VABYSMO INJ.SOL 120MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VABYSMO 120MG/ML
Το Vabysmo ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με:
-
νεοαγγειακή (υγρού τύπου) ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (nAMD),
-
διαταραχή της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME),
-
διαταραχή της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδική RVO ή κεντρική RVO).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται από έναν εξειδικευμένο ιατρό που διαθέτει εμπειρία σε ενδοϋαλοειδικές ενέσεις.
Δοσολογία
Νεοαγγειακή (υγρού τύπου) ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (nAMD)
Η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg (0,05 ml διαλύματος) χορηγούμενα με ενδοϋαλοειδική ένεση κάθε 4 εβδομάδες (μηνιαίως) για τις πρώτες 3 δόσεις.
Στη συνέχεια, συνιστάται μια αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου με βάση την οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα 16 ή/και 20 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, έτσι ώστε η θεραπεία να μπορεί να εξατομικευτεί. Σε ασθενείς χωρίς ενεργότητα της νόσου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της φαρισιμάμπης κάθε 16 εβδομάδες (4 μήνες). Σε ασθενείς με ενεργότητα της νόσου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας κάθε 8 εβδομάδες (2 μήνες) ή 12 εβδομάδες (3 μήνες). Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα αλλάξουν, το μεσοδιάστημα θεραπείας θα πρέπει να προσαρμοστεί αναλόγως και θα πρέπει να εφαρμοστεί μείωση του μεσοδιαστήματος εάν η οπτική οξύτητα και/ή οι ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν (βλ. παράγραφο 5.1). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας για μεσοδιαστήματα θεραπείας 8 εβδομάδων ή λιγότερο μεταξύ των ενέσεων (βλ. παράγραφο 4.4). Η παρακολούθηση μεταξύ των επισκέψεων για τη χορήγηση δόσης θα πρέπει να προγραμματίζεται με βάση την κατάσταση του ασθενούς και κατά την κρίση του ιατρού, αλλά δεν υπάρχει απαίτηση για μηνιαία παρακολούθηση μεταξύ των ενέσεων.
Διαταραχή της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME και δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO)
Η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg (0,05 mL διαλύματος) χορηγούμενα με ενδοϋαλοειδική ένεση κάθε 4 εβδομάδες (μηνιαίως). Μπορεί να χρειαστούν 3 ή περισσότερες διαδοχικές, μηνιαίες ενέσεις.
Στη συνέχεια, η θεραπεία εξατομικεύεται χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση θεραπείας-και-επέκτασης. Με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με την οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα του ασθενούς, τα μεσοδιαστήματα των δόσεων μπορεί να επεκταθούν, με προσαυξήσεις μέχρι και 4 εβδομάδες. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα αλλάξουν, το μεσοδιάστημα των δόσεων πρέπει να προσαρμοστεί αναλόγως, και μείωση του μεσοδιαστήματος θεραπείας πρέπει να εφαρμοστεί εάν η οπτική οξύτητα και/ή οι ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν (βλ. παράγραφο 5.1). Μεσοδιαστήματα θεραπείας μικρότερα των 4 εβδομάδων και μεγαλύτερα των 4 μηνών μεταξύ των ενέσεων δεν έχουν μελετηθεί. Η παρακολούθηση μεταξύ των επισκέψεων για τη χορήγηση δόσης θα πρέπει να προγραμματίζεται με βάση την κατάσταση του ασθενούς και κατά την κρίση του ιατρού, αλλά δεν υπάρχει απαίτηση για μηνιαία παρακολούθηση μεταξύ των ενέσεων.
Μετάβαση από θεραπείες αντι-VEGF σε Vabysmo
Για ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα αντι-VEGF και μεταβαίνουν σε Vabysmo, το θεραπευτικό σχήμα ενδέχεται να διαφέρει από αυτό που χρησιμοποιείται σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς. Τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με την οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε ασθενείς με σταθερή οπτική οξύτητα και ανατομικά αποτελέσματα, μπορούν να διατηρούνται ή να επεκτείνονται τα προηγούμενα μεσοδιαστήματα θεραπείας μετά την πρώτη ένεση Vabysmo, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας-και-επέκτασης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη μετάβαση σε μεσοδιαστήματα θεραπείας-και-επέκτασης άνω των κάθε 12 εβδομάδων κατά την αρχική περίοδο μετάβασης.
Σε ασθενείς με υποβέλτιστη οπτική οξύτητα και/ή ανατομικά αποτελέσματα, η θεραπεία με Vabysmo μπορεί να ξεκινά με 1 ένεση ανά 4 εβδομάδες (μηνιαίως) για έως και 3 διαδοχικές δόσεις, ακολουθούμενη από προσαρμογή των μεσοδιαστημάτων ένεσης, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας-και-επέκτασης.
Αν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, θα πρέπει να γίνεται ανάλογη βράχυνση του μεσοδιαστήματος θεραπείας, με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 ενέσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο από 1 μήνα.
Διάρκεια θεραπείας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται από τη συνέχιση της θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Δόση που καθυστέρησε ή παραλείφθηκε
Εάν μια δόση καθυστερήσει ή παραλειφθεί, ο ασθενής θα πρέπει να επιστρέψει για να αξιολογηθεί από ιατρό στην επόμενη διαθέσιμη επίσκεψη και να συνεχίσει τη δοσολόγηση κατά την κρίση του ιατρού.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα ασφαλείας σε ασθενείς με nAMD και RVO ≥ 85 ετών είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις nAMD, DME και RVO.
Τρόπος χορήγησης
Μόνο για ενδοϋαλοειδική χρήση. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα ή φιαλίδιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μόνο ενός οφθαλμού.
Το Vabysmo θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση και, εάν παρατηρηθεί κάτι τέτοιο, η προγεμισμένη σύριγγα ή το φιαλίδιο δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται.
Η διαδικασία της ενδοϋαλοειδικής ένεσης θα πρέπει να διενεργείται υπό άσηπτες συνθήκες, οι οποίες περιλαμβάνουν τη χρήση χειρουργικής αντισηψίας των χεριών, αποστειρωμένου χειρουργικού πεδίου και αποστειρωμένου βλεφαροδιαστολέα (ή ισοδύναμου). Πριν από τη διενέργεια της ενδοϋαλοειδικής διαδικασίας, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς για αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να χορηγείται επαρκής αναισθησία και να
χρησιμοποιείται τοπικό μικροβιοκτόνο ευρέος φάσματος για την αντισηψία του περιοφθαλμικού δέρματος, των βλεφάρων και της επιφάνειας του οφθαλμού πριν από την ένεση.
Προγεμισμένη σύριγγα
Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περίσσεια όγκου. Η περίσσεια του όγκου πρέπει να αποβάλλεται πριν από την ένεση της συνιστώμενης δόσης. Η ένεση ολόκληρου του όγκου της προγεμισμένης σύριγγας μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία.
Για να αποβάλετε τις φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέστε αργά τη ράβδο του εμβόλου έως ότου το κάτω άκρο του θόλου του ελαστικού πώματος να ευθυγραμμιστεί με την ένδειξη δόσης 0,05 ml (βλ. παραγράφους 4.9 και 6.6).
Η βελόνα ένεσης με φίλτρο (περιλαμβάνεται στη συσκευασία) θα πρέπει να εισάγεται 3,5 έως 4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Ο όγκος ένεσης των 0,05 ml χορηγείται στη συνέχεια αργά. Για τις επόμενες ενέσεις θα πρέπει να χρησιμοποιείται διαφορετικό σημείο του σκληρού χιτώνα.
Φιαλίδιο
Η βελόνα της ένεσης (30 gauge x ½ ίντσα, δεν περιλαμβάνεται στη συσκευασία) θα πρέπει να εισάγεται 3,5 έως 4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο εντός της υαλοειδικής κοιλότητας, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια, ο όγκος 0,05 ml της ένεσης χορηγείται αργά. Για τις επόμενες ενέσεις θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένα διαφορετικό σημείο στον σκληρό χιτώνα.
Παρακολούθηση μετά την ένεση
Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός παρακέντησης.
Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να αναφέρουν χωρίς καθυστέρηση κάθε σύμπτωμα που μπορεί να υποδηλώνει ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. απώλεια όρασης, άλγος οφθαλμού, ερυθρότητα οφθαλμού, φωτοφοβία, θάμβος όρασης).
Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Ενεργές ή πιθανολογούμενες οφθαλμικές ή περιοφθαλμικές λοιμώξεις. Ενεργή ενδοφθάλμια φλεγμονή.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ενδοϋαλοειδική ένεση
Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων αυτών με τη φαρισιμάμπη, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει πάντοτε να εφαρμόζονται οι σωστές άσηπτες τεχνικές ένεσης κατά τη χορήγηση του Vabysmo. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναφέρουν κάθε σύμπτωμα, όπως άλγος, απώλεια όρασης, φωτοφοβία, θολή όραση, μυοψίες ή ερυθρότητα που είναι υποδηλωτικά ενδοφθαλμίτιδας ή οποιεσδήποτε από τις προαναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες χωρίς καθυστέρηση, ώστε να είναι εφικτή η έγκαιρη και κατάλληλη αντιμετώπιση. Οι ασθενείς με αυξημένη συχνότητα ενέσεων μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών από τη διαδικασία.
Αυξήσεις ενδοφθάλμιας πίεσης
Έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) (εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με φαρισιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχεται επαρκώς (μην εκτελείτε ένεση με Vabysmo όταν ΕΟΠ είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, τόσο η ΕΟΠ όσο και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει να παρακολουθούνται και να γίνεται κατάλληλη διαχείρισή τους.
Συστηματικές επιδράσεις
Έχουν αναφερθεί συστηματικά ανεπιθύμητα συμβάντα, στα οποία συγκαταλέγονται αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα, μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση αναστολέων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor, VEGF) και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος ότι αυτά μπορεί να σχετίζονται με την αναστολή του VEGF. Ένα χαμηλό ποσοστό εμφάνισης αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές με φαρισιμάμπη σε ασθενείς με nAMD, DME και RVO. Αυτό είναι παρόμοιο με εκείνο που αναφέρθηκε σε άλλες κλινικές δοκιμές με αντι-VEGF θεραπείες σε ασθενείς. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της θεραπείας με φαρισιμάμπη σε ασθενείς με DME με υψηλή αρτηριακή πίεση (≥ 140/90 mmHg) και αγγειακή νόσο και σε ασθενείς με nAMD και RVO ηλικίας ≥ 85 ετών.
