Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VEMLIDY 25MG/TAB
Το Vemlidy ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β (CHB) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg (βλ. παράγραφο 5.1).
Την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να αναλαμβάνει γιατρός με εμπειρία στη διαχείριση της CHB. Δοσολογία
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg:
ένα δισκίο άπαξ ημερησίως.
Διακοπή της θεραπείας
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας ως ακολούθως (βλ. παράγραφο 4.4):
-
Σε ασθενείς θετικούς στο HBeAg χωρίς κίρρωση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον για 6-12 μήνες μετά την επιβεβαίωση της ορομετατροπής του HBe (απώλεια του HBeAg και απώλεια του HBV DNA μαζί με ανίχνευση του αντι-HBe) ή μέχρι την ορομετατροπή των HBs ή έως ότου υπάρξει απώλεια της αποτελεσματικότητας
(βλ. παράγραφο 4.4). Μετά τη διακοπή της θεραπείας, συνιστάται επαναξιολόγηση ανά τακτικά χρονικά διαστήματα για εντοπισμό ιολογικής υποτροπής.
-
Σε ασθενείς αρνητικούς στο HBeAg χωρίς κίρρωση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον έως την ορομετατροπή των HBs ή έως ότου υπάρξουν ενδείξεις απώλειας της αποτελεσματικότητας. Όταν η θεραπεία παρατείνεται για περισσότερο από 2 έτη, συνιστάται
επαναξιολόγηση ανά τακτά χρονικά διαστήματα ώστε να επιβεβαιώνεται ότι η συνέχιση της επιλεγμένης θεραπείας εξακολουθεί να είναι κατάλληλη για τον ασθενή.
Παράλειψη δόσης
Εάν ο ασθενής παραλείψει κάποια δόση και δεν έχουν παρέλθει περισσότερες από 18 ώρες από τη συνήθη ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν όσο το δυνατόν συντομότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό σχήμα που ακολουθεί. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 18 ώρες από τη συνήθη ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε και θα πρέπει απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό σχήμα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 1 ώρας από τη λήψη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει άλλο δισκίο. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε περισσότερο από 1 ώρα μετά τη λήψη της θεραπείας,
ο ασθενής δεν χρειάζεται να πάρει άλλο δισκίο. Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς ηλικίας
65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ενήλικες ή εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 35 kg) με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 15 ml/min ή σε ασθενείς με CrCl < 15 ml/min οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
Τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν υπάρχουν συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς με CrCl < 15 ml/min, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τις δοσολογικές συστάσεις σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και σωματικού βάρους κάτω των 35 kg με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vemlidy σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών ή σωματικού βάρους < 25 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Vemlidy θα πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Μετάδοση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν αποτρέπει τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού HBV σε άλλους μέσω της σεξουαλικής επαφής ή της μόλυνσης με αίμα. Πρέπει να συνεχίζεται η χρήση των κατάλληλων προφυλάξεων.
Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με λοίμωξη από HBV και μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, οι οποίοι έχουν βαθμολογία > 9 (δηλ. κατηγορία C) στην κατάταξη Child Pugh Turcotte (CPT). Οι ασθενείς αυτοί είναι πιθανόν να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρές ηπατικές ή νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι ηπατοχολικές και νεφρικές παράμετροι (βλ. παράγραφο 5.2).
Παρόξυνση της ηπατίτιδας
Εξάρσεις κατά τη θεραπεία
Οι αυτόματες παροξύνσεις στη CHB είναι σχετικά συνηθισμένες και χαρακτηρίζονται από παροδικές αυξήσεις στην αμινοτρανφεράση της αλανίνης (ALT) ορού. Μετά την έναρξη της αντιικής θεραπείας, η ALT ορού μπορεί να αυξηθεί σε μερικούς ασθενείς. Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο αυτές οι αυξήσεις στην ALT ορού γενικώς δεν συνοδεύονται από αύξηση στη συγκέντρωση της χολερυθρίνης στον ορό ή από ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης. Οι ασθενείς με κίρρωση πιθανόν διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης μετά από παρόξυνση της ηπατίτιδας και ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Εξάρσεις μετά τη διακοπή της θεραπείας
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας παρόξυνσης της ηπατίτιδας σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για τη CHB, συνήθως σε συνδυασμό με άνοδο των επιπέδων HBV DNA στο πλάσμα. Η πλειονότητα των περιπτώσεων είναι αυτοπεριοριζόμενες, όμως είναι πιθανόν να παρουσιαστούν σοβαρές παροξύνσεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, μετά τη διακοπή της θεραπείας για τη CHB. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε επαναλαμβανόμενα χρονικά διαστήματα τόσο με κλινικό όσο και με εργαστηριακό έλεγχο για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας για τη CHB. Εάν απαιτείται, πιθανόν να είναι δικαιολογημένη η επανάληψη της θεραπείας για τη CHB.
Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας αφού η παρόξυνση της ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία είναι πιθανόν να οδηγήσει σε ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης. Οι ηπατικές εξάρσεις είναι ιδιαίτερα σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min
Η χρήση του tenofovir alafenamide άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με CrCl ≥ 15 ml/min και
< 30 ml/min βασίζεται σε δεδομένα της Εβδομάδας 96 για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αλλαγής από άλλο αντιιικό σχήμα σε tenofovir alafenamide σε μια ανοιχτής επισήμανσης κλινική μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ασθενών με λοίμωξη από HBV (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με λοίμωξη από HBV με CrCl < 15 ml/min σε χρόνια αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2).
Δεν συνιστάται η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με CrCl < 15 ml/min οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφροτοξικότητα
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας μετά την κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και της εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας με τα προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί δυνητικός κίνδυνος νεφροτοξικότητας που προκύπτει από χρόνια έκθεση σε χαμηλά επίπεδα tenofovir λόγω της δοσολογίας με tenofovir alafenamide (βλ. παράγραφο 5.3).
Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας με αυτή την αγωγή, καθώς και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο. Στους ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία, ή στοιχεία εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από HBV και τον ιό της ηπατίτιδας C ή D
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό ηπατίτιδας C (HCV) ή τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV). Θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες συγχορήγησης για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον HCV (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον HBV και τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η εξέταση αντισωμάτων του HIV θα πρέπει να προσφέρεται σε όλους τους ασθενείς με λοίμωξη από HBV και άγνωστη κατάσταση ως προς τη λοίμωξη από τον ιό HIV-1. Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από HBV και HIV, το Vemlidy θα πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα ώστε να εξασφαλίζεται ότι ο ασθενής λαμβάνει κατάλληλη αγωγή για τη θεραπεία του HIV (βλ. παράγραφο 4.5).
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil ή adefovir dipivoxil.
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση αυτής της θεραπείας με ορισμένα αντιεπιληπτικά
(π.χ. καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη), αντιμυκοβακτηριακά (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνη) ή υπερικό (βαλσαμόχορτο/St. John’s wort), τα οποία είναι όλα επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και είναι πιθανόν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση αυτής της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς της P-pg (π.χ. ιτρακοναζόλη και κετοκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε ορισμένους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 25 kg οι οποίοι έλαβαν tenofovir alafenamide για 48 εβδομάδες αναφέρθηκαν μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ ≥ 4%) της οσφυϊκής μοίρας και ολόκληρου του σώματος (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις των μεταβολών στην ΟΠ του αναπτυσσόμενου οστού, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου κατάγματος, είναι αμφίβολες. Συνιστάται διεπιστημονική προσέγγιση για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide ή adefovir dipivoxil.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι πιθανόν να επηρεάσουν το tenofovir alafenamide
Το tenofovir alafenamide μεταφέρεται από την P-gp και την πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι επαγωγείς της P-gp [π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (βαλσαμόχορτο/St. John’s wort)] αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα, πράγμα το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Vemlidy. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων μαζί με το tenofovir alafenamide.
Η συγχορήγηση του tenofovir alafenamide με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν την
P-gp και την BCRP είναι πιθανόν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων της P-pg με το tenofovir alafenamide.
Το tenofovir alafenamide είναι ένα υπόστρωμα των OATP1B1 και OATP1B3 in vitro. Η κατανομή του tenofovir alafenamide στο σώμα μπορεί να επηρεαστεί από τη δραστηριότητα των OATP1B1 και/ή OATP1B3.
Η επίδραση του tenofovir alafenamide σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 in vitro. Δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας του CYP3A in vivo.
Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας της ανθρώπινης διφωσφορικής ουριδινο- γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) 1A1 in vitro. Δεν είναι γνωστό εάν το tenofovir alafenamide είναι αναστολέας άλλων ενζύμων UGT.
Οι πληροφορίες αλληλεπίδρασης φαρμάκων για το Vemlidy με πιθανά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα συνοψίζονται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑»,
η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔», δύο φορές ημερησίως ως «b.i.d», εφάπαξ δόση ως «s.d.», άπαξ ημερησίως ως «q.d.»). Οι περιγραφόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων βασίζονται σε μελέτες που διενεργήθηκαν με το tenofovir alafenamide ή αποτελούν ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που μπορεί να εμφανιστούν με το Vemlidy.
