URACIFLOR INJ.SOL 500MG/10ML VIAL

Μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα ως ανακουφιστική θεραπεία των αδενοκαρκινωμάτων παχέος εντέρου-ορθού, στομάχου, παγκρέατος, μαστού, ωοθηκών, των καρκίνων της ουροδόχου κύστεως και του τραχήλου της μήτρας και του ηπατώματος.

Η θεραπεία με Uraciflor δεν υποκαθιστά τις χειρουργικές ή άλλες αναγνωρισμένες μορφές θεραπείας και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν αυτά τα μέτρα δεν μπορούν να ληφθούν, όταν έχουν εξαντληθεί ή έχουν αποτύχει.

Δοσολογία

Η μέγιστη ημερήσια δόση να μην υπερβαίνει τα 800 mg. Η δοσολογία ποικίλει στα διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα.

Αρχική θεραπεία

12,5 mg/kg ή 480 mg/m² την ημέρα (όχι περισσότερο από 800 mg ανά δόση) σε αργές ενδοφλέβιες εγχύσεις διάρκειας 4 ωρών, για 3-5 ημέρες. Τρία φιαλίδια των 250 mg μπορούν να διαλυθούν σε 250 ml χλωριούχου νατρίου 0,9%, δεξτρόζης 10%, δεξτρόζης 5%, δεξτρόζης 2,5% + χλωριούχου νατρίου 0,45%, διαλύματος Ringer, διαλύματος Hartmann, λεβουλόζης 5% ή Macrodex 6% σε δεξτρόζη. Το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται μέσα σε 2 ώρες. Οι εγχύσεις επαναλαμβάνονται καθημερινά μέχρι να εμφανιστούν οι πρώτες ανεπιθύμητες ενέργειες (στοματίτιδα, διάρροια, λευκοπενία και/ή θρομβοκυτταροπενία), οπότε διακόπτεται η θεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί μετά από 30 ημέρες, εφόσον έχουν υποχωρήσει οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό και ο αριθμός των λευκών

αιμοσφαιρίων έχει επανέλθει στα 3.500-4.000/mm³ και των αιμοπεταλίων στα 100.000/mm³. Εάν δεν υπάρχουν συμπτώματα τοξικότητας, χορηγούνται στον ασθενή 6 mg/kg ή 240 mg/m² με αργή ενδοφλέβια έγχυση κατά την 5η, 7η και 9η ημέρα. Εάν η θεραπεία γίνεται καλά ανεκτή, ενδείκνυται η θεραπεία συντήρησης (βλέπε παρακάτω).

Εναλλακτική θεραπεία

15 mg/kg ή 600 mg/m² μία φορά την εβδομάδα σε αργή ενδοφλέβια έγχυση για 6 εβδομάδες. Σε ηπατική, νεφρική, μυελική ή επινεφριδιακή ανεπάρκεια χορηγείται το ήμισυ της παραπάνω δόσης.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες. Μόλις υποχωρήσουν τα συμπτώματα, ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει με τη θεραπεία συντήρησης (μετά από 30 ημέρες).

Θεραπεία συντήρησης

Εφόσον δεν υπάρχει τοξικότητα μπορεί να επαναληφθεί το αρχικό σχήμα σε 30 ημέρες από του τέλους του. Όταν έχουν υποχωρήσει τα τοξικά φαινόμενα του προηγούμενου σχήματος, μπορεί να χορηγηθεί δόση συντήρησης 10 έως 15 mg/kg μία φορά την εβδομάδα. Η δόση να μην υπερβαίνει το 1g την εβδομάδα. Εάν εμφανισθούν τοξικά φαινόμενα, η δόση πρέπει να περιορισθεί.

Συνδυασμένη θεραπεία

Όταν το Uraciflor συνδυάζεται με άλλα κυτταροστατικά φάρμακα ή με ακτινοθεραπεία, η συνιστώμενη δοσολογία θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα.

To Uraciflor μπορεί, επίσης, να χορηγηθεί ενδοαρτηριακά με 24ωρη συνεχή στάγδην έγχυση (5 - 7,5 mg/kg ή 200 - 300 mg/m² την ημέρα), όμως θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η 8ωρη ζωή του διαλύματος.

Τρόπος χορήγησης

Χορηγείται με αργή ενδοφλέβια ένεση ή παρατεταμένη έγχυση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ενδοαρτηριακή έγχυση και ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Να αποφεύγεται η εξαγγείωση.

