VENCLYXTO F.C.TAB 10MG/TAB

VENETOCLAX
H

Άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡ.ΣΥΝΤ. Η ΈΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚΟΛ. ΕΙΔΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

VENCLYXTO F.C.TAB 10MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, LUDWIGSHAFEN, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

10/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - VENCLYXTO 10MG/TAB

Ενδείξεις

Το Venclyxto ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία:

σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη
σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη (βλέπε παράγραφο 5.1)
σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη

Το Venclyxto σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

Το Venclyxto ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΧΛΛ:
παρουσία έλλειψης 17p ή μετάλλαξης στο ΤΡ53 σε ενήλικους ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι ή έχουν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων ή
απουσία έλλειψης 17p ή μετάλλαξης στο ΤΡ53 σε ενήλικους ασθενείς, οι οποίοι έχουν αποτύχει τόσο σε ανοσοχημειοθεραπεία όσο και σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων.

Το Venclyxto σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία.

Δοσολογία

Η θεραπεία με venetoclax πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ένα γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι ασθενείς που έλαβαν venetoclax μπορεί να αναπτύξουν σύνδρομο λύσης όγκου (TLS). Οι πληροφορίες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο, συμπεριλαμβανομένων της αξιολόγησης κινδύνου, των μέτρων προφύλαξης, του προγράμματος τιτλοποίησης δόσης, της παρακολούθησης εργαστηριακών εξετάσεων και των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου, θα πρέπει να ακολουθούνται για την πρόληψη και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.

Δοσολογία

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Πρόγραμμα τιτλοποίησης δόσης

Η δόση έναρξης είναι 20 mg venetoclax μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες. Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, σε μια περίοδο 5 εβδομάδων, έως την ημερήσια δόση των 400 mg, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα ασθενείς με ΧΛΛ

Εβδομάδα	Ημερήσια δόση venetoclax
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
5	400 mg

Το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης, διάρκειας 5 εβδομάδων, είναι σχεδιασμένο για να μειώνει σταδιακά το φορτίο του όγκου (ογκομείωση) και να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης TLS.

To venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση 14 κύκλων (κάθε κύκλος αποτελείται από 28 ημέρες).

Χορηγήστε από του στόματος 100 mg ακαλαμπρουτινίμπης την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 περίπου κάθε 12 ώρες για συνολικά 14 κύκλους θεραπείας. Κάθε κύκλος αποτελείται από 28 ημέρες.

Ξεκινήστε το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης του venetoclax, διάρκειας 5 εβδομάδων (βλέπε Πίνακα 1) την Ημέρα 1 του Κύκλου 3. Μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης, η συνιστώμενη δόση venetoclax είναι 400 mg μία φορά ημερησίως έως την τελευταία ημέρα του Κύκλου 14.

Εάν το venetoclax χορηγείται σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και ομπινουτουζουμάμπη, χορηγήστε 100 mg ομπινουτουζουμάμπης την Ημέρα 1 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 900 mg, τα οποία μπορούν να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2. Χορηγήστε 1.000 mg τις Ημέρες 8 και 15 του Κύκλου 2 και την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται για ένα σύνολο 6 κύκλων.

Το venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Το venetoclax χορηγείται για ένα σύνολο 12 κύκλων, κάθε κύκλος αποτελείται από 28 ημέρες:

6 κύκλοι σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, ακολουθούμενοι από 6 κύκλους venetoclax ως μονός παράγοντας.

Χορηγήστε 100 mg ομπινουτουζουμάμπης την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορούν να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2. Χορηγήστε 1000 mg τις Ημέρες 8 και 15 του Κύκλου 1 και την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου 28 ημερών, για ένα σύνολο 6 κύκλων.

Ξεκινήστε το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης του venetoclax, διάρκειας 5 εβδομάδων (βλέπε Πίνακα 1) την Ημέρα 22 του Κύκλου 1 και συνεχίστε μέχρι την Ημέρα 28 του Κύκλου 2.

Μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης, η συνιστώμενη δόση venetoclax είναι 400 mg μία φορά ημερησίως από την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 της ομπινουτουζουμάμπης έως την τελευταία ημέρα του Κύκλου 12.

Το venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη

Ξεκινήστε την ιμπρουτινίμπη (420 mg μία φορά ημερησίως) ως μονοθεραπεία για 3 κύκλους

(1 κύκλος αποτελείται από 28 ημέρες), ακολουθούμενο από 12 κύκλους venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη. Ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 4, χορηγήστε venetoclax σύμφωνα με το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης (βλ. Πίνακα 1). Μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν με τη χορήγηση venetoclax 400 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη 420 mg από το στόμα μία φορά ημερησίως έως την τελευταία ημέρα του Κύκλου 15.

Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ιμπρουτινίμπης για περισσότερες πληροφορίες.

Δόση μετά την τιτλοποίηση για το venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη

Η συνιστώμενη δόση του venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη είναι 400 mg μία φορά ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.1 για τις λεπτομέρειες του σχήματος συνδυασμού).

Χορηγήστε ριτουξιμάμπη αφού ο ασθενής έχει ολοκληρώσει το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης και έχει λάβει την συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg venetoclax για 7 ημέρες.

Το venetoclax λαμβάνεται για 24 μήνες από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 της χορήγησης της ριτουξιμάμπης (βλέπε παράγραφο 5.1).

Δόση μετά την τιτλοποίηση για το venetoclax ως μονοθεραπεία

Η συνιστώμενη δόση του venetoclax είναι 400 mg μία φορά ημερησίως. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή να μη γίνεται πλέον ανεκτή από τον ασθενή.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του venetoclax (συμπεριλαμβανομένης της τιτλοποίησης της δόσης) παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα σε ασθενείς με ΟΜΛ

Ημέρα	Ημερήσια δόση venetoclax
1	100 mg
2	200 mg
3 και εφεξής	400 mg

Η αζακιτιδίνη πρέπει να χορηγείται σε δόση των 75 mg/m² σωματικής επιφάνειας (BSA) είτε ενδοφλεβίως είτε υποδόρια τις Ημέρες 1-7 κάθε κύκλου 28 ημερών ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1.

Η δεσιταβίνη πρέπει να χορηγείται σε δόση των 20 mg/m² BSA ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1-5 κάθε κύκλου 28 ημερών ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1.

Η δοσολόγηση του venetoclax μπορεί να διακοπεί, κατά περίπτωση, για τη διαχείριση των αιματολογικών τοξικοτήτων και την αποκατάσταση των αιματολογικών εξετάσεων (βλέπε Πίνακα 6).

Το venetoclax σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS)

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με venetoclax μπορεί να εμφανίσουν TLS. Για ειδικές λεπτομέρειες σχετικά με τη διαχείριση ανάλογα με την ένδειξη της νόσου πρέπει να ανατρέξετε στην αντίστοιχη παράγραφο παρακάτω.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Το venetoclax μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση του όγκου, και ως εκ τούτου ενέχει κίνδυνο για TLS στην αρχική φάση τιτλοποίησης της δόσης, διάρκειας 5 εβδομάδων σε όλους τους ασθενείς με ΧΛΛ, ανεξάρτητα από το φορτίο του όγκου και άλλα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Μετά από 6 με 8 ώρες από την πρώτη δόση venetoclax, καθώς και σε κάθε αύξηση της δόσης, μπορεί να παρατηρηθούν μεταβολές στους ηλεκτρολύτες που συνάδουν με TLS, οι οποίες απαιτούν έγκαιρη αντιμετώπιση. Οι ειδικοί, για κάθε ασθενή, παράγοντες όσον αφορά το επίπεδο κινδύνου εμφάνισης TLS θα πρέπει να αξιολογηθούν και θα πρέπει να χορηγηθεί ενυδάτωση για λόγους προφύλαξης και αντι-υπερουριχαιμική αγωγή στους ασθενείς πριν από την πρώτη δόση του venetoclax για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.

Ο κίνδυνος εμφάνισης TLS ποικίλλει και βασίζεται σε πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων, ιδιαίτερα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl]

<80 ml/min) και του φορτίου του όγκου. Ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί καθώς μειώνεται το φορτίο του όγκου με τη θεραπεία με venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πριν την έναρξη της θεραπείας με venetoclax πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς εκτίμηση του φορτίου του όγκου, που να περιλαμβάνει ακτινολογική αξιολόγηση (π.χ., αξονική τομογραφία).

Πρέπει να γίνεται αξιολόγηση των αιματολογικών εξετάσεων (κάλιο, ουρικό οξύ, φωσφόρος, ασβέστιο και κρεατινίνη) και να διορθώνονται προϋπάρχουσες διαταραχές.

Ο πίνακας 3 παρακάτω περιγράφει την προτεινόμενη προφυλακτική αγωγή για το TLS και την παρακολούθηση κατά τη θεραπεία με venetoclax, σύμφωνα με τον καθορισμό του φορτίου του όγκου βάσει των δεδομένων κλινικών μελετών (βλέπε παράγραφο 4.4). Επιπλέον, όλες οι συννοσηρότητες των ασθενών θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη λήψη κατάλληλης για τον κίνδυνο προφυλακτικής αγωγής και παρακολούθησης, στο πλαίσιο είτε περίθαλψης σε εξωτερικά ιατρεία είτε νοσοκομειακής περίθαλψης.

Πίνακας 3: Προτεινόμενη προφυλακτική αγωγή για το TLS βάσει του φορτίου του όγκου σε ασθενείς με ΧΛΛ

Φορτίο του όγκου		Προφυλακτική αγωγή		Παρακολούθηση αιματολογικών εξετάσεωνγ,δ
		Ενυδάτωση^α	Αντι-υπερουριχαιμική αγωγή^β	Πλαίσιο και συχνότητα αξιολογήσεων
Χαμηλό	Όλοι οι λεμφαδένες (LN)<5 cm ΚΑΙALC <25 x10⁹/L	Από το στόμα (1,5-2 L)	Αλλοπουρινόλη	Εξωτερικά ιατρεία
Μεσαίο	Οποιοσδήποτε λεμφαδένας (LN) 5 cm έως <10 cm ΉALC ≥25 x10⁹/L	Από το στόμα (1,5-2 L)και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπλέον ενδοφλέβιας χορήγησης	Αλλοπουρινόλη	Εξωτερικά ιατρεία<80 ml/min, βλέπε παρακάτω για την παρακολούθηση σε νοσοκομείο
Υψηλό	Οποιοσδήποτε λεμφαδένας (LN)≥10 cm ΉALC ≥25 x10⁹/L ΚΑΙοποιοσδήποτε λεμφαδένας (LN)≥5 cm	Από το στόμα (1,5-2 L)και ενδοφλέβια (150-200 ml/hr όπως γίνεται ανεκτό)	Αλλοπουρινόλη, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης ρασμπουρικάσης αν η τιμή ουρικού οξέος είναι υψηλή κατά την έναρξη	Στο νοσοκομείοΕξωτερικά ιατρεία
ALC = απόλυτος αριθμός λευκοκυττάρων, CrCl = κάθαρση κρεατινίνης, LN = λεμφαδένας.αΖητήστε από τους ασθενείς να πίνουν καθημερινά νερό ξεκινώντας 2 ημέρες πριν και καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης, ειδικότερα πριν και κατά τη διάρκεια των ημερών χορήγησης της δόσης κατά την έναρξη, καθώς και σε κάθε επακόλουθη αύξηση της δόσης. Χορηγήστε ενδοφλέβια ενυδάτωση σε κάθε ασθενή που δεν έχει ανοχή στην από το στόμα ενυδάτωση.βΑρχίστε τη χορήγηση αλλοπουρινόλης ή του αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης 2 έως 3 ημέρες πριν από την έναρξη του venetoclax.γΑξιολογήστε τις αιματολογικές εξετάσεις (κάλιο, ουρικό οξύ, φώσφορος, ασβέστιο και κρεατινίνη),επανεξετάστε σε πραγματικό χρόνο.

Για την πρώτη δόση 20 mg και 50 mg: Πριν από τη δόση, 6 έως 8 ώρες, 24 ώρες
Για επακόλουθες αυξήσεις της δόσης: Πριν από τη δόση

Για την πρώτη δόση 20 mg και 50 mg: Πριν από τη δόση, 6 έως 8 ώρες, 24 ώρες
Για επακόλουθες αυξήσεις της δόσης: Πριν από τη δόση
Για την πρώτη δόση 20 mg και 50 mg: Εξετάστε το ενδεχόμενο νοσηλείας των ασθενών με CrCl

Για την πρώτη δόση 20 mg και 50 mg: Πριν από τη δόση, 4, 8, 12 και 24 ώρες
Για επακόλουθες αυξήσεις της δόσης: Πριν από τη δόση, 6 έως 8 ώρες, 24 ώρες

δΣε επακόλουθες αυξήσεις της δόσης, παρακολουθήστε τις αιματολογικές εξετάσεις στις 6 έως 8 ώρες και στις 24 ώρες για τους ασθενείς που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης TLS.

Τροποποιήσεις της δόσης για το σύνδρομο λύσης όγκου και άλλες τοξικότητες

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Μπορεί να χρειαστεί η διακοπή και/ή η μείωση της δόσης για τοξικότητες. Βλέπε Πίνακα 4 και Πίνακα 5 για τις προτεινόμενες τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητες που σχετίζονται με το venetoclax.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το venetoclax για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση των τοξικοτήτων.

Πίνακας 4: Προτεινόμενες τροποποιήσεις της δόσης του venetoclax για τοξικότητες^α στη ΧΛΛ

Συμβάν	Εμφάνιση	Ενέργεια
Σύνδρομο λύσης όγκου
Αλλαγές στις αιματολογικές εξετάσεις ή συμπτώματα ενδεικτικά του TLS	Οποιαδήποτε	Αναβάλετε τη δόση της επόμενης ημέρας. Εάνδιορθωθούν εντός 24 έως 48 ωρών από την τελευταία δόση, συνεχίστε στην ίδια δόση.
		Για τυχόν αλλαγές στις αιματολογικές εξετάσεις που απαιτούν περισσότερες από 48 ώρες για ναδιορθωθούν, συνεχίστε σε μειωμένη δόση (βλέπε Πίνακα 5).
		Για οποιαδήποτε συμβάντα TLS^β, συνεχίστε σεμειωμένη δόση μετά τη διόρθωση (βλέπε Πίνακα 5).
Μη αιματολογικές τοξικότητες
Μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή 4	1^η εμφάνιση	Διακοπή του venetoclax.Μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε 1ου βαθμού ή στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με venetoclax μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση. Δεχρειάζεται τροποποίηση της δόσης.
	2^η και επακόλουθες εμφανίσεις	Διακοπή του venetoclax.Ακολουθήστε τις οδηγίες μείωσης της δόσης του Πίνακα 5 κατά τη συνέχιση της θεραπείας με venetoclax μετά τη διόρθωση. Η δόση μπορεί να μειωθεί περισσότερο κατά τη διακριτική ευχέρειατου ιατρού.

Αιματολογικές τοξικότητες
Ουδετεροπενία βαθμού 3 με λοίμωξη ή πυρετό.Αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 4 (εκτός από λεμφοπενία)	1^η εμφάνιση	Διακοπή του venetoclax.Για τη μείωση των κινδύνων μόλυνσης που σχετίζονται με την ουδετεροπενία, μπορεί να χορηγηθεί διεγερτικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) με το venetoclax αν ενδείκνυται κλινικά. Μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε 1ου βαθμού ή στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με venetoclax μπορεί να συνεχιστείστην ίδια δόση.
	2^η και επακόλουθες εμφανίσεις	Διακοπή του venetoclax.Εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης G-CSF σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.Ακολουθήστε τις οδηγίες μείωσης της δόσης του Πίνακα 5 κατά τη συνέχιση της θεραπείας με venetoclax μετά τη διόρθωση. Η δόση μπορεί να μειωθεί περισσότερο κατά τη διακριτική ευχέρειατου ιατρού.
Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής του venetoclax σε ασθενείς στους οποίους απαιτείται μείωση της δόσης κατά λιγότερο από 100 mg για περισσότερο από 2 εβδομάδες.αΟι ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατηγοριοποιήθηκαν με τη χρήση της έκδοσης 4.0 των Κοινών Κριτηρίων Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI CTCAE version 4.0).βΤο κλινικό TLS προσδιορίστηκε ως εργαστηριακό TLS με κλινικές επιπτώσεις όπως οξεία νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακές αρρυθμίες ή επιληπτικές κρίσεις ή/και αιφνίδιο θάνατο (βλέπεπαράγραφο 4.8).