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις Μεταξύ του Vemlidy και Άλλων Φαρμακευτικών Προϊόντων
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκου.α,βΜέση αναλογία (90% διάστημαεμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Vemlidy |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Kαρβαμαζεπίνη(300 mg από του στόματος, b.i.d.)Tenofovir alafenamideγ(25 mg από του στόματος, s.d.) | Tenofovir alafenamide↓ Cmax 0,43 (0,36, 0,51)↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)Tenofovir↓ Cmax 0,70 (0,65, 0,74)↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Φαινυτοΐνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Μιδαζολάμηδ(2,5 mg από του στόματος, s.d.)Tenofovir alafenamideγ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Μιδαζολάμη↔ Cmax 1,02 (0,92, 1,13)↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης (χορηγούμενης από το στόματος ή ενδοφλέβια). |
| Μιδαζολάμηδ(1 mg ενδοφλέβια, s.d.)Tenofovir alafenamideγ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Μιδαζολάμη↔ Cmax 0,99 (0,89, 1,11)↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14) | |
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ | ||
| Σερτραλίνη(50 mg από του στόματος, s.d.)Tenofovir alafenamideε(10 mg από του στόματος, q.d.) | Tenofovir alafenamide↔ Cmax 1,00 (0,86, 1,16)↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)Tenofovir↔ Cmax 1,10 (1,00, 1,21)↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04)↔ Cmin 1,01 (0,99, 1,03) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή της σερτραλίνης. |
| Σερτραλίνη(50 mg από του στόματος, s.d.)Tenofovir alafenamideε(10 mg από του στόματος, q.d.) | Σερτραλίνη↔ Cmax 1,14 (0,94, 1,38)↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13) | |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | ||
| Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↑ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ | ||
| Ριφαμπικίνη Ριφαπεντίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Ριφαμπουτίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκου.α,βΜέση αναλογία (90% διάστημαεμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Vemlidy |
| ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HCV | ||
| Sofosbuvir (400 mg από του στόματος, q.d.) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↔ Sofosbuvir↔ GS-331007 | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του sofosbuvir. |
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideστ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Ledipasvir↔ Cmax 1,01 (0,97, 1,05)↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06)↔ Cmin 1,02 (0,98, 1,07)Sofosbuvir↔ Cmax 0,96 (0,89, 1,04)↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)GS-331007ζ↔ Cmax 1,08 (1,05, 1,11)↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10)↔ Cmin 1,10 (1,07, 1,12)Tenofovir alafenamide↔ Cmax 1,03 (0,94, 1,14)↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40)Tenofovir↑ Cmax 1,62 (1,56, 1,68)↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81)↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του ledipasvir/sofosbuvir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg από του στόματος, q.d.) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↔ Sofosbuvir↔ GS-331007↔ Velpatasvir↑ Tenofovir alafenamide | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του sofosbuvir/velpatasvir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgθ από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideστ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Sofosbuvir↔ Cmax 0.95 (0,86, 1,05)↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06)GS-331007στ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06)Velpatasvir↔ Cmax 1,05 (0,96, 1,16)↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07)↔ Cmin 1,01 (0,95, 1,09)Voxilaprevir↔ Cmax 0,96 (0,84, 1,11)↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05)↔ Cmin 1,02 (0,92, 1,12)Tenofovir alafenamide↑ Cmax 1,32 (1,17, 1,48)↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή των sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκου.α,βΜέση αναλογία (90% διάστημαεμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Vemlidy |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ | ||
| Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(10 mg από του στόματος, q.d.) | Tenofovir alafenamide↑ Cmax 1,80 (1,48, 2,18)↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98)Tenofovir↑ Cmax 3,16 (3,00, 3,33)↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67)↑ Cmin 3,73 (3,54, 3,93)Atazanavir↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11)↔ Cmin 1,18 (1,06, 1,31)Cobicistat↔ Cmax 0,96 (0,92, 1,00)↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09)↑ Cmin 1,35 (1,21, 1,51) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(10 mg από του στόματος, s.d.) | Tenofovir alafenamide↑ Cmax 1,77 (1,28, 2,44)↑ AUC 1,91 (1,55, 2,35)Tenofovir↑ Cmax 2,12 (1,86, 2,43)↑ AUC 2,62 (2,14, 3,20)Atazanavir↔ Cmax 0,98 (0,89, 1,07)↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01)↔ Cmin 1,00 (0,96, 1,04) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Tenofovir alafenamide↔ Cmax 0,93 (0,72, 1,21)↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19)Tenofovir↑ Cmax 3,16 (3,00, 3,33)↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47)↑ Cmin 3,21 (2,90, 3,54)Darunavir↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,09)↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07)↔ Cmin 0,97 (0,82, 1,15)Cobicistat↔ Cmax 1,06 (1,00, 1,12)↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15)↔ Cmin 1,11 (0,98, 1,25) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκου.α,βΜέση αναλογία (90% διάστημαεμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Vemlidy |
| Darunavir/ritonavir(800 mg/100 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(10 mg από του στόματος, s.d.) | Tenofovir alafenamide↑ Cmax 1,42 (0,96, 2,09)↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35)Tenofovir↑ Cmax 2,42 (1,98, 2,95)↑ AUC 2,05 (1,54, 2,72)Darunavir↔ Cmax 0,99 (0,91, 1,08)↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06)↔ Cmin 1,13 (0,95, 1,34) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(10 mg από του στόματος, s.d.) | Tenofovir alafenamide↑ Cmax 2,19 (1,72, 2,79)↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85)Tenofovir↑ Cmax 3,75 (3,19, 4,39)↑ AUC 4,16 (3,50, 4,96)Lopinavir↔ Cmax 1,00 (0,95, 1,06)↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09)↔ Cmin 0,98 (0,85, 1,12) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| Tipranavir/ritonavir | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ | ||
| Dolutegravir(50 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(10 mg από του στόματος, s.d.) | Tenofovir alafenamide↑ Cmax 1,24 (0,88, 1,74)↑ AUC 1,19 (0,96, 1,48)Tenofovir↔ Cmax 1,10 (0,96, 1,25)↑ AUC 1,25 (1,06, 1,47)Dolutegravir↔ Cmax 1,15 (1,04, 1,27)↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)↔ Cmin 1,05 (0,97, 1,13) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του dolutegravir. |
| Raltegravir | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↔ Tenofovir alafenamide↔ Raltegravir | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του raltegravir. |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV - ΜΗ-ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ | ||
| Efavirenz(600 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideη(40 mg από του στόματος, q.d.) | Tenofovir alafenamide↓ Cmax 0,78 (0,58, 1,05)↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02)Tenofovir↓ Cmax 0,75 (0,67, 0,86)↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87)↔ Cmin 0,82 (0,75, 0,89)Αναμένεται:↔ Efavirenz | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του efavirenz. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή | Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμάκου.α,βΜέση αναλογία (90% διάστημαεμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Vemlidy |
| Νεβιραπίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↔ Tenofovir alafenamide↔ Νεβιραπίνη | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή της νεβιραπίνης. |
| Ριλπιβιρίνη(25 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamide(25 mg από του στόματος, q.d.) | Tenofovir alafenamide↔ Cmax 1,01 (0,84, 1,22)↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09)Tenofovir↔ Cmax 1,13 (1,02, 1,23)↔ AUC 1,11 (1,07, 1,14)↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,23)Ριλπιβιρίνη↔ Cmax 0,93 (0,87, 0,99)↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06)↔ Cmin 1,13 (1,04, 1,23) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή της ριλπιβιρίνης. |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV – ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΥΠΟΔΟΧΕΑ CCR5 | ||
| Maraviroc | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↔ Tenofovir alafenamide↔ Maraviroc | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή του maraviroc. |
| ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ | ||
| Υπερικό (βαλσαμόχορτο/St. John’swort/Hypericum perforatum) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Tenofovir alafenamide | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. |
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Νοργεστιμάτη(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg από του στόματος, q.d.)Αιθινυλοιστραδιόλη(0,025 mg από του στόματος, q.d.)Tenofovir alafenamideγ(25 mg από του στόματος, q.d.) | Norelgestromin↔ Cmax 1,17 (1,07, 1,26)↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17)↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,24)Νοργεστρέλη↔ Cmax 1,10 (1,02, 1,18)↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18)↔ Cmin 1,11 (1,03, 1,20)Αιθινυλοιστραδιόλη↔ Cmax 1,22 (1,15, 1,29)↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16)↔ Cmin 1,02 (0,93, 1,12) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Vemlidy ή της νοργεστιμάτης/ αιθινυλοιστραδιόλης. |
α Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. β Όλα τα όρια χωρίς επίδραση είναι 70%-143%.
γ Μελέτη που διενεργήθηκε με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης emtricitabine/tenofovir alafenamide. δ Ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4.
ε Μελέτη που διενεργήθηκε με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide.
στ Μελέτη που διενεργήθηκε με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης emtricitabine/ριλπιβιρίνης/tenofovir alafenamide. ζ Ο επικρατέστερος κυκλοφορούν νουκλεοσιδικός μεταβολίτης του sofosbuvir.
η Μελέτη που διενεργήθηκε με 40 mg tenofovir alafenamide και 200 mg emtricitabine.
θ Μελέτη που διενεργήθηκε με επιπρόσθετη δόση voxilaprevir 100 mg ώστε να επιτευχθούν εκθέσεις του voxilaprevir που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV.
Κύηση
Ένας μέτριος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν στο tenofovir alafenamide (μεταξύ 300-1.000 εκβάσεις κύησης) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη διαμαρτιών ή τοξικότητας εμβρύου/νεογνού.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η χρήση του tenofovir alafenamide θα μπορούσε να αποφασιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν αυτή κρίνεται απαραίτητη.
Θηλασμός
Βάσει δημοσιευμένων δεδομένων, το tenofovir alafenamide και το tenofovir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα σε γυναίκες, στις οποίες έχει χορηγηθεί το tenofovir alafenamide. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση του tenofovir στα νεογέννητα/βρέφη.
O κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί·συνεπώς, το tenofovir alafenamide δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται ανθρώπινα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του tenofovir alafenamide στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις του tenofovir alafenamide στη γονιμότητα.
ν
Το Vemlidy μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το tenofovir alafenamide.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε δεδομένα κλινικών μελετών και δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 2 ελεγχόμενες μελέτες Φάσης 3 (GS-US-320-0108 και GS-US-320-0110, «Μελέτη 108» και «Μελέτη 110», αντίστοιχα), οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την ανάλυση της Εβδομάδας 96 ήταν κεφαλαλγία (12%), ναυτία (6%) και κόπωση (6%). Μετά από την Εβδομάδα 96, οι ασθενείς είτε παρέμειναν στην αρχική τυφλοποιημένη θεραπεία τους έως την Εβδομάδα 144 είτε έλαβαν θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με tenofovir alafenamide.
Το προφίλ ασφάλειας του tenofovir alafenamide ήταν παρόμοιο στους ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide στη Μελέτη 108, στη Μελέτη 110 και σε μια ελεγχόμενη μελέτη Φάσης 3 GS-US-320-4018 («Μελέτη 4018»). Παρατηρήθηκαν μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων σε αυτές τις μελέτες μετά από αλλαγή της θεραπείας από tenofovir disoproxil (βλ. παράγραφο 5.1).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναγνωριστεί με το tenofovir alafenamide σε ασθενείς με CHB (Πίνακας 2). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού
συστήματος και συχνότητα με βάση την ανάλυση της Εβδομάδας 96. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) ή όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες Ενέργειες που Αναγνωρίστηκαν με το Tenofovir Alafenamide
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, μετεωρισμός |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Συχνές | Αυξημένη ALT |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | Εξάνθημα, κνησμός |
| Όχι συχνές | Αγγειοοίδημα1, κνίδωση1 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Συχνές | Αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές | Κόπωση |
1 Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μέσω της παρακολούθησης των προϊόντων που περιέχουν tenofovir alafenamide μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Στη μελέτη ανοικτής επισήμανσης φάσης 2 (GS-US-320-4035, «Μελέτη 4035») για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της αλλαγής από άλλο αντιιικό σχήμα σε tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από HBV, παρατηρήθηκαν μικρές διάμεσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη νηστείας, την άμεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL), την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) και τα τριγλυκερίδια από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Μέρος A Κοόρτη 1) και στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Μέρος B), ευρήματα σύμφωνα με τις μεταβολές που παρατηρήθηκαν στις Μελέτες 108 και 110. Μικρές διάμεσες μειώσεις στην ολική χοληστερόλη, την LDL και τα τριγλυκερίδια παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση στο Μέρος A Κοόρτη 2, ενώ μικρές διάμεσες αυξήσεις παρατηρήθηκαν στην HDL από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96. Η διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 στον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL ήταν 0,1 (-0,4, 0,4) στην ομάδα μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, -0,4 (-0,8,-0,1) στους ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση και 0,1 (-0,2, 0,4) στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Στη Μελέτη 4035 σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault 15 έως 59 ml/min, Μέρος A, Κοόρτη 1, N = 78), νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (eGFR < 15 ml/min) σε αιμοκάθαρση (Μέρος A, Κοόρτη 2, N = 15) και/ή μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh κατά τη διαλογή ή σύμφωνα με το ιστορικό, Μέρος B, N = 31), οι οποίοι άλλαξαν από άλλο αντιιικό σχήμα σε tenofovir alafenamide, δεν εντοπίστηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες στο tenofovir alafenamide έως την Εβδομάδα 96.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε σε 88 πρωτοθεραπευόμενους και προηγουμένως θεραπευθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HBV, ηλικίας από 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους ≥ 35 kg (ομάδα tenofovir alafenamide N=47, ομάδα εικονικού φαρμάκου N=23) και ηλικίας από 6 έως < 12 ετών και σωματικού βάρους ≥ 25 kg (ομάδα tenofovir alafenamide N=12, ομάδα εικονικού φαρμάκου N=6) έως την Εβδομάδα 24 σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη GS-US-320-1092 («Μελέτη 1092»). Μετά από τη διπλά τυφλή φάση, οι ασθενείς άλλαξαν σε tenofovir alafenamide ανοικτής επισήμανσης κατά την Εβδομάδα 24. Το προφίλ ασφάλειας του tenofovir alafenamide στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμο με εκείνο των ενηλίκων. Σε ορισμένους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 25 kg, οι οποίοι έλαβαν tenofovir alafenamide για 48 εβδομάδες αναφέρθηκαν μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ ≥ 4%) της οσφυϊκής μοίρας και ολόκληρου του σώματος (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8).
Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το tenofovir alafenamide συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, καθώς και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Το tenofovir απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοκάθαρσης με συντελεστή εκχύλισης περίπου 54%. Δεν είναι γνωστό εάν το tenofovir μπορεί να απομακρυνθεί με περιτοναϊκή κάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VEMLIDY 25MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστημική χρήση, νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης· κωδικός ATC: J05AF13.
Μηχανισμός δράσης
Το tenofovir alafenamide είναι ένα φωσφοροαμιδικό προφάρμακο του tenofovir (ανάλογο της μονοφωσφορικής 2’-δεοξυαδενοσίνης). Το tenofovir alafenamide εισέρχεται στα πρωτογενή
ηπατοκύτταρα με παθητική διάχυση και με τους ηπατικούς μεταφορείς πρόσληψης OATP1B1 και OATP1B3. Το tenofovir alafenamide υδρολύεται πρωτίστως στα πρωτογενή ηπατοκύτταρα από την καρβοξυλεστεράση 1, σχηματίζοντας το tenofovir. Το ενδοκυτταρικό tenofovir στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλει την αντιγραφή του HBV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την ανάστροφη μεταγραφάση του HBV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA.
Το tenofovir έχει δράση που αφορά ειδικά για τον HBV και τον HIV (HIV-1 και HIV-2). Το διφωσφορικό tenofovir είναι ένας ασθενής αναστολέας των DNA πολυμερασών των θηλαστικών, στις οποίες περιλαμβάνεται η πολυμεράση γ του μιτοχονδριακού DNA, ενώ με βάση πολλούς προσδιορισμούς συμπεριλαμβανομένων των αναλύσεων μιτοχονδριακού DNA δεν υπάρχουν ενδείξεις μιτοχονδριακής τοξικότητας in vitro.
Αντιιική δράση
Η αντιική δράση του tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε σε κύτταρα HepG2 έναντι μιας ομάδας κλινικών απομονωμάτων του HBV που αντιπροσωπεύουν τους γονότυπους A-H. Οι τιμές EC50 (50% αποτελεσματική συγκέντρωση) για το tenofovir alafenamide κυμάνθηκαν από 34,7 έως 134,4 nM, με συνολική μέση EC50 στα 86,6 nM. Η CC50 (50% κυτταροτοξική συγκέντρωση) σε κύτταρα HepG2 ήταν > 44.400 nM.
Αντοχή
Σε ασθενείς που ελάμβαναν το tenofovir alafenamide, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας σε ζευγαρωμένα κατά την έναρξη και τη θεραπεία απομονώματα HBV, σε ασθενείς οι οποίοι είτε είχαν παρουσιάσει ιολογική διάσπαση (2 διαδοχικές επισκέψεις με HBV DNA ≥ 69 IU/ml αφότου είχαν < 69 IU/ml ή 1,0 log10 ή μεγαλύτερη αύξηση στο HBV DNA από το ναδίρ) ή ασθενείς με
HBV DNA ≥ 69 IU/ml κατά την Εβδομάδα 48 ή την Εβδομάδα 96 ή την πρώιμη διακοπή κατά ή μετά την Εβδομάδα 24.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που ελάμβαναν το tenofovir alafenamide στη Μελέτη 108 και τη Μελέτη 110 την Εβδομάδα 48 (N = 20) και την Εβδομάδα 96 (N = 72), δεν αναγνωρίστηκε καμία αμινοξική υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή στο tenofovir alafenamide σε αυτά τα απομονώματα (γονοτυπικές και φαινοτυπικές αναλύσεις).
Στους ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που έλαβαν tenofovir alafenamide μετά από αλλαγή από θεραπεία με tenofovir disoproxil στη Μελέτη 4018, στις 96 εβδομάδες θεραπείας με tenofovir alafenamide, ένας ασθενής στην ομάδα tenofovir alafenamide-tenofovir alafenamide παρουσίασε παροδική αύξηση του ιικού φορτίου (μία επίσκεψη με HBV DNA ≥ 69 IU/mL) και ένας ασθενής στην ομάδα tenofovir disoproxil-tenofovir alafenamide παρουσίασε ιολογική διάσπαση. Δεν εντοπίστηκε καμία αμινοξική υποκατάσταση στον HBV σχετιζόμενη με αντοχή στο tenofovir alafenamide ή στο tenofovir disoproxil στις 96 εβδομάδες θεραπείας.
Στην παιδιατρική Μελέτη 1092, 30 ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών και 9 ασθενείς ηλικίας 6 έως
< 12 ετών που έλαβαν tenofovir alafenamide ήταν κατάλληλοι για ανάλυση αντοχής κατά την Εβδομάδα 24. Δεν εντοπίστηκε καμία αμινοξική υποκατάσταση στον HBV σχετιζόμενη με αντοχή στο tenofovir alafenamide στις 24 εβδομάδες θεραπείας. Κατά την Εβδομάδα 48, 31 ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών και 12 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών ήταν κατάλληλοι για ανάλυση αντοχής (τόσο η ομάδα tenofovir alafenamide όσο και η ομάδα μετακύλισης από εικονικό φάρμακο σε tenofovir alafenamide κατά την Εβδομάδα 24). Δεν εντοπίστηκε καμία αμινοξική υποκατάσταση στον HBV σχετιζόμενη με αντοχή στο tenofovir alafenamide στις 48 εβδομάδες θεραπείας.
Διασταυρούμενη αντοχή
Η αντιική δράση του tenofovir alafenamide αξιολογήθηκε έναντι μιας ομάδας απομονωμάτων που περιείχαν μεταλλάξεις στον νουκλεοσ(τ)ιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης σε κύτταρα HepG2. Τα απομονώματα HBV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις rtV173L, rtL180M και rtM204V/I και σχετίζονται με την αντοχή στη λαμιβουδίνη παρέμειναν ευαίσθητα στο tenofovir
alafenamide (< 2πλάσια μεταβολή στην EC50). Τα απομονώματα HBV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ή rtM250V και σχετίζονται με την αντοχή στην εντεκαβίρη παρέμειναν ευαίσθητα στο tenofovir alafenamide. Τα απομονώματα HBV που εκφράζουν τις μεμονωμένες υποκαταστάσεις rtA181T, rtA181V ή rtN236T και σχετίζονται με την αντοχή στο adefovir παρέμειναν ευαίσθητα στο tenofovir alafenamide·ωστόσο, το απομόνωμα HBV που εκφράζει την rtA181V plus rtN236T εμφάνισε μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir alafenamide (3,7 φορές μεγαλύτερη μεταβολή στην EC50). Η κλινική συσχέτιση αυτών των υποκαταστάσεων παραμένει άγνωστη.
Κλινικά δεδομένα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με CHB βασίζονται σε δεδομένα 48 και 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία, Μελέτη 108 και Μελέτη 110. Η ασφάλεια του tenofovir alafenamide υποστηρίζεται επίσης από συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς στις Μελέτες 108 και 110 οι οποίοι παρέμειναν σε τυφλοποιημένη θεραπεία από την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 και επιπρόσθετα από ασθενείς στην ανοικτή φάση των Μελετών 108 και 110 από την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 (N = 360 παρέμειναν στο tenofovir alafenamide, N = 180 άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96).
Στη Μελέτη 108, ασθενείς αρνητικοί στο HBeAg και με αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία, οι οποίοι είτε ήταν πρωτοθεραπευόμενοι είτε είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν το tenofovir alafenamide (25 mg, N = 285) άπαξ ημερησίως ή tenofovir disoproxil (245 mg, Ν = 140) άπαξ ημερησίως. Η μέση ηλικία ήταν 46 έτη, 61% ήταν άνδρες, 72% ήταν Ασιάτες, 25% ήταν λευκοί και 2% (8 ασθενείς) ήταν μαύροι. Το 24%, το 38% και το 31% είχαν HBV με γονότυπο B, C και D αντίστοιχα. Το 21% είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία (προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιικά, συμπεριλαμβανομένης της εντεκαβίρης (N = 41), της λαμιβουδίνης (N = 42), του tenofovir disoproxil (N = 21) ή άλλου (N = 18). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση τιμή του HBV DNA στο πλάσμα ήταν 5,8 log10 IU/ml, η μέση τιμή ALT ορού ήταν 94 U/L, ενώ το 9% των ασθενών είχε ιστορικό κίρρωσης.
Στη Μελέτη 110, ασθενείς θετικοί στο HBeAg και με αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία, οι οποίοι είτε ήταν πρωτοθεραπευόμενοι είτε είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν το tenofovir alafenamide (25 mg, N = 581) άπαξ ημερησίως ή tenofovir disoproxil (245 mg, Ν = 292) άπαξ ημερησίως. Η μέση ηλικία ήταν 38 έτη, 64% ήταν άνδρες, 82% ήταν Ασιάτες, 17% ήταν λευκοί και < 1% (5 ασθενείς) ήταν μαύροι. Το 17%, το 52% και το 23% είχαν HBV με γονότυπο B, C και D αντίστοιχα. Το 26% είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία [προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιικά, συμπεριλαμβανομένης της αντεφοβίρης
(Ν = 42), της εντεκαβίρης (N = 117), της λαμιβουδίνης (N = 84), της τελμπιβουδίνης (Ν = 25), του tenofovir disoproxil (N = 70) ή άλλου (N = 17)]. Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση τιμή του HBV DNA στο πλάσμα ήταν 7,6 log10 IU/ml, η μέση τιμή ALT ορού ήταν 120 U/L, ενώ το 7% των ασθενών είχε ιστορικό κίρρωσης.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο κλινικές μελέτες ήταν η αναλογία των ασθενών με επίπεδα του HBV DNA στο πλάσμα κάτω από 29 IU/ml την Εβδομάδα 48. Το tenofovir alafenamide ικανοποίησε τα κριτήρια μη κατωτερότητας επιτυγχάνοντας HBV DNA μικρότερο από τα 29 IU/ml όταν συγκρίθηκε με το tenofovir disoproxil. Οι εκβάσεις θεραπείας στη Μελέτη 108 και στη Μελέτη 110 μέχρι την Εβδομάδα 48 παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 4.