Η 5-φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού με μεγάλη εμπειρία στην κυτταροτοξική θεραπεία.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη για μεμονωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από κάθε θεραπεία.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ενδοφλέβια χορήγηση

Η δόση 5-φθοριοουρακίλης και το θεραπευτικό πρόγραμμα εξαρτώνται από το επιλεγμένο θεραπευτικό σχήμα, την ένδειξη, τη γενική κατάσταση και την προηγούμενη θεραπεία του ασθενούς. Τα θεραπευτικά σχήματα ποικίλλουν όσον αφορά στον συνδυασμό της

5-φθοριοουρακίλης με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες ή τη δόση του συγχορηγούμενου φυλλινικού οξέος.

Ο αριθμός κύκλων που χρησιμοποιούνται θα πρέπει να αποφασιστεί από τον θεράποντα κλινικό γιατρό, σε συνάρτηση με τα τοπικά θεραπευτικά πρωτόκολλα και τις κατευθυντήριες οδηγίες, λαμβάνοντας υπόψη την επιτυχία της θεραπείας και την ανεκτικότητα σε κάθε ασθενή.

Η αρχική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται σε νοσοκομείο.

Ελάττωση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

1. Καχεξία

2. Μείζων χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων 30 ημερών

3. Μειωμένη μυελική λειτουργία

4. Διαταραγμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία

Οι ενήλικες και οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν 5-φθοριοουρακίλη πρέπει πριν από κάθε δόση να παρακολουθούνται για αιματολογική (αριθμοί αιμοπεταλίων, λευκών αιμοσφαιρίων και κοκκιοκυττάρων), γαστρεντερική (στοματίτιδα, διάρροια, αιμορραγία από τη γαστρεντερική οδό) και νευρολογική τοξικότητα, και, εάν χρειάζεται, η δόση 5-φθοριοουρακίλης μπορεί είτε να μειώνεται είτε να διακόπτεται.

Η αναγκαιότητα προσαρμογής της δοσολογίας ή διακοπής του φαρμακευτικού προϊόντος εξαρτάται από την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Αιματολογικές τοξικότητες, όπως μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (≤ 3.500/mm³) ή/και αιμοπεταλίων

(≤ 100.000/mm³), μπορεί να απαιτούν διακοπή της θεραπείας.

Διάρκεια θεραπείας

Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αποφασιστεί από τον θεράποντα ιατρό, σε συνάρτηση με το κλινικό σενάριο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή και ενδεχομένως να απαιτείται ελάττωση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φθοριοουρακίλη δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά, λόγω της μη-επάρκειας διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται στα ακόλουθα:

• υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• σοβαρές λοιμώξεις (π.χ. έρπης ζωστήρας, ανεμοβλογιά)

• σοβαρά καταβεβλημένοι ασθενείς

• καταστολή του μυελού των οστών μετά από ακτινοθεραπεία ή θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες

• διαχείριση μη-κακοήθους νόσου

• σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

• πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με βριβουδίνη. Η βριβουδίνη είναι ισχυρός αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της διϋδροπυριμιδίνης (DPD) που μεταβολίζει την 5-FU (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων)

• η φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται αυστηρά σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6)

  • γνωστή πλήρης έλλειψη διϋδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD) (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται η φθοριοουρακίλη να χορηγείται μόνο από ή υπό την αυστηρή επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού με εμπειρία στη χρήση ισχυρών αντιμεταβολιτών που διαθέτει την υποδομή για τακτική παρακολούθηση των κλινικών, βιοχημικών και αιματολογικών δράσεων κατά τη χορήγηση και μετά από αυτήν.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο για την αρχική θεραπεία.

Η επαρκής θεραπεία με φθοριοουρακίλη συνήθως ακολουθείται από λευκοπενία, ο ελάχιστος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) παρατηρείται συνήθως μεταξύ της 7^ης και της 14^ης ημέρας του πρώτου κύκλου, αλλά περιστασιακά καθυστερεί μέχρι και 20 ημέρες. Ο αριθμός συνήθως επιστρέφει στο φυσιολογικό μέχρι την 30^η ημέρα. Συνιστάται καθημερινή παρακολούθηση του αριθμού αιμοπεταλίων και του αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) και η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω των

100.000 ανά mm³ ή ο αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) μειωθεί κάτω των 3.500 ανά mm³. Εάν ο ολικός αριθμός είναι μικρότερος από 2.000 ανά mm³ και ειδικά εάν υφίσταται κοκκιοκυτταροπενία, συνιστάται ο ασθενής να τεθεί σε προστατευτική απομόνωση στο νοσοκομείο και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, προκειμένου να αποφευχθεί συστηματική μόλυνση.