Ανοσογονικότητα
Καθώς πρόκειται για μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με τη φαρισιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να ενημερώνουν το ιατρό τους σχετικά με οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, όπως απώλεια όρασης, άλγος του οφθαλμού, αυξημένη ευαισθησία στο φως, μυοψίες ή επιδεινούμενη ερυθρότητα του οφθαλμού, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έναντι της φαρισιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Αμφοτερόπλευρη θεραπεία
Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με φαρισιμάμπη χορηγούμενης και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 5.1). Η αμφοτερόπλευρη θεραπεία θα μπορούσε να προκαλέσει αμφοτερόπλευρες οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες και/ή δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης, η οποία θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Μέχρι να καταστούν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα για αμφοτερόπλευρη χρήση, αυτός είναι ένας θεωρητικός κίνδυνος για τη φαρισιμάμπη.
Ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγόντων αντι-VEGF
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση της φαρισιμάμπης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντι-VEGF στον ίδιο οφθαλμό. Η φαρισιμάμπη δε θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντι-VEGF (συστηματικά ή οφθαλμικά).
Χρήση άλλων βελόνων ένεσης με την προγεμισμένη σύριγγα
Χρησιμοποιείτε την προγεμισμένη σύριγγα μόνο με τη βελόνα ένεσης με φίλτρο που συμπεριλαμβάνεται στη συσκευασία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση άλλων βελόνων ένεσης με την προγεμισμένη σύριγγα.
Προσωρινή διακοπή της θεραπείας
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με:
-
Ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, οπές ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4, ρήξη αμφιβληστροειδούς. Η θεραπεία δε θα πρέπει να ξαναρχίζει έως ότου επέλθει επαρκής αποκατάσταση.
-
Μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) που σχετίζεται με τη θεραπεία ≥ 30 γράμματα συγκριτικά με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας. Η θεραπεία δε θα πρέπει να ξαναρχίζει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία.
-
Ενδοφθάλμια πίεση ≥ 30 mmHg.
-
Υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο ή, εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥ 50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.
-
Διενεργηθείσα ή προγραμματισμένη ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων ή των επόμενων 28 ημερών. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία.
Ρήξη μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς
Η ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPE) είναι μια επιπλοκή της αποκόλλησης του μελάγχρου επιθηλίου (PED) σε ασθενείς με nAMD. Στους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από θεραπεία με παράγοντες αντι-VEGF για την nAMD περιλαμβάνεται η μεγάλη και/ή η υψηλή αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου. Κατά την έναρξη της θεραπείας με φαρισιμάμπη, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με τους συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Οι ρήξεις RPE είναι κοινές σε ασθενείς με nAMD με PED, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αντι-VEGF παράγοντες ενδοϋαλοειδικής χορήγησης συμπεριλαμβανομένης της φαρισιμάμπης. Υπήρξε υψηλότερη συχνότητα ρήξης RPE στην ομάδα της φαρισιμάμπης (2,9%) σε σύγκριση με την ομάδα του aflibercept (1,5%). Τα περισσότερα συμβάντα συνέβησαν κατά τη φάση φόρτισης και ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, χωρίς επίδραση στην όραση.
Πληθυσμοί με περιορισμένα δεδομένα
Υπάρχει περιορισμένη μόνο εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με nAMD και RVO ≥ 85 ετών και ασθενών με DME με διαβήτη τύπου Ι, ασθενών με HbA1c υψηλότερη από 10%, ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (DR), με υψηλή αρτηριακή πίεση (≥ 140/90 mmHg) και αγγειακή νόσο, παρατεταμένα μεσοδιαστήματα δόσεων μικρότερα των κάθε 8 εβδομάδων (Q8W) ή ασθενών με nAMD, DME και RVO με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες ασφάλειας σχετικά με παρατεταμένα μεσοδιαστήματα δοσολόγησης 8 εβδομάδων ή λιγότερο και αυτά μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο οφθαλμικών και συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επίσης, δεν υπάρχει εμπειρία στη θεραπεία με φαρισιμάμπη σε διαβητικούς ασθενείς ή ασθενείς με RVO με μη ελεγχόμενη υπέρταση και ασθενείς με RVO που έχουν αποτύχει με προηγούμενη θεραπεία. Ο ιατρός θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη αυτή την έλλειψη πληροφοριών κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,02 mg πολυσορβικού ανά δόση 0,05 ml. Οι ασθενείς με υπερευαισθησία στο πολυσορβικό δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Εκπαιδευτικά υλικά
Οι συνταγογραφούντες θα πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τον οδηγό για τον ασθενή που έχει ετοιμαστεί για να διασφαλιστεί η επίγνωση των σημείων και των συμπτωμάτων της ενδοφθάλμιας φλεγμονής και της ενδοφθαλμίτιδας και θα πρέπει να τον παρέχουν στον ασθενή/φροντιστή εξηγώντας αυτά τα συμβάντα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Με βάση το βιομετασχηματισμό και την αποβολή της φαρισιμάμπης (βλ. παράγραφο 5.2), δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, η φαρισιμάμπη δε θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα συστηματικά ή οφθαλμικά αντι-VEGF φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση της φαρισιμάμπης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φαρισιμάμπης σε έγκυο γυναίκα. Η συστηματική έκθεση στη φαρισιμάμπη μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλή, αλλά λόγω του μηχανισμού δράσης της (δηλ. αναστολή του VEGF), η φαρισιμάμπη πρέπει να θεωρείται δυνητικά τερατογόνος και εμβρυοτοξική (βλ. παράγραφο 5.3).
Η φαρισιμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός και εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η φαρισιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Vabysmo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με φαρισιμάμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα ή στη γονιμότητα σε μια μελέτη διάρκειας 6 μηνών σε πιθήκους cynomolgus με τη φαρισιμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Vabysmo μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Προσωρινές οπτικές διαταραχές μπορεί να προκύψουν μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση και τη σχετική οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα έως ότου η οπτική λειτουργία ανακάμψει επαρκώς.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν καταρράκτης (10%), αιμορραγία του επιπεφυκότα (7%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (4%), ΕΟΠ αυξημένη (4%), εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (4%), πόνος του οφθαλμού (3%) και ρήξη μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (nAMD μόνο) (3%).
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ραγοειδίτιδα (0,5%), ενδοφθαλμίτιδα (0,4%), υαλίτιδα (0,4%), ρήξη του αμφιβληστροειδούς (0,2%), ρηγματογενής αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (0,1%) και τραυματικός καταρράκτης (< 0,1%) (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την έγκριση παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα της βάσης δεδομένων MedDRA και ταξινομούνται ανά συχνότητα με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένωνMedDRA | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |
| Καταρράκτης | Συχνές |
| Αιμορραγία του επιπεφυκότα | Συχνές |
| Αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος | Συχνές |
| Ενδοφθάλμια πίεση αυξημένη | Συχνές |
| Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος | Συχνές |
| Ρήξη μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (μόνο για τηνnAMD) | Συχνές |
| Πόνος του οφθαλμού | Συχνές |
| Εκδορά του κερατοειδούς | Όχι συχνές |
| Ερεθισμός του οφθαλμού | Όχι συχνές |
| Δακρύρροια αυξημένη | Όχι συχνές |
| Θάμβος όρασης | Όχι συχνές |
| Κνησμός του οφθαλμού | Όχι συχνές |
| Δυσφορία του οφθαλμού | Όχι συχνές |
| Υπεραιμία του οφθαλμού | Όχι συχνές |
| Ιρίτιδα | Όχι συχνές |
| Οπτική οξύτητα μειωμένη | Όχι συχνές |
| Ραγοειδίτιδα | Όχι συχνές |
| Ενδοφθαλμίτιδα | Όχι συχνές |
| Αίσθηση ξένου σώματος | Όχι συχνές |
| Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος | Όχι συχνές |
| Υαλίτιδα | Όχι συχνές |
| Ιριδοκυκλίτιδα | Όχι συχνές |
| Υπεραιμία του επιπεφυκότα | Όχι συχνές |
| Άλγος κατά την επέμβαση | Όχι συχνές |
| Ρήξη αμφιβληστροειδούς | Όχι συχνές |
| Ρηγματογενής αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς | Όχι συχνές |
| Οπτική οξύτητα μειωμένη παροδικά | Σπάνιες |
| Τραυματικός καταρράκτης | Σπάνιες |
| Αγγειΐτιδα του αμφιβληστροειδούς* | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αποφρακτική αγγειίτιδα αμφιβληστροειδούς* | Μη γνωστής συχνότητας |
Οι όροι που σημειώνονται με αστερίσκο (*) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν εντοπιστεί με βάση αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Επειδή αυτές οι αντιδράσεις αναφέρονται αυθόρμητα από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αγγειΐτιδα του Αμφιβληστροειδούς και Αποφρακτική Αγγειίτιδα Αμφιβληστροειδούς
Σπάνιες περιπτώσεις αγγειίτιδας του αμφιβληστροειδούς και/ή αποφρακτικής αγγειίτιδας αμφιβληστροειδούς έχουν αναφερθεί αυθόρμητα στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς και αποφρακτική αγγειίτιδα αμφιβληστροειδούς έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπείες ενδοϋαλοειδικής χορήγησης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την κατηγορία του προϊόντος
Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφαλικού και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, μετά από ενδοϋαλοειδική χρήση αναστολέων
του VEGF. Μία χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών συμβάντων παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές της φαρισιμάμπης σε ασθενείς με nAMD, DME και RVO (βλ. παράγραφο 4.4). Σε όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με φαρισιμάμπη και με το συγκριτικό παράγοντα.