Πίνακας 3: Παράμετροι Aποτελεσματικότητας για το HBV DNA την Εβδομάδα 48α
| Μελέτη 108(Αρνητικοί στο HBeAg) | Μελέτη 110(Θετικοί στο HBeAg) | |||
| TAF(N = 285) | TDF(N = 140) | TAF(N = 581) | TDF(N = 292) | |
| HBV DNA < 29 IU/ml | 94% | 93% | 64% | 67% |
| Διαφορά θεραπείαςβ | 1,8% (95% CI = -3,6% έως 7,2%) | -3,6% (95% CI = -9,8% έως 2,6%) | ||
| HBV DNA ≥ 29 IU/ml | 2% | 3% | 31% | 30% |
| Μελέτη 108(Αρνητικοί στο HBeAg) | Μελέτη 110(Θετικοί στο HBeAg) | |||
| TAF(N = 285) | TDF(N = 140) | TAF(N = 581) | TDF(N = 292) | |
| HBV DNA κατά την έναρξη της θεραπείας< 7 log10 IU/mL≥ 7 log10 IU/mL | 96% (221/230)85% (47/55) | 92% (107/116)96% (23/24) | Δ/Ε | Δ/Ε |
| HBV DNA κατά την έναρξη της θεραπείας< 8 log10 IU/mL≥ 8 log10 IU/mL | Δ/Ε | Δ/Ε | 82% (254/309)43% (117/272) | 82% (123/150)51% (72/142) |
| Πρωτοθεραπευόμενοι με νουκλεοσιδικόγΕίχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με νουκλεοσιδικό | 94% (212/225)93% (56/60) | 93% (102/110)93% (28/30) | 68% (302/444)50% (69/137) | 70% (156/223)57% (39/69) |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα την Εβδομάδα 48 | 4% | 4% | 5% | 3% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω έλλειψηςαποτελεσματικότητας | 0 | 0 | < 1% | 0 |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου | 1% | 1% | 1% | 1% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω άλλων αιτιώνδ | 2% | 3% | 3% | 2% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλάσυνεχίζουν να λαμβάνουν το φάρμακο της μελέτης | < 1% | 1% | < 1% | 0 |
Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
α Ελλιπή δεδομένα = αποτυχία ανάλυσης.
β Προσαρμοσμένη με βάση τις κατηγορίες του HBV DNA στο πλάσμα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις διαστρωματώσεις της κατάστασης θεραπείας με από του στόματος αντιικό.
γ Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς που έλαβαν για λιγότερο από 12 εβδομάδες από του στόματος αντιική θεραπεία με οποιοδήποτε νουκλεοσιδικό ή νουκλεοτιδικό ανάλογο, συμπεριλαμβανομένου του tenofovir disoproxil ή του tenofovir alafenamide.
δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. ανάκληση συναίνεσης, απώλεια κατά την παρακολούθηση κ.λπ.
Πίνακας 4: Επιπρόσθετοι Παράμετροι Αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 48α
| Μελέτη 108(Αρνητικοί στο HBeAg) | Μελέτη 110(Θετικοί στο HBeAg) | |||
| TAF(N = 285) | TDF(N = 140) | TAF(N = 581) | TDF(N = 292) | |
| ALTΚανονικοποιημένη ALT (Κεντρικό εργαστήριο)β | 83% | 75% | 72% | 67% |
| Κανονικοποιημένη ALT (AASLD)γ | 50% | 32% | 45% | 36% |
| ΟρολογίαΑπώλεια / ορομετατροπή του HBeAgδ | Δ/Ε | Δ/Ε | 14% / 10% | 12% / 8% |
| Απώλεια / ορομετατροπή του HBsAg | 0 / 0 | 0 / 0 | 1% / 1% | < 1% / 0 |
Δ/Ε = Δεν εφαρμόζεται TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
α Ελλιπή δεδομένα = αποτυχία ανάλυσης.
β Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) εύρους του κεντρικού εργαστηρίου. Τα ULN του κεντρικού εργαστηρίου για την ALT είναι τα εξής: ≤ 43 U/L για τους άνδρες ηλικίας 18 έως κάτω των 69 ετών και ≤ 35 U/L για τους άνδρες 69 ετών και άνω· ≤ 34 U/L για τις γυναίκες 18 έως κάτω των 69 ετών και ≤ 32 U/L για τις γυναίκες 69 ετών και άνω.
γ Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN των κριτηρίων του 2016 της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD) (> 30 U/L για τους άνδρες και > 19 U/L για τις γυναίκες).
δ Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε στην ορολογική ανάλυση περιελάμβανε μόνο ασθενείς με θετικό αντιγόνο (HBeAg) και αρνητικό αντίσωμα (HBeAb) ή απουσία δεδομένων κατά την έναρξη της θεραπείας.
Η εμπειρία μετά τις 48 εβδομάδες στη Μελέτη 108 και τη Μελέτη 110
Την Εβδομάδα 96, η ιική καταστολή, καθώς και οι βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας με το tenofovir alafenamide (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: HBV DNA και Επιπρόσθετοι Παράγοντες Αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 96α
| Μελέτη 108(Αρνητικοί στο HBeAg) | Μελέτη 110(Θετικοί στο HBeAg) | |||
| TAF(N = 285) | TDF(N = 140) | TAF(N = 581) | TDF(N = 292) | |
| HBV DNA < 29 IU/mL | 90% | 91% | 73% | 75% |
| HBV DNA κατά την έναρξη της θεραπείας< 7 log10 IU/mL≥ 7 log10 IU/mL | 90% (207/230)91% (50/55) | 91% (105/116)92% (22/24) | Δ/Ε | Δ/Ε |
| HBV DNA κατά την έναρξη της θεραπείας< 8 log10 IU/mL≥ 8 log10 IU/mL | Δ/Ε | Δ/Ε | 84% (260/309)60% (163/272) | 81% (121/150)68% (97/142) |
| Πρωτοθεραπευόμενοι με νουκλεοσιδικόβΕίχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με νουκλεοσιδικό | 90% (203/225)90% (54/60) | 92% (101/110)87% (26/30) | 75% (331/444)67% (92/137) | 75% (168/223)72% (50/69) |
| ALTΚανονικοποιημένη ALT (Κεντρικό εργαστήριο)γΚανονικοποιημένη ALT (AASLD)δ | 81%50% | 71%40% | 75%52% | 68%42% |
| ΟρολογίαΑπώλεια / ορομετατροπή του HBeAgε | Δ/Ε | Δ/Ε | 22% / 18% | 18% / 12% |
| Απώλεια / ορομετατροπή του HBsAg | <1% / <1% | 0 / 0 | 1% / 1% | 1% / 0 |
Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
α Ελλιπή δεδομένα = αποτυχία ανάλυσης.
β Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς που έλαβαν για λιγότερο από 12 εβδομάδες από του στόματος αντιική θεραπεία με οποιοδήποτε νουκλεοσιδικό ή νουκλεοτιδικό ανάλογο, συμπεριλαμβανομένου του tenofovir disoproxil ή του tenofovir alafenamide.
γ Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN εύρους του κεντρικού εργαστηρίου. Τα ULN του κεντρικού εργαστηρίου για την ALT είναι τα εξής: ≤ 43 U/L για τους άνδρες ηλικίας 18 έως κάτω των 69 ετών και
≤ 35 U/L για τους άνδρες 69 ετών και άνω·≤ 34 U/L για τις γυναίκες 18 έως κάτω των 69 ετών και ≤ 32 U/L για τις γυναίκες 69 ετών και άνω.
δ Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN των κριτηρίων AASLD 2016 (> 30 U/L για τους άνδρες και > 19 U/L για τις γυναίκες).
ε Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε στην ορολογική ανάλυση περιελάμβανε μόνο ασθενείς με θετικό αντιγόνο (HBeAg) και αρνητικό αντίσωμα (HBeAb) ή απουσία δεδομένων κατά την έναρξη της θεραπείας.
Μεταβολές στις μετρήσεις οστικής πυκνότητας στη Μελέτη 108 και τη Μελέτη 110
Και στις δύο μελέτες, το tenofovir alafenamide συσχετίστηκε με μικρότερες μέσες ποσοστιαίες μειώσεις στην ΟΠ (όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση απορροφησιομετρίας ακτίνων Χ διπλής ενέργειας [DXA] ισχίου και οσφυϊκής μοίρας) σε σύγκριση με το tenofovir disoproxil μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας.
Σε ασθενείς που παρέμειναν σε τυφλοποιημένη θεραπεία πέραν της Εβδομάδας 96, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της ΟΠ σε κάθε ομάδα την Εβδομάδα 144 ήταν παρόμοια με εκείνη της Εβδομάδας 96. Στην ανοικτή φάση και των δύο μελετών, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της ΟΠ από
την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 σε ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide ήταν
+0,4% στην οσφυϊκή μοίρα και -0,3% σε όλο το ισχίο, σε σύγκριση με +2,0% στην οσφυϊκή μοίρα και
+0,9% σε όλο το ισχίο σε εκείνους που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96.
Μεταβολές στις μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας στη Μελέτη 108 και τη Μελέτη 110
Και στις δύο μελέτες, το tenofovir disoproxil fumarate συσχετίστηκε με μικρότερες αλλαγές στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας (μικρότερες διάμεσες μειώσεις στην εκτιμώμενη CrCl κατά Cockcroft-Gault και μικρότερες διάμεσες ποσοστιαίες αυξήσεις στον λόγο της συνδεόμενης με ρετινόλη πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων και τον λόγο βήτα-2-μικροσφαιρίνης προς κρεατινίνη ούρων) σε σύγκριση με το tenofovir disoproxil μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς που παρέμειναν σε τυφλοποιημένη θεραπεία πέραν της Εβδομάδας 96 στις Μελέτες 108 και 110, οι μεταβολές από την αρχική μέτρηση στις εργαστηριακές παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας σε κάθε ομάδα την Εβδομάδα 144 ήταν παρόμοιες με εκείνες της Εβδομάδας 96. Στην ανοικτή φάση των Μελετών 108 και 110, η μέση (SD) μεταβολή στην κρεατινίνη ορού από την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 ήταν +0,002 (0,0924) mg/dL σε εκείνους που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με -0,018 (0,0691) mg/dL σε εκείνους που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96. Στην ανοικτή φάση, η διάμεση μεταβολή στο eGFR από την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 ήταν -1,2 mL/min σε ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με +4,2 mL/min σε ασθενείς που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96.
Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων στη Μελέτη 108 και στη Μελέτη 110
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των Μελετών 108 και 110, παρατηρήθηκαν διάμεσες μεταβολές στις παραμέτρους λιπιδίων νηστείας από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας. Για τους ασθενείς που άλλαξαν σε ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με tenofovir alafenamide στην Εβδομάδα 96, στον Πίνακα 6 παρουσιάζονται οι μεταβολές από τη διπλά τυφλή αρχική μέτρηση για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε tenofovir alafenamide και tenofovir disoproxil στην Εβδομάδα 96 και την Εβδομάδα 144 στην ολική χοληστερόλη, την HDL- χοληστερόλη, την LDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και το λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL. Κατά την Εβδομάδα 96, στο τέλος της διπλά τυφλής φάσης, στην ομάδα του tenofovir alafenamide, παρατηρήθηκαν μειώσεις στη διάμεση ολική χοληστερόλη και στην HDL νηστείας και αυξήσεις στη διάμεση άμεση LDL και στα τριγλυκερίδια νηστείας, ενώ η ομάδα του tenofovir disoproxil επέδειξε διάμεσες μειώσεις σε όλες τις παραμέτρους.
