VAZKEPA SOFT.CAPS 998MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VAZKEPA 998MG/CAP
Το Vazkepa ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε υποβαλλόμενους σε θεραπεία με στατίνη ενήλικες ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με αυξημένα τριγλυκερίδια (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) και
-
εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, ή
-
διαβήτη και τουλάχιστον έναν ακόμα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου.
Για πληροφορίες σχετικά με δοκιμές συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου και αποτελέσματα αναφορικά με τις επιδράσεις στα καρδιαγγειακά συμβάματα, βλ. παράγραφο 5.1.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη ημερήσια από στόματος δόση είναι 4 καψάκια λαμβανόμενα ως δύο καψάκια των
998 mg δύο φορές την ημέρα.
Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν. Ωστόσο, εάν παραλειφθεί μία ημερήσια δόση, η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να διπλασιάζεται.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου σε παιδιά ηλικίας < 18 ετών στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε υποβαλλόμενους σε θεραπεία με στατίνη ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με αυξημένα τριγλυκερίδια και άλλους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Vazkepa θα πρέπει να λαμβάνεται με ή μετά από ένα γεύμα.
Προκειμένου να διασφαλίζεται ότι λαμβάνεται η πλήρης προοριζόμενη δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να καταπίνουν τα καψάκια ολόκληρα και να μην τα σπάνε, να μην τα θρυμματίζουν, να μην τα διαλύουν και να μην τα μασάνε.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αλλεργίες στα ψάρια ή/και στα οστρακοειδή
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο λαμβάνεται από το ιχθυέλαιο. Δεν είναι γνωστό εάν ασθενείς με αλλεργίες σε ψάρια ή/και σε οστρακοειδή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αλλεργικής αντίδρασης στο εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο. Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία σε ψάρια ή/και σε οστρακοειδή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά πριν από την έναρξη της θεραπείας και στα κατάλληλα μεσοδιαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός
Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο κολπικής μαρμαρυγής ή πτερυγισμού που απαιτεί νοσηλεία. Η συχνότητα εμφάνισης της κολπικής μαρμαρυγής ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής ή πτερυγισμού (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς, ιδιαίτερα όσοι έχουν σχετικό ιατρικό ιστορικό, θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά στοιχεία κολπικής μαρμαρυγής ή κολπικού πτερυγισμού (π.χ. δύσπνοια, αίσθημα παλμών, συγκοπή/ζάλη, δυσφορία στον θώρακα, μεταβολή της αρτηριακής πίεσης ή ακανόνιστοι καρδιακοί παλμοί). Θα πρέπει να διενεργείται ηλεκτροκαρδιογραφική αξιολόγηση, όταν ενδείκνυται κλινικά.
Αιμορραγία
Η θεραπεία με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας. Όταν το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο χορηγείται ταυτόχρονα με αντιθρομβωτικούς παράγοντες, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο διενέργειας κατάλληλων εργαστηριακών εξετάσεων,
όποτε προκύπτουν κλινικά σημεία δηλωτικά αιμορραγίας, όπως μωλωπισμός, επίσταξη, αιματουρία ή γαστρεντερική αιμορραγία, κατά τη θεραπεία.
Θα πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στον ιατρό τους τυχόν σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Μαλτιτόλη (E965 ii)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 30 mg μαλτιτόλης σε κάθε καψάκιο.
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Σορβιτόλη (E420 ii)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 83 mg σορβιτόλης σε κάθε καψάκιο. Η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η με την διατροφή λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
Η ποσότητα της σορβιτόλης στα από στόματος φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από στόματος φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα.
Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Λεκιθίνη σόγιας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λεκιθίνη σόγιας. Ασθενείς που είναι αλλεργικοί στη σόγια ή τα φυστίκια δεν πρέπει να χρησιμοποιήσουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μελετήθηκε στο επίπεδο δόσης τεσσάρων καψακίων των 998 mg/ημέρα με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι τυπικά υποστρώματα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450: ομεπραζόλη, ροσιγλιταζόνη, βαρφαρίνη και ατορβαστατίνη. Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μαζί με αντιθρομβωτικούς παράγοντες, δηλ. αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ή/και αντιπηκτικά, ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Vazkepa κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το όφελος από τη χρήση υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ότι ο ενεργός μεταβολίτης εικοσιπενταενοϊκό οξύ (EPA) απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε επίπεδα που συσχετίζονται με τη μητρική διατροφή. Διαθέσιμα τοξικολογικά
δεδομένα σε αρουραίους κατέδειξαν απέκκριση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Vazkepa, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο από τη χρήση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Vazkepa δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο είναι αιμορραγία (11,8%), περιφερικό οίδημα (7,8%), κολπική μαρμαρυγή (5,8%), δυσκοιλιότητα (5,4%), μυοσκελετικό άλγος (4,3%), ουρική αρθρίτιδα (4,3%) και εξάνθημα (3,0%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω και ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA με βάση όλες τις διαθέσιμες παρεμβατικές και μη παρεμβατικές κλινικές δοκιμές και τις αυθόρμητες αναφορές. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τις ακόλουθες συμβάσεις: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη συνθήκη MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Όχι συχνή |
| Φαρυγγικό οίδημα | Μη γνωστή συχνότητα | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Ουρική αρθρίτιδα | Συχνή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία1 | Όχι συχνή |
| Καρδιακές διαταραχές | Κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός2 | Συχνή |
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμορραγία2 | Πολύ συχνή |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Δυσκοιλιότητα2 | Συχνή |
| Ερυγή | Συχνή | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα | Συχνή |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυοσκελετικό άλγος | Συχνή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Περιφερικό οίδημα | Συχνή |
1 Η δυσγευσία περιγράφει τον «αυτολεξεί» όρο: Γεύση ψαριού
2 Βλέπε «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιμορραγία
Aιμορραγία παρουσιάστηκε σε ποσοστό 11,8% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε σύγκριση με ποσοστό 9,9% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρά αιμορραγικά συμβάματα αναφέρθηκαν συχνότερα στους συμμετέχοντες που λάμβαναν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο απ’ ό,τι στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, όταν χορηγούνταν σε συνδυασμό με ταυτόχρονη αντιθρομβωτική φαρμακευτική αγωγή (3,4% έναντι 2,6%), αλλά εμφανίστηκαν με το ίδιο ποσοστό (0,2%) στους συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν ταυτόχρονη αντιπηκτική/αντιαιμοπεταλιακή φαρμακευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα αιμορραγικά συμβάματα που παρατηρήθηκαν συχνότερα με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο ήταν γαστρεντερική αιμορραγία (3,1%), μωλωπισμός (2,5%), αιματουρία (1,9%) και επίσταξη (1,5%).
Κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός
Η κολπική μαρμαρυγή ή κολπικός πτερυγισμός παρουσιάστηκε σε ποσοστό 5,8% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε σύγκριση με ποσοστό 4,5% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Κολπική μαρμαρυγή ή κολπικός πτερυγισμός που απαίτησε νοσηλεία για 24 ώρες ή περισσότερο παρουσιάστηκε στο 3% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε σύγκριση με το 2% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός αναφέρθηκαν συχνότερα στους συμμετέχοντες με προηγούμενο ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής ή κολπικού πτερυγισμού που λάμβαναν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο απ’ ό,τι στους συμμετέχοντες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (12,5% έναντι 6,3%) (βλ.
παράγραφο 4.4).