Η θεραπεία θα πρέπει, επίσης, να διακοπεί με το πρώτο σημείο στοματικής εξέλκωσης ή εάν υπάρχει ένδειξη ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού, όπως στοματίτιδα, διάρροια, αιμορραγία από τη γαστρεντερική οδό ή αιμορραγία σε οποιαδήποτε θέση. Το κλάσμα της αποτελεσματικής προς την τοξική δόση είναι μικρό και είναι απίθανο να υπάρξει θεραπευτική απόκριση χωρίς κάποιο βαθμό τοξικότητας. Θα πρέπει, συνεπώς, να δίνεται προσοχή στην επιλογή των ασθενών και στην προσαρμογή της δόσης. Σε περίπτωση σοβαρής τοξικότητας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Καρδιοτοξικότητα

Η καρδιοτοξικότητα έχει συσχετιστεί με τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της στηθάγχης, των αρρυθμιών, της μυοκαρδίτιδας, της καρδιογενούς καταπληξίας, του αιφνίδιου θανάτου και των ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλαγών (συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων παράτασης του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή έγχυση 5-φθοριοουρακίλης αντί για bolus ένεση. Το

προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ανεπιθύμητες καρδιακές ενέργειες. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία ασθενών που παρουσιάζουν θωρακικό άλγος κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας ή ασθενών με ιστορικό καρδιοπάθειας. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Σε περίπτωση καρδιοτοξικότητας βαριάς μορφής, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία ή ίκτερο. Μεμονωμένες περιπτώσεις στηθάγχης, ανωμαλιών του ΗΚΓ και, σπάνια, εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φθοριοουρακίλης. Θα πρέπει, συνεπώς, να δίνεται προσοχή σε περίπτωση θεραπείας ασθενών που αντιμετωπίζουν θωρακικό άλγος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή ασθενών με ιστορικό καρδιακής νόσου.

Εγκεφαλοπάθεια

Έχουν αναφερθεί από πηγές μετά την κυκλοφορία στην αγορά περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας [συμπεριλαμβανομένης της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, της λευκοεγκεφαλοπάθειας του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES), της εγκεφαλοπάθειας του Wernicke] που συνδέονται με θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη. Τα σημεία ή τα συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας είναι η μεταβολή της νοητικής κατάστασης, η σύγχυση, ο αποπροσανατολισμός, το κώμα ή η αταξία. Εάν ένας ασθενής εκδηλώσει οποιαδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία και ελέγξτε αμέσως τα επίπεδα της αμμωνίας και της βιταμίνης Β1 στον ορό. Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων αμμωνίας ή ανεπάρκειας βιταμίνης Β1 στον ορό, αρχίστε κατάλληλη θεραπεία. Η υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια παρουσιάζεται συχνά μαζί με γαλακτική οξέωση.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση φθοριοουρακίλης σε ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπεραμμωνιαιμίας και υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με φθοριοουρακίλη έχουν αναφερθεί από πηγές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου (π.χ. με νεφρική δυσλειτουργία, υπερουριχαιμία, υψηλό φορτίο όγκων, ταχεία εξέλιξη) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα (π.χ. ενυδάτωση, διόρθωση των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος).

Έλλειψη της αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης (DPD)

H δραστηριότητα της DPD αποτελεί τον παράγοντα περιορισμού του ρυθμού καταβολισμού της 5-φθοριοουρακίλης (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς, οι ασθενείς με έλλειψη της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένης για παράδειγμα στοματίτιδας, διάρροιας, φλεγμονής του βλεννογόνου, ουδετεροπενίας και νευροτοξικότητας.

Η τοξικότητα που σχετίζεται με την έλλειψη της DPD παρουσιάζεται συνήθως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης.

Πλήρης έλλειψη DPD

Η πλήρης έλλειψη DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% σε Καυκάσιους). Οι ασθενείς με πλήρη έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Uraciflor (βλ. παράγραφο 4.3).