Στη φάση ανοικτής επισήμανσης των Μελετών 108 και 110, στις οποίες οι ασθενείς άλλαξαν σε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96, οι παράμετροι των λιπιδίων την Εβδομάδα 144 στους ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide ήταν παρόμοιες με εκείνες της Εβδομάδας 96, ενώ παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη, στην άμεση LDL, στην HDL και στα τριγλυκερίδια νηστείας στους ασθενείς που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96. Στη φάση ανοικτής επισήμανσης, η διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή από την Εβδομάδα 96 έως την Εβδομάδα 144 στον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL ήταν 0,0 (-0,2, 0,4) στους ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide και 0,2 (-0,2, 0,6) στους ασθενείς που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 96.
Πίνακας 6: Διάμεσες Μεταβολές από τη Διπλά Τυφλή Αρχική Εκτίμηση στις Εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων στις Εβδομάδες 96 και 144 για τους Ασθενείς Που Άλλαξαν σε Ανοιχτής Επισήμανσης θεραπεία με Tenofovir Alafenamide στην Εβδομάδα 96
| TAF-TAF (N = 360) | |||
| Διπλά τυφλή αρχική μέτρηση | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 144 | |
| Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | |
| Ολική χοληστερόλη (νηστείας) | 185 (166, 210) | 0 (-18, 17) | 0 (-16, 18) |
| HDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 59 (49, 72) | -5 (-12, 1)a | -5 (-12, 2)b |
| LDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 113 (95, 137) | 6 (-8, 21)a | 8 (-6, 24)b |
| Τριγλυκερίδια (νηστείας) | 87 (67, 122) | 8 (-12, 28)a | 11 (-11, 40)b |
| Λόγος ολικής χοληστερόλης προς HDL | 3,1 (2,6, 3,9) | 0,2 (0,0, 0,6)a | 0,3 (0,0, 0,7)b |
| TDF-TAF (N = 180) | |||
| Διπλά τυφλή αρχική μέτρηση | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 144 | |
| Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) (mg/dL) | |
| Ολική χοληστερόλη (νηστείας) | 189 (163, 215) | -23 (-40, -1)a | 1 (-17, 20) |
| HDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 61 (49, 72) | -12 (-19, -3)a | -8 (-15, -1)b |
| LDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 120 (95, 140) | -7 (-25, 8)a | 9 (-5, 26)b |
| Τριγλυκερίδια (νηστείας) | 89 (69, 114) | -11 (-31, 11)a | 14 (-10, 43)b |
| Λόγος ολικής χοληστερόλης προς HDL | 3,1 (2,5, 3,7) | 0,2 (-0,1, 0,7)a | 0,4 (0,0, 1,0)b |
TAF = tenofovir alafenamide TDF = tenofovir disoproxil
α Η τιμή P υπολογίστηκε για τη μεταβολή από τη διπλά τυφλή αρχική εκτίμηση στην Εβδομάδα 96, από τον έλεγχο Wilcoxon Signed Rank και ήταν στατιστικά σημαντική (p < 0,001).
β Η τιμή P υπολογίστηκε για τη μεταβολή από τη διπλά τυφλή αρχική εκτίμηση στην Εβδομάδα 114, από τον έλεγχο Wilcoxon Signed Rank και ήταν στατιστικά σημαντική (p < 0,001).
Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς στη Μελέτη 4018
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα Β βασίζεται σε δεδομένα 48 εβδομάδων από μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη, τη Μελέτη 4018 (N=243 με το tenofovir alafenamide, N=245 με το tenofovir disoproxil), συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από ασθενείς που συμμετείχαν στη φάση ανοικτής επισήμανσης της Μελέτης 4018 από την Εβδομάδα 48 έως την Εβδομάδα 96 (N=235 παρέμειναν στο tenofovir alafenamide [TAF-TAF], N=237 άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 48 [TDF-TAF]).
Στη Μελέτη 4018, εντάχθηκαν ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες με χρόνια ηπατίτιδα B (N = 488), οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει συντήρηση με tenofovir disoproxil 245 mg άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 12 μήνες, με HBV DNA < κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) σύμφωνα με την τοπική εργαστηριακή αξιολόγηση για τουλάχιστον 12 εβδομάδες πριν από τη διαλογή και
HBV DNA < 20 IU/mL κατά τη διαλογή. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν ανάλογα με την κατάσταση HBeAg (HBeAg-θετικοί ή HBeAg-αρνητικοί) και την ηλικία (≥ 50 ή < 50 ετών) και τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για αλλαγή σε 25 mg tenofovir alafenamide (N = 243) ή συνέχιση με tenofovir disoproxil 245 mg άπαξ ημερησίως (N = 245). Η μέση ηλικία ήταν τα 51 έτη (το 22% ήταν
≥ 60 ετών), το 71% ήταν άνδρες, το 82% ήταν Ασιάτες, το 14% ήταν λευκοί και το 68% ήταν HBeAg-αρνητικοί. Κατά την έναρξη, η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας με tenofovir disoproxil ήταν 220 και 224 εβδομάδες στις ομάδες του tenofovir alafenamide και του tenofovir disoproxil, αντίστοιχα. Η προηγούμενη θεραπεία με αντιιικά περιελάμβανε επίσης ιντερφερόνη
(N = 63), λαμιβουδίνη (N = 191), adefovir dipivoxil (N = 185), entecavir (N = 99), telbivudine (N = 48) ή άλλο (N = 23). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση ALT ορού ήταν 27 U/L, ο διάμεσος eGFR βάσει του τύπου Cockcroft-Gault ήταν 90,5 mL/min. Το 16% των ασθενών είχε ιστορικό κίρρωσης.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HBV DNA στο πλάσμα ≥ 20 IU/mL την Εβδομάδα 48 (βάσει προσδιορισμού με τον τροποποιημένο αλγόριθμο στιγμιότυπου (snapshot) του Αμερικανικού FDA). Τα πρόσθετα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HBV DNA < 20 IU/mL, φυσιολογικά
επίπεδα ALT και κανονικοποίηση της ALT, απώλεια HBsAg και ορομετατροπή, και απώλεια HBeAg και ορομετατροπή. Το tenofovir alafenamide ήταν μη κατώτερο όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA ≥ 20 IU/mL την Εβδομάδα 48 συγκριτικά με το tenofovir disoproxil, βάσει αξιολόγησης με τον τροποποιημένο αλγόριθμο snapshot του Αμερικανικού FDA. Οι εκβάσεις της θεραπείας (HBV DNA < 20 IU/mL, ελλιπή δεδομένα = αποτυχία ανάλυσης) κατά την Εβδομάδα 48 ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοιες για τις υποομάδες ανά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική κατάσταση HBeAg και ALT.
Οι εκβάσεις της θεραπείας της Μελέτης 4018 κατά την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 και τον Πίνακα 8.
Πίνακας 7: Παράμετροι Αποτελεσματικότητας για HBV DNA την Εβδομάδα 48α,β και την Εβδομάδα 96β,γ
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N=243) | TDF-TAF (N=245) | |
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||
| HBV DNA ≥ 20 IU/mLβ,δ | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) |
| Διαφορά στη θεραπείαε | 0,0% (95% ΔΕ = -1,9% έως 2,0%) | 0,0% (95% ΔΕ = -1,9% έως 1,9%) | ||
| HBV DNA < 20 IU/mL | 234 (96,3%) | 236 (96,3%) | 230 (94,7%) | 230 (93,9%) |
| Διαφορά στη θεραπείαε | 0,0% (95% ΔΕ = -3,7% έως 3,7%) | 0,9% (95% ΔΕ = -3,5% έως 5,2%) | ||
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα | 8 (3,3%) | 8 (3,3%) | 12 (4,9%) | 14 (5,7%) |
| Διέκοψαν το Φάρμακο της Μελέτης Λόγω ΑΕ ή Θανάτου και Τελευταία Διαθέσιμη τιμήHBV DNA < 20 IU/mL | 2 (0,8%) | 0 | 3 (1,2%) | 1 (0,4%) |
| Διέκοψαν το Φάρμακο της Μελέτης για Άλλους Λόγουςστ και Τελευταία Διαθέσιμη τιμήHBV DNA < 20 IU/mL | 6 (2,5%) | 8 (3,3%) | 7 (2,9%) | 11 (4,5%) |
| Ελλιπή Δεδομένα κατά τη Διάρκεια του Παραθύρου,αλλά με συνέχιση του Φαρμάκου της Μελέτης | 0 | 0 | 2 (0,8%) | 2 (0,8%) |
TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
α Το παράθυρο της Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ των Ημερών 295 και 378 (συμπεριλαμβανομένων των συγκεκριμένων ημερών).
β Βάσει προσδιορισμού με τον τροποποιημένο αλγόριθμο snapshot του Αμερικανικού FDA.
γ Φάση ανοικτής επισήμανσης, το παράθυρο της Εβδομάδας 96 είναι μεταξύ των Ημερών 589 και 840 (συμπεριλαμβανομένων των συγκεκριμένων ημερών).
δ Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.
ε Προσαρμογή βάσει των αρχικών ηλικιακών ομάδων (< 50, ≥ 50 ετών) και των στρωμάτων αρχικής κατάστασης HBeAg. στ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για άλλους λόγους, εκτός από ΑΕ, θάνατο ή έλλειψη αποτελεσματικότητας, π.χ.
ανάκληση συναίνεσης, απώλεια κατά την παρακολούθηση, κ.λπ.
Πίνακας 8: Πρόσθετες Παράμετροι Αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96α
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N=243) | TDF-TAF (N=245) | |
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||
| ALT | ||||
| Φυσιολογική ALT (Κεντρικό εργαστήριο) | 89% | 85% | 88% | 91% |
| Φυσιολογική ALT (AASLD) | 79% | 75% | 81% | 87% |
| Κανονικοποιημένη ALT (Κεντρικό εργαστήριο)β,γ,δ | 50% | 37% | 56% | 79% |
| Κανονικοποιημένη ALT (AASLD)ε,στ,ζ | 50% | 26% | 56% | 74% |
| Ορολογία | ||||
| Απώλεια HBeAg / Ορομετατροπήη | 8% / 3% | 6% / 0 | 18% / 5% | 9% / 3% |
| Απώλεια HBsAg / Ορομετατροπή | 0 / 0 | 2% / 0 | 2% / 1% | 2% / < 1% |
TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
α Ελλιπή δεδομένα = αποτυχία ανάλυσης
β Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς με ALT πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) του εύρους του κεντρικού εργαστηρίου (> 43 U/L για άνδρες ηλικίας 18 έως < 69 ετών και > 35 U/L για άνδρες ηλικίας ≥ 69 ετών, > 34 U/L για γυναίκες ηλικίας 18 έως < 69 ετών και > 32 U/L για γυναίκες ηλικίας ≥ 69 ετών) κατά την έναρξη της θεραπείας.
γ Ποσοστό ασθενών την Εβδομάδα 48: TAF, 16/32, TDF, 7/19. δ Ποσοστό ασθενών την Εβδομάδα 96: TAF, 18/32, TDF, 15/19.
ε Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN των κριτηρίων του 2018 της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD) (35 U/L για άνδρες και 25 U/L για γυναίκες).
στ Ποσοστό ασθενών την Εβδομάδα 48: TAF, 26/52, TDF, 14/53. ζ Ποσοστό ασθενών την Εβδομάδα 96: TAF, 29/52, TDF, 39/53.
η Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ορολογική ανάλυση περιελάμβανε μόνο ασθενείς με θετικό αντιγόνο (HBeAg) και αρνητικό αντίσωμα (HBeAb) ή ελλιπή δεδομένα κατά την έναρξη της θεραπείας.
Μεταβολές στην οστική πυκνότητα στη Μελέτη 4018
Η μέση ποσοστιαία μεταβολή στην ΟΠ από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 βάσει εκτίμησης με DXA ήταν +1,7% με το tenofovir alafenamide έναντι -0,1% με το tenofovir disoproxil στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και +0,7% έναντι -0,5% σε όλο το ισχίο. Μειώσεις της ΟΠ άνω του 3% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης παρατηρήθηκαν στο 4% των ασθενών στην ομάδα του tenofovir alafenamide και στο 17% των ασθενών στην ομάδα του tenofovir disoproxil την Εβδομάδα 48. Μειώσεις της ΟΠ άνω του 3% σε όλο το ισχίο παρατηρήθηκαν στο 2% των ασθενών στην ομάδα του tenofovir alafenamide και στο 12% των ασθενών στην ομάδα του tenofovir disoproxil την Εβδομάδα 48.
Στη φάση ανοικτής επισήμανσης, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της ΟΠ από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 σε ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide ήταν +2,3% στην οσφυϊκή μοίρα και +1,2% σε όλο το ισχίο, σε σύγκριση με +1,7% στην οσφυϊκή μοίρα και +0,2% σε όλο το ισχίο σε εκείνους που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 48.
Μεταβολές στις νεφρικές εργαστηριακές εξετάσεις στη Μελέτη 4018
Η διάμεση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 στο eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault ήταν +2,2 mL το λεπτό στην ομάδα του tenofovir alafenamide και -1,7 mL το λεπτό σε όσους έλαβαν tenofovir disoproxil. Κατά την Εβδομάδα 48, υπήρξε διάμεση αύξηση από την έναρξη της θεραπείας στην κρεατινίνη ορού μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της θεραπείας με tenofovir disoproxil (0,01 mg/dL) έναντι διάμεσης μείωσης από την έναρξη της θεραπείας μεταξύ των ασθενών που άλλαξαν σε tenofovir alafenamide (-0,01 mg/dL).
Στη φάση ανοικτής επισήμανσης, η διάμεση μεταβολή στο eGFR από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 ήταν 1,6 mL/min στους ασθενείς που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με +0,5 mL/min στους ασθενείς που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 48. Η διάμεση μεταβολή στην κρεατινίνη ορού από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 96 ήταν -0,02 mg/dL σε εκείνους που παρέμειναν στο tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με -0,01 mg/dL σε εκείνους που άλλαξαν από tenofovir disoproxil σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 48.
Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων στη Μελέτη 4018
Οι μεταβολές από τη διπλά τυφλή έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 στην ολική χοληστερόλη, την HDL-χοληστερόλη, την LDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και το λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Διάμεσες Μεταβολές στις Εργαστηριακές Εξετάσεις Λιπιδίων στην Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96
| TAF (N=236) | TAF (N = 226) | TAF-TAF (N=220) | TDF (N=230) | TDF (N = 222) | TDF-TAF N=219) | |
| Έναρξη θεραπείας | Εβδομάδα48 | Εβδομάδα 96 | Έναρξη θεραπείας | Εβδομάδα48 | Εβδομάδα 96 | |
| (Q1, Q3)(mg/dL) | Διάμεση μεταβολήα (Q1, Q3)(mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3)(mg/dL) | (Q1, Q3)(mg/dL) | Διάμεση μεταβολήα (Q1, Q3)(mg/dL) | Διάμεση μεταβολή (Q1, Q3)(mg/dL) | |
| Ολική χοληστερόλη (νηστείας) | 166 (147,189) | 19 (6, 33) | 16 (3, 30) | 169 (147,188) | -4 (-16, 8) | 15 (1, 28) |
| HDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 48 (41, 56) | 3 (-1, 8) | 4 (-1, 10) | 48 (40, 57) | -1 (-5, 2) | 4 (0, 9) |
| LDL-χοληστερόλη (νηστείας) | 102 (87,123) | 16 (5, 27) | 17 (6, 28) | 103 (87,120) | 1 (-8, 12) | 14 (3, 27) |
| Τριγλυκερίδια (νηστείας)β | 90 (66, 128) | 16 (-3, 44) | 9 (-8, 28) | 89 (68, 126) | -2 (-22, 18) | 8 (-8, 38) |
| Λόγος ολικής χοληστερόλης προςHDL | 3,4 (2,9,4,2) | 0,2 (-0,1,0,5) | 0,0 (-0,3,0,3) | 3,4 (2,9,4,2) | 0,0 (-0,3,0,3) | 0,0 (-0,3,0,3) |
TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
α Υπολογίστηκε η τιμή P για τη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες TAF και TDF την Εβδομάδα 48, από τον έλεγχο Wilcoxon Rank Sum και ήταν στατιστικά σημαντική (p < 0,001) για τη διάμεση μεταβολή (Q1, Q3) από την έναρξη της θεραπείας στην ολική χοληστερόλη, την HDL-χοληστερόλη, την LDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και το λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL.
β Ο αριθμός ασθενών για τα τριγλυκερίδια (νηστείας) για την ομάδα TAF ήταν N=235 κατά την έναρξη της θεραπείας,
N=225 την Εβδομάδα 48 και N=218 για την ομάδα TAF-TAF την Εβδομάδα 96.
Μελέτη νεφρικής και/ή ηπατικής δυσλειτουργίας 4035
Η Μελέτη 4035 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της αλλαγής από άλλο αντιιικό σχήμα σε tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη από HBV. Το Μέρος A της μελέτης περιλάμβανε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault μεταξύ 15 και 59 ml/min, Κοόρτη 1, N = 78) ή ESRD (eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault < 15 ml/min) σε αιμοκάθαρση (Κοόρτη 2, N = 15). Το Μέρος B της μελέτης περιλάμβανε ασθενείς (N = 31) με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh στη διαλογή ή ιστορικό βαθμολογίας CPT ≥ 7 με οποιαδήποτε βαθμολογία CPT ≤ 12 στη διαλογή).
Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA < 20 IU/mL την Εβδομάδα 24. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία τις Εβδομάδες 24 και 96 περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA < 20 IU/mL και ανίχνευση/μη ανίχνευση στόχων (δηλ., < LLOD), το ποσοστό των ασθενών με βιοχημική ανταπόκριση (φυσιολογική ALT και κανονικοποιημένη ALT), το ποσοστό των ασθενών με ορολογική ανταπόκριση (απώλεια του HBsAg και ορομετατροπή σε αντι-HBs και
απώλεια του HBeAg και ορομετατροπή σε αντι-HBe σε ασθενείς θετικούς στο HBeAg) και τη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στις βαθμολογίες CPT και μοντέλου για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου (MELD) για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία στο Μέρος B.
Ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στη Μελέτη 4035, Μέρος Α
Κατά την έναρξη της θεραπείας, 98% (91/93) των ασθενών στο Μέρος A είχαν HBV DNA
< 20 IU/mL και 66% (61/93) είχαν μη ανιχνεύσιμο επίπεδο HBV DNA. Η διάμεση ηλικία ήταν
65 έτη, 74% ήταν άνδρες, 77% ήταν Ασιάτες, 16% ήταν λευκοί και 83% ήταν HBeAg-αρνητικοί. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες από του στόματος αντιιικές φαρμακευτικές αγωγές για τον HBV περιλάμβαναν tenofovir disoproxil (N = 58), λαμιβουδίνη (N = 46), adefovir dipivoxil (N = 46) και εντεκαβίρη (N = 43). Κατά την έναρξη της θεραπείας, 97% και 95% των ασθενών είχαν ALT ≤ ULN βάσει των κριτηρίων του κεντρικού εργαστηρίου και των κριτηρίων του 2018 της AASLD, αντίστοιχα. Ο διάμεσος eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault ήταν 43,7 mL/min (45,7 mL/min στην Κοόρτη 1 και 7,32 mL/min στην Κοόρτη 2) και 34% των ασθενών είχαν ιστορικό κίρρωσης.
Οι εκβάσεις θεραπείας στη Μελέτη 4035 Μέρος A κατά τις Εβδομάδες 24 και 96 παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10: Παράμετροι Αποτελεσματικότητας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τις Εβδομάδες 24 και 96
| Κοόρτη 1α (N=78) | Κοόρτη 2β (N=15) | Σύνολο (N=93) | ||||
| Εβδομάδα24 | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα24 | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα24 | Εβδομάδα 96δ | |
| HBV DNAγ | ||||||
| HBV DNA < 20 IU/mL | 76/78 (97,4%) | 65/78 (83,3%) | 15/15 (100,0%) | 13/15 (86,7%) | 91/93 (97,8%) | 78/93 (83,9%) |
| ALTγ | ||||||
| Φυσιολογική ALT (Κεντρικό εργαστήριο) | 72/78 (92,3%) | 64/78 (82,1%) | 14/15 (93,3%) | 13/15 (86,7%) | 86/93 (92,5%) | 77/93 (82,8%) |
| Φυσιολογική ALT (AASLD)ε | 68/78 (87,2%) | 58/78 (74,4%) | 14/15 (93,3%) | 13/15 (86,7%) | 82/93 (88,2%) | 71/93 (76,3%) |
α Η Κοόρτη 1 του Μέρους Α περιλαμβάνει ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία β Η Κοόρτη 2 του Μέρους Α περιλαμβάνει ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση
γ Ελλιπή δεδομένα = Αποτυχία ανάλυσης
δ Ο παρονομαστής περιλαμβάνει 12 ασθενείς (11 για την Κοόρτη 1 και 1 για την Κοόρτη 2) που διέκοψαν πρόωρα το φάρμακο της μελέτης.
ε Κριτήρια του 2018 της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD)
Ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία στη Μελέτη 4035, Μέρος Β
Κατά την έναρξη της θεραπείας, 100% (31/31) των ασθενών στο Μέρος Β είχαν HBV DNA
< 20 IU/mL και 65% (20/31) είχαν μη ανιχνεύσιμο επίπεδο HBV DNA. Η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (19% ≥ 65 έτη), 68% ήταν άνδρες, 81% ήταν Ασιάτες, 13% ήταν λευκοί και 90% ήταν HBeAg- αρνητικοί. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες από του στόματος αντιιικές φαρμακευτικές αγωγές για τον HBV περιλάμβαναν tenofovir disoproxil (N = 21), λαμιβουδίνη (N = 14), εντεκαβίρη (N = 14) και adefovir dipivoxil (N = 10). Κατά την έναρξη της θεραπείας, 87% και 68% των ασθενών είχαν ALT ≤ ULN βάσει των κριτηρίων του κεντρικού εργαστηρίου και των κριτηρίων του 2018 της AASLD, αντίστοιχα. Ο διάμεσος eGFR βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault ήταν 98,5 mL/min. 97% των ασθενών είχαν ιστορικό κίρρωσης. Η διάμεση (εύρος) βαθμολογία CPT ήταν 6 (5−10) και η διάμεση (εύρος) βαθμολογία ήταν 10 (6−17).