Ανοσογονικότητα
Υπάρχει πιθανότητα ανοσοαπόκρισης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαρισιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Μετά από δοσολόγηση με φαρισιμάμπη για έως και 112 (nAMD), 100 (DME) και 72 (RVO) εβδομάδες, αντισώματα κατά της φαρισιμάμπης που εμφανίστηκαν με τη θεραπεία ανιχνεύθηκαν σε περίπου 13,8%, 9,6% και 14,4% των ασθενών με nAMD, DME και RVO που ήταν τυχαιοποιημένοι στη φαρισιμάμπη αντίστοιχα. Η κλινική σημασία των αντισωμάτων κατά της φαρισιμάμπης για την ασφάλεια δεν είναι σαφής επί του παρόντος. Η συχνότητα της ενδοφθάλμιας φλεγμονής σε θετικούς για αντισώματα κατά της φαρισιμάμπης ασθενείς ήταν 12/98 (12,2%, nAMD), 15/128 (11,7%, DME) και 9/ 95 (9,5%, RVO), και σε αρνητικούς για αντισώματα έναντι της φαρισιμάμπης ασθενείς ήταν 8/562 (1,4%, nAMD ), 5/1124 (0,4%, DME) και 10/543 (1,8%, RVO). Η συχνότητα των σοβαρών οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θετικούς για αντισώματα κατά της φαρισιμάμπης ασθενείς ήταν 6/98 (6,1%, nAMD ), 14/128 (10,9%, DME) και 7/95 (7,4%, RVO) και σε αρνητικούς για αντισώματα έναντι της φαρισιμάμπης ασθενείς ήταν 23/562 (4,1%, nAMD), 45/1124 (4,0%, DME) και 34/543 (6,3%, RVO). Τα αντισώματα κατά της φαρισιμάμπης δε συσχετίστηκαν με επίδραση στην κλινική αποτελεσματικότητα ή στη συστηματική φαρμακοκινητική.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VABYSMO 120MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA09
Μηχανισμός δράσης
Η φαρισιμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) διπλής ειδικότητας, το οποίο δρα μέσω αναστολής δύο διακριτών οδών, με εξουδετέρωση τόσο της αγγειοποιητίνης-2 (Ang-2), όσο και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A).
Η Ang-2 προκαλεί αγγειακή αστάθεια, επάγοντας την αποσταθεροποίηση του ενδοθηλίου, την απώλεια των περικυττάρων και την παθολογική αγγειογένεση, ενισχύοντας με αυτό τον τρόπο την αγγειακή διαρροή και τη φλεγμονή. Ευαισθητοποιεί επίσης τα αιμοφόρα αγγεία στη δράση του VEGF-A, οδηγώντας σε περαιτέρω αγγειακή αποσταθεροποίηση. Η Ang-2 και ο VEGF-A δρουν συνεργικά στην αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και τη διέγερση της νεοαγγείωσης.
Μέσω της διπλής αναστολής της Ang-2 και του VEGF-A, η φαρισιμάμπη μειώνει την αγγειακή διαπερατότητα και τη φλεγμονή, αναστέλλει την παθολογική αγγειογένεση και αποκαθιστά την αγγειακή σταθερότητα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παρατηρήθηκε μια μείωση συγκριτικά με την αρχική αξιολόγηση στις διάμεσες συγκεντρώσεις της ελεύθερης οφθαλμικής Ang-2 και του ελεύθερου VEGF-A από την ημέρα 7 και στη συνέχεια στις έξι μελέτες Φάσης III που περιγράφονται παρακάτω.
nAMD
Στις μελέτες TENAYA και LUCERNE, χρησιμοποιήθηκαν αντικειμενικά, προκαθορισμένα οπτικά και ανατομικά κριτήρια, καθώς και κλινική αξιολόγηση από τον θεράποντα ιατρό, για την καθοδήγηση των θεραπευτικών αποφάσεων στα χρονικά σημεία αξιολόγησης της ενεργότητας της νόσου (εβδομάδα 20 και εβδομάδα 24).
Η μέση μείωση του πάχους κεντρικού υποπεδίου (central subfield thickness, CST) από την αρχική αξιολόγηση κατά τις επισκέψεις του κύριου καταληκτικού σημείου (κατά μέσο όρο στις εβδομάδες 40-48) ήταν συγκρίσιμη με εκείνες που παρατηρήθηκαν με το aflibercept, με -137 µm και -137 µm σε ασθενείς που έλαβαν φαρισιμάμπη, η οποία χορηγούνταν κάθε 16 εβδομάδες (Q16W) σε σύγκριση με
-129 µm και -131 µm με το aflibercept, στις μελέτες TENAYA και LUCERNE, αντίστοιχα. Αυτές οι μέσες μειώσεις CST διατηρήθηκαν και κατά το έτος 2.
Την εβδομάδα 48, και στις δύο μελέτες υπήρχε συγκρίσιμη επίδραση της φαρισιμάμπης και του aflibercept στη μείωση του ενδοαμφιβληστροειδικού υγρού (intraretinal fluid, IRF), του υπαμφιβληστροειδικού υγρού (subretinal fluid, SRF) και της PED. Αυτές οι επιδράσεις στο IRF, SRF και PED διατηρήθηκαν και κατά το έτος 2. Υπήρξαν επίσης συγκρίσιμες αλλαγές στην έκταση της συνολικής βλάβης CNV και στον περιορισμό της διαρροής στις CNV περιοχές συγκριτικά με την αρχική τιμή για ασθενείς στα σκέλη θεραπείας της φαρισιμάμπης και του aflibercept.
DME
Στις μελέτες YOSEMITE και RHINE, οι ανατομικές παράμετροι που σχετίζονταν με το οίδημα της ωχράς κηλίδας αποτελούσαν μέρος των αξιολογήσεων της ενεργότητας της νόσου που καθοδηγούσαν τις θεραπευτικές αποφάσεις.
Η μέση μείωση του CST από την έναρξη στις επισκέψεις αξιολόγησης του κύριου καταληκτικού σημείου (κατά μέσο όρο στις εβδομάδες 48-56) ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη από εκείνες που παρατηρήθηκαν με το aflibercept, με -207 μm και -197 μm σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαρισιμάμπη Q8W και φαρισιμάμπη με προσαρμοζόμενη δοσολόγηση μέχρι και Q16W σε σύγκριση με -170 μm σε ασθενείς με aflibercept Q8W στη YOSEMITE. Τα αποτελέσματα ήταν 196 μm, 188 μm και 170 μm, αντίστοιχα στη RHINE. Σταθερές μειώσεις της CST παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια του Έτους 2. Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών και στα δύο σκέλη φαρισιμάμπης πέτυχαν απουσία IRF και απουσία DME (που ορίζεται ως επίτευξη CST κάτω από 325 μm) με την πάροδο του χρόνου μέχρι το έτος 2 σε σύγκριση με το aflibercept και στις δύο μελέτες.
RVO
Σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με κλαδική απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (BRVO; BALATON) και κεντρική/κατά το ήμισυ απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (C/HRVO; COMINO), παρατηρήθηκαν μειώσεις στη μέση CST από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 με φαρισιμάμπη Q4W και ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν με aflibercept Q4W. Η μέση μείωση της CST από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν 311,4 μm για τη φαρισιμάμπη Q4W έναντι 304,4 μm για το aflibercept Q4W, στην BALATON, και 461,6 μm έναντι 448,8 μm στην COMINO για τη φαρισιμάμπη και το aflibercept, αντίστοιχα. Οι μειώσεις στο CST διατηρήθηκαν
μέχρι την εβδομάδα 72, όταν οι ασθενείς προχώρησαν σε ένα προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα φαρισιμάμπης έως Q16W.
Συγκρίσιμα ποσοστά ασθενών τόσο στο σκέλος φαρισιμάμπης Q4W όσο και στο aflibercept Q4W πέτυχαν απουσία IRF, απουσία SRF και απουσία οιδήματος της ωχράς κηλίδας (που ορίζεται ως επίτευξη CST κάτω από 325 μm), και στις δύο μελέτες. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 72, όταν οι ασθενείς προχώρησαν σε ένα προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα φαρισιμάμπης έως Q16W.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
nAMD
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φαρισιμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές μελέτες μη κατωτερότητας, διάρκειας 2 ετών, ελεγχόμενες με δραστικό συγκριτικό παράγοντα σε ασθενείς με nAMD, την TENAYA και τη LUCERNE. Στις μελέτες αυτές εντάχθηκαν συνολικά 1.329 ασθενείς, με 1.135 (85%) ασθενείς να ολοκληρώνουν τις μελέτες έως την εβδομάδα 112. Συνολικά 1.326 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμάκου (664 με φαρισιμάμπη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 50 έως 99 έτη με μέση τιμή [τυπική απόκλιση; SD] τα 75,9 [8,6] έτη.
Και στις δύο μελέτες οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία αναλογία 1:1 σε ένα από τα δύο σκέλη θεραπείας:
-
Φαρισιμάμπη 6 mg έως και Q16W μετά από τέσσερις αρχικές μηνιαίες δόσεις
-
Aflibercept 2 mg Q8W μετά από τρεις αρχικές μηνιαίες δόσεις
Μετά από τις πρώτες τέσσερις μηνιαίες δόσεις (εβδομάδες 0, 4, 8 και 12), οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της φαρισιμάμπης έλαβαν θεραπεία κάθε 16 εβδομάδες (Q16W), κάθε 12 εβδομάδες (Q12W) ή κάθε 8 εβδομάδες (Q8W) με βάση την αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου στις εβδομάδες 20 και 24. Η ενεργότητα της νόσου εκτιμήθηκε με χρήση αντικειμενικών προκαθορισμένων κριτηρίων όρασης (BCVA) και ανατομικών κριτηρίων (CST), καθώς και με βάση την κλινική αξιολόγηση του θεράποντος ιατρού ως προς την παρουσία αιμορραγίας της ωχράς κηλίδας ή ενεργότητας της νόσου nAMD που απαιτεί θεραπεία (μόνο την εβδομάδα 24) . Οι ασθενείς παρέμειναν σε αυτά τα καθορισμένα μεσοδιαστήματα χορήγησης δόσης έως την εβδομάδα 60 χωρίς συμπληρωματική θεραπεία. Από την εβδομάδα 60 και μετά, οι ασθενείς στο σκέλος της φαρισιμάμπης μετακινήθηκαν σε ένα προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα, όπου το μεσοδιάστημα θεραπείας τους θα μπορούσε να τροποποιηθεί με παρατάσεις του μεσοδιαστήματος έως και 4 εβδομάδες (έως Q16W) ή να μειωθεί σε μεσοδιαστήματα έως 8 εβδομάδες (έως Q8W) βάσει μίας αυτοματοποιημένης αντικειμενικής αξιολόγησης προκαθορισμένων κριτηρίων οπτικής οξύτητας (BCVA) και ανατομικής (CST και αιμορραγία της ωχράς κηλίδας) ενεργότητας της νόσου. Οι ασθενείς στο σκέλος του aflibercept παρέμειναν σε δόση Q8W καθ' όλη την περίοδο της μελέτης. Και οι δύο μελέτες είχαν διάρκεια 112 εβδομάδων.