Μερική έλλειψη DPD

Η μερική έλλειψη DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Η έλλειψη της DPD θα πρέπει να θεωρείται μια παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, σε συνδυασμό με άλλα τυπικά μέτρα μείωσης της δόσης. Η μείωση της αρχικής δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Απουσία σοβαρής τοξικότητας, οι επακόλουθες δόσεις είναι δυνατό να αυξηθούν με προσεκτική παρακολούθηση.

Έλεγχος για ανεπάρκεια DPDΣυνιστάται να γίνεται εξέταση φαινοτύπου ή/και γονοτύπου πριν από την έναρξη της θεραπείας με 5-φθοριοουρακίλη, παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τις βέλτιστες μεθοδολογίες εξέτασης πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες γραμμές.

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα ουρακίλης στο αίμα με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο εσφαλμένης διάγνωσης σε ασθενείς με ανεπάρκεια DPD με μέτρια ή βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία.

Γονοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD

Η εξέταση πριν από τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου της DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με έλλειψη της DPD.

Οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD c.1905+1G>A [επίσης γνωστή ως DPYD*2A], c.1679T

>G [DPYD*13], c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3 μπορούν να προκαλέσουν πλήρη απουσία ή μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD. Άλλες σπάνιες παραλλαγές μπορεί, επίσης, να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο βαριάς ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας.

Ορισμένες ομόζυγες και σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις στον γενετικό τόπο της DPYD (π.χ. συνδυασμοί των τεσσάρων παραλλαγών με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο c.1905+1G

>A ή c.1679T>G) είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD.

Οι ασθενείς με ορισμένες ετερόζυγες παραλλαγές της DPYD (συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς τοξικότητας κατά τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.

Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου c.1905+1G>A στο γονίδιο της DPYD σε Καυκάσιους ασθενείς είναι περίπου 1%, 1,1% για την παραλλαγή c.2846A>T, 2,6-6,3% για την παραλλαγή c.1236G>A/HapB3 και 0,07 έως 0,1% για την παραλλαγή c.1679T>G.

Τα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των τεσσάρων παραλλαγών της DPYD σε άλλους πληθυσμούς, εκτός από τους Καυκάσιους, είναι περιορισμένα. Επί του παρόντος, οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) θεωρούνται ουσιαστικά απούσες σε πληθυσμούς αφρικανικής (αμερικανικής) ή ασιατικής προέλευσης.

Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός της ανεπάρκειας DPD

Για τον φαινοτυπικό χαρακτηρισμό της ανεπάρκειας DPD, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων του ενδογενούς υποστρώματος DPD ουρακίλης (U) στο πλάσμα, πριν από τη θεραπεία. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ουρακίλης πριν από τη θεραπεία σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας. Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τις τιμές ουδού της ουρακίλης που ορίζουν την πλήρη και τη μερική ανεπάρκεια DPD, ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/ml και < 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό μερικής ανεπάρκειας DPD και να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από φθοριοπυριμιδίνη. Επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό πλήρους ανεπάρκειας

DPD και να συσχετίζεται με κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρου τοξικότητας από φθοριοπυριμιδίνη. Τα επίπεδα ουρακίλης στο αίμα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. «Έλεγχος για ανεπάρκεια DPD» παραπάνω).

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με την φθοριοουρακίλη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου, μετά από αυτή την αλληλεπίδραση. Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινάει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση φθοριοουρακίλης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).

Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοουρακίλη, πρέπει να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για τη μείωση της τοξικότητας της φθοριοουρακίλης. Συνιστάται άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Πρέπει να ληφθούν όλα τα μέτρα για την πρόληψη συστηματικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης.

Εμβολιασμός με εμβόλιο ζώντος μικροοργανισμού θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν φθοριοουρακίλη, λόγω της πιθανότητας σοβαρών ή θανατηφόρων λοιμώξεων. Η επαφή με άτομα που έχουν πρόσφατα εμβολιαστεί κατά του ιού της πολιομυελίτιδας θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η παρατεταμένη έκθεση στο ηλιακό φως δεν συνιστάται, λόγω του κινδύνου φωτοευαισθησίας. Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε ασθενείς που έχουν λάβει υψηλή δόση ακτινοβολίας στην περιοχή της πυέλου.