Οι εκβάσεις θεραπείας στη Μελέτη 4035 Μέρος Β κατά τις Εβδομάδες 24 και 96 παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Παράμετροι Αποτελεσματικότητας για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία τις Εβδομάδες 24 και 96
| Μέρος Β (N=31) | ||
| Εβδομάδα 24 | Εβδομάδα 96β | |
| HBV DNAα | ||
| HBV DNA < 20 IU/mL | 31/31 (100,0%) | 24/31 (77,4%) |
| ALTα | ||
| Φυσιολογική ALT (Κεντρικό εργαστήριο) | 26/31 (83,9%) | 22/31 (71,0%) |
| Φυσιολογική ALT (AASLD)γ | 25/31 (80,6%) | 18/31 (58,1%) |
| Βαθμολογία CPT και MELD | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στη βαθμολογία CPT (SD) | 0 (1,1) | 0 (1,2) |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στη βαθμολογία MELD (SD) | -0,6 (1,94) | -1,0 (1,61) |
CPT = Child-Pugh Turcotte,
MELD = Μοντέλο για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου α Ελλιπή δεδομένα = Αποτυχία ανάλυσης
β Ο παρονομαστής περιλαμβάνει 6 ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα το φάρμακο της μελέτης
γ Κριτήρια του 2018 της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD)
Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων στη Μελέτη 4035
Οι μικρές διάμεσες αυξήσεις από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 96 στην ολική χοληστερόλη, την HDL-χοληστερόλη, την LDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και τον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL στους ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία ήταν σύμφωνες, μετά από σύγκριση με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν από άλλες μελέτες που περιλάμβαναν αλλαγή σε θεραπεία με tenofovir alafenamide (βλ. παράγραφο 5.1 για τις Μελέτες 108, 110 και 4018), ενώ μειώσεις από την έναρξη της θεραπείας στην ολική χοληστερόλη, την LDL- χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και τον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 96.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη Μελέτη 1092, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του tenofovir alafenamide αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη πρωτοθεραπευόμενων και προηγουμένως θεραπευθέντων ασθενών με λοίμωξη από HBV, ηλικίας από 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους ≥ 35 kg (Κοόρτη 1, N=47 tenofovir alafenamide, N=23 εικονικό φάρμακο) και ηλικίας 6 έως < 12 ετών και σωματικού βάρους ≥ 25 kg (Κοόρτη 2 Ομάδα 1, N=12 tenofovir alafenamide, N=6 εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν tenofovir alafenamide ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως. Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου HBV ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας: 58% ήταν άρρενες, 66% ήταν Ασιάτες και 25% ήταν λευκοί, ενώ 7%, 23%, 24% και 44% είχαν γονότυπο HBV A, B, C και D, αντίστοιχα. Συνολικά, 99% ήταν θετικοί στο HBeAg. Κατά την έναρξη της θεραπείας, η διάμεση τιμή του HBV DNA ήταν 8,1 log10 IU/mL, η μέση τιμή ALT ήταν 107 U/L και η διάμεση τιμή HBsAg ήταν 4,5 log10 IU/mL. Η προηγούμενη θεραπεία περιελάμβανε από του στόματος αντιιικά (23%), συμπεριλαμβανομένης της εντεκαβίρης (N=10), της λαμιβουδίνης (N=12) και του tenofovir disoproxil (N=3), ή/και ιντερφερόνες (15%). Μετά τη λήψη της διπλά τυφλής θεραπείας για 24 εβδομάδες (tenofovir alafenamide ή εικονικό φάρμακο), οι ασθενείς μετακύλησαν χωρίς διακοπή στη θεραπεία με tenofovir alafenamide ανοικτής επισήμανσης.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA στο πλάσμα < 20 IU/mL την Εβδομάδα 24. Τα πρόσθετα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στα HBV DNA και ALT, την κανονικοποίηση της ALT, την απώλεια και ορομετατροπή HBeAg, και την απώλεια και ορομετατροπή HBsAg.
Οι εκβάσεις της θεραπείας της Μελέτης 1092 κατά την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 48 παρουσιάζονται στον Πίνακα 12 και τον Πίνακα 13.
Πίνακας 12: Παράμετροι Αποτελεσματικότητας για τους Παιδιατρικούς Ασθενείς την Εβδομάδα 24
| TAF | Εικονικό φάρμακο | |||||
| Κοόρτη 1 | Κοόρτη 2 | Σύνολο | Κοόρτη | Κοόρτη 2 | Σύνολο | |
| (N=47) | Ομάδα 1 | (N=59) | 1 | Ομάδα 1 | (N=29) | |
| (N=12) | (N=23) | (N=6) | ||||
| HBV DNA | ||||||
| HBV DNA < 20 IU/mLα | 10/47 (21%) | 1/12 (8%) | 11/59 | 0/23 | 0/6 (0%) | 0/29 |
| (19%) | (0%) | (0%) | ||||
| Μέση (SD) μεταβολή από την | -5,04 (1,544) | -4,76 | -4,98 | -0,13 | 0,00 | -0,10 |
| έναρξη της θεραπείας στο HBV | (1,466) | (1,520) | (0,689) | (0,346) | (0,636) | |
| DNA (log10 IU/mL) | ||||||
| ALT | ||||||
| Διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή από | -32,0 (-63,0, | -29,0 | -32,0 | 1,0 | -12,0 | -2,5 |
| την έναρξη της θεραπείας στην | -13,0) | (-81,0, -5,5) | (-65,0, -7,0) | (-10,0, | (-22,0, -2,0) | (-15,0, |
| ALT (U/L) | 25,0) | 22,0) | ||||
| Κανονικοποιημένη ALT | 28/42 (67%) | 7/10 (70%) | 35/52 | 1/21 | 0/6 | 1/27 |
| (κεντρικό εργαστήριο)α,β | (67%) | (5%) | (4%) | |||
| Κανονικοποιημένη ALT | 20/46 (44%) | 5/10 (50%) | 25/56 | 0/22 | 0/6 | 0/28 |
| (AASLD)α,γ,δ | (45%) | (0%) | ||||
| Ορολογίαε | ||||||
| Απώλεια και ορομετατροπή | 3/46 (7%) | 1/12 (8%) | 4/58 (7%) | 1/23 | 0/6 (0%) | 1/29 |
| HBeAgα,στ | (4%) | (3%) | ||||
TAF = tenofovir alafenamide
α. Ελλιπή δεδομένα = Αποτυχία ανάλυσης
β. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN εύρους του κεντρικού εργαστηρίου. Τα ULN του κεντρικού εργαστηρίου για την ALT είναι τα εξής: 34 U/L για τις θήλεις ηλικίας 2 ετών και άνω ή για τους άρρενες ηλικίας 1-9 ετών και 43 U/L για τους άρρενες ηλικίας άνω των 9 ετών.
γ. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN των κριτηρίων AASLD (30 U/L για τους άρρενες και τις θήλεις με βάση το εύρος για τους παιδιατρικούς συμμετέχοντες).
δ. Κριτήρια της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD).
ε. Κανένας ασθενής σε καμία ομάδα δεν εμφάνισε απώλεια ή ορομετατροπή HBsAg κατά την Εβδομάδα 24.
στ. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε στην ορολογική ανάλυση περιελάμβανε μόνο ασθενείς με θετικό αντιγόνο (HBeAg) και αρνητικό αντίσωμα (HBeAb) ή απουσία δεδομένων κατά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 13: Παράμετροι Αποτελεσματικότητας για τους Παιδιατρικούς Ασθενείς κατά την Εβδομάδα 48
| TAF | Μετακύλιση από εικονικό φάρμακο σε TAF | |||||
| Κοόρτη 1 | Κοόρτη 2 | Σύνολο | Κοόρτη | Κοόρτη 2 | Σύνολο | |
| (N=47) | Ομάδα 1 | (N=59) | 1 | Ομάδα 1 | (N=29) | |
| (N=12) | (N=23) | (N=6) | ||||
| HBV DNA | ||||||
| HBV DNA < 20 | 19/47 (40%) | 3/12 (25%) | 22/59 | 5/23 | 1/6 (17%) | 6/29 (21%) |
| IU/mLα | (37%) | (22%) | ||||
| Μέση (SD) μεταβολή | -5,65 (1,779) | -5,88 | -5,70 | -5,06 | -4,16 (2,445) | -4,88 (1,867) |
| από την έναρξη της | (0,861) | (1,626) | (1,703) | |||
| θεραπείας στο HBV | ||||||
| DNA (log10 IU/mL) | ||||||
| TAF | Μετακύλιση από εικονικό φάρμακο σε TAF | |||||
| Κοόρτη 1 | Κοόρτη 2 | Σύνολο | Κοόρτη | Κοόρτη 2 | Σύνολο | |
| (N=47) | Ομάδα 1 | (N=59) | 1 | Ομάδα 1 | (N=29) | |
| (N=12) | (N=23) | (N=6) | ||||
| ALT | ||||||
| Διάμεση (Q1, Q3) | -38,0 (-70,0, | -30,0 (-82,0, | -37,0 | -26,0 | -30,5 (-53,0, | -26 (-54,0, |
| μεταβολή την έναρξη | -12,0) | -2,5) | (-70,0, -8,0) | (-55,0, | -12,0) | -12,0) |
| της θεραπείας στην | -9,0) | |||||
| ALT (U/L) | ||||||
| Κανονικοποιημένη | 33/42 (79%) | 7/10 (70%) | 40/52 | 13/21 | 4/6 (67%) | 17/27 (63%) |
| ALT (κεντρικό | (77%) | (62%) | ||||
| εργαστήριο)α,β | ||||||
| Κανονικοποιημένη | 25/46 (54%) | 5/10 (50%) | 30/56 | 9/22 | 2/6 (33%) | 11/28 (39%) |
| ALT (AASLD)α,γ,δ | (54%) | (41%) | ||||
| Ορολογίαε | ||||||
| Απώλεια και | 7/46 (15%) | 3/12 (25%) | 10/58 | 2/23 | 0/6 (0%) | 2/29 (7%) |
| ορομετατροπή | (17%) | (9%) | ||||
| HBeAgα,στ | ||||||
TAF = tenofovir alafenamide
α. Ελλιπή δεδομένα = Αποτυχία ανάλυσης
β. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN εύρους του κεντρικού εργαστηρίου. Τα ULN του κεντρικού εργαστηρίου για την ALT είναι τα εξής: 34 U/L για τις θήλεις ηλικίας 2 ετών και άνω ή για τους άρρενες ηλικίας 1-9 ετών και 43 U/L για τους άρρενες ηλικίας άνω των 9 ετών.
γ. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της κανονικοποίησης της ALT περιελάμβανε μόνο ασθενείς οι οποίοι κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν ALT πάνω από το ULN των κριτηρίων AASLD (30 U/L για τους άρρενες και τις θήλεις με βάση το εύρος για τους παιδιατρικούς συμμετέχοντες).
δ. Κριτήρια της Αμερικάνικης Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD).
ε. Κανένας ασθενής σε καμία ομάδα δεν εμφάνισε απώλεια ή ορομετατροπή HBsAg την Εβδομάδα 48.
στ. Ο πληθυσμός που χρησιμοποιήθηκε στην ορολογική ανάλυση περιελάμβανε μόνο ασθενείς με θετικό αντιγόνο (HBeAg) και αρνητικό αντίσωμα (HBeAb) ή απουσία δεδομένων κατά την έναρξη της θεραπείας.