Αποτελέσματα
Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν αποτελεσματικότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο, το οποίο ορίζεται ως η μέση μεταβολή της BCVA από την αρχική αξιολόγηση έως την μέση τιμή που υπολογίζεται από τις μετρήσεις στις επισκέψεις των εβδομάδων 40, 44 και 48 με βάση τη βαθμολογία γραμμάτων της Μελέτης Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαρισιμάμπη έως Q16W είχαν μη-κατώτερη μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην BCVA, σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με aflibercept Q8W στο έτος 1 και αυτές οι βελτιώσεις της όρασης διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 112. Οι βελτιώσεις της BCVA κατά την εβδομάδα 112 συγκριτικά με την αρχική τιμή παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.
Το ποσοστό ασθενών σε κάθε ένα από τα διαφορετικά μεσοδιαστήματα θεραπείας κατά την εβδομάδα
112 στις μελέτες TENAYA και LUCERNE ήταν αντίστοιχα:
-
Q16W, 59% και 67%
-
Q12W, 15% και 14%
-
Q8W, 26% και 19%
Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις επισκέψεις του κύριου καταληκτικού σημείουα και στο έτος 2β στη μελέτη TENAYA
| Εκβάσεις | TENAYA | |||
| αποτελεσματικότητας | ||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||
| Φαρισιμάμπη | Aflibercept | Φαρισιμάμπη έως | Aflibercept | |
| έως Q16W | Q8W | Q16W | Q8W | |
| N = 334 | N = 337 | N = 334 | N = 337 | |
| Μέση μεταβολή στην BCVA, | 5,8 | 5,1 | 3,7 | 3,3 |
| όπως μετριέται με τηβαθμολογία γραμμάτων | (4,6, 7,1) | (3,9, 6,4) | (2,1, 5,4) | (1,7, 4,9) |
| ETDRS από την αρχική | ||||
| αξιολόγηση (95% CI) | ||||
| Διαφορά στη μέση τιμή LS | 0,7 | 0,4 | ||
| (95% CI) | (-1,1, 2,5) | (-1,9, 2,8) | ||
| Ποσοστό ασθενών με αύξηση | 20,0% | 15,7% | 22,5% | 16,9% |
| ≥ των 15 γραμμάτων σεσχέση με την αρχική | (15,6%, 24,4%) | (11,9%, 19,6%) | (17,8%, 27,2%) | (12,7%, 21,1%) |
| αξιολόγηση (σταθμισμένο | ||||
| ποσοστό CMH, 95% CI) | ||||
| Διαφορά στις τιμές | 4,3% | 5,6% | ||
| σταθμισμένου CMH % (95%CI) | (-1,6%, 10,1%) | (-0,7%,11,9%) | ||
| Ποσοστό ασθενών που | 95,4% | 94,1% | 92,1% | 88,6% |
| αποφεύγουν απώλεια ≥ των15 γραμμάτων σε σχέση με | (93,0%, 97,7%) | (91,5%, 96,7%) | (89,1%, 95,1%) | (85,1%, 92,2%) |
| την αρχική αξιολόγηση | ||||
| (σταθμισμένο ποσοστό | ||||
| CMH, 95% CI) | ||||
| Διαφορά στις τιμές | 1,3% | 3,4% | ||
| σταθμισμένου CMH % (95%CI) | (-2,2%, 4,8%) | (-1,2%, 8,1%) | ||
αΜέση τιμή των εβδομάδων 40, 44 και 48, βΜέση τιμή των εβδομάδων 104, 108 και 112 BVCA: Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις επισκέψεις του κύριου καταληκτικού σημείουα και στο έτος 2β στη μελέτη LUCERNE
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | LUCERNE | |||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||
| Φαρισιμάμπη έως Q16W N = 331 | Aflibercept Q8WN = 327 | Φαρισιμάμπη έωςQ16W N = 331 | Aflibercept Q8WN = 327 | |
| Μέση μεταβολή στην BCVA, | 6,6 | 6,6 | 5,0 | 5,2 |
| όπως μετριέται με τη | (5,3, 7,8) | (5,3, 7,8) | (3,4, 6,6) | (3,6, 6,8) |
| βαθμολογία γραμμάτων | ||||
| ETDRS από την αρχική | ||||
| αξιολόγηση (95% CI) | ||||
| Διαφορά στη μέση τιμή LS | 0,0 | -0,2 | ||
| (95% CI) | (-1,7, 1,8) | (-2,4, 2,1) | ||
| Ποσοστό ασθενών με αύξηση | 20,2% | 22,2% | 22,4% | 21,3% |
| ≥ των 15 γραμμάτων σε | (15,9%, 24,6%) | (17,7%, 26,8%) | (17,8%, 27,1% | (16,8%, 25,9%) |
| σχέση με την αρχική | ||||
| αξιολόγηση (σταθμισμένο | ||||
| ποσοστό CMH, 95% CI) | ||||
| Διαφορά στις τιμές | -2,0% | 1,1% | ||
| σταθμισμένου CMH % (95% | (-8,3%, 4,3%) | (-5,4%, 7,6%) | ||
| CI) | ||||
| Ποσοστό ασθενών που | 95,8% | 97,3% | 92,9% | 93,2% |
| αποφεύγουν απώλεια ≥ των | (93,6%, 98,0%) | (95,5%, 99,1%) | (90,1%, 95,8%) | (90,2%, 96,2%) |
| 15 γραμμάτων σε σχέση με | ||||
| την αρχική αξιολόγηση | ||||
| (σταθμισμένο ποσοστό | ||||
| CMH, 95% CI) | ||||
| Διαφορά στις τιμές | -1,5% | -0,2% | ||
| σταθμισμένου CMH % (95% | (-4,4%, 1,3%) | (-4,4%, 3,9%) | ||
| CI) | ||||
αΜέση τιμή των εβδομάδων 40, 44 και 48, βΜέση τιμή των εβδομάδων 104, 108 και 112
BVCA: Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Εικόνα 1: Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την αρχική αξιολόγηση έως το έτος 2 (εβδομάδα 112). Συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες TENAYA και LUCERNE
Τόσο στη μελέτη TENAYA όσο και στη LUCERNE, οι βελτιώσεις της BCVA και του CST από την αρχική αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 60 ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας και σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στην εβδομάδα 48.
Την εβδομάδα 60, το 46% των ασθενών τόσο στην TENAYA όσο και στη LUCERNE ήταν σε θεραπεία με μεσοδιάστημα Q16W. Από αυτούς, το 69% των ασθενών και στις δύο μελέτες διατήρησαν το Q16W έως την εβδομάδα 112 χωρίς μείωση του μεσοδιαστήματος.
Την εβδομάδα 60, το 80% και το 78% των ασθενών στην TENAYA και στη LUCERNE, αντίστοιχα, ήταν σε θεραπεία με μεσοδιάστημα ≥ Q12W (Q16W ή Q12W). Από αυτούς, το 67% και το 75% των ασθενών, αντίστοιχα, διατήρησαν ένα μεσοδιάστημα ≥ Q12W έως την εβδομάδα 112 χωρίς μείωση του μεσοδιαστήματος κάτω από Q12W.
Την εβδομάδα 60, το 33% των ασθενών τόσο στην TENAYA όσο και στη LUCERNE ήταν σε θεραπεία με μεσοδιάστημα Q12W. Από αυτούς, το 3,2% και το 0% των ασθενών στην TENAYA και στη LUCERNE, αντίστοιχα, διατήρησαν το Q12W έως την εβδομάδα 112.
Την εβδομάδα 60, το 20% και το 22% των ασθενών στην TENAYA και στη LUCERNE, αντίστοιχα, ήταν σε θεραπεία με μεσοδιάστημα Q8W. Από αυτούς, το 34% και το 30% των ασθενών στην TENAYA και στη LUCERNE, αντίστοιχα, διατήρησαν τη θεραπεία Q8W μέχρι την εβδομάδα 112.
Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική οπτική οξύτητα, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συγκεντρωτική ανάλυση ήταν συνεπείς με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.
Σε όλες τις μελέτες, η φαρισιμάμπη έως Q16W κατέδειξε βελτίωση στα προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μέσης αλλαγής από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 48 στη συνολική βαθμολογία 25 στοιχείων του Ερωτηματολογίου Οφθαλμικής Λειτουργίας του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου (NEI VFQ-25), η οποία ήταν συγκρίσιμη με το aflibercept Q8W και
ξεπέρασε το όριο των 4 βαθμών. Το μέγεθος αυτών των αλλαγών αντιστοιχεί σε κέρδος 15 γραμμάτων στην BCVA.
Η συχνότητα των οφθαλμικών ανεπιθύμητων συμβάντων στον υπό μελέτη οφθαλμό ήταν 53,9% και 52,1% και τα μη οφθαλμικά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν 73,3% και 74,3%, έως την εβδομάδα 112 στα σκέλη της φαρισιμάμπης και του aflibercept, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
1.029 ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει προηγουμένως είτε την TENAYA είτε την LUCERNE συμπεριλήφθηκαν στην AVONELLE-X, μια 2ετή, πολυκεντρική μακροχρόνια μελέτη επέκτασης που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και ανεκτικότητας της ενδοϋαλοειδικής χορήγησης φαρισιμάμπης 6 mg, που χορηγήθηκε με προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα.
Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας της φαρισιμάμπης που παρατηρήθηκε στη μελέτη AVONELLE-X ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες TENAYA και LUCERNE.
DME
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φαρισιμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό συγκριτικό φάρμακο, διετείς μελέτες μη κατωτερότητας (YOSEMITE και RHINE) σε ασθενείς με DME. Στις δύο μελέτες εντάχθηκαν συνολικά 1.891 ασθενείς, ενώ 1.622 (86%) των ασθενών ολοκλήρωσαν τις μελέτες έως την εβδομάδα
100. Συνολικά 1.887 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον μία δόση έως την εβδομάδα 56 (1.262 έλαβαν φαρισιμάμπη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 24 έως 91 έτη με μέση τιμή [SD] τα 62,2 [9,9] έτη. Ο συνολικός πληθυσμός περιλάμβανε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντι-VEGF (78%) και ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα VEGF πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη (22%). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε ένα από τα τρία σχήματα θεραπείας:
-
Φαρισιμάμπη 6 mg Q8W μετά τις πρώτες 6 μηνιαίες δόσεις.