Συνδυασμός 5-φθοριοουρακίλης και φυλλινικού οξέος

Τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά της 5-φθοριοουρακίλης ενδέχεται να ενισχυθούν ή να μεταβληθούν από το φυλλινικό οξύ. Οι πιο συχνές εκδηλώσεις είναι λευκοπενία, βλεννογονίτιδα, στοματίτιδα ή/και διάρροια, που ενδέχεται να είναι δοσοπεριοριστικές. Όταν η 5-φθοριοουρακίλη και το φυλλινικό οξύ χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, η δοσολογία της φθοριοουρακίλης πρέπει να μειώνεται περισσότερο σε περιπτώσεις τοξικότητας από όταν η φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται μόνη. Οι τοξικότητες που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό είναι ποιοτικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν 5-φθοριοουρακίλη μόνη.

Οι τοξικότητες του γαστρεντερικού παρατηρούνται πιο συχνά και ενδέχεται να είναι περισσότερο σοβαρές ή ακόμα και απειλητικές για τη ζωή (ιδιαίτερα η στοματίτιδα και η διάρροια). Σε σοβαρές περιπτώσεις, η 5-φθοριοουρακίλη και το φυλλινικό οξύ πρέπει να διακοπούν και να εκκινηθεί υποστηρικτική ενδοφλέβια θεραπεία. Στους ασθενείς, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να συμβουλεύονται τον θεράποντα ιατρό τους, εάν εμφανιστεί στοματίτιδα (ήπια έως μέτρια έλκη) ή/και διάρροια (υδαρή κόπρανα ή κενώσεις) δύο φορές την ημέρα.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στη θεραπεία ηλικιωμένων ή καταβεβλημένων ασθενών, καθώς οι ασθενείς αυτοί ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φθοριοουρακίλη και έως τουλάχιστον 6 μήνες μετά.

Οι άνδρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με φθοριοουρακίλη θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο, λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μέγιστη ημερήσια δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Παρακολούθηση των επιπέδων φαρμάκου (Therapeutic drug monitoring, TDM) της 5-φθοριοουρακίλης

Η TDM της 5-φθοριοουρακίλης μπορεί να βελτιώσει τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχείς εγχύσεις 5-φθοριοουρακίλης, μέσω της μείωσης των τοξικοτήτων και της βελτίωσης της αποτελεσματικότητας. Το AUC θεωρείται ότι είναι μεταξύ 20 και 30 mg x h/l.

Βριβουδίνη: Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5-φθοριοουρακίλη, τεγκαφούρη), η οποία προέρχεται από την αναστολή της διϋδροπυριμιδινικής δεϋδρογενάσης από τη βριβουδίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιμη. Έτσι, η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με φθοριοουρακίλη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινήσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση φθοριοουρακίλης.

Έχει αναφερθεί για διάφορους παράγοντες ότι διαμορφώνουν βιοχημικά την αποτελεσματικότητα κατά των όγκων ή την τοξικότητα της φθοριοουρακίλης. Τα συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα περιλαμβάνουν τη μεθοτρεξάτη, τη μετρονιδαζόλη, τη λευκοβορίνη, την ιντερφερόνη άλφα και την αλλοπουρινόλη.

Τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η τοξικότητα της 5-φθοριοουρακίλης ενδέχεται να αυξηθούν, όταν η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φυλλινικό οξύ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να είναι πιο έντονες και ενδέχεται να παρουσιαστεί σοβαρή διάρροια. Απειλητικές για τη ζωή διάρροιες έχουν παρατηρηθεί εάν 600 mg/m² φθοριοουρακίλης (ως ενδοφλέβια δόση εφόδου μία φορά την εβδομάδα) χορηγούνται μαζί με φυλλινικό οξύ.

Σε συνδυασμό με άλλες μυελοκατασταλτικές ουσίες, είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Σε περίπτωση ταυτόχρονης ή προηγούμενης ακτινοθεραπείας ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης. Η καρδιοτοξικότητα των ανθρακυκλινών ενδέχεται να αυξηθεί.

Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με κλοζαπίνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυτταραιμίας.

Έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού εμφράκτου σε ασθενείς με στοματοφαρυγγικό καρκίνο που λάμβαναν θεραπεία με φθοριοουρακίλη και σισπλατίνη.

Σε λίγους ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία με βαρφαρίνη έχουν αναφερθεί σημαντικές αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης και του INR μετά την εκκίνηση σχημάτων φθοριοουρακίλης.

Εάν εφαρμόζεται, ενδείκνυται ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD πριν τη θεραπεία με 5-φθοριοπυριμιδίνες.