Πίνακας 5: Τροποποίηση της δόσης για TLS και άλλες τοξικότητες για ασθενείς με ΧΛΛ

Δόση κατά τη διακοπή (mg)	Δόση επανέναρξης (mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aΗ τροποποιημένη δόση πρέπει να συνεχίζεται για 1 εβδομάδα πριν την αύξηση της δόσης.

Σε ασθενείς που τους διεκόπη προσωρινά η δόση για περισσότερο από 1 εβδομάδα κατά τις πρώτες 5 εβδομάδες της τιτλοποίησης της δόσης ή για περισσότερο από 2 εβδομάδες μετά την ολόκλήρωση της φάσης τιτλοποίησης δόσης, ο κίνδυνος εμφάνισης TLS πρέπει να επανεκτιμάται ώστε να καθορίζεται εάν είναι απαραίτητη η επανέναρξη σε μειωμένη δόση (π.χ., όλα ή ορισμένα επίπεδα της τιτλοποίησης της δόσης, βλέπε Πίνακα 5).

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Η τιτλοποίηση της ημερήσιας δόσης venetoclax είναι 3 ημέρες με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη (βλέπε Πίνακα 2).

Πρέπει να ακολουθούνται τα μέτρα προφύλαξης που αναφέρονται παρακάτω:

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων <25 × 10⁹/l πριν την έναρξη του venetoclax και μπορεί να απαιτείται κυτταρομείωση πριν από τη θεραπεία.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να λαμβάνουν αντι-υπερουριχαιμικούς παράγοντες πριν από την έναρξη της πρώτης δόσης του venetoclax κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με venetoclax, πρέπει να γίνεται αξιολόγηση των αιματολογικών εξετάσεων (κάλιο, ουρικό οξύ, φώσφορος, ασβέστιο και κρεατινίνη) και να διορθώνονται προϋπάρχουσες διαταραχές.

Πρέπει να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις για TLS πριν από τη δόση, 6 έως 8 ώρες μετά από κάθε νέα δόση κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης και 24 ώρες μετά την επίτευξη της τελευταίας δόσης.

Για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για TLS (π.χ. κυκλοφορούντες βλάστες, υψηλό φορτίο συμμετοχής της λευχαιμίας στο μυελό των οστών, αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης [LDH] πριν από τη θεραπεία ή μειωμένη νεφρική λειτουργία) πρέπει να εξετάζονται πρόσθετα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης εργαστηριακής παρακολούθησης και της μείωσης της αρχικής δόσης του venetoclax.

Παρακολουθείτε συχνά τις αιματολογικές εξετάσεις μέχρι την υποχώρηση των κυτταροπενιών. Η τροποποίηση της δόσης και οι διακοπές για κυτταροπενίες εξαρτώνται από την κατάσταση ύφεσης. Οι τροποποιήσεις της δόσης του venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες στην ΟΜΛ

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Εμφάνιση	Τροποποίηση δόσης
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Ουδετεροπενία 4^ου βαθμού (ANC< 500/μικρολίτρο) με ή χωρίς πυρετό ή λοίμωξη ή θρομβοπενία 4^ου βαθμού (αριθμός αιμοπεταλίων< 25 × 10³/μικρολίτρο)	Εμφάνιση πριν από την επίτευξη ύφεσης^α	Στις περισσότερες περιπτώσεις, μην διακόπτετε το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη λόγω κυτταροπενιών πριν από την επίτευξηύφεσης.
	Πρώτη εμφάνιση μετά την επίτευξη ύφεσης και διάρκειας τουλάχιστον7 ημερών	Καθυστερήστε τον επόμενο κύκλο του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη και παρακολουθήστε τις αιματολογικές εξετάσεις. Χορηγήστε διεγερτικό παράγοντα αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) εάν ενδείκνυται κλινικά για ουδετεροπενία.Μόλις υποχωρήσει σε 1^ου ή 2^ου βαθμού,συνεχίστε το venetoclax στην ίδια δόση σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη.
	Επακόλουθες εμφανίσεις σε κύκλους μετά την επίτευξη ύφεσης και διάρκειας7 ημερών ή περισσότερο	Καθυστερήστε τον επόμενο κύκλο του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη και παρακολουθήστε τις αιματολογικές εξετάσεις. Χορηγήστε G-CSF εάν ενδείκνυται κλινικά για ουδετεροπενία. Μόλις υποχωρήσει σε 1^ου ή 2^ου βαθμού, συνεχίστε το venetoclax στην ίδια δόση σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη και μειώστε τη διάρκεια του venetoclax κατά7 ημέρες σε κάθε έναν από τους επόμενους κύκλους, όπως 21 ημέρες αντί για 28 ημέρες.

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Εμφάνιση	Τροποποίηση δόσης
		Ανατρέξτε στις πληροφορίεςσυνταγογράφησης της αζακιτιδίνης για πρόσθετες πληροφορίες.
Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Μη αιματολογικές τοξικότητες 3^ου ή 4^ου βαθμού	Κάθε εμφάνιση	Διακόψτε το venetoclax εάν δεν επιλυθεί με υποστηρικτική φροντίδα.Μετά την υποχώρηση σε 1^ου βαθμού ή σεεπίπεδο αρχικής αξιολόγησης, συνεχίστε τη χορήγηση του venetoclax στην ίδια δόση.
αΕξετάστε το ενδεχόμενο αξιολόγησης του μυελού των οστών.

Τροποποιήσεις της δόσης για χρήση με αναστολείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χρήση venetoclax με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A αυξάνει την έκθεση σε venetoclax (δηλ. Cmax και AUC) και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για TLS κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης και για άλλες τοξικότητες (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς με ΧΛΛ, η ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A αντενδείκνυται κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Για όλους τους ασθενείς, εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αναστολέας του CYP3A, ακολουθήστε τις συστάσεις για τη διαχείριση των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου που συνοψίζονται στον Πίνακα 7. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας και μπορεί να χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Η δόση venetoclax που χρησιμοποιήθηκε πριν από την έναρξη του αναστολέα του CYP3A πρέπει να συνεχίζεται 2 με 3 ημέρες μετά τη διακοπή του αναστολέα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Πίνακας 7: Διαχείριση πιθανών αλληλεπιδράσεων του venetoclax με αναστολείς του CYP3A

Αναστολέας	Φάση	ΧΛΛ	ΟΜΛ
Ισχυρός αναστολέας του CYP3A	Έναρξη και φάση τιτλοποίησης δόσης	Αντενδείκνυται	Ημέρα 1– 10 mgΗμέρα 2– 20 mgΗμέρα 3– 50 mgΗμέρα 4– 100 mg ή λιγότερο
Ισχυρός αναστολέας του CYP3A	Σταθερή ημερήσια δόση(Μετά τη φάσητιτλοποίησης δόσης)	Μειώστε τη δόση του venetoclax σε 100 mg ή λιγότερο (ή κατά τουλάχιστον 75% εάν έχει ήδη τροποποιηθεί για άλλους λόγους)
Μέτριος αναστολέας CYP3Aα	Όλες	Μειώστε τη δόση του venetoclax τουλάχιστον κατά 50%
αΣε ασθενείς με ΧΛΛ, αποφύγετε ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με μέτριους αναστολείς του CYP3A κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης. Εξετάστεεναλλακτικές φαρμακευτικές αγωγές ή μείωση της δόσης του venetoclax όπως περιγράφεται σε αυτόν τον πίνακα.

Παράλειψη δόσης

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση venetoclax για έως 8 ώρες από τη στιγμή που τη λαμβάνει συνήθως, ο ασθενής πρέπει να λάβει τη δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατόν την ίδια ημέρα.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση για περισσότερο από 8 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε και πρέπει να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα.

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό μετά τη λήψη της δόσης, δεν πρέπει να πάρει επιπλέον δόση εκείνη την ημέρα. Η επόμενη συνταγογραφημένη δόση πρέπει να ληφθεί στη συνήθη ώρα την επόμενη ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία

Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CrCl < 80 ml/min) ενδέχεται να απαιτούν εντατικότερη προφύλαξη και παρακολούθηση για να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης TLS κατά την έναρξη και κατά τη φάση τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παραπάνω «Πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS)»). Το venetoclax πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥15 ml/min και <30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που απαιτεί αιμοκάθαρση (CrCl<15 ml/min) μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας λόγω αυξημένου κινδύνου εμφάνισης TLS (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥15 ml/min και <90 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Aσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μείωση της δόσης κατά τουλάχιστον 50% κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.2). Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του venetoclax σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Venclyxto προορίζονται για από του στόματος χρήση. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα, με νερό, την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με ένα γεύμα ώστε να αποφεύγεται ο κίνδυνος έλλειψης αποτελεσματικότητας (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να συνθλίβονται, ή να θραύονται πριν την κατάποση.

Κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης, το venetoclax πρέπει να λαμβάνεται το πρωί για να διευκολύνεται η παρακολούθηση των εργαστηριακών εξετάσεων.

Τα προϊόντα γκρέιπφρουτ, τα νεράντζια και η αβερροΐα (καράμβολα ή starfruit) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σε ασθενείς με ΧΛΛ, η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σε όλους τους ασθενείς, η ταυτόχρονη χρήση σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Προειδοποιήσεις

Σύνδρομο λύσης όγκου

Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση και νεφρικής ανεπάρκειας που απαιτούσε αιμοκάθαρση, αναφέρθηκαν σε ασθενείς όταν έλαβαν θεραπεία με venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.8).

Το venetoclax μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση του όγκου, και ως εκ τούτου ενέχει κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης. Μεταβολές στους ηλεκτρολύτες που συνάδουν με TLS, οι οποίες απαιτούν έγκαιρη αντιμετώπιση μπορεί να συμβούν 6 με 8 ώρες μετά την πρώτη δόση venetoclax, καθώς και σε κάθε αύξηση της δόσης. Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε TLS, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων συμβάντων, μετά από μία εφάπαξ δόση 20 mg venetoclax. Οι πληροφορίες που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, συμπεριλαμβανομένων της αξιολόγησης κινδύνου, των μέτρων προφύλαξης, του προγράμματος τιτλοποίησης και τροποποίησης δόσης, της παρακολούθησης εργαστηριακών εξετάσεων και των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου θα πρέπει να ακολουθούνται για την πρόληψη και τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS.

Ο κίνδυνος εμφάνισης TLS ποικίλλει και βασίζεται σε πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων (ιδιαίτερα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας), του φορτίου όγκου και της σπληνομεγαλίας στη ΧΛΛ.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο και πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλη προφύλαξη για TLS, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης και των αντι-υπερουριχαιμικών. Πρέπει να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις και οι διαταραχές να διορθώνονται άμεσα. Καθώς αυξάνει ο συνολικός κίνδυνος πρέπει να λαμβάνονται πιο εντατικά μέτρα (ενδοφλέβια ενυδάτωση, συχνή παρακολούθηση, νοσηλεία). Εάν απαιτείται, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση. Κατά την επανέναρξη του venetoclax, θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης δόσης (βλέπε Πίνακα 4 και Πίνακα 5). Οι οδηγίες για την «Πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS)» πρέπει να ακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η ταυτόχρονη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A αυξάνει την έκθεση σε venetoclax και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης TLS κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3). Επιπλέον, οι αναστολείς της P-gp ή της BCRP μπορεί να αυξήσουν την έκθεση σε venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Σε ασθενείς με ΧΛΛ, έχει αναφερθεί 3^ου ή 4^ου βαθμού ουδετεροπενία σε ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε μελέτες συνδυασμού και σε μελέτες μονοθεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς με ΟΜΛ, η ουδετεροπενία 3^ου ή 4^ου βαθμού είναι συχνή πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ο αριθμός των ουδετερόφιλων μπορεί να επιδεινωθεί με το venetoclax σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα. Η ουδετεροπενία μπορεί να επανεμφανιστεί σε επακόλουθους κύκλους θεραπείας.

Καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Σε ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία συνιστάται προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.8). Απαιτείται παρακολούθηση τυχόν σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης. Πιθανολογούμενες λοιμώξεις πρέπει να λαμβάνουν άμεση θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων αντιμικροβιακών, προσωρινής διακοπής ή μείωσης της δόσης και χρήσης αυξητικών παραγόντων (π.χ. G-CSF), όπως απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ανοσοποίηση

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με venetoclax δεν έχει μελετηθεί. Τα εμβόλια ζώντων ιών δεν πρέπει να χορηγούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έπειτα, μέχρι την ανάκαμψη των Β-λεμφοκυττάρων.

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση σε venetoclax και, κατά συνέπεια, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση venetoclax με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης όταν παίρνουν venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.6).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το venetoclax μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Παράγοντες που μπορεί να μεταβάλλουν τις συγκεντρώσεις του venetoclax στο πλάσμα

Αναστολείς του CYP3A

Η συγχορήγηση 400 mg κετοκοναζόλης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, της P-gp και της BCRP, για 7 ημέρες σε 11 ασθενείς, αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 2,3 φορές και την AUC κατά 6,4 φορές. Η συγχορήγηση 50 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A και της P-gp, για 14 ημέρες σε 6 υγιή άτομα, αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 2,4 φορές και την AUC κατά 7,9 φορές. Σε σύγκριση με 400 mg venetoclax που χορηγήθηκαν

μόνα τους, η συγχορήγηση 300 mg ποζακοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A και της P-gp, με venetoclax 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς αύξησε την τιμή Cmax του venetoclax σε 1,6 φορές και 1,9 φορές και την AUC σε 1,9 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Η

συγχορήγηση του venetoclax με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A προβλέπεται να προκαλέσει αύξηση της AUC του venetoclax κατά μέσο όρο 5,8 με 7,8 φορές.

Για ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη) ή με μέτριους αναστολείς του CYP3A (π.χ., σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) η χορήγηση του venetoclax θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 7.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας και μπορεί να χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Η δόση venetoclax που χρησιμοποιούταν πριν από την έναρξη του αναστολέα του CYP3A πρέπει να συνεχίζεται 2 με 3 ημέρες μετά τη διακοπή του αναστολέα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Τα προϊόντα γκρέιπφρουτ, τα νεράντζια, και η αβερροΐα (καράμβολα ή starfruit) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax, καθώς περιέχουν αναστολείς του CYP3A.

Αναστολείς των P-gp και BCRP

Το venetoclax είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 600 mg ριφαμπικίνης, ενός αναστολέα της P-gp, σε 11 υγιή άτομα αύξησε τη Cmax του venetoclax κατά 106% και την AUC κατά 78%. Η ταυτόχρονη χρήση venetoclax με αναστολείς των P-gp και BCRP κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοδότησης της δόσης πρέπει να αποφεύγεται. Αν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας αναστολέας των P-gp και BCRP, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ιμπρουτινίμπη

Σε μελέτες με ιμπρουτινίμπη (420 mg) σε συνδυασμό με venetoclax (400 mg) σε ασθενείς με ΧΛΛ, παρατηρήθηκε αύξηση στην έκθεση στο venetoclax (περίπου 1,8 φορές με βάση την AUC) σε σύγκριση με τα δεδομένα μονοθεραπείας για το venetoclax.

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση 600 mg ριφαμπικίνης άπαξ ημερησίως, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, για 13 ημέρες σε 10 υγιή άτομα μείωσε τη Cmax του venetoclax κατά 42% και την AUC κατά 71%. Η ταυτόχρονη χρήση του venetoclax με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη) ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ., βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης άλλων θεραπειών με μικρότερη επαγωγή του CYP3A. Η χρήση σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με venetoclax, καθώς μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Αζιθρομυκίνη

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε 12 υγιή άτομα, η συγχορήγηση 500 mg αζιθρομυκίνης την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 250 mg αζιθρομυκίνης άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες, μείωσε τη Cmax του venetoclax κατά 25% και την AUC κατά 35%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγείται για σύντομο χρονικό διάστημα αζιθρομυκίνη με venetoclax.

Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, παράγοντες που μειώνουν την έκκριση του γαστρικού οξέος (π.χ., αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των υποδοχέων του Η2, αντιόξινα) δεν επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του venetoclax.

Δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση δεσμευτικών παραγόντων χολικών οξέων με venetoclax, καθώς αυτό μπορεί να μειώσει την απορρόφηση του venetoclax. Εάν ένας δεσμευτικός παράγοντας χολικών οξέων πρόκειται να συγχορηγηθεί με venetoclax, πρέπει να ακολουθηθεί η ΠΧΠ του δεσμευτικού παράγοντα χολικών οξέων για να μειωθεί ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης, και το venetoclax πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τον δεσμευτικό παράγοντα.