-
Φαρισιμάμπη 6 mg με προσαρμοζόμενη δοσολόγηση έως και κάθε Q16W, χορηγούμενη σε διαστήματα 4, 8, 12 ή 16 εβδομάδων μετά τις πρώτες 4 μηνιαίες δόσεις.
-
Aflibercept 2 mg Q8W μετά τις πρώτες 5 μηνιαίες δόσεις.
Στο σκέλος της προσαρμοζόμενης δοσολόγησης μέχρι Q16W, η δοσολόγηση ακολούθησε μια τυποποιημένη προσέγγιση θεραπείας-και-επέκτασης. Το μεσοδιάστημα μπορούσε να αυξηθεί σε στάδια των 4 εβδομάδων ή να μειωθεί σε στάδια των 4 ή των 8 εβδομάδων, με βάση την οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα, χρησιμοποιώντας δεδομένα που ελήφθησαν μόνο σε επισκέψεις χορήγησης δόσης του φαρμάκου της μελέτης.
Αποτελέσματα
Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν αποτελεσματικότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο, το οποίο ορίζεται ως η μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην BCVA στο έτος 1 (μέση τιμή κατά τις επισκέψεις στις εβδομάδες 48, 52 και 56), μετρούμενη με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαρισιμάμπη έως Q16W είχαν μη κατώτερη μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην BCVA, σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με aflibercept Q8W στο έτος 1, και αυτή η βελτίωση στην όραση διατηρήθηκε και κατά το έτος 2.
Μετά από 4 αρχικές μηνιαίες δόσεις, οι ασθενείς στο σκέλος της προσαρμοζόμενης δοσολόγησης φαρισιμάμπης έως και Q16W θα μπορούσαν να έχουν λάβει συνολικά μεταξύ του ελάχιστου 6 και του μέγιστου 21 συνολικών ενέσεων έως την εβδομάδα 96. Κατά την εβδομάδα 52, το 74% και το 71% των ασθενών στο σκέλος της προσαρμοζόμενης δοσολόγησης φαρισιμάμπης έως και Q16W πέτυχαν μεσοδιάστημα χορήγησης δόσης Q16W ή Q12W στις μελέτες YOSEMITE και RHINE, αντίστοιχα, (53% και 51% σε Q16W, 21% και 20% σε Q12W). Από αυτούς τους ασθενείς, το 75% και το 84% διατήρησαν τη δόση ≥ Q12W χωρίς μείωση του μεσοδιαστήματος κάτω από Q12W έως την εβδομάδα
96. Από τους ασθενείς στο Q16W την εβδομάδα 52, το 70% και το 82% των ασθενών διατήρησαν τη δόση του Q16W χωρίς μείωση του μεσοδιαστήματος έως την εβδομάδα 96 στη YOSEMITE και στη RHINE, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 96, το 78% των ασθενών στο σκέλος της προσαρμοζόμενης δοσολόγησης φαρισιμάμπης έως και Q16W πέτυχε ένα μεσοδιάστημα δοσολόγησης Q16W ή Q12W και στις δύο μελέτες (60% και 64% στο Q16W, 18% και 14% στο Q12W). Το 4% και το 6% των ασθενών χρειάστηκαν μεσοδιάστημα Q8W και παρέμειναν σε δοσολόγηση ≤ Q8W έως την εβδομάδα
96. Το 3% και το 5% έλαβαν μόνο δοσολόγηση Q4W στη YOSEMITE και στη RHINE έως την εβδομάδα 96, αντίστοιχα.
Λεπτομερή αποτελέσματα από τις αναλύσεις των μελετών YOSEMITE και RHINE παρατίθενται στον Πίνακα 4, τον Πίνακα 5 και στην Εικόνα 2 παρακάτω.
Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις επισκέψεις του κύριου καταληκτικού σημείου στο έτος 1α και στο έτος 2β στη μελέτη YOSEMITE
| Εκβάσεις αποτελεσματικότη τας | YOSEMITE | |||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W N = 315 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 313 | Aflibercept Q8WN = 312 | ΦαρισιμάμπηQ8W N = 315 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 313 | Aflibercept Q8WN = 312 | |
| Μέση μεταβολή στην BCVA, όπως μετριέται με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS, από την αρχική αξιολόγηση (97,5% CI στο έτος 1 και 95% CI στο έτος 2) | 10,7(9,4, 12,0) | 11,6(10,3, 12,9) | 10,9(9,6, 12,2) | 10,7(9,4, 12,1) | 10,7(9,4, 12,1) | 11,4(10,0, 12,7) |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (97,5% CI στο έτος 1 και 95% CI στο έτος 2) | -0,2(-2,0, 1,6) | 0,7(-1,1, 2,5) | -0,7(-2,6, 1,2) | -0,7(-2,5, 1,2) | ||
| Ποσοστό ασθενών που είχαν αύξηση τουλάχιστον 15 γραμμάτων στην BCVA σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95%CI στα έτη 1 και 2) | 29,2%(23,9%,34,5%) | 35,5%(30,1%,40,9%) | 31,8%(26,6%,37,0%) | 37,2%(31,4%,42,9%) | 38,2%(32,8%,43,7%) | 37,4%(31,7%,43,0%) |
| Διαφορά στις τιμές σταθμισμένου CMH % (95% CIστα έτη 1 και 2) | -2,6%(-10,0%,4,9%) | 3,5%(-4,0%,11,1%) | -0,2%(-8,2%, 7,8%) | 0,2%(-7,6%,8,1%) | ||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότη τας | YOSEMITE | |||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W N = 315 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 313 | Aflibercept Q8WN = 312 | ΦαρισιμάμπηQ8W N = 315 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 313 | Aflibercept Q8WN = 312 | |
| Ποσοστό ασθενών που απέφυγαν μείωση τουλάχιστον 15 γραμμάτων στην BCVA σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95%CI στα έτη 1 και 2) | 98,1%(96,5%,99,7%) | 98,6%(97,2%,100,0%) | 98,9%(97,6%,100,0%) | 97,6%(95,7%,99,5%) | 97,8%(96,1%,99,5%) | 98,0%(96,2%,99,7%) |
| Διαφορά στις τιμές σταθμισμένου CMH % (95% CIστα έτη 1 και 2) | -0,8%(-2,8%,1,3%) | -0,3%(-2,2%,1,5%) | -0,4%(-2,9%, 2,2%) | -0,2%(-2,6%,2,2%) | ||
αΜέση τιμή των εβδομάδων 48, 52, 56. βΜέση τιμή των εβδομάδων 92, 96, 100
BVCA: Καλύτερα Διορθωμένη Οπτική Οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Σημείωση: Σταθμισμένο CMH % για το σκέλος του aflibercept παρουσιασμένο για τη σύγκριση με φαρισιμάμπη Q8W έναντι aflibercept. Ωστόσο, το αντίστοιχο σταθμισμένο CMH % για την προσαρμοζόμενη δοσολόγηση της φαρισιμάμπης έναντι aflibercept είναι παρόμοιο με αυτό που παρουσιάζεται πιο πάνω.
Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις επισκέψεις του κύριου καταληκτικού σημείου στο έτος 1α και στο έτος 2β στη μελέτη RHINE
| Εκβάσεις αποτελεσματικότη τας | RHINE | |||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W N = 317 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 319 | Aflibercept Q8WN = 315 | ΦαρισιμάμπηQ8W N = 317 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 319 | Aflibercept Q8WN = 315 | |
| Μέση μεταβολή στην BCVA, όπως μετριέται με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS από την αρχική αξιολόγηση (97,5% CI στο έτος 1 και 95% CI στο έτος 2) | 11,8(10,6, 13,0) | 10,8(9,6, 11,9) | 10,3(9,1, 11,4) | 10,9(9,5, 12,3) | 10,1(8,7, 11,5) | 9,4(7,9, 10,8) |
| Διαφορά στις μεσες τιμές LS (97,5% CI στο έτος 1 και 95% CI στο έτος 2) | 1,5(-0,1, 3,2) | 0,5(-1,1, 2,1) | 1,5(-0,5, 3,6) | 0,7(-1,3, 2,7) | ||
| Ποσοστό ασθενών που είχαν αύξηση τουλάχιστον 15 γραμμάτων στην BCVA σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95%CI στα έτη 1 και 2) | 33,8%(28,4%,39,2%) | 28,5%(23,6%,33,3%) | 30,3%(25,0%,35,5%) | 39,8%(34,0%,45,6%) | 31,1%(26,1%,36,1%) | 39,0%(33,2%,44,8%) |
| Διαφορά στις τιμές σταθμισμένου CMH % (95% CIστα έτη 1 και 2) | 3,5%(-4,0%,11,1%) | -2,0%(-9,1%,5,2%) | 0,8%(-7,4%, 9,0%) | -8%(-15,7%, -0,3%) | ||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότη τας | RHINE | |||||
| Έτος 1 | Έτος 2 | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W N = 317 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 319 | Aflibercept Q8WN = 315 | ΦαρισιμάμπηQ8W N = 317 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W N = 319 | Aflibercept Q8WN = 315 | |
| Ποσοστό ασθενών που απέφυγαν μείωση τουλάχιστον 15 γραμμάτων στην BCVA σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95%CI στα έτη 1 και 2) | 98,9%(97,6%,100,0%) | 98,7%(97,4%,100,0%) | 98,6%(97,2%,99,9%) | 96,6%(94,4%,98,8%) | 96,8%(94,8%,98,9%) | 97,6%(95,7%,99,5%) |
| Διαφορά στις τιμές σταθμισμένου CMH % (95% CIστα έτη 1 και 2) | 0,3%(-1,6%,2,1%) | 0,0%(-1,8%,1,9%) | -1,0%(-3,9%, 1,9%) | -0,7%(-3,5%,2,0%) | ||
αΜέση τιμή των εβδομάδων 48, 52, 56. βΜέση τιμή των εβδομάδων 92, 96, 100
BVCA: Καλύτερα Διορθωμένη Οπτική Οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Σημείωση: Σταθμισμένο CMH % για το σκέλος του aflibercept παρουσιασμένο για τη σύγκριση με φαρισιμάμπη Q8W έναντι aflibercept. Ωστόσο, το αντίστοιχο σταθμισμένο CMH % για την προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έναντι aflibercept είναι παρόμοιο με αυτό που παρουσιάζεται πιο πάνω.
Εικόνα 2: Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την αρχική αξιολόγηση έως το έτος 2 (εβδομάδα 100). Συνδυασμένα αποτελέσματα από τις μελέτες YOSEMITE και RHINE
Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αντι-VEGF παράγοντες πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη και σε όλες τις άλλες υποομάδες που αξιολογήθηκαν (π.χ. ανά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική οπτική οξύτητα) σε κάθε μελέτη ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.