Η σιμετιδίνη, η μετρονιδαζόλη και η ιντερφερόνη ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα της 5-φθοριοουρακίλης στο πλάσμα, αυξάνοντας κατά συνέπεια την τοξικότητα της

5-φθοριοουρακίλης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαινυτοΐνη και φθοριοουρακίλη, έχει αναφερθεί αύξηση της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στο πλάσμα, η οποία προκάλεσε συμπτώματα τοξικότητας από τη φαινυτοΐνη.

Η φθοριοουρακίλη ενισχύει τη δράση άλλων κυτταροστατικών φαρμάκων και της ακτινοθεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2.).

Σε ασθενείς που λάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη και 5-φθοριοουρακίλη, η προσθήκη θειαζιδικών διουρητικών είχε ως αποτέλεσμα μια εντονότερη μείωση του αριθμού κοκκιοκυττάρων σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν θειαζίδες.

Σε ασθενείς που λάμβαναν 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λεβαμιζόλη, έχει παρατηρηθεί συχνά ηπατοτοξικότητα (αύξηση των αλκαλικών φωσφατασών, των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης).

Σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί ότι η θεραπεία συνδυασμού με κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, 5-φθοριοουρακίλη και ταμοξιφαίνη αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων.

Σοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωή βλεννογονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί μετά από συγχορήγηση βινορελβίνης και 5-φθοριοουρακίλης/φυλλινικού οξέος.

Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών θα πρέπει να αποφεύγεται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κύηση

Η φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται αυστηρά σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους, ωστόσο, έχουν αναφερθεί εμβρυϊκές ανωμαλίες και αποβολές.

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και έως και 6 μήνες μετά την αγωγή με φθοριοουρακίλη (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν το φάρμακο χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το φάρμακο, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο και συνιστάται γενετική συμβουλευτική. Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Καθώς δεν είναι γνωστό εάν η φθοριοουρακίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται, εάν η μητέρα λαμβάνει φθοριοουρακίλη.

Γονιμότητα

Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοουρακίλη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και έως και 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να αναζητείται συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας μη-αναστρέψιμης στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με φθοριοουρακίλη.

ν

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η φθοριοουρακίλη ενδέχεται να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ναυτία και έμετο. Μπορεί, επίσης, να δημιουργήσει ανεπιθύμητα συμβάντα στο νευρικό σύστημα και μεταβολές στην όραση, οι οποίες θα μπορούσαν να παρεμποδίσουν την οδήγηση ή τη χρήση βαριών μηχανημάτων.

Οι συχνότητες ορίζονται με χρήση της ακόλουθης σύμβασης: Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Ο πίνακας με τις ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζεται παρακάτω:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του οφθαλμού

Η συστηματική θεραπεία με φθοριοουρακίλη έχει συσχετιστεί με διάφορους τύπους οφθαλμικής τοξικότητας.

Καρδιακές διαταραχές

Τα καρδιοτοξικά ανεπιθύμητα συμβάματα παρουσιάζονται συνηθέστερα κατά τη διάρκεια ή εντός μερικών ωρών μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας σε ασθενείς με προηγούμενη στεφανιαία καρδιακή νόσο ή καρδιομυοπάθεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Έχει σημειωθεί σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (σύνδρομο χειρός-ποδός), με παρατεταμένη και υψηλής δόσης συνεχή έγχυση. Το σύνδρομο ξεκινά με δυσαισθησία στις παλάμες και τα πέλματα, που εξελίσσεται σε πόνο και ευαισθησία. Υπάρχει συσχετιζόμενο συμμετρικό οίδημα και ερύθημα χεριού και ποδιού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Τα συμπτώματα και σημεία υπερδοσολογίας είναι ποιοτικά παρόμοια με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά συνήθως πιο έντονα. Συγκεκριμένα, μπορούν να εμφανιστούν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξέλκωση και αιμορραγία του γαστρεντερικού, καταστολή του μυελού των οστών (συμπεριλαμβανομένης της θρομβοκυτταροπενίας, λευκοκυτταροπενίας, ακοκκιοκυτταραιμίας).

Η θεραπεία συνίσταται στη διακοπή του φαρμάκου και στη λήψη υποστηρικτικών μέτρων (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που έχουν υποστεί έκθεση σε υπερβολική δόση φθοριοουρακίλης θα πρέπει να παρακολουθούνται αιματολογικά για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες. Σε περίπτωση που εμφανιστούν ανωμαλίες, πρέπει να ακολουθηθεί κατάλληλη θεραπεία.