Παράγοντες των οποίων μπορεί να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα από το venetoclax

Βαρφαρίνη

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε τρεις υγιείς εθελοντές, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400 mg venetoclax με 5 mg βαρφαρίνης οδήγησε σε 18% με 28% αύξηση της Cmax και της AUC της R-βαρφαρίνης και S-βαρφαρίνης. Επειδή το venetoclax δεν χορηγήθηκε σε σταθερή κατάσταση, σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη συνιστάται η στενή παρακολούθηση του INR (international normalized ratio).

Υποστρώματα της P-gp, της BCRP, και του OATP1B1

Το venetoclax είναι ένας αναστολέας της P-gp, της BCRP και του OATP1B1 in vitro. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου, η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg venetoclax με 0,5 mg ^{διγοξινης, ένα υπόστρωμα της P-gp, οδήγησε σε 35% αύξηση της C}max ^{και 9% αύξηση της AUC της} διγοξίνης. Η συγχορήγηση υποστρωμάτων της P-gp ή της BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ., διγοξίνη, dabigatran, εβερόλιμους, σιρόλιμους) με το venetoclax πρέπει να αποφεύγεται.

Σε περίπτωση που πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένα υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη, πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή. Για ένα από του στόματος χορηγούμενο, ευαίσθητο σε αναστολή εντός του γαστρεντερικού σωλήνα, υπόστρωμα της P-gp ή της BCRP (π.χ., dabigatran etexilate), η χορήγησή του πρέπει να απέχει από τη χορήγηση του venetoclax όσο το δυνατόν περισσότερο ώστε να ελαχιστοποιηθεί μια πιθανή αλληλεπίδραση.

Εάν μια στατίνη (υπόστρωμα OATP) χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με venetoclax, συνιστάται στενή παρακολούθηση της τοξικότητας που σχετίζεται με τις στατίνες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το Venclyxto και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης όταν παίρνουν το venetoclax και για

30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, και κατά συνέπεια, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Κύηση

Με βάση μελέτες σε ζώα για την εμβρυϊκή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3), το venetoclax μπορεί να βλάψει το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκή και επιβεβαιωμένα δεδομένα από τη χρήση του venetoclax σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το venetoclax δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το venetoclax ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Venclyxto. Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για την επίδραση του venetoclax στη γονιμότητα. Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθεί από τη θεραπεία με το venetoclax, βάσει μελετών τοξικότητας σε όρχεις σκύλων σε ανάλογη κλινική έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.3). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η σύσταση για την αποθήκευση σπέρματος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ορισμένους άνδρες ασθενείς.

Οδήγηση

Το Venclyxto δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Από ορισμένους ασθενείς που έλαβαν venetoclax αναφέρθηκαν κόπωση και ζάλη και πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Venclyxto βασίζεται σε δεδομένα 1187 ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, ιμπρουτινίμπη ή ριτουξιμάμπη ή ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες. Η ανάλυση της ασφάλειας περιλαμβάνει ασθενείς από τρεις μελέτες φάσης 3 (CLL14, GLOW, και MURANO), τρεις μελέτες φάσης 2 (CAPTIVATE, M13-982 και M14-032) και μία μελέτη φάσης 1 (M12-175). Η CLL14 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη στην οποία 212 ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ και συννοσηρότητες έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη. Η GLOW ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτού σχεδιασμού στην οποία 106 ασθενείς με ΧΛΛ, για την οποία δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη. Η MURANO ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη στην οποία 194 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη. Η CAPTIVATE ήταν μια πολυκεντρική μελέτη 2 κοορτών στην οποία 323 ασθενείς με ΧΛΛ, για την οποία δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη. Στις μελέτες M13-982, M14-032 και M12-175, 352 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ, συμπεριλαμβανομένων 212 ασθενών με έλλειψη 17p και 146 ασθενών που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων, υποβλήθηκαν σε μονοθεραπεία με venetoclax (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax στις μελέτες συνδυασμού με ομπινουτουζουμάμπη, ιμπρουτινίμπη ή ριτουξιμάμπη ήταν διάρροια, ουδετεροπενία, ναυτία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, κόπωση και έμετος. Στις μελέτες μονοθεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν

ουδετεροπενία/αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, διάρροια, ναυτία, αναιμία, κόπωση και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, ιμπρουτινίμπη ή ριτουξιμάμπη ήταν πνευμονία, εμπύρετη ουδετεροπενία, σηψαιμία, ουδετεροπενία, αναιμία, διάρροια και TLS. Στις μελέτες μονοθεραπείας οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) ήταν πνευμονία και εμπύρετη ουδετεροπενία.

Η ασφάλεια του venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη αξιολογήθηκε στην AMPLIFY, μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 575 ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53. Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη, οι πιο συχνές αντιδράσεις (≥20%) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μώλωπες, διάρροια και μυοσκελετικό άλγος. Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού ≥3 (≥5%) ήταν η ουδετεροπενία. Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού (≥20%) ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μώλωπες, διάρροια, ναυτία και μυοσκελετικό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού ≥3 (≥5%) ήταν η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Venclyxto βασίζεται σε δεδομένα από 314 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με venetoclax σε συνδυασμό με υπομεθυλιωτικό παράγοντα (αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη) (VIALE-A φάσης 3 τυχαιοποιημένη και M14-358 φάσης 1 μη τυχαιοποιημένη).

Στη μελέτη VIALE-A, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ήταν θρομβοπενία, ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ναυτία, διάρροια, έμετος, αναιμία, κόπωση, πνευμονία, υποκαλιαιμία και μειωμένη όρεξη.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία, σηψαιμία και αιμορραγία.

Στη μελέτη M14-358, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) οποιουδήποτε βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη ήταν θρομβοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ναυτία, αιμορραγία, πνευμονία, διάρροια, κόπωση, ζάλη/συγκοπή, έμετος, ουδετεροπενία, υπόταση, υποκαλιαιμία, μειωμένη όρεξη, πονοκέφαλος, κοιλιακό άλγος και αναιμία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία, βακτηριαιμία και σηψαιμία.

Το ποσοστό θνησιμότητας 30-ημερών στη μελέτη VIALE-A ήταν 7,4% (21/283) με το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη και 6,3% (9/144) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με αζακιτιδίνη.

Το ποσοστό θνησιμότητας 30-ημερών στη μελέτη M14-358 με το venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη ήταν 6,5% (2/31).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 ), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το Venclyxto σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, ιμπρουτινίμπη ή ριτουξιμάμπη ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΧΛΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν θεραπεία με venetoclax

Κατηγορία/Οργαν ικό Σύστημα	Συχνότητα	Όλοι οι βαθμοία	Βαθμού≥3a
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	ΠνευμονίαΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΟυρολοίμωξη
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Σηψαιμία	Σηψαιμία Πνευμονία Ουρολοίμωξη Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικούσυστήματος
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	ΟυδετεροπενίαΑναιμία Λεμφοπενία	Ουδετεροπενία Αναιμία
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Εμπύρετη ουδετεροπενία	Εμπύρετη ουδετεροπενίαΛεμφοπενία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Πολύ συχνές	ΥπερκαλιαιμίαΥπερφωσφαταιμία Υπασβεστιαιμία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Συχνές	Σύνδρομο λύσης όγκου Υπερουριχαιμία	Σύνδρομο λύσης όγκου Υπερκαλιαιμία Υπερφωσφαταιμία Υπασβεστιαιμία Υπερουριχαιμία
Γαστρεντερικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Διάρροια Έμετος ΝαυτίαΔυσκοιλιότητα	Διάρροια
	Συχνές		Έμετος Ναυτία
	Όχι συχνές		Δυσκοιλιότητα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης	Συχνές		Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές	Κρεατινίνη αίματος αυξημένη
Παρακλινικές εξετάσεις	Όχι συχνές		Κρεατινίνη αίματοςαυξημένη
aΑναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες (με βάση τις μελέτες CLL14, GLOW, CAPTIVATE, MURANO, M13-982, M14-032 και M12-175).

AMPLIFY

Όταν το venetoclax χορηγείται σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της ακαλαμπρουτινίμπης για περιγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το Venclyxto σε συνδυασμό με έναν υπομεθυλιωτικό παράγοντα σε ασθενείς με ΟΜΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με venetoclax

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Συχνότητα	Όλοι οι βαθμοία	Βαθμού ≥ 3α
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Πνευμονία^β Σηψαιμία^βΟυρολοίμωξη	Πνευμονία^β Σηψαιμία^β
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές		Ουρολοίμωξη
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος	Πολύ συχνές	Ουδετεροπενία^β Εμπύρετη ουδετεροπενία Αναιμία^βΘρομβοπενία^β	Ουδετεροπενία^β Εμπύρετη ουδετεροπενία Αναιμία^βΘρομβοπενία^β
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υποκαλιαιμία Μειωμένη όρεξη	Υποκαλιαιμία
	Συχνές	Σύνδρομο λύσης όγκου	Μειωμένη όρεξη
	Όχι συχνές		Σύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Ζάλη/συγκοπή^β Πονοκέφαλος
	Συχνές		Ζάλη/συγκοπή^β
	Όχι συχνές		Πονοκέφαλος
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπόταση Αιμορραγία^β	Αιμορραγία^β
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές		Υπόταση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές καιδιαταραχές του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές	Δύσπνοια
	Συχνές		Δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Ναυτία Διάρροια ΈμετοςΣτοματίτιδα Κοιλιακό άλγος
	Συχνές		Ναυτία ΔιάρροιαΈμετος
	Όχι συχνές		Στοματίτιδα
Ηπατοχολικές διαταραχές	Συχνές	Χολοκυστίτιδα/χολολιθίαση^β	Χολοκυστίτιδα/χολολιθίασηβ
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Αρθραλγία
	Όχι συχνές		Αρθραλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση Εξασθένιση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Συχνές		Κόπωση Εξασθένιση

Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές	Μειωμένο βάροςΑυξημένη κρεατινίνη αίματος
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές		Μειωμένο βάρος Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
αΑναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες (με βάση τις μελέτες VIALE-A και M14-358).βΠεριλαμβάνει πολλαπλούς όρους ανεπιθύμητης αντίδρασης.

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Το 8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και το 20% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη AMPLIFY διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Το 16% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ή ριτουξιμάμπη στις μελέτες CLL14 και MURANO, και το 21% και 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη στις μελέτες GLOW και CAPTIVATE, αντίστοιχα, διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Στις μελέτες μονοθεραπείας με venetoclax, 11% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Μείωση της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και στο 21% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη AMPLIFY.

Μείωση της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 21% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη CLL14, στο 26% και 20% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη στις μελέτες GLOW και CAPTIVATE, αντίστοιχα, στο 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία μεvenetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη στη μελέτη MURANO και στο 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax στις μελέτες μονοθεραπείας.

Προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και στο 65% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη και ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη AMPLIFY. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης του venetoclax στη μελέτη AMPLIFY ήταν η ουδετεροπενία (33% και 26% με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη, αντίστοιχα).

Προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 74% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη μελέτη CLL14, στο 67% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό venetoclax και ιμπρουτινίμπη στη μελέτη GLOW, και στο 71% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη στη μελέτη MURANO. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στην προσωρινή διακοπή της δόσης του venetoclax ήταν η ουδετεροπενία (41%, 19% και 43% στις μελέτες CLL14, GLOW και MURANO, αντίστοιχα). Στις μελέτες μονοθεραπείας με venetoclax, προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατεγράφη στο 40% των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν η ουδετεροπενία (5%).

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Στη μελέτη VIALE-A, διακοπή του venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκε στο 24% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό venetoclax και αζακιτιδίνης. Μειώσεις της

δόσης του Venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 2% των ασθενών. Διακοπές της δόσης του Venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 72% των ασθενών.

Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν κάθαρση της λευχαιμίας από τον μυελό των οστών, το 53% υποβλήθηκε σε διακοπή της δόσης για ANC < 500/μικρολίτρο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης (> 10%) του venetoclax ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ουδετεροπενία, η πνευμονία και η θρομβοπενία.

Στη μελέτη M14-358, διακοπή του venetoclax λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκε στο 26% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό venetoclax και δεσιταβίνης. Μειώσεις της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 6% των ασθενών. Διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν στο 65% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης (≥ 5%) του venetoclax ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία, ουδετεροπενία/αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος, πνευμονία, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος και αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο λύσης όγκου

Το σύνδρομο λύσης όγκου είναι ένας σημαντικός αναγνωρισμένος κίνδυνος κατά την έναρξη της θεραπείας με venetoclax.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Στις αρχικές μελέτες Φάσης 1 καθορισμού της δόσης, οι οποίες είχαν μικρότερη (2 έως 3 εβδομάδες) φάση τιτλοποίησης και υψηλότερη αρχική δόση, η συχνότητα εμφάνισης TLS ήταν 13% (10/77, 5 εργαστηριακά TLS, 5 κλινικά TLS), συμπεριλαμβανομένων 2 περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση και 3 περιστατικών οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, εκ των οποίων 1 χρειάστηκε αιμοκάθαρση.

Ο κίνδυνος εμφάνισης TLS μειώθηκε μετά την αναθεώρηση του δοσολογικού σχήματος και την τροποποίηση των μέτρων προφύλαξης και παρακολούθησης. Στις κλινικές μελέτες του venetoclax, οι ασθενείς με οποιοδήποτε μετρήσιμο λεμφαδένα ≥ 10 cm ή με ALC ≥ 25 x 10⁹/l και οποιοδήποτε μετρήσιμο λεμφαδένα ≥ 5 cm, νοσηλεύθηκαν με σκοπό την εντατικότερη ενυδάτωση και την παρακολούθηση για την πρώτη ημέρα χορήγησης 20 mg και 50 mg κατά τη φάση τιτλοποίησης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε 168 ασθενείς με ΧΛΛ που ξεκίνησαν με μία ημερήσια δόση 20 mg, η οποία αυξανόταν επί

5 εβδομάδες έως μία ημερήσια δόση 400 mg στις μελέτες M13-982 και M14-032, το ποσοστό των περιστατικών με TLS ήταν 2%. Όλα τα συμβάματα είχαν εργαστηριακά TLS (εργαστηριακές διαταραχές που πληρούσαν 2 ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια σε διάστημα 24 ωρών μεταξύ τους: κάλιο > 6 mmol/l, ουρικό οξύ > 476 μmol/l, ασβέστιο < 1,75 mmol/l, ή φωσφόρο > 1,5 mmol/l, ή είχαν αναφερθεί ως συμβάματα TLS) και εμφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν λεμφαδένα(ες)

≥ 5 cm ή ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Σε αυτούς τους ασθενείς δεν παρατηρήθηκε TLS με κλινικές συνέπειες, όπως οξεία νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή αρρυθμία ή αιφνίδιο θάνατο και/ή επιληπτικές κρίσεις. Όλοι οι ασθενείς είχαν CrCl ≥ 50 ml/min.

Στην ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (MURANO), η συχνότητα εμφάνισης του TLS ήταν 3% (6/194) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη. Μετά την ένταξη στη μελέτη 77/389 ασθενών, το πρωτόκολλο τροποποιήθηκε για να ενσωματώσει τα ισχύοντα μέτρα προφύλαξης και παρακολούθησης του TLS που περιγράφονται στην «Δοσολογία» (βλέπε παράγραφο 4.2). Όλα τα περιστατικά TLS εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης του venetoclax και ξεπεράστηκαν εντός δύο ημερών. Και οι έξι ασθενείς ολοκλήρωσαν την τιτλοποίηση της δόσης και έφθασαν στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg venetoclax. Δεν παρατηρήθηκε κλινικό TLS σε ασθενείς που ακολούθησαν το ισχύον πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 5 εβδομάδων και τα μέτρα προφύλαξης και παρακολούθησης του TLS (βλέπε παράγραφο 4.2). Τα ποσοστά εργαστηριακών διαταραχών βαθμού ≥3 που σχετίζονται με το TLS ήταν υπερκαλιαιμία 1%, υπερφωσφαταιμία 1% και υπερουριχαιμία 1%.

Στην ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (CLL14), η συχνότητα εμφάνισης του TLS ήταν 1,4% (3/212) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη. Και τα τρία συμβάματα TLS ξεπεράστηκαν και δεν οδήγησαν σε αποχώρηση από την μελέτη. Η χορήγηση της ομπινουτουζουμάμπης καθυστέρησε σε δύο περιστατικά ως αποτέλεσμα των συμβαμάτων του TLS.