Σε όλες τις μελέτες, η φαρισιμάμπη Q8W και η προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έως και Q16W κατέδειξαν βελτιώσεις στα προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μέσης μεταβολής από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 52 στη συνολική βαθμολογία NEI VFQ-25, που ήταν συγκρίσιμες με το aflibercept Q8W και ξεπέρασαν το όριο των 4 βαθμών. Η φαρισιμάμπη Q8W και η προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έως και Q16W έδειξαν επίσης κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μεταβολής από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 52 στις βαθμολογίες NEI VFQ-25 για τις κοντινές δραστηριότητες, τις δραστηριότητες απόστασης και τις δραστηριότητες οδήγησης οι οποίες ήταν συγκρίσιμες με το aflibercept Q8W. Το μέγεθος αυτών των αλλαγών αντιστοιχεί σε κέρδος 15 γραμμάτων στην BCVA. Συγκρίσιμα ποσοστά ασθενών που έλαβαν φαρισιμάμπη Q8W, φαρισιμάμπη σε προσαρμοζόμενη δοσολόγηση έως Q16W και aflibercept Q8W παρουσίασαν μία κλινικά σημαντική βελτίωση ≥ 4 βαθμών στη συνολική βαθμολογία NEI VFQ -25 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, κατά την εβδομάδα 52, ένα προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας. Αυτά τα αποτελέσματα είχαν διατηρηθεί στην εβδομάδα 100.
Μια πρόσθετη βασική έκβαση αποτελεσματικότητας στις μελέτες DME ήταν η μεταβολή στην Κλίμακα Βαρύτητας της Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας της Μελέτης Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 52. Από τους 1.891 ασθενείς που εντάχθηκαν στις μελέτες YOSEMITE και RHINE, 708 και 720 ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι για τα καταληκτικά σημεία DR, αντιστοίχως.
Οι βαθμολογίες ETDRS-DRSS κατά την αρχική αξιολόγηση κυμαίνονταν από 10 έως 71.
Η πλειονότητα των ασθενών, περίπου 60%, είχαν μέτριας έως βαριάς μορφής μη παραγωγική DR (DRSS 43/47/53) κατά την αρχική αξιολόγηση.
Το ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν βελτίωση κατά ≥ 2 βαθμίδες και ≥ 3 βαθμίδες από την αρχική αξιολόγηση στην ETDRS-DRSS κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 96 παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στον Πίνακα 7 παρακάτω.
Πίνακας 6: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κατά ≥ 2 βαθμίδες και ≥ 3 βαθμίδες στη βαθμολογία ETDRS-DRSS κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 96 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στη μελέτη YOSEMITE (αξιολογήσιμος πληθυσμός DR)
| YOSEMITE | ||||||
| 52 Εβδομάδες | 96 Εβδομάδες | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W n = 237 | Προσαρμοζ όμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπ ης έως Q16Wn = 242 | Aflibercept Q8Wn = 229 | ΦαρισιμάμπηQ8W n = 220 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W n = 234 | Aflibercept Q8Wn = 221 | |
| Ποσοστό ασθενών με βελτίωση κατά ≥ 2 βαθμίδες στην ETDRS-DRSS από την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH) | 46,0% | 42,5% | 35,8% | 51,4% | 42,8% | 42,2% |
| Σταθμισμένη διαφορά (97,5% CIστο έτος 1,95% στο έτος2) | 10,2%(0,3%,20,0%) | 6,1%(-3,6%,15,8%) | 9,1%(0,0%, 18,2%) | 0,0%(-8,9%,8,9%) | ||
| Ποσοστό ασθενών με βελτίωση κατά ≥ 3 βαθμίδες στην ETDRS-DRSS από την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH) | 16,8% | 15,5% | 14,7% | 22,4% | 14,6% | 20,9% |
| YOSEMITE | ||||||
| 52 Εβδομάδες | 96 Εβδομάδες | |||||
| Σταθμισμένη διαφορά (95% CI στοέτος 1 καιστο έτος 2) | 2,1%(-4,3%, 8,6%) | 0,6%(-5,8%,6,9%) | 1,5%(-6,0%, 9,0%) | -6,7%(-13,6%,0,1%) | ||
ETDRS-DRSS: Κλίμακα Βαρύτητας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας της Μελέτης Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Σημείωση: Σταθμισμένο CMH % για το σκέλος aflibercept παρουσιασμένο για τη σύγκριση με φαρισιμάμπη Q8W έναντι aflibercept. Ωστόσο, το αντίστοιχο σταθμισμένο CMH % για την προσαρμοσμένη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έναντι aflibercept είναι παρόμοιο με αυτό που παρουσιάζεται πιο πάνω.
Πίνακας 7: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κατά ≥ 2 βαθμίδες και ≥ 3 βαθμίδες στη βαθμολογία ETDRS-DRSS κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 96 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στη μελέτη RHINE (αξιολογήσιμος πληθυσμός DR)
| RHINE | ||||||
| 52 Εβδομάδες | 96 Εβδομάδες | |||||
| ΦαρισιμάμπηQ8W n = 231 | Προσαρμοζ όμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπ ης έως Q16Wn = 251 | Aflibercept Q8Wn = 238 | ΦαρισιμάμπηQ8W n = 214 | Προσαρμοζό μενη δοσολόγηση φαρισιμάμπη ς έως Q16W n = 228 | Aflibercept Q8Wn = 203 | |
| Ποσοστό ασθενών με βελτίωση κατά ≥ 2 βαθμίδες στην ETDRS-DRSS από την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH) | 44,2% | 43,7% | 46,8% | 53,5% | 44,3% | 43,8% |
| Σταθμισμένη διαφορά (97,5% CIστο έτος 1,95% στο έτος2) | -2,6%(-12,6%,7,4%) | -3,5%(-13,4%,6,3%) | 9,7%(0,4%,19,1%) | 0,3%(-8,9%,9,5%) | ||
| Ποσοστό ασθενών με βελτίωση κατά ≥ 3 βαθμίδες στην ETDRS-DRSS από | 16,7% | 18,9% | 19,4% | 25,1% | 19,3% | 21,8% |
| RHINE | ||||||
| 52 Εβδομάδες | 96 Εβδομάδες | |||||
| την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH) | ||||||
| Σταθμισμένη διαφορά (95% CI στοέτος 1 καιστο έτος 2) | -0,2%(-5,8%, 5,3%) | -1,1%(-8,0%,5,9%) | 3,3%(-4,6%,11,3%) | -2,7%(-10,2%,4,8%) | ||
ETDRS-DRSS: Κλίμακα Βαρύτητας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας της Μελέτης Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Σημείωση: Σταθμισμένο CMH % για το σκέλος aflibercept παρουσιασμένο για τη σύγκριση με φαρισιμάμπη Q8W έναντι aflibercept. Ωστόσο, το αντίστοιχο σταθμισμένο CMH % για την προσαρμοσμένη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έναντι aflibercept είναι παρόμοιο με αυτό που παρουσιάζεται πιο πάνω.
Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (πχ ανά προηγούμενη αντί-VEGF θεραπεία, ηλικία, φύλο, φυλή, HbA1c κατά την αρχική αξιολόγηση και οπτική οξύτητα κατά την αρχική αξιολόγηση) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά συνεπείς με τα αποτελέσματα στο συνολικό πληθυσμό.
Οι επιδράσεις της θεραπείας στις υποομάδες ανά βαρύτητα DR κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν διαφορετικές και παρουσίασαν τις μεγαλύτερες βελτιώσεις κατά ≥ 2 βαθμίδες στην DRSS μεταξύ των ασθενών με μέτριας βαρύτητας και βαριάς μορφής μη παραγωγική DR, με περίπου 90% των ασθενών να επιτυγχάνουν βελτίωση σταθερά σε όλα τα σκέλη θεραπείας και στις δύο μελέτες.
Η συχνότητα των οφθαλμικών ανεπιθύμητων συμβάντων στη μελέτη ήταν 49,7%, 49,2% και 45,4% και τα μη οφθαλμικά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν 73,0%, 74,2% και 75,7% έως την εβδομάδα 100, στα σκέλη φαρισιμάμπης Q8W, φαρισιμάμπης έως Q16W και aflibercept Q8W, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
1.474 ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει προηγουμένως είτε τη μελέτη YOSEMITE είτε τη μελέτη RHINE συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη RHONE-X, μια 2ετή, πολυκεντρική μακροχρόνια μελέτη επέκτασης που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και ανεκτικότητας της ενδοϋαλοειδικής χορήγησης φαρισιμάμπης 6 mg, που χορηγήθηκε με εξατομικευμένο μεσοδιάστημα θεραπείας.
Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας της φαρισιμάμπης που παρατηρήθηκε στη μελέτη RHONE-X
ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες YOSEMITE και RHINE.
Αμφοτερόπλευρη θεραπεία
Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με φαρισιμάμπη χορηγούμενης και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4).
Από τους 1.029 ασθενείς που περιλήφθηκαν στην AVONELLE-X, 199 ασθενείς έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις φαρισιμάμπης. Σε αυτόν τον πληθυσμό αμφοτερόπλευρης χρήσης, η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 95,1 εβδομάδες στον υπό μελέτη οφθαλμό και 36,7 εβδομάδες στον άλλο οφθαλμό. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό αμφοτερόπλευρης χρήσης ήταν συγκρίσιμο με τον συνολικό πληθυσμό μελέτης με nAMD.
Από τους 1.474 ασθενείς που περιλήφθηκαν στη RHONE-X, 416 ασθενείς έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις φαρισιμάμπης. Σε αυτόν τον πληθυσμό αμφοτερόπλευρης χρήσης, η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 100 εβδομάδες στον υπό μελέτη οφθαλμό και 16,9 εβδομάδες στον άλλο οφθαλμό. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό αμφοτερόπλευρης χρήσης ήταν συγκρίσιμο με τον συνολικό πληθυσμό μελέτης με DME.
RVO
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φαρισιμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές μελέτες διάρκειας 72 εβδομάδων σε ασθενείς με οίδημα ωχράς κηλίδας δευτερογενές σε BRVO (BALATON) ή CRVO/HRVO (COMINO). Τα ελεγχόμενα με δραστικό συγκριτικό παράγοντα δεδομένα είναι διαθέσιμα έως τον 6ο μήνα.