Δυσκοιλιότητα
Δυσκοιλιότητα παρουσάστηκε σε ποσοστό 5,4% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε σύγκριση με ποσοστό 3,6% των συμμετεχόντων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η σοβαρή δυσκοιλιότητα ήταν λιγότερο συχνή για το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο (0,1%) και το εικονικό φάρμακο (0,2%). Η σχετική συχνότητα εμφάνισης της δυσκοιλιότητας στην εν λόγω δοκιμή μπορεί να επηρεάστηκε από μια υπολειμματική καθαρτική επίδραση του εικονικού φαρμάκου, το οποίο περιελάμβανε μια υποθεραπευτική δόση ελαφρού παραφινελαίου (4 ml).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου παγκοσμίως. Λόγω του ότι αυτές οι ενέργειες αναφέρονται οικειοθελώς από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι γενικά δυνατή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους ή η τεκμηρίωση μιας αιτιώδους σχέσης με την έκθεση στο φάρμακο: τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα, αρθραλγία, διάρροια, κοιλιακή δυσφορία και πόνος στα άκρα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VAZKEPA 998MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, κωδικός ATC: C10AX06
Μηχανισμός δράσης
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο είναι ένας σταθερός αιθυλεστέρας του ω-3 λιπαρού οξέος εικοσιπενταενοϊκού οξέος (EPA). Οι μηχανισμοί δράσης που συντελούν στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Οι μηχανισμοί είναι πιθανώς πολυπαραγοντικοί, συμπεριλαμβανομένων του βελτιωμένου λιποπρωτεϊνικού προφίλ με μείωση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, των αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων, της μείωσης της συσσώρευσης μακροφάγων, της βελτιωμένης ενδοθηλιακής λειτουργίας, του αυξημένου πάχους/σταθερότητας της ινώδους κάψας και των αντιαιμοπεταλιακών επιδράσεων. Καθένας από αυτούς τους μηχανισμούς μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη σταθεροποίηση της αθηροσκληρωτικής πλάκας, καθώς και τις επιπτώσεις της διάρρηξης της πλάκας, και προκλινικές και κλινικές μελέτες υποστηρίζουν τέτοια οφέλη με το EPA. Οι συστηματικές και εντοπισμένες αντιφλεγμονώδεις δράσεις του EPA ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα εκτόπισης του φλεγμονώδους αραχιδονικού οξέος (ΑΑ), ανακατευθύνοντας τον καταβολισμό από τα εικοσανοειδή (προσταγλανδίνες σειράς 2 και θρομβοξάνες, και λευκοτριένια σειράς 4) προς μη φλεγμονώδεις ή αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές. Ωστόσο, η άμεση κλινική σημασία των επιμέρους ευρημάτων δεν είναι σαφής.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο βελτιώνει το λιποπρωτεϊνικό προφίλ καταστέλλοντας τα ένζυμα που συνθέτουν χοληστερόλη, λιπαρά οξέα και τριγλυκερίδια (TG), αυξάνοντας τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνοντας τη μικροσωμική πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) με αποτέλεσμα μειωμένα ηπατικά TG και σύνθεση και απελευθέρωση λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο επίσης αυξάνει την έκφραση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης οδηγώντας σε αυξημένη απομάκρυνση των TG από την κυκλοφορούσα VLDL και σωματίδια χυλομικρών. Σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα TG, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μειώνει τα TG, τη VLDL, τη χοληστερόλη των υπολειμματικών λιποπρωτεϊνών και τα επίπεδα δεικτών φλεγμονής όπως της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Ωστόσο, η μείωση των TG φαίνεται να έχει μικρή μόνο συμβολή στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η REDUCE-IT ήταν μια πολυεθνική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, οδηγούμενη από συμβάντα δοκιμή η οποία διενεργήθηκε σε
8.179 (4.089 εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο, 4.090 εικονικό φάρμακο) ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με στατίνη και εντάχθηκαν με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) και ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) και μετρίως αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) (≥ 1,53 mmol/l και < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl και
< 500 mg/dl] όπως μετρήθηκαν κατά τη διαλογή των ασθενών, δηλ. κατά τις επισκέψεις επιλεξιμότητας πριν από την ένταξη) και είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (70,7%), είτε διαβήτη και άλλους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (29,3%). Οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ορίστηκαν ως ηλικίας τουλάχιστον 45 ετών και με τεκμηριωμένο
ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειοεγκεφαλικής ή καρωτιδικής νόσου ή περιφερικής αρτηριακής νόσου. Οι ασθενείς στην άλλη ομάδα κινδύνου ορίστηκαν ως ηλικίας τουλάχιστον 50 ετών με διαβήτη που απαιτεί ιατρική θεραπεία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου, δηλ. υπέρταση ή λήψη κάποιου αντιϋπερτασικού φαρμακευτικού προϊόντος, ηλικία τουλάχιστον 55 έτη (άνδρες) ή τουλάχιστον 65 έτη (γυναίκες), χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης, κάπνισμα, αυξημένα επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, νεφρική δυσλειτουργία, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία, αμφιβληστροειδοπάθεια ή μειωμένο σφυροβραχιόνιο δείκτη. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία με αναλογία 1:1 στη λήψη είτε εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου είτε εικονικού φαρμάκου (ως 4 καψάκια την ημέρα). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,9 χρόνια. Συνολικά, η ζωτική κατάσταση του 99,8% των ασθενών παρακολουθήθηκε έως το τέλος της δοκιμής ή έως τον θάνατο.
Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη στη δοκιμή ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 64 έτη (εύρος: 44 έτη έως 92 έτη) με το 46% να είναι τουλάχιστον ηλικίας 65 ετών. Ποσοστό 28,8% ήταν γυναίκες. Ο πληθυσμός της δοκιμής ήταν 90,2% λευκοί, 5,5% ασιάτες, 4,2% προσδιορίζονταν ως λατινοαμερικανικής καταγωγής και 1,9% ήταν μαύροι. Αναφορικά με προηγούμενες διαγνώσεις καρδιαγγειακής νόσου, 46,7% είχε προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, 9,2% είχε συμπτωματική περιφερική αρτηριακή νόσο και 6,1% προηγούμενο άγνωστο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ). Οι επιλεγμένοι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου κατά την ένταξη περιλάμβαναν την υπέρταση (86,6%), τον σακχαρώδη διαβήτη (τύπου 1 0,7%, τύπου 2 57,8%), eGFR < 60 ml/min ανά 1,73 m2 (22,2%), τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (17,7%) και το τρέχον καθημερινό κάπνισμα (15,2%). Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν μέτριας έντασης (63%) ή υψηλής έντασης θεραπεία με στατίνες κατά την ένταξη (31%). Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν κατά την ένταξη τουλάχιστον ένα ακόμα καρδιαγγειακό φαρμακευτικό προϊόν, συμπεριλαμβανομένων αντιαιμοπεταλιακών ή/και αντιθρομβωτικών παραγόντων (85,5%), β-αποκλειστών (70,7%), αντιυπερτασικών (95,2%), αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) (51,9%) ή αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ, 26,9%). Ποσοστό 77,5% λάμβανε αναστολέα του ΜΕΑ ή ΑΥΑ. Το πρωτόκολλο απέκλειε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αναστολείς PCSK9. Υπό σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου, η διάμεση [Q1, Q3] LDL-C κατά την ένταξη ήταν 1,9 [1,6, 2,3] mmol/l
(75 [62, 89] mg/dl), η μέση τιμή (σ) ήταν 2 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Υπό σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία υποβάθρου, η διάμεση [Q1, Q3] τιμή TG νηστείας ήταν 2,4 [2, 3,1] mmol/l (216 [176, 272,5] mg/dl), η μέση τιμή (σ) ήταν 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl).
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, στεφανιαίας επαναγγείωσης ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη, p < 0,0001) και το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου,
p < 0,0001). Τα αποτελέσματα για το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier της αθροιστικής επίπτωσης του βασικού σύνθετου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου σε συνάρτηση με τον χρόνο παρουσιάζονται στην εικόνα 1.