Στην ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (AMPLIFY), η συχνότητα εμφάνισης του TLS ήταν 0,3% (1/291) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη και 0,4% (1/284) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη. Η χορήγηση ομπινουτουζουμάμπης καθυστέρησε ως απόκριση στο συμβάν TLS. Και τα δύο συμβάματα ήταν εργαστηριακά TLS που ξεπεράστηκαν και δεν οδήγησαν σε αποχώρηση από τη μελέτη.

Δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια TLS στην τυχαιοποιημένη μελέτη GLOW φάσης 3.

Η συχνότητα εμφάνισης εργαστηριακού TLS ήταν 0,3% (1/323) στη μελέτη CAPTIVATE φάσης 2, στο σκέλος της χορήγησης μονού παράγοντα, και αναφέρθηκε σε έναν ασθενή που ανήκε στην κοόρτη και καθοδήγηση από την MRD.

Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε TLS, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων συμβάντων, μετά από μία εφάπαξ δόση 20 mg venetoclax (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (VIALE-A) με το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη, η επίπτωση του TLS ήταν 1,1% (3/283, 1 κλινικό TLS). Στη μελέτη απαιτούνταν μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων σε <25 x 10⁹/l πριν από την έναρξη του venetoclax και ένα πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης επιπλέον των συνήθων μέτρων προφύλαξης και παρακολούθησης (βλέπε παράγραφο 4.2). Όλα τα συμβάματα TLS εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της δόσης.

Στη μελέτη M14-358, δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό εργαστηριακού ή κλινικού TLS με το venetoclax σε συνδυασμό με δεσιταβίνη.

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Η ουδετεροπενία είναι ένας αναγνωρισμένος κίνδυνος της θεραπείας με Venclyxto.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Στη μελέτη AMPLIFY, ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετερόφιλων/εμπύρετη ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 37% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη. Στο 26% των ασθενών διεκόπη προσωρινά η δόση και στο 0,7% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας/μείωσης αριθμού ουδετερόφιλων/εμπύρετης ουδετεροπενίας.

Ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετερόφιλων/εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού ≥3 αναφέρθηκε στο 32% των ασθενών. Λοιμώξεις βαθμού ≥3 αναφέρθηκαν στο 12% και σοβαρές λοιμώξεις στο 12% των ασθενών. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,1% των ασθενών (συχνότερα αναφέρθηκε COVID-19 ή πνευμονία λόγω COVID-19).

Στη μελέτη AMPLIFY, ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετερόφιλων/εμπύρετη ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 50% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη

+ ομπινουτουζουμάμπη. Στο 33% των ασθενών διεκόπη προσωρινά η δόση και στο 1% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας/ μείωσης αριθμού ουδετεροφίλων/ εμπύρετης ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετεροφίλων/ εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού ≥3 αναφέρθηκε στο 46% των ασθενών. Λοιμώξεις βαθμού ≥3 αναφέρθηκαν στο 24% και σοβαρές λοιμώξεις στο 24% των ασθενών. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 6% των ασθενών (συχνότερα αναφερόμενη COVID-19 ή πνευμονία λόγω COVID-19).

Στη μελέτη CLL14, ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 58% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη. Στο 41% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη διεκόπη προσωρινά η δόση και στο 2% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 25% των ασθενών και ουδετεροπενία βαθμού 4 στο 28% των ασθενών. Η διάμεσος διάρκεια της ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 ήταν 22 ημέρες (εύρος: 2 έως 363 ημέρες). Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6% των ασθενών, λοιμώξεις βαθμού ≥3 στο 19% των ασθενών, και σοβαρές λοιμώξεις στο 19% των ασθενών. Θάνατοι λόγω λοίμωξης εμφανίστηκαν στο 1,9% των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στο 1,9% των ασθενών μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη της μελέτης GLOW, ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετερόφιλων όλων των βαθμών αναφέρθηκε στο 42% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων βαθμού 3 ή 4 στο 35% των ασθενών. Στο 19% διεκόπη προσωρινά η δόση και στο 8% η δόση του venetoclax μειώθηκε λόγω μείωσης του αριθμού ουδετεροφίλων. Στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη έναντι του σκέλους ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη, αντίστοιχα, αναφέρθηκαν τα ακόλουθα: εμπύρετη ουδετεροπενία 2% έναντι 3%, λοιμώξεις βαθμού ≥3 17% έναντι 11% και σοβαρές λοιμώξεις 12% έναντι 9%.

Στη μελέτη CAPTIVATE, ουδετεροπενία/μείωση αριθμού ουδετερόφιλων όλων των βαθμών αναφέρθηκε στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων βαθμού 3 ή 4 στο 37% των ασθενών. Στο 14% διεκόπη προσωρινά η δόση, στο 4% μειώθηκε δόσης και σε 1 ασθενή (0,3%) σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας/μείωσης αριθμού των ουδετεροφίλων. Πυρετώδης ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 1%, λοιμώξεις βαθμού ≥3 στο 8% και σοβαρές λοιμώξεις στο 8% των ασθενών.

Στη μελέτη MURANO, ουδετεροπενία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 61% των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη. Στο σαράντα τρία τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη διεκόπη προσωρινά το venetoclax και στο 3% των ασθενών σταμάτησε το venetoclax λόγω ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 32% των ασθενών και ουδετεροπενία βαθμού 4 στο 26% των ασθενών. Η διάμεσος διάρκεια της ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 712 ημέρες). Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη στο 4% των ασθενών αναφέρθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία, στο 18% αναφέρθηκαν λοιμώξεις βαθμού ≥3 και στο 21% σοβαρές λοιμώξεις.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Στη μελέτη VIALE-A, ουδετεροπενία βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκε στο 45% των ασθενών. Τα ακόλουθα αναφέρθηκαν επίσης στο σκέλος venetoclax + αζακιτιδίνη έναντι του σκέλους εικονικό

φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα: εμπύρετη ουδετεροπενία 42% έναντι 19%, λοιμώξεις βαθμού ≥3 64% έναντι 51% και σοβαρές λοιμώξεις 57% έναντι 44%.

Στη μελέτη M14-358, ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 35% (όλοι οι βαθμοί) και στο 35% (3^ου ή 4^ου βαθμού) των ασθενών στο σκέλος venetoclax + δεσιταβίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφάλειας του venetoclax σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δεδομένα από μια μελέτη ανοικτού σχεδιασμού φάσης 1 (M13-833) σε 140 παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες

ασθενείς με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές κακοήθειες (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν εντοπίστηκαν νέοι κίνδυνοι ή ανησυχίες για την ασφάλεια στη μελέτη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το venetoclax. Οι ασθενείς που λαμβάνουν υπερδοσολογία πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να τους χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή. Κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα TLS (πυρετός, ρίγη, ναυτία, έμετος, σύγχυση, δυσκολία στην αναπνοή, σπασμοί, μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός, σκουρόχρωμα ή θολά ούρα, ασυνήθιστη κόπωση, μυαλγία ή αρθραλγία, κοιλιακό άλγος και διάταση), μαζί με άλλες τοξικότητες (βλέπε παράγραφο 4.2). Η αιμοκάθαρση δεν οδηγεί σε απομάκρυνση του venetoclax.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - VENCLYXTO 10MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX52

Μηχανισμός δράσης

Το venetoclax είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της B-cell lymphoma (BCL)-2, μιας αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης. Σε κύτταρα ΧΛΛ και ΟΜΛ έχει καταδειχθεί υπερέκφραση της BCL-2, η οποία βοηθά την επιβίωση των κυττάρων του όγκου και έχει συσχετιστεί με την αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Το venetoclax προσδένεται απευθείας στη BH3-αύλακα δέσμευσης της BCL-2, εκτοπίζοντας αποπτωτικές πρωτεΐνες που περιέχουν το μοτίβο ΒΗ3, όπως η BIM, ώστε να ξεκινήσει η διαπερατοποίηση της εξωτερικής μεμβράνης του μιτοχονδρίου (ΜΟΜΡ), η ενεργοποίηση των κασπασών και ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Σε μη-κλινικές μελέτες, το venetoclax κατέδειξε κυτταροτοξική δραστικότητα σε καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τη BCL-2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση πολλαπλών δόσεων venetoclax έως 1200 mg άπαξ ημερησίως στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 176 ασθενείς σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη ενός σκέλους. Το venetoclax δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QTc και δεν υπήρξε σχέση μεταξύ της έκθεσης σε venetoclax και της μεταβολής του διαστήματος QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Venetoclax σε συνδυασμό με ακαλαμπρουτινίμπη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – μελέτη ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Μια τυχαιοποιημένη (1:1:1), πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 στην οποία συμμετείχαν 867 ασθενείς αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του venetoclax +

ακαλαμπρουτινίμπη έναντι του venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη έναντι χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του ερευνητή, είτε FCR (φλουδαραβίνη + κυκλοφωσφαμίδη + ριτουξιμάμπη) είτε BR (μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η μελέτη AMPLIFY περιελάμβανε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53,ηλικίας 18 ετών και άνω. Η δοκιμή επέτρεψε στους ασθενείς να λάβουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες, εκτός από τη βαρφαρίνη και άλλους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη προκειμένου να λάβουν:

Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη: Ακαλαμπρουτινίμπη 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 για συνολικά 14 κύκλους ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Την Ημέρα 1 του Κύκλου 3, οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης venetoclax διάρκειας 5 εβδομάδων, ξεκινώντας από 20 mg και αυξάνοντας εβδομαδιαίως τη δόση σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και τέλος 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για συνολικά 12 κύκλους. Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες.
Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη: Ακαλαμπρουτινίμπη 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 για συνολικά 14 κύκλους ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Την Ημέρα 1 του Κύκλου 3, οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης venetoclax διάρκειας 5 εβδομάδων, ξεκινώντας από 20 mg και αυξάνοντας εβδομαδιαίως τη δόση σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και τέλος 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για συνολικά 12 κύκλους. Ομπινουτουζουμάμπη 1 000 mg χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 1 και 2 (100 mg

την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 1 ή 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, και κατόπιν 1.000 mg χορηγήθηκαν την Ημέρα 1 των Κύκλων 3-7. Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες.
Χημειοανοσοθεραπεία (FCR/BR) επιλογής του ερευνητή:
- Φλουδαραβίνη + κυκλοφωσφαμίδη + ριτουξιμάμπη (FCR): Χορηγήθηκαν φλουδαραβίνη (25 mg/m²) και κυκλοφωσφαμίδη (250 mg/m²) τις Ημέρες 1-3 για έως και 6 κύκλους το μέγιστο. Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση των
  
  375 mg/m² την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και 500 mg/m² την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες.
- Μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (BR): Μπενδαμουστίνη 90 mg/m² χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 για έως και 6 κύκλους το μέγιστο. Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση των 375 mg/m² την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και 500 mg/m² την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά ηλικία (>65 ετών ή ≤65 ετών), κατάσταση μετάλλαξης του IGHV (μεταλλαγμένο έναντι μη μεταλλαγμένου), στάδιο Rai (υψηλού κινδύνου [≥3] έναντι μη υψηλού κινδύνου) και γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι λοιπών). Στον Πίνακα 10 συνοψίζονται τα δημογραφικά στοιχεία που ίσχυαν κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού μελέτης.

Πίνακας 10: Χαρακτηριστικά ασθενούς κατά την έναρξη σε ασθενείς (AMPLIFY) με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Χαρακτηριστικό	Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμ πηN=291	Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη+ομπινουτουζουμάμπη N=286	FCR/BR N=290
Ηλικία, έτη· διάμεση τιμή (εύρος)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
Άνδρες, %	61.2	69.2	63.1
Λευκοί, %	91.1	86.7	86.9

Χαρακτηριστικό	Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμ πηN=291	Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη+ομπινουτουζουμάμπη N=286	FCR/BR N=290
Κατάσταση απόδοσης ECOG 0-1, %	90.0	95.1	90.3
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έω την τυχαιοποίηση (μήνες)	28.5	26.1	29.6
Διόγκωση νόσου με λεμφαδένες ≥ 5 c%	38.8	35.0	42.8
Κατηγορία κυτταρογενετικής/FISH, %
Έλλειψη 11q	17.5	19.6	15.9
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	15.5	16.1	14.5
Μη μεταλλαγμένο IGHV, %	57.4	59.1	59.3
Στάδιο Rai, %
0	1.0	0.3	1.4
I	16.2	21.3	21.4
II	35.7	37.8	33.4
III	23.7	17.8	20.3
IV	23.4	22.7	23.4

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η PFS που αξιολογήθηκε από την IRC για το σκέλος venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη έναντι του σκέλους χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του ερευνητή (FCR/BR), όπως αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια IWCLL 2018. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η PFS που αξιολογήθηκε από την IRC του σκέλους venetoclax +

ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη έναντι της επιλογής του ερευνητή (FCR/BR) και η OS τόσο στο σκέλος venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη έναντι της επιλογής του ερευνητή (FCR/BR) όσο και στο σκέλος venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη έναντι της επιλογής του ερευνητή (FCR/BR).

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την IRC-PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 11: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς (AMPLIFY) με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία

	Venetoclax + ακαλαμπρουτινί μπη N=291	Venetoclax + ακαλαμπρουτι νίμπη + ομπινουτουζου μάμπηN=286	FCR/BRα N=290
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	89 (30.6)	56 (19.6)	95 (32.8)
PD, n (%)	77 (26.5)	23 (8.0)	66 (22.8)
Συμβάντα θανάτου (%)	12 (4.1)	33 (11.5)	29 (10.0)
Διάμεσος (95% CI), μήνες	NE (51,1, NE)	NE (NE, NE)	47,6 (43,3, NE)
HR† (95% CI)	0.65 (0.49, 0.87)	0.42 (0.30, 0.59)	-
Τιμή p	0.0038	<0.0001	-
Συνολική επιβίωσηβ
Συμβάντα θανάτου (%)	23 (7.9)	37 (12.9)	44 (15.2)
HR† (95% CI)	0,42 (0,25,0,70)γ	0.75 (0.48, 1.16)	-
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NE = μη αξιολογήσιμο, PD = Προοδευτική νόσος.*Σύμφωνα με την αξιολόγηση της IRC.†Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.

αΣύμφωνα με την επιλογή του ερευνητή, 143 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να λάβουν FCR και 147 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να λάβουν BR.

βΔεδομένα OS σε 6 πρόσθετους μήνες παρακολούθησης από την ενδιάμεση ανάλυση PFS.

γΗ τιμή p δεν είναι σημαντική μετά την προσαρμογή για πολλαπλότητα.

Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη (N=291)

Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη (N=286) FCR/BR (N-290)

Αρ. ασθενών σε κίνδυνο

Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη (N=291)

Venetoclax + ακαλαμπρουτινίμπη + ομπινουτουζουμάμπη (N=286)

FCR/BR (N=290)

Χρόνος (μήνες)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, αξιολογημένη από την IRC (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) στην μελέτη AMPLIFY

Το venetoclax σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία – μελέτη BO25323 (CLL14)

Μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη έναντι του ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν έλαβαν προηγούμενη θεραπεία και με συννοσηρότητες (συνολική Κλίμακα Βαθμολογίας Συνολικής Νόσου – Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] βαθμός >6 ή κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] <70 ml/min). Οι ασθενείς της μελέτης αξιολογήθηκαν για τον κίνδυνο εμφάνισης TLS και έλαβαν τα ανάλογα μέτρα προφύλαξης πριν από τη χορήγηση της ομπινουτουζουμάμπης. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 100 mg ομπινουτουζουμάμπης την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορούσαν να χορηγηθούν την

Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2, στη συνέχεια δόσεις των 1000 mg τις Ημέρες 8 και 15 του Κύκλου 1, και την Ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου, για ένα σύνολο 6 κύκλων. Την Ημέρα 22 του Κύκλου 1, οι ασθενείς στο σκέλος του venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη ξεκίνησαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης του venetoclax, διάρκειας 5 εβδομάδων, συνεχιζόμενο μέχρι την Ημέρα 28 του Κύκλου 2. Μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης, οι ασθενείς συνέχισαν με venetoclax 400 mg μία φορά ημερησίως από την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 έως την τελευταία ημέρα του Κύκλου 12. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημερών. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη έλαβαν 0,5 mg/kg από του στόματος χλωραμβουκίλη την Ημέρα 1 και Ημέρα 15 των Κύκλων 1-12. Η παρακολούθηση των ασθενών συνεχίστηκε και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για την εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση (OS).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών της μελέτης. Η διάμεσος ηλικία ήταν 72 έτη (εύρος: 41 έως 89 έτη), 89% ήταν λευκοί, και 67% ήταν άνδρες. Το 36% και το 43% είχαν νόσο σταδίου B και C κατά Binet, αντίστοιχα. Ο διάμεσος βαθμός CIRS ήταν 8,0 (εύρος: 0 έως 28) και το 58% των ασθενών είχε κάθαρση κρεατινίνης CrCl <70 ml/min. Έλλειψη 17p ανιχνεύθηκε στο 8% των ασθενών, μεταλλάξεις

στο TP53 στο 10%, έλλειψη 11q στο 19%, και μη μεταλλαγμένη IgVH στο 57%. Η διάμεση παρακολούθηση κατά την αρχική ανάλυση ήταν 28 μήνες (εύρος: 0 έως 36 μήνες).