Συνολικά 1.282 ασθενείς (553 στην BALATON και 729 στην COMINO) εντάχθηκαν στις δύο μελέτες, με 1.276 ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία με τουλάχιστον μία δόση έως την εβδομάδα 24 (641 με φαρισιμάμπη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 28 έως 93 με μέση τιμή [SD] τα 64 [10,7] έτη και 22 έως 100 με μέση τιμή [SD] τα 65 [13,2] έτη στην BALATON και την COMINO, αντίστοιχα.
Συνολικά 489 από τους 553 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην BALATON ολοκλήρωσαν τη μελέτη την εβδομάδα 72. 263 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε φαρισιμάμπη (στο σκέλος της φαρισιμάμπης «προηγουμένως σε φαρισιμάμπη») και 267 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε aflibercept (στο σκέλος του aflibercept «προηγουμένως σε aflibercept») έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρισιμάμπης κατά τη διάρκεια της φάσης προσαρμοζόμενης δοσολόγησης φαρισιμάμπης.
Συνολικά 656 από τους 729 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην COMINO ολοκλήρωσαν τη μελέτη την εβδομάδα 72. 353 ασθενείς προηγουμένως σε φαρισιμάμπη και 342 ασθενείς προηγουμένως σε aflibercept έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρισιμάμπης κατά τη διάρκεια της φάσης προσαρμοζόμενης δοσολόγησης φαρισιμάμπης.
Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε ένα από τα δύο σχήματα θεραπείας έως την εβδομάδα 24
-
Φαρισιμάμπη 6 mg Q4W για 6 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις
-
Aflibercept 2 mg Q4W για 6 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις
Μετά από 6 αρχικές μηνιαίες δόσεις, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά στο σκέλος του aflibercept 2 mg άλλαξαν σε φαρισιμάμπη 6 mg και μπορούσαν να λάβουν φαρισιμάμπη 6 mg σε προσαρμοζόμενη δοσολόγηση έως Q16W, όπου το μεσοδιάστημα δοσολόγησης μπορούσε να αυξηθεί σε στάδια των 4 εβδομάδων ή να μειωθεί κατά 4, 8 ή 12 εβδομάδες με βάση μία αυτοματοποιημένη αντικειμενική αξιολόγηση προκαθορισμένων οπτικών και ανατομικών κριτηρίων ενεργότητας της νόσου.
Αποτελέσματα
Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν αποτελεσματικότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο, το οποίο ορίζεται ως η μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην BCVA την εβδομάδα 24, μετρούμενη με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν φαρισιμάμπη Q4W είχαν μη κατώτερη μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην BCVA, σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με aflibercept Q4W και αυτά τα κέρδη στην όραση διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 72, όταν οι ασθενείς άλλαξαν σε ένα προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα φαρισιμάμπης έως Q16W.
Μεταξύ της εβδομάδας 24 και της εβδομάδας 68, το 81,5% και το 74,0% των ασθενών που έλαβαν φαρισιμάμπη στο προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα έως Q16W πέτυχαν ένα μεσοδιάστημα δοσολογίας ≥ Q12W (Q16W ή Q12W) στην BALATON και την COMINO, αντίστοιχα. Από αυτούς τους ασθενείς, το 72,1% και το 61,6% ολοκλήρωσαν τουλάχιστον έναν κύκλο Q12W και διατήρησαν μία δοσολόγηση ≥ Q12W χωρίς μείωση μεσοδιαστημάτων κάτω από Q12W έως την εβδομάδα 68
στην BALATON και την COMINO, αντίστοιχα. Το 1,2% και το 2,5% των ασθενών έλαβαν μόνο δόση Q4W έως την εβδομάδα 68 στην BALATON και την COMINO, αντίστοιχα.
Σε όλες τις μελέτες, την εβδομάδα 24 οι ασθενείς στο σκέλος της φαρισιμάμπης Q4W κατέδειξαν βελτίωση στο προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μεταβολής από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 στη σύνθετη βαθμολογία NEI VFQ-25 που ήταν συγκρίσιμη με το aflibercept Q4W. Η φαρισιμάμπη Q4W κατέδειξε επίσης βελτίωση στο προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μεταβολής από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 στις κοντινές δραστηριότητες και δραστηριότητες απόστασης κατά NEI VFQ-25, που ήταν συγκρίσιμες με το aflibercept Q4W. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 72, όταν όλοι οι ασθενείς ήταν σε φαρισιμάμπη με προσαρμοζόμενο δοσολογικό σχήμα έως Q16W.
Πίνακας 8: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την επίσκεψη καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 24 και στο τέλος της μελέτηςα στην BALATON
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | BALATON | |||
| 24 Εβδομάδες | 72 Εβδομάδεςα | |||
| ΦαρισιμάμπηQ4W N = 276 | Aflibercept Q4W N = 277 | Φαρισιμάμπη Q4W σε προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπηςN = 276 | Aflibercept Q4W σε προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπηςN = 277 | |
| Μέση αλλαγή στην BCVA από την αρχική αξιολόγηση όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS (95% CI) | 16,9(15,7, 18,1) | 17,5(16,3, 18,6) | 18,1(16,9, 19,4) | 18,8(17,5, 20,0) |
| Διαφορά στη μέση τιμή LS | -0,6 | |||
| (95% CI) | (-2,2, 1,1) | |||
| Ποσοστό ασθενών με κέρδος≥ 15 γραμμάτων από την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95% CI) | 56,1%(50,4%, 61,9%) | 60,4%(54,7%, 66,0%) | 61,5%(56,0%, 67,0%) | 65,8%(60,3%, 71,2%) |
| Διαφορά στο σταθμισμένο | -4,3% | |||
| ποσοστό CMH % (95% CI) | (-12,3%, 3,8%) | |||
αΜέση τιμή εβδομάδων 64, 68, 72
BVCA: Καλύτερα Διορθωμένη Οπτική Οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Πίνακας 9: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την επίσκεψη καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 24 και στο τέλος της μελέτηςα στην COMINO
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | COMINO | |||
| 24 Εβδομάδες | 72 Εβδομάδεςα | |||
| ΦαρισιμάμπηQ4W N = 366 | Aflibercept Q4W N = 363 | Φαρισιμάμπη Q4W σε Προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπηςN = 366 | Aflibercept Q4W σε Π ροσαρμοζόμενηδοσολόγησηφαρισιμάμπηςN = 363 | |
| Μέση αλλαγή στην BCVA από την αρχική αξιολόγηση όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία γραμμάτων ETDRS (95% CI) | 16,9(15,4, 18,3) | 17,3(15,9, 18,8) | 16,9(15,2, 18,6) | 17,1(15,4, 18,8) |
| Διαφορά στη μέση τιμή LS | -0,4 | |||
| (95% CI) | (-2,5, 1,6) | |||
| Ποσοστό ασθενών με κέρδος≥ 15 γραμμάτων από την αρχική αξιολόγηση (σταθμισμένο ποσοστό CMH, 95% CI) | 56,6%(51,7%, 61,5%) | 58,1%(53,3%, 62,9%) | 57,6%(52,8%, 62,5%) | 59,5%(54,7%, 64,3%) |
| Διαφορά στο σταθμισμένο | -1,5% | |||
| ποσοστό CMH % (95% CI) | (-8,4%, 5,3%) | |||
αΜέση τιμή εβδομάδων 64, 68, 72
BVCA: Καλύτερα Διορθωμένη Οπτική Οξύτητα
ETDRS: Μελέτη Πρώιμης Θεραπείας Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
LS: Ελάχιστα τετράγωνα
CMH: Μέθοδος Cochran–Mantel–Haenszel. Μια στατιστική δοκιμασία που δημιουργεί μια εκτίμηση της σχέσης με δυαδική έκβαση και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των κατηγορικών μεταβλητών.
Εικόνα 3: Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα
72 στην BALATON
Η προσαρμοζόμενη δόση φαρισιμάμπης έως Q16W άρχισε την εβδομάδα 24 αλλά δεν έλαβαν όλοι οι ασθενείς φαρισιμάμπη την εβδομάδα 24.
Εικόνα 4: Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα
72 στην COMINO
Η προσαρμοζόμενη δοσολόγηση φαρισιμάμπης έως Q16W άρχισε την εβδομάδα 24 αλλά δεν έλαβαν όλοι οι ασθενείς φαρισιμάμπη την εβδομάδα 24.
Η συχνότητα εμφάνισης οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών στον υπό μελέτη οφθαλμό ήταν 20,1% και 24,6%, και για τις μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν 32,9% και 36,4%, έως την εβδομάδα 24 στα σκέλη φαρισιμάμπης Q4W και aflibercept Q4W, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη φαρισιμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην nAMD, την DME και την RVO (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρισιμάμπη χορηγείται ενδοϋαλοειδικά ώστε να ασκήσει τοπικές επιδράσεις στον οφθαλμό. Απορρόφηση και κατανομή
Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (που περιλάμβανε nAMD και DME, N = 2.246), οι μέγιστες συγκεντρώσεις ελεύθερης (μη δεσμευμένης στον VEGF-A και στην Ang-2) φαρισιμάμπης στο πλάσμα (Cmax) εκτιμάται ότι παρουσιάζονται περίπου 2 ημέρες μετά τη δόση. Η μέση (±SD [τυπική απόκλιση]) Cmax στο πλάσμα εκτιμάται ότι είναι 0,23 (0,07) µg/ml και 0,22 (0,07) µg/ml σε ασθενείς με nAMD και DME, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, οι χαμηλότερες μέσες συγκεντρώσεις ελεύθερης φαρισιμάμπης στο πλάσμα προβλέπεται να είναι 0,002-0,003 µg/ml για τη χορήγηση δόσης Q8W.
Η φαρισιμάμπη παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική (με βάση τη Cmax και το AUC) στο εύρος δόσης από 0,5 mg έως 6 mg. Δεν υπήρξε εμφανής συσσώρευση της φαρισιμάμπης στο υαλοειδές ή στο πλάσμα μετά από μηνιαία χορήγηση δόσης.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ελεύθερης φαρισιμάμπης στο πλάσμα προβλέπεται να είναι περίπου 600 και 6000 φορές χαμηλότερες από ό,τι στο υδατοειδές υγρό και στο υαλοειδές σώμα, αντίστοιχα. Κατά συνέπεια, είναι απίθανη η εκδήλωση συστηματικών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων, γεγονός το οποίο υποστηρίζεται περαιτέρω από την απουσία σημαντικών αλλαγών στις συγκεντρώσεις του ελεύθερου VEGF και Ang-2 στο πλάσμα μετά από θεραπεία με φαρισιμάμπη στις κλινικές μελέτες.