Μεταβολές στην οστική πυκνότητα στη Μελέτη 1092
Στους ασθενείς που έλαβαν tenofovir alafenamide και εικονικό φάρμακο, η μέση ποσοστιαία αύξηση στην ΟΠ από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 24 ήταν +1,6% (N=48) και +1,9% (N=23) για την οσφυϊκή μοίρα, και +1,9% (N=50) και +2,0% (N=23) για ολόκληρο το σώμα, αντίστοιχα.
Κατά την Εβδομάδα 24, οι μέσες μεταβολές από την έναρξη της θεραπείας στις βαθμολογίες Ζ ΟΠ ήταν +0,01 και -0,07 για την οσφυϊκή μοίρα, και -0,04 και -0,04 για ολόκληρο το σώμα, στις ομάδες tenofovir alafenamide και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Στη φάση ανοικτής επισήμανσης, η μέση ποσοστιαία αύξηση στην ΟΠ από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 για την οσφυϊκή μοίρα και ολόκληρο το σώμα ήταν +3,8% (N=52) και +3,0% (N=54) στους ασθενείς που παρέμειναν υπό θεραπεία με το tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με
+2,8% (N=27) και +3,7% (N=27) σε εκείνους που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε tenofovir alafenamide την Εβδομάδα 24, αντίστοιχα. Κατά την Εβδομάδα 48, οι μέσες μεταβολές από την έναρξη της θεραπείας στις βαθμολογίες Ζ ΟΠ για την οσφυϊκή μοίρα και ολόκληρο το σώμα ήταν - 0,05 και -0,15 στους ασθενείς που παρέμειναν υπό θεραπεία με το tenofovir alafenamide, σε σύγκριση με -0,12 και -0,07 σε εκείνους που άλλαξαν σε tenofovir alafenamide, αντίστοιχα.
Οι μειώσεις της ΟΠ κατά 4% και άνω στην οσφυϊκή μοίρα και ολόκληρο το σώμα την Εβδομάδα 24
και την Εβδομάδα 48 παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.
Πίνακας 14: Μειώσεις Οστικής Πυκνότητας κατά 4% και Άνω για τους Παιδιατρικούς Ασθενείς τις Εβδομάδες 24 και 48 (σύνολο ανάλυσης DXA ολόκληρου του σώματος/οσφυϊκής μοίρας)
| TAF | Μετακύλιση από εικονικό φάρμακο σε TAF την Εβδομάδα 24 | |||||
| Κοόρτη1(N=44α) | Κοόρτη 2Ομάδα 1 (N=12) | Σύνολο (N=56) | Κοόρτη 1 (N=21) | Κοόρτη 2Ομάδα 1 (N=6) | Σύνολο (N=27) | |
| Εβδομάδα 24 | ||||||
| Μείωση τουλάχιστον 4% σε ολόκληρο το σώμαβ | 0/39 | 1/11 (9,1%) | 1/50 (2,0%) | 0/18 | 0/5 | 0/23 |
| Μείωση τουλάχιστον 4% στην οσφυϊκή μοίραγ | 0/37 | 3/11 (27,3%) | 3/48 (6,3%) | 0/18 | 0/5 | 0/23 |
| Εβδομάδα 48 | ||||||
| Μείωση τουλάχιστον 4% σε ολόκληρο το σώμαβ | 1/42 (2,4%) | 0/12 | 1/54 (1,9%) | 1/21 (4,8%) | 0/6 | 1/27 (3,7%) |
| Μείωση τουλάχιστον 4% στην οσφυϊκή μοίραγ | 0/40 | 2/12 (16,7%) | 2/52(3,8%) | 0/21 | 1/6 (16,7%) | 1/27 (3,7%) |
TAF = tenofovir alafenamide
Ο παρονομαστής είναι ο αριθμός ασθενών με μη ελλιπείς τιμές μετά την έναρξη της θεραπείας. α. N=42 για το σύνολο ανάλυσης DXA οσφυϊκής μοίρας στην Κοόρτη 1 TAF
β. Στο σύνολο ανάλυσης DXA ολόκληρου του σώματος συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με μη ελλιπή τιμή οστικής πυκνότητας ολόκληρου του σώματος κατά την έναρξη της θεραπείας.
γ. Στο σύνολο ανάλυσης DXA οσφυϊκής μοίρας συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με μη ελλιπή τιμή οστικής πυκνότητας οσφυϊκής μοίρας κατά την έναρξη της θεραπείας.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση του tenofovir alafenamide κάτω από συνθήκες νηστείας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 0,48 ώρες μετά τη δόση. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού φάσης 3 σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, η μέση τιμή της AUC0-24 σε σταθεροποιημένη κατάσταση για tenofovir alafenamide (N = 698) και tenofovir (N = 856) ήταν 0,22 µg•h/ml και
0,32 µg•h/ml αντίστοιχα. Η Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση για το tenofovir alafenamide και το tenofovir ήταν 0,18 και 0,02 µg/ml αντίστοιχα. Σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης του tenofovir alafenamide με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της έκθεσης στο tenofovir alafenamide κατά 65%.
Κατανομή
Η σύνδεση του tenofovir alafenamide με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%. Η σύνδεση του tenofovir με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι μικρότερη από 0,7% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης στο εύρος 0,01-25 μg/ml.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για το tenofovir alafenamide στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται σε tenofovir (κύριος μεταβολίτης) από την καρβοξυλεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα και από την καθεψίνη Α στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMC) και τα μακροφάγα. In vivo, το tenofovir alafenamide υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας tenofovir (κύριος μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη, το διφωσφορικό tenofovir.
In vitro, το tenofovir alafenamide δεν μεταβολίζεται από τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4.
Αποβολή
Η νεφρική απέκκριση του αναλλοίωτου tenofovir alafenamide συνιστά δευτερεύουσα οδό αποβολής με < 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Το tenofovir alafenamide αποβάλλεται κυρίως μετά τον μεταβολισμό σε tenofovir. Το tenofovir alafenamide και το tenofovir έχουν μέση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Το tenofovir αποβάλλεται από το σώμα από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Οι εκθέσεις του tenofovir alafenamide είναι ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης από 8 έως 125 mg.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικία, φύλο και εθνικότητα
Δεν εντοπίστηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική σύμφωνα με την ηλικία ή την εθνικότητα. Οι διαφορές στη φαρμακοκινητική σύμφωνα με το φύλο δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι συνολικές συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide και του tenofovir στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε ασθενείς με κανονική ηπατική λειτουργία. Όταν διορθωθούν ως προς τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, οι μη συνδεδεμένες (ελεύθερες) συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide στο πλάσμα είναι παρόμοιες τόσο για τη σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία όσο και την κανονική ηπατική λειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide
ή του tenofovir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl > 15 αλλά < 30 ml/min) στις μελέτες του tenofovir alafenamide (Πίνακας 15).
Οι εκθέσεις του tenofovir σε ασθενείς με ESRD (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοκάθαρση που έλαβαν tenofovir alafenamide (N = 5) ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Πίνακας 15). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με ESRD σε χρόνια αιμοκάθαρση συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Πίνακας 15: Φαρμακοκινητική του Tenofovir Alafenamide και του Μεταβολίτη του Tenofovir σε Ασθενείς με Νεφρική δυσλειτουργία Συγκριτικά με Ασθενείς με Φυσιολογική Νεφρική Λειτουργία
| AUC (mcg•ώρα ανά ml) Μέσος όρος (CV%) | |||
| Εκτιμώμενηκάθαρση κρεατινίνηςα | Φυσιολογική νεφρική λειτουργία≥ 90 ml ανά λεπτό (N = 13)β | Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία15–29 ml ανά λεπτό (N = 14)β | ESRD σε αιμοκάθαρση< 15 ml ανά λεπτό (N = 5)γ |
| Tenofovir alafenamide | 0,27 (49,2)δ | 0,51 (47,3)δ | 0,30 (26,7)ε |
| Tenofovir | 0,34 (27,2)δ | 2,07 (47,1)δ | 18,8 (30,4)στ |
CV = συντελεστής διακύμανσης
α Βάσει της μεθόδου Cockcroft-Gault.
β Η ΦΚ εκτιμήθηκε σε εφάπαξ δόση tenofovir alafenamide 25 mg σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στη Μελέτη GS-US-120-0108.
γ Η ΦΚ εκτιμήθηκε πριν από την αιμοκάθαρση μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης tenofovir alafenamide 25 mg σε 5 ασθενείς με λοίμωξη από HBV στη Μελέτη GS-US-320-4035. Αυτοί οι ασθενείς είχαν διάμεσο αρχικό eGFR κατά Cockcroft-Gault 7,2 ml/min (εύρος 4,8 έως 12,0).
δ AUCinf.
ε AUClast. στ AUCtau.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης του tenofovir alafenamide και του μεταβολίτη του, tenofovir, αξιολογήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HBV, ηλικίας 12 έως
< 18 ετών και σωματικού βάρους ≥ 35 kg, και ηλικίας 6 έως < 12 ετών και σωματικού βάρους ≥ 25 kg
(Πίνακας 16).
Πίνακας 16: Φαρμακοκινητική του Tenofovir Alafenamide και του Μεταβολίτη του, Tenofovir, σε Παιδιατρικούς Ασθενείς Ηλικίας 6 έως < 18 Ετών και Ενήλικες
| Μέσος όροςπαραμέτρου (CV%) | 6 έως < 12 ετών και σωματικού βάρους ≥ 25 kgα | 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους ≥ 35 kgα | Ενήλικεςβ | |||
| TAF | Tenofovir | TAF | Tenofovir | TAF | Tenofovir | |
| Cmax (µg/mL) | 0,185 (77,7) | 0,017 (19,7) | 0,169 (80,9) | 0,015 (27,4) | 0,178(53,4) | 0,017(35,2) |
| AUCtau (µg•h/mL) | 0,206 (61,3) | 0,298 (23,1) | 0,215 (91,3) | 0,251 (23,6) | 0,216(66,6) | 0,322(31,5) |
| Ctrough (µg/mL) | ΔΕ | 0,010 (29,5) | ΔΕ | 0,009 (25,6) | ΔΕ | 0,011(33,0) |
CV = συντελεστής διακύμανσης, TAF= tenofovir alafenamide, ΔΕ = δεν εφαρμόζεται
α. Παράμετροι που προέκυψαν μέσω πληθυσμιακής ΦΚ από τη Μελέτη 1092 (ηλικία 6 έως < 12 ετών και σωματικό βάρος
≥ 25 kg, N=12, ηλικία 12 έως < 18 ετών και σωματικό βάρος ≥ 35 kg, N=47).
β. Παράμετροι που προέκυψαν μέσω πληθυσμιακής ΦΚ από τις Μελέτες 108 και 110 (TAF: N=698, Tenofovir: N=856).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VEMLIDY 25MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i))
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (Ε468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μακρογόλη (Ε1521)
Τάλκης (Ε553b)
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (Ε172)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.
Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE), οι οποίες κλείνουν με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά συνεχούς σπειρώματος κατασκευασμένο από πολυπροπυλένιο, επενδυμένο με αλουμινένιο φύλλο ενεργοποιημένο με επαγωγή. Κάθε φιάλη περιέχει αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος και πολυεστερικό σπείρωμα.
Είναι διαθέσιμες οι παρακάτω συσκευασίες: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 90 (3 φιάλες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.