Κατά την έναρξη, ο διάμεσος αριθμός των λεμφοκυττάρων ήταν 55 x 10⁹ κύτταρα/l και στα δύο σκέλη της μελέτης. Την Ημέρα 15 του Κύκλου 1, ο διάμεσος αριθμός είχε μειωθεί στα 1,03 x 10⁹ κύτταρα/l (εύρος: 0,2 έως 43,4 x 10⁹ κύτταρα/l) στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη και 1,27 x 10⁹ κύτταρα/l (εύρος: 0,2 έως 83,7 x 10⁹ κύτταρα/l) στο σκέλος

venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογήθηκε από τους ερευνητέςχρησιμοποιώντας τις επικαιροποιημένες από την ομάδα εργασίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI-WG) κατευθυντήριες γραμμές (2008) του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL).

Κατά τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης (δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας

17 Αυγούστου 2018), 14% (30/216) των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη παρουσίασαν ένα συμβάν PFS εξέλιξης νόσου ή θανάτου σε σύγκριση με 36% (77/216) στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη, όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αναλογία κινδύνου [HR]: 0,35 [95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,23, 0,53], p<0,0001, στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης [log-rank]). Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη σε κανένα από τα σκέλη της μελέτης.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου αξιολογήθηκε επίσης από μια Επιτροπή Ανεξάρτητης Ανασκόπησης (IRC) και ήταν σύμφωνη με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή ήταν 85% (95% CI: 79,2, 89,2) και 71% (95% CI: 64,8, 77,2) στα σκέλη venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη και ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη, αντίστοιχα (p=0,0007, δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel). Το ποσοστό κατά την εκτίμηση του ερευνητή πλήρους ύφεσης + πλήρους ύφεσης με ατελή ανάκαμψη του μυελού (CR + CRi) ήταν 50% και 23% στα σκέλη venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη και ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη, αντίστοιχα (p=0,0001, δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel).

Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) στο τέλος της θεραπείας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας αλληλοειδικό ολιγονουκλεοτιδικό υβριδισμό αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (ASO-PCR). Η εξάλειψη της MRD ορίστηκε ως κάτω από ένα κύτταρο ΧΛΛ ανά 10⁴ λευκά αιμοσφαίρια. Τα ποσοστά αρνητικής MRD στο περιφερικό αίμα ήταν 76% (95% CI: 69,2, 81,1) στο σκέλος venetoclax

+ ομπινουτουζουμάμπη σε σύγκριση με 35% (95% CI: 28,8, 42,0) στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη (p<0,0001). Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η MRD στον μυελό των οστών θα εκτιμούνταν μόνο στους ασθενείς που θα ανταποκρίνονταν (CR/CRi και μερική ύφεση [PR]). Τα ποσοστά αρνητικής MRD στον μυελό των οστών ήταν 57% (95% CI: 50,1, 63,6) στο σκέλος venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη και 17% (95% CI: 12,4, 22,8) στο σκέλος ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη (p<0,0001).

Παρακολούθηση 65 μηνών

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε μετά από διάμεση παρακολούθηση 65 μηνών (καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων 8 Νοεμβρίου 2021). Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την παρακολούθηση 65 μηνών της CLL14 παρουσιάζονται στον Πίνακα 12. Η καμπύλη Kaplan-Meier της PFS κατά την εκτίμηση του ερευνητή παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 12: Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εκτίμηση του ερευνητή στη CLL14 (παρακολούθηση 65 μηνών)

Καταληκτικό σημείο	Venetoclax + ομπινουτουζουμάμπηN = 216	Ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίληN = 216
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αριθμός συμβαμάτων (%)	80 (37)	150 (69)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	NR (64,8, NE)	36,4 (34,1, 41,0)
Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI)	0,35 (0,26, 0,46)
Συνολική επιβίωση
Αριθμός συμβαμάτων (%)	40 (19)	57 (26)
Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI)	0,72 (0,48, 1,09)
CI= διάστημα εμπιστοσύνης, NE = μη αξιολογήσιμο, NR = δεν επιτεύχθηκε

Ομπινουτουζουμάμπη + Χλωραμβουκίλη (N=216)

Αποκομμένοι

αρ. Ασθενών σε Κίνδυνο

Ομπινουτουζουμάμπη + Χλωραμβουκίλη

Venetoclax + Ομπινουτουζουμάμπη

Χρόνος (μήνες)

Venetoclax + Ομπινουτουζουμάμπη (N=216)

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της νόσου

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) στη CLL14 για παρακολούθηση 65 μηνών

Το όφελος της PFS με τη θεραπεία venetoclax + ομπινουτουζουμάμπη έναντι της θεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη + χλωραμβουκίλη παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών που αξιολογήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών υψηλού κινδύνου με έλλειψη 17p ή/και μετάλλαξη στο TP53 ή/και μη μετάλλαξη του γονιδίου IgVH.

Venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – μελέτη CLL3011 (GLOW)

Η GLOW ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 του venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη έναντι χλωραμβουκίλης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη που διεξήχθη σε ασθενείς με ενεργό ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, καθώς και σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας <65 ετών με βαθμολογία CIRS >6 ή CrCL

≥30 έως <70 ml/min. Ασθενείς με έλλειψη 17p ή γνωστές μεταλλάξεις TP53 αποκλείστηκαν. Οι

ασθενείς (n=211) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη είτε χλωραμβουκίλη σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη.

Οι ασθενείς στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη έλαβαν μονοθεραπεία με ιμπρουτινίμπη για 3 κύκλους, ακολουθούμενη από venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη για 12 κύκλους

(συμπεριλαμβανομένης της τιτλοποίησης δόσης venetoclax 5 εβδομάδων). Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες. Η ιμπρουτινίμπη χορηγήθηκε σε δόση 420 mg ημερησίως. Το venetoclax χορηγήθηκε σύμφωνα με την τιτλοποίηση δόσης 5 εβδομάδων και, στη συνέχεια, στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χλωραμβουκίλης + ομπινουτουζουμάμπη έλαβαν θεραπεία για 6 κύκλους. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 1 000 mg τις Ημέρες 1 (ή 100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 1. Στους Κύκλους 2 έως 6, χορηγήθηκαν 1 000 mg ομπινουτουζουμάμπης την Ημέρα 1. Χλωραμβουκίλη χορηγήθηκε σε δόση 0,5 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL μετά την ολοκλήρωση οποιουδήποτε σχήματος σταθερής διάρκειας μπορούσαν να λάβουν μονοθεραπεία με ιμπρουτινίμπη.

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος: 47 έως 93 ετών), το 58% ήταν άνδρες και το 96% ήταν λευκοί. Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 (35%), 1 (53%) ή 2 (12%) κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, το 18% των ασθενών παρουσίασε έλλειψη 11q και το 52% μη μεταλλαγμένο IGHV. Κατά την αρχική αξιολόγηση για τον κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου, το 25% των ασθενών είχε υψηλό φορτίο όγκου. Μετά από 3 κύκλους εισαγωγικής μονοθεραπείας με ιμπρουτινίμπη, το 2% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Ως υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥10 cm ή οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥5 cm και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥25×10⁹/L.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης στη μελέτη 28 μηνών, οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη GLOW, όπως αξιολογήθηκαν από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008, παρουσιάζονται στον Πίνακα 13, η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 3 και τα ποσοστά αρνητικότητας MRD παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 13: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη CLL3011 (GLOW) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Καταληκτικό σημείοα	Venetoclax + ιμπρουτινίμπηN=106	Χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπηN=105
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αριθμός συμβάντων (%)	22 (21)	67 (64)
Διάμεσος, μήνες (95% CI)	NE (31,2, NE)	21 (16.6, 24.7)
HR (95% CI)	0.22 (0.13, 0.36)
Τιμή p^β	<0,0001
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (%)^γ	39	11
95% CI	(29.4, 48.0)	(5.3, 17.5)
Τιμή p^δ	<0,0001
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (%)^ε	87	85
95% CI	(80.3, 93.2)	(77.9, 91.6)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ύφεση, HR = λόγος κινδύνου, IRC = Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, NE = μη αξιολογήσιμο, nPR = μερική ύφεση με μυελικά λεμφοζίδια, PR = μερική ύφεση.αΒάσει της αξιολόγησης της IRC.βΣτρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank).γΠεριλαμβάνει 3 ασθενείς στο σκέλος venetoclax + ibrutinib με πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού (CRi).

δΔοκιμή χ2 Cochran-Mantel-Haenszel.

eΣυνολική απόκριση = CR+CRi+nPR+PR.

Ασθενείς σε

κίνδυνο

Ιμπρ+Ven Χλωρ+Ομπ

Ιμπρ+Ven

Χλωρ+Ομπ

Μήνες από την ημερομηνία τυχαιοποίησης

% ασθενών χωρίς συμβάν

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (πληθυσμός ITT) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη CLL3011 (GLOW)

Η δράση PFS της θεραπείας με venetoclax + ιμπρουτινίμπη έναντι χλωραμβουκίλης + ομπινουτουζουμάμπης ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του πληθυσμού υψηλού κινδύνου (μετάλλαξη TP53, έλλειψη 11q ή μη μεταλλαγμένο IGHV), με HR 0,23 για την PFS (95% CI [0,13, 0,41]).

Με διάμεση παρακολούθηση 28 μηνών, τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης δεν ήταν ώριμα, με συνολικά 23 θανάτους: 11 (10%) στο σκέλος venetoclax +ιμπρουτινίμπη και 12 (11%) στο σκέλος χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη.

Πίνακας 14: Ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη CLL3011 (GLOW)

	Προσδιορισμός NGSa		Κυτταρομετρία ροήςβ
	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη N=106	Χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη N=105	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη N=106	Χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη N=105
Ποσοστό αρνητικότητας MRD
Μυελός των οστών, n (%)	59 (56)	22 (21)	72 (68)	24 (23)
95% CI	(46.2, 65.1)	(13.2, 28.7)	(59.0, 76.8)	(14.8, 30.9)
Τιμή p	<0,0001
Περιφερικό αίμα, n (%)	63 (59)	42 (40)	85 (80)	49 (47)
95% CI	(50.1, 68.8)	(30.6, 49.4)	(72.6, 87.8)	(37.1, 56.2)

	Προσδιορισμός NGSa		Κυτταρομετρία ροήςβ
	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη N=106	Χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη N=105	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη N=106	Χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη N=105
Ποσοστό αρνητικότητας MRD 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας
Μυελός των οστών, n (%)	55 (51.9)	18 (17.1)	60 (56.6)	17 (16.2)
95% CI	(42.4, 61.4)	(9.9, 24.4)	(47.2, 66.0)	(9.1, 23.3)
Περιφερικό αίμα, n (%)	58 (54.7)	41 (39.0)	65 (61.3)	43 (41.0)
95% CI	(45.2, 64.2)	(29.7, 48.4)	(52.0, 70.6)	(31.5, 50.4)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NGS = αλληλούχιση νέας γενιάς.Οι τιμές p προέρχονται από το τεστ χ2 Cochran-Mantel-Haenszel. Εκτός από την τιμή p για το ποσοστό αρνητικότητας MRD στον μυελό των οστών με NGS, η οποία είναι η κύρια ανάλυση MRD και το πρώτο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης GLOW, όλες οι άλλες τιμές p είναι ονομαστικές.αΜε βάση το όριο 10-4 χρησιμοποιώντας έναν προσδιορισμό αλληλούχισης νέας γενιάς (clonoSEQ).βΗ MRD αξιολογήθηκε με κυτταρομετρία ροής περιφερικού αίματος ή μυελού των οστών ανά κεντρικό εργαστήριο. Το όριο για αρνητική κατάσταση ήταν <1 κύτταρο ΧΛΛ ανά 104 λευκοκύτταρα.

Δώδεκα μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, τα ποσοστά αρνητικότητας MRD στο περιφερικό αίμα ήταν 49% (52/106) με τον προσδιορισμό NGS και 55% (58/106) με την κυτταρομετρία ροής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ibrutinib και, στο αντίστοιχο χρονικό σημείο, ήταν 12% (13/105) με τον προσδιορισμό NGS και 16% (17/105) με την κυτταρομετρία ροής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη.

Αναφέρθηκε TLS σε 6 ασθενείς που έλαβαν χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη και δεν αναφέρθηκε TLS στο σκέλος venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη.

Παρακολούθηση 64 μηνών

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης στη μελέτη 64,0 μηνών για τη μελέτη GLOW (ημερομηνία λήξης δεδομένων 24 Φεβρουαρίου 2024). Ο λόγος κινδύνου PFS από τον ερευνητή ήταν 0,27 [95% CI (0,18, 0,39), ονομαστική τιμή p<0.0001, μη ελεγχόμενο σφάλμα τύπου 1]. Η διάμεση PFS ήταν 65 μήνες [95% CI (58,7, NE)] στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη και 23 μήνες [95% CI (16,9, 31,2)] στο σκέλος χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης στη μελέτη 64 μήνες, παρατηρήθηκαν 20 (19%) θανατηφόρα περιστατικά στο σκέλος venetoclax + ιμπρουτινίμπη έναντι 40 (38%) θανατηφόρων περιστατικών στο σκέλος χλωραμβουκίλη + ομπινουτουζουμάμπη. Ο λόγος κινδύνου για την OS ήταν 0,462 (95% CI: 0,269, 0,791, ονομαστική τιμή p=0,0039, μη ελεγχόμενο σφάλμα τύπου 1).

Η καμπύλη Kaplan-Meier για την OS φαίνεται στην Εικόνα 4.

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (πληθυσμός ITT) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη CLL3011 (GLOW) (παρακολούθηση

Ασθενείς σε

κίνδυνο Ibr+Ven

Χλωρ+Ομπ

Ibr+Ven

Χλωρ+Ομπ

Μήνες από την ημερομηνία τυχαιοποίησης

% ασθενών χωρίς συμβάν

64 μηνών)

Venetoclax σε συνδυασμό με ibrutinib για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – μελέτη PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

Η CAPTIVATE ήταν μια πολυκεντρική μελέτη 2 κοορτών φάσης 2 που αξιολόγησε τόσο τη διακοπή με καθοδήγηση από την MRD όσο και τη θεραπεία σταθερής διάρκειας (FD) με venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη, και διεξήχθη με τη συμμετοχή ενήλικων ασθενών ηλικίας 70 ετών ή νεότερους με ενεργό ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Στη μελέτη συμμετείχαν

323 ασθενείς. Από αυτούς, 159 ασθενείς εντάχθηκαν σε θεραπεία FD με 3 κύκλους μονοθεραπείας με ιμπρουτινίμπη, ακολουθούμενη από venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη για 12 κύκλους (συμπεριλαμβανομένης της τιτλοποίησης δόσης venetoclax 5 εβδομάδων). Η διάρκεια κάθε κύκλου ήταν 28 ημέρες. Η ιμπρουτινίμπη χορηγήθηκε σε δόση 420 mg ημερησίως. Το venetoclax χορηγήθηκε σύμφωνα με την τιτλοποίηση δόσης 5 εβδομάδων και, στη συνέχεια, στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια της IWCLL μετά την ολοκλήρωση του σχήματος FD μπορούσαν να υποβληθούν σε επαναχορήγηση μονοθεραπείας με ιμπρουτινίμπη.