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έχει καταδείξει μια επίδραση της ηλικίας και του σωματικού βάρους στην οφθαλμική και τη συστηματική φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης αντίστοιχα. Η επίδραση και στις δύο περιπτώσεις θεωρείται ότι δεν έχει κλινική σημασία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η φαρισιμάμπη είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας που βασίζεται σε πρωτεΐνη και συνεπώς ο μεταβολισμός και η αποβολή της δεν έχουν πλήρως χαρακτηριστεί. Η φαρισιμάμπη αναμένεται να καταβολίζεται στα λυσοσώματα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα, τα οποία μπορεί να αποβάλλονται από τους νεφρούς, με τρόπο παρόμοιο με αυτόν της αποβολής της ενδογενούς IgG.
Το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου φαρισιμάμπης στο πλάσμα μειώθηκε παράλληλα με το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο υαλοειδές και στο υδατοειδές. Ο εκτιμώμενος μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στον οφθαλμό και o φαινομενικός συστηματικός χρόνος ημίσειας ζωής της φαρισιμάμπης είναι περίπου 7,5 ημέρες.
Η φαρμακοκινητική ανάλυση ασθενών με nAMD, DME και RVO (N=2.977) έδειξε ότι οι φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης είναι συγκρίσιμη σε ασθενείς με nAMD, DME και RVO.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Στις έξι κλινικές μελέτες Φάσης III, περίπου το 58% (1,496/2,571) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία με φαρισιμάμπη ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε κάποια επίδραση της ηλικίας στην οφθαλμική φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης στον οφθαλμό. Η επίδραση θεωρήθηκε μη κλινικά σημαντική. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες με τη φαρισιμάμπη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών σε όλες τις κλινικές μελέτες, εκ των οποίων το 63% είχε νεφρική δυσλειτουργία (ήπιου βαθμού 38%, μέτριου βαθμού 23% και σοβαρού βαθμού 2%), δεν ανέδειξε διαφορές αναφορικά με τη συστηματική φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση της φαρισιμάμπης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες με τη φαρισιμάμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν απαιτούνται ειδικές εκτιμήσεις σε αυτόν τον πληθυσμό, επειδή ο μεταβολισμός πραγματοποιείται μέσω πρωτεόλυσης και δεν εξαρτάται από την ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί.
Η συστηματική φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης δεν επηρεάζεται από τη φυλή. Το φύλο δεν έχει καταδειχθεί ότι έχει σχετική κλινική επίδραση στη συστηματική φαρμακοκινητική της φαρισιμάμπης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VABYSMO 120MG/ML
Ιστιδίνη
Οξικό οξύ 30% (για ρύθμιση του pH) (E 260)
Μεθειονίνη Πολυσορβικό 20 (E 432) Νάτριο χλωριούχο Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στη σφραγισμένη βάση μέσα στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Πριν από τη χρήση, η μη ανοιγμένη προγεμισμένη σύριγγα ή το μη ανοιγμένο φιαλίδιο μπορούν να διατηρηθούν σε θερμοκρασία δωματίου στο αρχικό κουτί, στους 20°C έως 25°C, για έως 24 ώρες. Βεβαιωθείτε ότι η ένεση χορηγείται αμέσως μετά την παρασκευή της δόσης.
Προγεμισμένη σύριγγα
Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα που αποτελείται από γυάλινο κύλινδρο (τύπου Ι) με ένδειξη δόσης, πώμα από βουτυλικό καουτσούκ και καπάκι κλεισίματος με ένδειξη παραβίασης (συμπεριλαμβανομένου ενός άκαμπτου καπακιού στο άκρο, ενός καπακιού από βουτυλικό καουτσούκ στο άκρο και ενός luer-lock προσαρμογέα). H προγεμισμένη σύριγγα συναρμολογείται με μια ράβδο εμβόλου και μια εκτεταμένη λαβή δακτύλου. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 21 mg φαρισιμάμπης σε στείρο διάλυμα 0,175 ml.
Μέγεθος συσκευασίας μιας στείρας, Εξαιρετικά Λεπτού Τοιχώματος βελόνας ένεσης με φίλτρο (30-gauge × ½ ίντσα, 0,30 mm x 12,7 mm, 5 µm), συσκευασμένη μαζί με μία προγεμισμένη σύριγγα.
Το καπάκι από καουτσούκ, το πώμα από καουτσούκ, ο γυάλινος κύλινδρος και η βελόνα ένεσης με φίλτρο έρχονται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν.
Φιαλίδιο
0,24 ml στείρου διαλύματος σε γυάλινο φιαλίδιο με πώμα εισχώρησης επικαλυμμένο με καουτσούκ, σφραγισμένο με πώμα αλουμινίου με πλαστικό κίτρινο αποσπώμενο δίσκο.
Μέγεθος συσκευασίας ενός φιαλιδίου και μίας αμβλείας βελόνας μεταφοράς με φίλτρο (18 gauge x
1½ ίντσες, 1,2 mm x 40 mm, 5μm).
και άλλος χειρισμός
Μην ανακινείτε.
Το Vabysmo θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά μετά την αφαίρεση από το ψυγείο και πριν από τη χορήγηση. Εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή θολερότητα, το Vabysmo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Προγεμισμένη σύριγγα
Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία χρήση σε μόνο ένα μάτι. Ανοίξτε την αποστειρωμένη προγεμισμένη σύριγγα μόνο υπό άσηπτες συνθήκες. Το διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή θολερότητα, η προγεμισμένη σύριγγα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση των 6 mg φαρισιμάμπης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml). Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 21 mg φαρισιμάμπης σε διάλυμα 0,175 ml. Η περίσσεια του όγκου πρέπει να αποβάλλεται πριν από την ένεση.
Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία, η προγεμισμένη σύριγγα και/ή η βελόνα ένεσης με φίλτρο είναι κατεστραμμένα ή έχει παρέλθει η ημερομηνία λήξης. Λεπτομερείς οδηγίες χρήσης παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Φιαλίδιο
Το φιαλίδιο περιέχει περισσότερη από τη συνιστώμενη δόση των 6 mg. Ο όγκος πλήρωσης του φιαλιδίου (0,24 ml) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στο σύνολό του. Η περίσσεια του όγκου θα πρέπει να αποβάλλεται πριν από την ένεση. Η ένεση ολόκληρου του όγκου του φιαλιδίου θα προκαλέσει υπερδοσολογία. Η δόση της ένεσης πρέπει να οριστεί στην ένδειξη δόσης 0,05 ml, δηλαδή 6 mg φαρισιμάμπης.
Το περιεχόμενο του φιαλιδίου και η βελόνα μεταφοράς με φίλτρο είναι στείρα και προορίζονται για μία μόνο χρήση. Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία, το φιαλίδιο ή/και η βελόνα μεταφοράς με φίλτρο έχουν υποστεί ζημιά ή εάν έχει παρέλθει η ημερομηνία λήξης. Λεπτομερείς οδηγίες χρήσης παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Οδηγίες χρήσης για την προγεμισμένη σύριγγα:
| Η αφαίρεση της σύριγγας από τη βάση της σύριγγας (βήμα 1) και όλα τα επόμενα βήματα θα πρέπει να γίνουν χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική. | |
| Σημείωση: η δόση πρέπει να ρυθμιστεί στην ένδειξη δόσης 0,05 ml. | |
| Ανοίξτε τη βάση και αφαιρέστε το καπάκι της σύριγγας | |
| 1 | Ξεκολλήστε το κάλυμμα από τη βάση της σύριγγας και αφαιρέστε με άσηπτη τεχνική την προγεμισμένη σύριγγα. |
| 2 | Κρατήστε τη σύριγγα από το λευκό περιλαίμιο. Βγάλτε το καπάκι της σύριγγας πιέζοντας κάθετα (βλ. Εικόνα Γ). |
| Μην αφαιρείτε το καπάκι στρίβοντας το. | |
Εικόνα Γ
| Προσαρμόστε τη βελόνα ένεσης με φίλτρο | |
| 3 | Αφαιρέστε άσηπτα τη βελόνα ένεσης με φίλτρο από τη συσκευασία της. |
| 4 | Προσαρμόστε άσηπτα και σταθερά τη βελόνα ένεσης με φίλτρο πάνω στο Luer lock της σύριγγας (βλ. Εικόνα Δ). |
| Εικονα Δ | Χρησιμοποιήστε μόνο την παρεχόμενηβελόνα ένεσης με φίλτρο για την χορήγηση |
| 5 | Αφαιρέστε προσεκτικά το καπάκι της βελόνας τραβώντας το ευθεία. |
| Απομακρύνετε τις φυσαλίδες αέρα | |
| 6 | Κρατήστε τη σύριγγα με τη βελόνα ένεσης με φίλτρο στραμμένη προς τα πάνω. Ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες αέρα. |
| 7 | Εάν υπάρχουν φυσαλίδες αέρα, χτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάχτυλό σας μέχρι οι φυσαλίδες να ανέβουν στην κορυφή (βλ. Εικόνα Ε). |
| Εικόνα Ε | |
| Προσαρμόστε τη δόση του φαρμακευτικού προϊόντος και αποβάλετε τον αέρα | |
| 8 | Κρατήστε τη σύριγγα στο ύψος των ματιών και πιέστε αργά τη ράβδο του εμβόλου έως ότου το κάτω άκρο του θόλου του ελαστικού πώματος να ευθυγραμμιστεί με την ένδειξη δόσης 0,05 ml (βλ. Εικόνα ΣΤ). Αυτό θα αποβάλει τον αέρα και την περίσσεια του διαλύματος και θα ορίσει τη δόση στα 0,05 ml. |
| Βεβαιωθείτε ότι η ένεση γίνεται αμέσως μετά την προετοιμασία της δόσης. | |
Εικόνα ΣΤ
| Διαδικασία ένεσης | |
| 9 | Η διαδικασία της ένεσης πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες.Πραγματοποιήστε την ένεση αργά έως ότου το ελαστικό πώμα φτάσει στο κάτω μέρος της σύριγγας για να χορηγήσει τον όγκο των 0,05 ml.Μην καλύπτετε ξανά ή μην αποσυνδέετε τη βελόνα ένεσης με φίλτρο από τη σύριγγα.Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς. |