Πίνακας 2 Επίδραση του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου στον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και καρδιαγγειακή νόσο ή διαβήτη και άλλους παράγοντες κινδύνου στη μελέτη REDUCE-IT
| Εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο | Εικονικό φάρμακο | Εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο έναντι εικονικούφαρμάκου | |
| N = 4.089 n (%) | N = 4.090 n (%) | Λόγος κινδύνου (95% CI) | |
| Πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο | |||
| Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη (ΜΑCE5 σημείων) | 705(17,2) | 901(22) | 0,75(0,68, 0,83) |
| Βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο | |||
| Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου,εγκεφαλικό επεισόδιο (ΜΑCE 3 σημείων) | 459(11,2) | 606(14,8) | 0,74(0,65, 0,83) |
| Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία | |||
| Θάνατος καρδιαγγειακήςαιτιολογίας[1] | 174(4,3) | 213(5,2) | 0,80(0,66, 0,98) |
| Θάνατος οποιασδήποτεαιτιολογίας[2] | 274(6,7) | 310(7,6) | 0,87(0,74, 1,02) |
| Θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο έμφραγματου μυοκαρδίου | 250(6,1) | 355(8,7) | 0,69(0,58, 0,81) |
| Θανατηφόρο ή μη θανατηφόροεγκεφαλικό επεισόδιο | 98(2,4) | 134(3,3) | 0,72(0,55, 0,93) |
| Κατεπείγουσα ή επείγουσα στεφανιαίαεπαναγγείωση | 216(5,3) | 321(7,8) | 0,65(0,55, 0,78) |
| Στεφανιαίαεπαναγγείωση[3] | 376(9,2) | 544(13,3) | 0,66(0,58, 0,76) |
| Νοσηλεία για ασταθήστηθάγχη[4] | 108(2,6) | 157(3,8) | 0,68(0,53, 0,87) |
| επείγουσα επαναγγείωση (p < 0,0001). Ο όρος «στεφανιαίες επαναγγειώσεις» αποτελεί σύνθετο όρο όλων των διαδικασιών επαναγγείωσης και προκαθορίστηκε ως τριτεύον τελικό σημείο. | |||
-
Ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας περιλαμβάνει θανάτους διαπιστωμένης καρδιαγγειακής αιτιολογίας και θανάτους απροσδιόριστης αιτιολογίας.
-
Ο θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας ή ολική θνησιμότητα δεν αποτελεί συνιστώσα ούτε του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου ούτε του βασικού δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου.
-
Το προκαθορισμένο σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριλάμβανε την κατεπείγουσα ή
| Εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο | Εικονικό φάρμακο | Εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο έναντι εικονικού φαρμάκου | |
| N = 4.089 n (%) | N = 4.090 n (%) | Λόγος κινδύνου (95% CI) | |
| [4] Προσδιοριζόμενη ως προκαλούμενη από μυοκαρδιακή ισχαιμία με επεμβατική/μη επεμβατική εξέταση και απαιτούσα κατεπείγουσα νοσηλεία. | |||
Εικόνα 1 Εκτιμώμενη κατά Kaplan-Meier επίπτωση του βασικού δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου στη μελέτη REDUCE-IT
Λόγος κινδύνου, 0,74
Ασθενείς με σύμβαμα (%)(95% CI, 0,65-0,83) p<0,0001
Εικονικό φάρμακο
Vazkepa
Έτη από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνοΕικονικό φάρμακο
Vazkepa
Το βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο περιλάμβανε τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το εγκεφαλικό επεισόδιο (MACE 3 σημείων)
Συντομογραφία: CI (confidence interval) διάστημα εμπιστοσύνης
Οι διάμεσες τιμές TG και LDL-C κατά την ένταξη ήταν παρόμοιες μεταξύ της ομάδας του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση μεταβολή της TG από την ένταξη έως το έτος 1 ήταν -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18%) στην ομάδα του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση μεταβολή της LDL-C από την ένταξη έως το έτος 1 ήταν 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3%) στην ομάδα του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου και 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Προκαθορισμένες αναλύσεις της επίδρασης του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου στις καρδιαγγειακές εκβάσεις στη δοκιμή REDUCE-IT έδειξαν μικρή ή καθόλου συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης είτε της TG είτε της LDL-C και της καρδιαγγειακής επίδρασης με βάση τα επίπεδα TG ή LDL-C κατά την ένταξη ή που επιτεύχθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Βλέπε παράγραφο 5.1 «Μηχανισμός δράσης» για περισσότερες πληροφορίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερτριγλυκεριδαιμίας και για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση από στόματος, το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο αποεστεροποιείται κατά τη διαδικασία της απορρόφησης και ο ενεργός μεταβολίτης EPA απορροφάται στο λεπτό έντερο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος του θωρακικού πόρου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του EPA στο πλάσμα επιτεύχθηκαν κατά προσέγγιση 5 ώρες μετά τις από στόματος δόσεις του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου.
Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο χορηγούνταν σε όλες τις κλινικές μελέτες με ή μετά από ένα γεύμα. Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες επίδρασης της τροφής (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι κατά προσέγγιση 88 λίτρα. Το μεγαλύτερο μέρος του κυκλοφορούντος στο πλάσμα EPA είναι ενσωματωμένο σε φωσφολιπίδια, τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης, και < 1% βρίσκεται ως μη εστεροποιημένο λιπαρό οξύ.
Περισσότερο από το 99% του μη εστεροποιημένου EPA δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Το EPA μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ μέσω β-οξείδωσης, παρόμοια με τα διατροφικά λιπαρά οξέα. Η β-οξείδωση διαχωρίζει τη μακριά ανθρακική αλυσίδα του EPA σε ακετυλοσυνένζυµο Α, το οποίο μετατρέπεται σε ενέργεια μέσω του κύκλου του Krebs. Ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμός είναι ένα έλασσον μονοπάτι αποβολής του EPA. Η συνολική πλασματική κάθαρση του EPA σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 684 ml/ώρα. Η μέση ημιζωή (t1/2) για την αποβολή του EPA από το πλάσμα είναι περίπου 89 ώρες. Το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο δεν απεκκρίνεται από τους νεφρούς.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Επίπεδα τριγλυκεριδίων/μείωση της υπερτριγλυκεριδαιμίας
Σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε γραμμική σχέση μεταξύ των επιπέδων EPA στο πλάσμα ή στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και της μείωσης των TG.
Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου
Αναλύσεις του πρωτεύοντος (5 σημείων) και του βασικού δευτερεύοντος (3 σημείων) τελικού σημείου MACE υποδεικνύουν ότι οι μεταβολές των λιποπρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν περιορισμένη επίδραση στις μειώσεις του καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ η σχετική μείωση του κινδύνου που παρατηρήθηκε στη REDUCE-IT οφειλόταν κατά το μεγαλύτερο μέρος στα επίπεδα ορού σταθεροποιημένης κατάστασης του EPA κατά τη θεραπεία. Το επίπεδο του EPA στον ορό κατά την ένταξη ήταν 26 μg/ml. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με επίπεδο EPA στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη θεραπεία κάτω των 100 μg/ml οι ασθενείς με επίπεδα EPA κατά τη θεραπεία ≥ 175 μg/ml είχαν κατά > 50% μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακού συμβάντος.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία. Σε μια καλά ελεγχόμενη δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης λόγω ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών). Σε καλά ελεγχόμενες μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων με το εικοσιπενταενοϊκό αιθύλιο οι ηλικιωμένοι ασθενείς δεν χρειάστηκαν προσαρμογή ρουτίνας της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του εικοσιπενταενοϊκού αιθυλίου δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VAZKEPA 998MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
All-rac-α-τοκοφερόλη Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη Γλυκερόλη
Υγρή μαλτιτόλη (E965 ii)
Υγρή σορβιτόλη (μη κρυσταλλούμενη) (E420 ii)
Κεκαθαρμένο ύδωρ Λεκιθίνη σόγιας
Μελάνη εκτύπωσης
Τιτανίου διοξείδιο Προπυλενογλυκόλη Υπρομελλόζη
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C. Φιάλη
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλειστή, για να προστατεύεται από την υγρασία. Κυψέλη
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία.
Φιάλη
Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο με σφράγιση επαγωγής θερμότητας που περιέχουν 120 μαλακά καψάκια. Μέγεθος συσκευασίας μίας φιάλης ή τριών φιαλών ανά κουτί.
Κυψέλη
Διάτρητες κυψέλες από PVC/PCTFE/Al μονάδων δόσης που περιέχουν 4x2 μαλακά καψάκια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.