Στην κοορτή FD, η διάμεση ηλικία ήταν τα 60 έτη (εύρος: 33 έως 71 ετών), το 67% ήταν άνδρες και το 92% ήταν λευκοί. Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 (69%) ή 1 (31%) κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, το 13% των ασθενών παρουσίασε έλλειψη 17p, το 18% έλλειψη 11q, το 17% έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53, το 56% μη μεταλλαγμένο IGHV και το 19% σύνθετο καρυότυπο. Κατά την αρχική αξιολόγηση του κινδύνου συνδρόμου λύσης όγκου, το 21% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Μετά από 3 κύκλους εισαγωγικής μονοθεραπείας με ιμπρουτινίμπη, το 1% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Ως υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε

οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥10 cm ή οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥5 cm και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥25×10⁹/L.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης στη μελέτη 28 μηνών, οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CAPTIVATE, όπως αξιολογήθηκαν από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008, παρουσιάζονται στον Πίνακα 15. Τα ποσοστά αρνητικότητας MRD παρουσιάζονται στον Πίνακα 16.

Πίνακας 15: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), κοορτή σταθερής διάρκειας ^α σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Καταληκτικό σημείοα	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη
	Χωρίς έλλειψη 17p (N=136)	Όλα (N=159)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, n (%)^β	130 (96)	153 (96)
95% CI (%)	(92.1, 99.0)	(93.3, 99.2)
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, n (%)^γ	83 (61.0)	95 (59.7)
95% CI (%)	(52.8, 69.2)	(52.1, 67.4)
Διάμεση διάρκεια CR, μήνες (εύρος)^δ	NE (0,03+, 24,9+)	NE (0,03+, 24,9+)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ύφεση, CRi = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού, nPR = μερική ύφεση με μυελικά λεμφοζίδια, PR = μερική ύφεση, NE = μη αξιολογήσιμο.αΒάσει της αξιολόγησης της IRC.βΣυνολική απόκριση = CR + CRi + nPR + PR.γΠεριλαμβάνει 3 ασθενείς με πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού (CRi).δΤο σύμβολο «+» υποδηλώνει μια λογοκριμένη παρατήρηση.

Πίνακας 16. Ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)· κοορτή σταθερής διάρκειας

Καταληκτικό σημείο	Venetoclax + ιμπρουτινίμπη
	Χωρίς έλλειψη 17p (N=136)	Όλα (N=159)
Ποσοστό αρνητικότητας MRD
Μυελός των οστών, n (%)	84 (62)	95 (60)
95% CI	(53.6, 69.9)	(52.1, 67.4)
Περιφερικό αίμα, n (%)	104 (77)	122 (77)
95% CI	(69.3, 83.6)	(70.2, 83.3)
Ποσοστό αρνητικότητας MRD 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας
Μυελός των οστών, n (%)	74 (54.4)	83 (52.2)
95% CI	(46.0, 62.8)	(44.4, 60.0)
Περιφερικό αίμα, n (%)	78 (57.4)	90 (56.6)
95% CI	(49.0, 65.7)	(48.9, 64.3)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης.Η MRD αξιολογήθηκε με κυτταρομετρία ροής περιφερικού αίματος ή μυελού των οστών ανά κεντρικό εργαστήριο. Το όριο για αρνητική κατάσταση ήταν <1 κύτταρο ΧΛΛ ανά 10⁴ λευκοκύτταρα.

Στην κοορτή σταθερής διάρκειας, δεν αναφέρθηκε TLS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax σε συνδυασμό με ιμπρουτινίμπη.

CLL με έλλειψη 17p/TP53 στη μελέτη PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

Σε ασθενείς με έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 (n=27), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης με βάση την αξιολόγηση της IRC ήταν 96,3%, το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 55,6% και η διάμεση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε (εύρος: 4,3 έως 22,6 μήνες). Το ποσοστό αρνητικότητας της MRD σε ασθενείς με έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας στον μυελό των οστών και στο περιφερικό αίμα ήταν 40,7% και 59,3% αντίστοιχα.

Το Venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία - μελέτη GO28667 (MURANO)

Μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax + ριτουξιμάμπη έναντι του μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ. Οι ασθενείς στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης του Venclyxto διάρκειας 5 εβδομάδων και στη συνέχεια έλαβαν 400 mg μία φορά ημερησίως για 24 μήνες από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 της χορήγησης της ριτουξιμάμπης απουσία εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η ριτουξιμάμπη ξεκίνησε μετά από το πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 5 εβδομάδων με 375 mg / m² για τον Κύκλο 1 και με 500 mg / m² για τους Κύκλους 2-6. Κάθε κύκλος είχε διάρκεια 28 ημέρες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη έλαβαν μπενδαμουστίνη 70 mg / m² τις Ημέρες 1 και 2 για 6 κύκλους και ριτουξιμάμπη όπως περιγράφεται παραπάνω.

Η διάμεσος ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος: 22 έως 85), 74% ήταν άνδρες και 97% ήταν λευκοί. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 6,7 έτη (εύρος: 0,3 έως 29,5). Οι διάμεσες προγενέστερες γραμμές θεραπείας ήταν 1 (εύρος: 1 έως 5) και περιελάμβαναν παράγοντες αλκυλίωσης (94%), αντι-CD20 αντισώματα (77%), αναστολείς του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων (2%) και προηγούμενες θεραπείες με ανάλογα πουρίνης (81%, συμπεριλαμβανομένου 55% φλουδαραβίνη + κυκλοφωσφαμίδη + ριτουξιμάμπη (FCR)). Κατά την έναρξη, το 47% των ασθενών είχε έναν ή περισσότερους αδένες ≥5 cm και το 68% είχε ALC ≥25 x 10⁹/l. Έλλειψη 17p ανιχνεύθηκε στο 27% των ασθενών, μετάλλαξη στο ΤΡ53 στο 26%, έλλειψη 11q στο 37% και μη μεταλλαγμένο γονίδιο IgVH στο 68%. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την αρχική ανάλυση ήταν 23,8 μήνες (εύρος: 0,0 έως 37,4 μήνες).

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου αξιολογήθηκε από τους ερευνητές χρησιμοποιώντας τις επικαιροποιημένες NCI-WG κατευθυντήριες γραμμές (2008) του IWCLL.

Κατά τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων 8 Μαΐου 2017), 16% (32/194) των ασθενών στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη παρουσίασαν ένα συμβάν PFS, σε σύγκριση με 58% (114/195) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (HR: 0,17 [95% CI: 0,11, 0,25], p<0,0001, στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης [log-rank]). Στα συμβάντα PFS περιλαμβάνονταν 21 συμβάντα εξέλιξης της νόσου και 11 θάνατοι στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 98 συμβάντα εξέλιξης της νόσου και 16 θάνατοι στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και ήταν 17,0 μήνες (95% CI: 15,5, 21,6) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη.

Η 12-μηνη και η 24-μηνη εκτίμηση PFS ήταν 93% (95% CI: 89,1, 96,4) και 85% (95% CI: 79,1, 90,6)

στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 73% (95% CI: 65,9, 79,1) και 36% (95% CI: 28,5, 44,0) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη, αντίστοιχα.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην αρχική ανάλυση αξιολογήθηκαν επίσης από μια IRC, η οποία κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική μείωση κατά 81% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη (HR: 0,19 [95% CI: 0,13, 0,28], p <0,0001).

Το ORR κατά την εκτίμηση του ερευνητή για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη ήταν 93% (95% CI: 88,8, 96,4), με ποσοστό CR + CRi 27%, ποσοστό μερικής ύφεσης

με μυελικά λεμφοζίδια (nPR )3% και ποσοστό PR 63%. Το ORR για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη ήταν 68% (95% CI: 60,6, 74,2), με ποσοστό CR + CRi 8%, ποσοστό nPR 6% και ποσοστό PR 53%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) δεν επετεύχθη με διάμεση παρακολούθηση περίπου 23,8 μηνών. Το ORR κατά την εκτίμηση της IRC για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη ήταν 92% (95% CI: 87,6, 95,6), με ποσοστό CR

+ CRi 8%, ποσοστό nPR 2% και ποσοστό PR 82%. Το ORR κατά την εκτίμηση της IRC για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη ήταν 72% (95% CI: 65,5, 78,5), με ποσοστό CR + CRi 4%, ποσοστό nPR 1% και ποσοστό PR 68%. Η ασυμφωνία στα ποσοστά CR μεταξύ της εκτίμησης της IRC και του ερευνητή οφείλεται στην ερμηνεία της υπολειμματικής αδενοπάθειας από σαρώσεις CT. Δεκαοκτώ ασθενείς στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 3 ασθενείς στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη είχαν αρνητικό μυελό των οστών και λεμφαδένες <2 cm.

Η MRD στο τέλος της συνδυαστικής θεραπείας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ASO-PCR και/ή κυτταρομετρία ροής. Η εξάλειψη της MRD ορίστηκε ως κάτω από ένα κύτταρο ΧΛΛ ανά 10⁴ λευκά αιμοσφαίρια. Τα ποσοστά αρνητικής MRD στο περιφερικό αίμα ήταν 62% (95% CI: 55,2, 69,2) στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 13% (95% CI: 8,9, 18,9) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Από αυτούς με διαθέσιμα αποτελέσματα MRD στο περιφερικό αίμα, το 72% (121/167) στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και το 20% (26/128) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη διαπιστώθηκε ότι έχουν αρνητική MRD. Τα ποσοστά αρνητικής MRD στον μυελό των οστών ήταν 16% (95% CI: 10,7, 21,3) στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 1% (95% CI: 0,1, 3,7) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Από αυτούς με διαθέσιμα αποτελέσματα MRD στον μυελό των οστών, το 77% (30/39) στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και το 7% (2/30) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη διαπιστώθηκε ότι είχαν αρνητική MRD.

Η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε κανένα σκέλος θεραπείας. Προέκυψε θάνατος σε ποσοστό 8% (15/194) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη και 14% (27/195) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη (αναλογία κινδύνου: 0,48 [95% CI: 0,25, 0,90]).

Έως την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων, το 12% (23/194) των ασθενών στο σκέλος θεραπείας venetoclax + ριτουξιμάμπη και το 43% (83/195) των ασθενών στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη είχαν ξεκινήσει μια νέα θεραπεία κατά της λευχαιμίας ή είχαν αποβιώσει (στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου: 0,19 [95% CI: 0,12, 0,31]). Ο διάμεσος χρόνος έως τη νέα θεραπεία κατά της λευχαιμίας ή τον θάνατο δεν επετεύχθη στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και ήταν 26,4 μήνες στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη.

Παρακολούθηση 59 μηνών

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε μετά από διάμεση παρακολούθηση 59 μηνών (καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων 8 Μαΐου 2020). Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για την παρακολούθηση 59 μηνών της MURANO παρουσιάζονται στον Πίνακα 17.

Πίνακας 17: Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εκτίμηση του ερευνητή στη MURANO (59-μηνη παρακολούθηση)

Καταληκτικό σημείο	Venetoclax + ριτουξιμάμπηN = 194	Μπενδαμουστίνη+ ριτουξιμάμπη N = 195
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αριθμός συμβαμάτων (%)^a	101 (52)	167 (86)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	54 (48,4, 57,0)	17 (15,5, 21,7)
Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI)	0,19 (0,15, 0,26)
Συνολική επιβίωση
Αριθμός συμβαμάτων (%)	32 (16)	64 (33)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,40 (0,26, 0,62)
60-μηνη εκτίμηση, % (95% CI)	82 (76,4, 87,8)	62 (54,8, 69,6)
Χρόνος μέχρι την επόμενη θεραπεία για τη λευχαιμία

Αριθμός συμβαμάτων (%)^b	89 (46)	149 (76)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	58 (55,1, NE)	24 (20,7, 29,5)
Αναλογία κινδύνου, στρωματοποιημένη (95% CI)	0,26 (0,20, 0,35)
Αρνητική MRD^c
Περιφερικό αίμα στο τέλος της θεραπείας, n (%)^d	83 (64)	ΝΑ^f
3-ετής εκτίμηση PFS από το τέλος της θεραπείας, %(95% CI)^e	61 (47,3, 75,2)	ΝΑ^f
3-ετής εκτίμηση OS από το τέλος της θεραπείας, %(95% CI)^e	95 (90,0, 100,0)	ΝΑ^f
CI= διάστημα εμπιστοσύνης, MRD = ελάχιστη υπολειμματική νόσος, NE = μη αξιολογήσιμο, OS= συνολική επιβίωση, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, NA = δεν εφαρμόζεται.a87 και 14 συμβάντα στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη οφείλονταν σε εξέλιξη της νόσου και θάνατο, σε σύγκριση με 148 και 19 συμβάντα στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη, αντίστοιχα.b68 και 21 συμβάντα στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη οφείλονταν σε ασθενείς που ξεκίνησαν μια νέα θεραπεία κατά της λευχαιμίας και θάνατο, σε σύγκριση με 123 και 26 συμβάντα στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη, αντίστοιχα.^cΗ ελάχιστη υπολειμματική νόσος αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας αλληλοειδικό ολιγονουκλεοτιδικό υβριδισμό αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (ASO-PCR) και/ή κυτταρομετρία ροής. Το καταλυτικό σημείο για αρνητικό αποτέλεσμα ήταν ένα κύτταρο ΧΛΛ ανά 10⁴ λευκοκύτταρα.dΣε ασθενείς που ολοκλήρωσαν θεραπεία με venetoclax χωρίς εξέλιξη (130 ασθενείς).eΣε ασθενείς που ολοκλήρωσαν θεραπεία με venetoclax χωρίς εξέλιξη και είχαν αρνητική MRD (83 ασθενείς).fΔεν υπάρχει αντιστοιχία με την επίσκεψη τέλους της θεραπείας στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη.

Στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη, συνολικά, 130 ασθενείς ολοκλήρωσαν 2 έτη θεραπείας με venetoclax χωρίς εξέλιξη νόσου. Για τους ασθενείς αυτούς, η 3-ετής εκτίμηση PFS ήταν 51% (95 % CI: 40,2, 61,9).

Η καμπύλη Kaplan-Meier της PFS κατά την εκτίμηση του ερευνητή παρουσιάζεται στην Εικόνα 5.

Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) στη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 8 Μαΐου 2020) με παρακολούθηση 59 μηνών

Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδων

Το παρατηρούμενο όφελος στην PFS από τη χρήση του σχήματος venetoclax + ριτουξιμάμπη συγκριτικά με το σχήμα μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες ασθενών που αξιολογήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υψηλού κινδύνου με έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 και/ή μη μετάλλαξη του γονιδίου IgVH (Εικόνα 6).

Εικόνα 6: Διάγραμμα Forest plot της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά την εκτίμηση του ερευνητή σε υποομάδες από τη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 8 Μαΐου 2020) με παρακολούθηση 59 μηνών

Η έλλειψη 17p καθορίστηκε με βάση τα αποτελέσματα κεντρικών εργαστηριακών δοκιμών. Η μη στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου φαίνεται στον άξονα Χ με λογαριθμική κλίμακα. NE = μη αξιολογήσιμο.

Τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (παρακολούθηση 86 μηνών)

Κατά τη χρονική στιγμή της τελικής ανάλυσης συνολικής επιβίωσης (καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων 03 Αυγούστου 2022), συνολικά 144 τυχαιοποιημένοι ασθενείς είχαν πεθάνει, 60/194 ασθενείς (31%) στο σκέλος venetoclax + ριτουξιμάμπη και 84/195 ασθενείς (43%) στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Η διάμεση OS δεν επετεύχθη στο σκέλος

venetoclax + ριτουξιμάμπη και ήταν 88 μήνες στο σκέλος μπενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη. Ο εκτιμώμενος κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 47% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με venetoclax + ριτουξιμάμπη (στρωματοποιημένη HR = 0,53 ,95% CI: 0,37, 0,74). Η τελική ανάλυση OS δεν ήταν τύπου Ι σφάλματος ελεγχόμενη. Η καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης παρουσιάζεται στην Εικόνα 7.

Εικόνα 7: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) στη MURANO (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 03 Αυγούστου 2022) με παρακολούθηση 86 μηνών

Το Venetoclax ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ με έλλειψη 17p ή μετάλλαξη στο TP53 – μελέτη M13-982

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του venetoclax αξιολογήθηκαν, σε 107 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ με έλλειψη 17p, σε μια ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους (M13-982). Οι ασθενείς ακολούθησαν ένα πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 4 έως 5 εβδομάδων, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και, τέλος, 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 400 mg venetoclax άπαξ ημερησίως μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η διάμεσος ηλικία ήταν 67 έτη (εύρος: 37 με 85 έτη). Το 65% ήταν άνδρες και το 97% ήταν λευκοί. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 6,8 έτη (εύρος: 0,1 με 32 έτη, N=106). Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων αντι-ΧΛΛ θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 με 10 θεραπείες), 49,5% με προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσιδικό ανάλογο, 38% με προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη και 94% με προηγούμενη θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα (συμπεριλαμβανομένου 33% με προηγούμενη θεραπεία με μπενδαμουστίνη). Κατά την έναρξη, το 53% των ασθενών είχαν έναν ή περισσότερους αδένες ≥ 5 cm, και το 51% είχε ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Από τους ασθενείς, το 37% (34/91) ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με fludarabine, το 81% (30/37) είχε μη μεταλλαγμένο το γονίδιο IgVH, και το 72% (60/83) είχε

μετάλλαξη στο TP53. Ο διάμεσος χρόνος στη θεραπεία κατά το χρόνο της αξιολόγησης ήταν 12 μήνες (εύρος: 0 με 22 μήνες).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ORR, όπως εκτιμήθηκε από μια IRC χρησιμοποιώντας τις επικαιροποιημένες από το NCI-WG κατευθυντήριες οδηγίες (2008) του IWCLL. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 18. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται για 107 ασθενείς με δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας 30 Απριλίου 2015. Επιπλέον, 51 ασθενείς εντάχθηκαν στην κοορτή επέκτασης για την αξιολόγηση της ασφάλειας. Η αξιολογούμενη από τον ερευνητή αποτελεσματικότητα παρουσιάζεται για 158 ασθενείς με μεταγενέστερα δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας 10 Ιουνίου 2016. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας των 158 ασθενών ήταν 17 μήνες (εύρος: 0 έως 34 μήνες).

Πίνακας 18: Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ με έλλειψη 17p (μελέτη M13-982)

Καταληκτικό σημείο	Εκτίμηση της IRC (N=107)a	Εκτίμηση του ερευνητή (N=158)b
Δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας	30 Απριλίου 2015	10 Ιουνίου 2016
ORR, % (95% CI)	79(70,5, 86,6)	77(69,9, 83,5)
CR + CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53
DOR, μήνες, διάμεσος (95% CI)	NR	27,5 (26,5, NR)
PFS, % (95% CI)12-μηνη εκτίμηση 24-μηνη εκτίμηση	72 (61,8, 79,8) NA	77 (69,1, 82,6)52 (43, 61)
PFS, μήνες, διάμεσος (95% CI)	NR	27,2 (21,9, NR)
TTR, μήνες, διάμεσος (εύρος)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
a Ένας ασθενής δεν είχε έλλειψη 17p.b Περιλαμβάνει 51 επιπλέον ασθενείς από την κοορτή επέκτασης για την αξιολόγηση της ασφάλειας.CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ύφεση, CRi = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού, DOR = διάρκεια της ανταπόκρισης, IRC = Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, nPR = μερική ύφεση με μυελικά λεμφοζίδια, NA = μη διαθέσιμα, NR = δεν επιτεύχθηκε, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη, PR= μερική ύφεση, TTR = χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση.

Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας κυτταρομετρία ροής σε 93 από τους 158 ασθενείς που πέτυχαν CR, CRi ή PR με περιορισμένη υπολειμματική νόσο μετά τη θεραπεία με venetoclax. Η εξάλειψη της MRD ορίστηκε ως ένα αποτέλεσμα κάτω του 0,0001 (< 1 κύτταρα ΧΛΛ ανά 10⁴ λευκά αιμοσφαίρια στο δείγμα). Είκοσι επτά τοις εκατό (42/158) των ασθενών δεν είχαν MRD στο περιφερικό αίμα, συμπεριλαμβανομένων 16 ασθενών που επίσης δεν είχαν MRD στο μυελό των οστών.

Το Venetoclax ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με ΧΛΛ που έχουν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων – μελέτη M14-032

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του venetoclax αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με ΧΛΛ που είχαν λάβει και είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ibrutinib ή idelalisib, σε μια ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 2 (M14-032). Οι ασθενείς έλαβαν venetoclax μέσω ενός συνιστώμενου προγράμματος τιτλοποίησης της δόσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 400 mg venetoclax άπαξ ημερησίως μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής των δεδομένων (26 Ιουλίου 2017), 127 ασθενείς είχαν ενταχθεί και λάβει θεραπεία με venetoclax. Από αυτούς, 91 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ibrutinib (Σκέλος Α) και 36 είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με idelalisib (Σκέλος Β). Η διάμεσος ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 28 με 85 έτη), το 70% ήταν άνδρες και το 92% ήταν λευκοί. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 8,3 έτη (εύρος: 0,3 με 18,5 έτη, N=96). Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες ήταν η έλλειψη 11q (34%, 43/127), η έλλειψη 17p (40%, 50/126), η μετάλλαξη TP53 (38%, 26/68) και η μη μετάλλαξη του γονιδίου IgVH (78%, 72/92). Κατά την έναρξη, το 41% των ασθενών είχαν έναν ή περισσότερους αδένες ≥ 5 cm και το 31% είχε ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων ογκολογικών θεραπειών ήταν 4 (εύρος: 1 με 15) στους ασθενείς που είχαν

λάβει ibrutinib και 3 (εύρος: 1 με 11) στους ασθενείς που είχαν λάβει idelalisib. Συνολικά, το 65% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσιδικό ανάλογο, το 86% με ριτουξιμάμπη, το 39% με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, και το 72% με αλκυλιωτικό παράγοντα (συμπεριλαμβανομένου 41% με μπενδαμουστίνη). Κατά το χρόνο αξιολόγησης, ο διάμεσος χρόνος θεραπείας με venetoclax ήταν 14,3 μήνες (εύρος: 0,1 με 31,4 μήνες).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τις επικαιροποιημένες NCI-WG κατευθυντήριες οδηγίες του IWCLL. Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε στις 8 εβδομάδες, στις 24 εβδομάδες, και, στη συνέχεια, κάθε

12 εβδομάδες.

Πίνακας 19: Αποτελεσματικότητα σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε θεραπεία με έναν αναστολέα του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων (μελέτη M14-032)

Καταληκτικό σημείο	Σκέλος A (αποτυχίες με ibrutinib)(N=91)	Σκέλος B (αποτυχίες με idelalisib)(N=36)	Σύνολο(N=127)
ORR, % (95% CI)	65(54,1, 74,6)	67(49,0, 81,4)	65(56,4, 73,6)
CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (95% CI)12-μηνη εκτίμηση 24-μηνη εκτίμηση	75 (64,7, 83,2)51 (36,3, 63,9)	80 (63,1, 90,1)61 (39,6, 77,4)	77 (68,1, 83,4)54 (41,8, 64,6)
PFS, μήνες, διάμεση τιμή (95% CI)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
OS, % (95% CI)12-μηνη εκτίμηση	91 (82,8, 95,4)	94,2 (78,6, 98,5)	92 (85,6, 95,6)
TTR, μήνες, διάμεση τιμή (εύρος)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
Έλλειψη 17p και/ή μετάλλαξη στο ΤΡ53ORR, % (95% CI)
Ναι	(n=28)61 (45,4, 74,9)	(n=7)58 (27,7, 84,8)	(n=35)60 (46,6, 73,0)
Όχι	(n=31)69 (53,4, 81,8)	(n=17)71 (48,9, 87,4)	(n=48)70 (57,3, 80,1)
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ύφεση, CRi = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του μυελού, nPR = μερική ύφεση με μυελικά λεμφοζίδια, NR = δεν επιτεύχθηκε, ORR = συνολικόποσοστό ανταπόκρισης, OS = συνολική επιβίωση, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη, PR = μερική ύφεση, TTR = χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν περαιτέρω από μια IRC επιδεικνύοντας ένα συνδυασμένο ORR της τάξης του 70% (Σκέλος Α: 70%, Σκέλος Β: 69%). Ένας ασθενής (αποτυχία σε ibrutinib) πέτυχε CRi. Το ORR για ασθενείς με έλλειψη 17p και/ή μετάλλαξη στο ΤΡ53 ήταν 72% (33/46) (95% CI: 56,5, 84,0) στο Σκέλος Α και 67% (8/12) (95% CI: 34,9, 90,1) στο Σκέλος Β. Για

ασθενείς χωρίς έλλειψη 17p και/ή μετάλλαξη στο ΤΡ53, το ORR ήταν 69% (31/45) (95% CI: 53,4, 81,8) στο Σκέλος Α και 71% (17/24) (95% CI: 48,9, 87,4) στο Σκέλος Β.

Η διάμεσος OS και DOR δεν επιτεύχθηκαν με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 14,3 μήνες για το Σκέλος Α και 14,7 μήνες για το Σκέλος Β.

Είκοσι πέντε τοις εκατό (32/127) των ασθενών δεν είχαν ανιχνεύσιμη MRD στο περιφερικό αίμα, συμπεριλαμβανομένων 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν επίσης ανιχνεύσιμη MRD στο μυελό των οστών.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Το Venetoclax μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών ή με συννοσηρότητες που απέκλειαν τη χρήση εντατικής επαγωγικής χημειοθεραπείας με βάση τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: αρχική κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) της τάξης του 2-3, σοβαρή καρδιακή ή πνευμονική συννοσηρότητα, μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) < 45 ml/min ή άλλη συννοσηρότητα.

Venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη για τη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ - μελέτη M15-656 (VIALE-A)

Η μελέτη VIALE-A ήταν μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ μη κατάλληλους για εντατική χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς της μελέτης VIALE-A ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα 3 ημερών ημερήσιας τιτλοποίησης έως την τελική δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου 28-ημερών θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2) και έπειτα έλαβαν από του στόματος venetoclax 400 mg άπαξ ημερησίως στους επομενους κυκλους. Η αζακιτιδίνη χορηγήθηκε σε δόση των 75 mg/m² είτε ενδοφλεβίως είτε υποδόρια τις Ημέρες 1-7 κάθε κύκλου 28-ημερών ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1. Κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης, οι ασθενείς έλαβαν προφύλαξη για TLS και νοσηλεύτηκαν για παρακολούθηση. Μόλις η αξιολόγηση του μυελού των οστών επιβεβαίωνε την ύφεση, η οποία οριζόταν ως λιγότερο από 5% λευχαιμικούς βλάστες με κυτταροπενία 4^ου βαθμού μετά τη θεραπεία του Κύκλου 1, το venetoclax ή το εικονικό φάρμακο διακόπτονταν έως και

14 ημέρες ή έως ότου επιτευχθεί ANC ≥ 500/μικρολίτρο και αριθμός αιμοπεταλίων

≥50 × 10³/μικρολίτρο. Για ασθενείς με ανθεκτική νόσο στο τέλος του Κύκλου 1, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση του μυελού των οστών μετά τον Κύκλο 2 ή 3 και ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Η αζακιτιδίνη επαναλήφθηκε την ίδια ημέρα με το venetoclax ή το εικονικό φάρμακο μετά τη διακοπή (βλέπε παράγραφο 4.2). Η μείωση της δόσης της αζακιτιδίνης εφαρμόστηκε στην κλινική μελέτη για τη διαχείριση της αιματολογικής τοξικότητας (βλέπε Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της αζακιτιδίνης). Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν κύκλους θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 431 ασθενείς: 286 στο σκέλος venetoclax + αζακιτιδίνη και 145 στο σκέλος εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών venetoclax + αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη. Συνολικά, η διάμεσος ηλικία ήταν 76 έτη (εύρος: 49 έως 91 έτη), το 76% ήταν λευκοί, το 60% ήταν άνδρες και η κατάσταση απόδοσης ECOG κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0 ή 1 για το 55% των ασθενών, 2 για το 40% των ασθενών και 3 για το 5% των ασθενών. Το 75% των ασθενών είχαν de novo ΟΜΛ και το 25% δευτεροπαθή ΟΜΛ. Κατά την αρχική αξιολόγηση, το 29% των ασθενών είχε αριθμό βλαστών μυελού των οστών < 30%, το 22% των ασθενών είχε αριθμό βλαστών μυελού των οστών ≥ 30% έως < 50% και το 49% είχε ≥ 50%.

Ενδιάμεσος ή φτωχός κυτταρογενετικός κίνδυνος υπήρχε στο 63% και 37% των ασθενών, αντίστοιχα. Εντοπίστηκαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις: Μεταλλάξεις TP53 στο 21% (52/249), μετάλλαξη IDH1 και/ή IDH2 στο 24% (89/372), 9% (34/372) με IDH1, 16% (58/372) με IDH2, 16% (51/314) με FLT3 και 18% (44/249) με NPM1.

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), μετρούμενη από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία και το σύνθετο ποσοστό CR (πλήρης ύφεση + πλήρης ύφεση με ατελή ανάκτηση της αιματολογικής εξέτασης [CR+CRi]). Ο συνολικός χρόνος παρακολούθησης κατά το χρόνο της ανάλυσης ήταν

20,5 μήνες (εύρος: < 0,1 έως 30,7 μήνες).

Το venetoclax + αζακιτιδίνη κατέδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη (p <0,001). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 20.

Πίνακας 20: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη VIALE-A

Καταληκτικό σημείο	Venetoclax + αζακιτιδίνη	Εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη
Συνολική επιβίωση^α	(N=286)	(N=145)
Αριθμός συμβαμάτων n (%)	161 (56)	109 (75)
Διάμεση τιμή, μήνες	14,7	9,6
(95% CI)	(11,9, 18,7)	(7,4, 12,7)
Αναλογία κινδύνου^β	0,66
(95% CI)	(0,52, 0,85)
Τιμή p^β	< 0,001
Ποσοστό CR+CRi^γ	(N=147)	(N=79)
n (%)	96 (65)	20 (25)
(95% CI)	(57, 73)	(16, 36)
Τιμή p^δ	< 0,001
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = (πλήρης ύφεση) ορίστηκε ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων> 1.000/μικρολίτρο, αιμοπετάλια >100.000/μικρολίτρο, ανεξαρτησία από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και μυελός των οστών με < 5% βλαστών. Απουσία κυκλοφορούντων βλαστών και βλαστών με ραβδία του Auer, απουσία εξωμυελικής νόσου, CRi = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκτηση της αιματολογικής εξέτασης.αΕκτίμηση Kaplan-Meier στη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση (δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας 4 Ιανουαρίου 2020).βΗ εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου (venetoclax + αζακιτιδίνη έναντι εικονικούφαρμάκου + αζακιτιδίνη) βασίζεται σε μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την κυτταρογενετική (ενδιάμεσος κίνδυνος, φτωχός κίνδυνος) και την ηλικία (18 έως < 75,≥ 75), όπως ορίστηκε κατά την τυχαιοποίηση. Η τιμή p βασίζεται σε δοκιμασία log rank, στρωματοποιημένη με βάση τους ίδιους παράγοντες.γΤο ποσοστό CR+CRi προέρχεται από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση των πρώτων 226 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με 6 μήνες παρακολούθησης κατά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση (δεδομένα καταληκτικής ημερομηνίας 1 Οκτωβρίου 2018).δΗ τιμή P προκύπτει από τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη με βάση τηνηλικία (18 έως < 75, ≥ 75) και τον κυτταρογενετικό κίνδυνο (ενδιάμεσος κίνδυνος, φτωχός κίνδυνος), όπως ορίστηκε κατά την τυχαιοποίηση.

ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΜΗΔΕΝΙΚΟΥ ΣΥΜΒΑΝΤΟΣ

Εικόνα 8: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης για τη VIALE-A

PBO+AZA

VEN+AZA

Αριθμός σε Κίνδυνο PBO+AZA VEN+AZA

ΧΡΟΝΟΣ (ΜΗΝΕΣ)

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 21. Πίνακας 21: Πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας από τη VIALE-A

Καταληκτικό σημείο	Venetoclax + αζακιτιδίνη N=286	Εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνηN=145
Ποσοστό CR
n (%)	105 (37)	26 (18)
(95% CI)	(31, 43)	(12, 25)
Τιμή p^α	<0.001
Διάμεση DOR^β, μήνες	17.5	13.3
(95% CI)	(15,3, -)	(8,5, 17,6)
Ποσοστό CR+CRi
n (%)	190 (66)	41(28)
(95% CI)	(61, 72)	(21, 36)
Διάμεση DOR^β, μήνες	17,5	13,4
(95% CI)	(13,6, -)	(5,8, 15,5)
Ποσοστό CR+CRi κατά την έναρξη
του	124 (43)	11 (8)
Κύκλου 2, n (%)	(38, 49)	(4, 13)
(95% CI)
Τιμή p^α	< 0,001
Ποσοστό ανεξαρτησίας από
μετάγγιση, αιμοπετάλια
n (%)	196 (69)	72 (50)
(95% CI)	(63, 74)	(41, 58)
Τιμή p^α	< 0,001

Ποσοστό ανεξαρτησίας από
μετάγγιση,
ερυθρά αιμοσφαίρια
n (%)	171 (60)	51 (35)
(95% CI)	(54, 66)	(27, 44)
Τιμή p^α	< 0,001
Ποσοστό ανταπόκρισης CR+CRi
MRD^δ
n (%)	67 (23)	11 (8)
(95% CI)	(19, 29)	(4, 13)
Τιμή p^α	< 0,001
Επιβίωση χωρίς συμβάν
Αριθμός συμβαμάτων, n (%)	191 (67)	122 (84)
Διάμεσο EFS^ε, μήνες	9,8	7,0
(95% CI)	(8,4, 11,8)	(5,6, 9,5)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)^γ	0,63 (0,50, 0,80)
Τιμή p^γ	< 0,001
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ύφεση, CRi = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκτηση της αιματολογικής εξέτασης, DOR = διάρκεια της ανταπόκρισης, EFS = επιβίωση χωρίς συμβάν, MRD= ελάχιστη/μετρήσιμη υπολειμματική νόσος, n = αριθμός ανταποκρίσεων ή αριθμός συμβαμάτων, -= δεν επιτεύχθηκε.Η CR (πλήρης ύφεση) ορίστηκε ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων > 1.000/μικρολίτρο, αιμοπετάλια >100.000/μικρολίτρο, ανεξαρτησία από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και μυελός των οστών με < 5% βλαστών. Απουσία κυκλοφορούντων βλαστών και βλαστών με ραβδία του Auer, απουσία εξωμυελικής νόσου.Η ανεξαρτησία από μεταγγίσεις ορίστηκε ως περίοδος τουλάχιστον 56 συνεχόμενων ημερών (≥ 56 ημέρες) χωρίς μεταγγίσεις μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης και κατά ή πριν από την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης + 30 ημέρες ή πριν από την υποτροπή ή την εξέλιξη της νόσου ή πριν από την έναρξη θεραπείας μετά τη θεραπεία, όποιο από αυτά συμβεί νωρίτερα.αΗ τιμή P προκύπτει από τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη με βάση την ηλικία (18 έως < 75, ≥ 75) και τον κυτταρογενετικό κίνδυνο (ενδιάμεσος κίνδυνος, φτωχός κίνδυνος), όπως ορίστηκε κατά την τυχαιοποίηση.βΩς DOR (διάρκεια της ανταπόκρισης) ορίστηκε ο χρόνος από την πρώτη ανταπόκριση της CR για DOR της CR, από την πρώτη ανταπόκριση της CR ή της CRi για DOR της CR+CRi, έως την πρώτη ημερομηνία επιβεβαιωμένης μορφολογικής υποτροπής, επιβεβαιωμένης εξέλιξης νόσου ή θανάτου λόγω εξέλιξης της νόσου, όποιο από αυτά συμβεί νωρίτερα. Η διάμεση DOR προκύπτει από την εκτίμηση Kaplan-Meier.γΗ εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου (venetoclax + αζακιτιδίνη έναντι εικονικούφαρμάκου + αζακιτιδίνη) βασίζεται σε μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, στρωματοποιημένο με βάση την ηλικία (18 έως < 75, ≥ 75) και την κυτταρογενετική (ενδιάμεσος κίνδυνος, φτωχός κίνδυνος), όπως ορίστηκε κατά την τυχαιοποίηση. Η τιμή p βασίζεται σε δοκιμασία log rank, στρωματοποιημένη με βάση τους ίδιους παράγοντες.δΩς ποσοστό ανταπόκρισης CR+CRi MRD ορίζεται ως το % των ασθενών που πέτυχαν CR ή CRi και επέδειξαν ανταπόκριση MRD <10 3 βλαστών στον μυελό των οστών, όπως προσδιορίζεται από μια τυποποιημένη, κεντρική, πολύχρωμη ανάλυση κυτταρομετρίας ροής.εΕκτίμηση Kaplan-Meier.

Από τους ασθενείς με τη μετάλλαξη FLT3, τα ποσοστά CR+CRi ήταν 72% (21/29, [95% CI: 53, 87]) και 36% (8/22, [95% CI: 17, 59]) στα σκέλη venetoclax + αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα (p = 0,021).

Από τους ασθενείς με τη μετάλλαξη IDH1/IDH2, τα ποσοστά CR+CRi ήταν 75% (46/61, [95% CI: 63, 86]) και 11% (3/28, [95% CI: 2, 28]) στα σκέλη venetoclax + αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη, αντίστοιχα (p< 0,001).

Από τους ασθενείς με εξάρτηση από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας και θεραπεία με venetoclax + αζακιτιδίνη, το 49% (71/144) απέκτησε ανεξαρτησία από τη μετάγγιση. Από τους ασθενείς με εξάρτηση από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας και θεραπεία με venetoclax + αζακιτιδίνη, το 50% (34/68) απέκτησε ανεξαρτησία από τη μετάγγιση.

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη ανταπόκριση CR ή CRi ήταν 1,3 μήνες (εύρος: 0,6 έως 9,9 μήνες) με τη θεραπεία με venetoclax + αζακιτιδίνη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι βέλτιστη ανταπόκριση CR ή CRi ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 0,6 έως 24,5 μήνες).

Εικόνα 9: Forest plot της συνολικής επιβίωσης σε υποομάδες της VIALE-A

- = Δεν επιτεύχθηκε.

Για το προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο OS στην υποομάδα μετάλλαξης IDH1/2, p< 0,0001 (μη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank).

Η μη στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου (HR) φαίνεται στον άξονα Χ με λογαριθμική κλίμακα.

Venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη ή δεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ - μελέτη M14 358

Η μελέτη M14 358 ήταν μια μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 1/2 του venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη (n=84) ή δεσιταβίνη (n=31) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ μη κατάλληλους για εντατική χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν venetoclax μέσω ημερήσιας τιτλοποίησης έως την τελική δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως Η χορήγηση αζακιτιδίνης στη M14 358 ήταν παρόμοια με εκείνη της τυχαιοποιημένης μελέτης VIALE-A. Η δεσιταβίνη σε δόση των 20 mg/m2 χορηγήθηκε ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1-5 κάθε κύκλου 28 ημερών ξεκινώντας από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1.

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 40,4 μήνες (εύρος: 0,7 έως 42,7 μήνες) για venetoclax + δεσιταβίνη.

Η διάμεση ηλικία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με venetoclax + δεσιταβίνη ήταν 72 έτη (εύρος: 65 86 έτη), 87% ήταν λευκοί, 48% ήταν άνδρες και 87% είχαν βαθμολογία ECOG 0 ή 1.

Το ποσοστό CR+CRi ήταν 74% (95% CI: 55, 88) σε συνδυασμό με δεσιταβίνη. Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τους 194 ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ οι οποίοι έλαβαν venetoclax σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, το 50% ήταν 65 ετών και άνω.

Από τους 107 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα στη μελέτη M13-982, το 57% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι.

Από τους 127 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα στη μελέτη M14-032, το 58% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι.

Από τους 352 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για την ασφάλεια σε 3 μελέτες μονοθεραπείας, ανοικτού σχεδιασμού, το 57% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι.

Από τους 283 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην κλινική μελέτη VIALE-A (σκέλος venetoclax + αζακιτιδίνη), το 96% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 60% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών.

Από τους 31 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην κλινική μελέτη M14-358, το 100% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 26% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ των μεγαλύτερων και νεότερων σε ηλικία ασθενών στις μελέτες συνδυασμού και μονοθεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του venetoclax αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική μελέτη δύο μερών ανοικτού σχεδιασμού φάσης 1 (M13-833) του venetoclax ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε 140 παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με υποτροπή ή ανθεκτικές κακοήθειες. Οι ασθενείς έλαβαν venetoclax, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε δόση προσαρμοσμένη ανάλογα με την ηλικία ή το βάρος ώστε να ταιριάζει με μια ισοδύναμη δόση στόχου για ενήλικες 400 mg ημερησίως ή 800 mg συνεχώς ή κατά διαστήματα (ημέρες 1-10) για κύκλους 21 ημερών.

Στο Μέρος 1 εντάχθηκαν 22 ασθενείς σε μια ομάδα προσδιορισμού δόσης [ΟΜΛ (n=10), οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) (n=5), νευροβλάστωμα (n=3) και συμπαγείς όγκοι (n=4)) και

18 ασθενείς σε μια ομάδα κλιμάκωσης/αποκλιμάκωσης δόσης (νευροβλάστωμα (n=7) και συμπαγείς όγκοι (n=11)).

Στο Μέρος 2 της μελέτης εντάχθηκαν 100 ασθενείς με τα ακόλουθα: ΟΜΛ (n=27), ΟΛΛ (n=26), λέμφωμα μη Hodgkin [NHL] (n=2), νευροβλάστωμα (n=26) και μια διερευνητική ομάδα άλλων όγκων με έκφραση BCL-2 ή μεταγραφικό παράγοντα 3-ηπατικό παράγοντα λευχαιμίας ΟΛΛ (n=19, συμπαγείς όγκοι n=8 και άλλοι όγκοι n=11). Συνολικά, στα Μέρη 1 και 2, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 6 έτη (εύρος: 0-17 έτη) για ασθενείς με ΟΜΛ, 9 έτη (εύρος: 0-25 έτη) για ασθενείς με ΟΛΛ, 12 έτη (εύρος: 3-21 ετών) για ασθενείς με NHL, 8 έτη (εύρος: 1-17 ετών) για ασθενείς με νευροβλάστωμα, 16 έτη (εύρος: 3-24 ετών) για ασθενείς με συμπαγείς όγκους και 10 έτη (εύρος: 5-19 ετών) για ασθενείς με άλλους όγκους.

Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν ασθενείς από το Μέρος 1 και το Μέρος 2 (n=129) και απέκλεισαν ασθενείς από την ερευνητική ομάδα άλλων όγκων. Το ORR ήταν 24% και το ποσοστό CR ήταν 16% στην ομάδα με ΟΜΛ, με εκτιμώμενο διάμεσο DOR 2,6 μήνες (95% CI: 0,5; 7,9). Το ORR ήταν 42% (όλο το CR) στην ομάδα με ΟΛΛ, με εκτιμώμενο διάμεσο DOR 10,2 μήνες (95% CI: 2,8; 14,2). Ένας από τους δύο ασθενείς στην ομάδα με NHL πέτυχε μερική απόκριση. Η DOR ήταν 1,4 μήνες. Η διάμεση DOR δεν μπόρεσε να εκτιμηθεί και τα ουσιαστικά συμπεράσματα είναι περιορισμένα λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Το ORR ήταν 31% και το ποσοστό CR ήταν 22% στην ομάδα με νευροβλάστωμα, με εκτιμώμενη διάμεση DOR 9,3 μήνες (95% CI: 3,9; NE). Το ORR ήταν 22% και το ποσοστό CR ήταν 4% στην ομάδα με συμπαγείς όγκους, με εκτιμώμενη διάμεση DOR 11,1 μήνες (95% CI: 3,1; NE).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Venclyxto σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Έπειτα από πολλαπλές από του στόματος χορηγήσεις, η μέγιστη συγκέντρωση του venetoclax στο πλάσμα επιτεύχθηκε 5-8 ώρες μετά τη δόση. Η AUC του venetoclax στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε αναλογικά στο εύρος δόσης των 150-800 mg. Υπό συνθήκες χαμηλού σε λιπαρά γεύματος, η μέση (± τυπική απόκλιση) Cmax του venetoclax στη σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 1,1 mcg/ml και η AUC24 ήταν 32,8 ± 16,9 mcg•h/ml στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως.

Επίδραση της τροφής

Σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, η χορήγηση με ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά αύξησε την έκθεση σε venetoclax περίπου κατά 3,4 φορές και η χορήγηση με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την έκθεση σε venetoclax κατά 5,1 με 5,3 φορές. Το venetoclax συνιστάται να χορηγείται με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Το venetoclax συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, με μη-συνδεδεμένο κλάσμα στο πλάσμα < 0,01 σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων από 1 έως 30 micromolar (0,87-

26 mcg/ml). Η μέση αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 0,57. Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής (Vdss/F) του venetoclax στους ασθενείς κυμαινόταν από 256-321 L.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το venetoclax κατά κύριο λόγο μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο M27 αναγνωρίστηκε ως μείζων μεταβολίτης στο πλάσμα με ανασταλτική

δράση έναντι της BCL-2, η οποία είναι τουλάχιστον 58 φορές χαμηλότερη από αυτή του venetoclax in vitro.

In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης

Συγχορήγηση με υποστρώματα των CYP και UGT

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το venetoclax δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το venetoclax είναι ένας ασθενής αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και UGT1A1 in vitro, αλλά δεν αναμένεται να προκαλεί κλινικά σχετική αναστολή. Το venetoclax δεν είναι αναστολέας των UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7.

Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφορέων

Το venetoclax είναι ένα υπόστρωμα της P-gp και της BCRP, καθώς και ένας αναστολέας της P-gp και της BCRP και ένας ασθενής αναστολέας του OATP1B1 in vitro (βλέπε παράγραφο 4.5). Το venetoclax δεν αναμένεται να αναστέλλει τους OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ή MATE2K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής του venetoclax στην τελική φάση ήταν περίπου 26 ώρες. Το venetoclax παρουσιάζει ελάχιστη συσσώρευση, με αναλογία συσσώρευσης 1,30-1,44. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 200 mg ραδιοεπισημασμένου [¹⁴C]-venetoclax σε υγιή άτομα,

> 99,9% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και < 0,1% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα μέσα σε 9 ημέρες. Το αμετάβλητο venetoclax αντιπροσώπευε το 20,8% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης που απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Η φαρμακοκινητική του venetoclax δεν μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσες/ανθεκτικές κακοήθειες, η χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος για ασθενείς 2 ετών και άνω θα απέφερε εκθέσεις του venetoclax στο πλάσμα που είναι συγκρίσιμες σε διαφορετικές υποομάδες παιδιατρικού βάρους και συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν venetoclax

400 mg όπως φαίνεται στον Πίνακα 22.

Πίνακας 22: Εκθέσεις στο venetoclax για παιδιατρικές ομάδες βάρους σε ασθενείς 2 ετών και άνω σε δόση 400 mg ισοδύναμης για ενήλικες

Παιδιατρική υποομάδα (n)	10 - ≤ 20 kg(5)	20 - ≤ 30 kg(4)	30 - ≤ 45 kg(6)	≥ 45 kg(13)	Ενήλικες
AUC24^*(mcg•h/ml)	22,4 ± 13,1	27,5 ± 27,5	38,3 ± 36,9	26,0 ± 24,3	32,8 ± 16,9

*Μέση ± τυπική απόκλιση

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 321 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥ 60 και < 90 ml/min), 219 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl ≥ 30 και < 60 ml/min), 5 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl ≥15 και <30 ml/min) και 224 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 90 ml/min), οι

εκθέσεις σε venetoclax στους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι παρόμοιες με εκείνες αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του venetoclax έχει μελετηθεί σε 6 ασθενείς με ESRD που απαιτούν αιμοκάθαρση. Μετά από μία εφάπαξ δόση των 100 mg venetoclax, η Cmax και η AUC του μη δεσμευμένου venetoclax σε άτομα με ESRD σε ημέρα μη αιμοκάθαρσης ήταν συγκρίσιμες με εκείνες των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC του μη δεσμευμένου venetoclax σε μια ημέρα αιμοκάθαρσης ήταν περίπου 1,8 έως 1,9 φορές από τις εκθέσεις σε μια ημέρα χωρίς αιμοκάθαρση, ωστόσο, το εύρος των ατομικών συνολικών και μη δεσμευμένων εκθέσεων στο venetoclax σε μια ημέρα αιμοκάθαρσης ήταν γενικά συγκρίσιμα με το αντίστοιχο εύρος σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, οι συγκεντρώσεις του venetoclax στο πλάσμα ήταν συγκρίσιμες μεταξύ αρτηριακών και φλεβικών δειγμάτων, υποδεικνύοντας ότι η αιμοκάθαρση δεν έχει καμία επίδραση στην κάθαρση του venetoclax (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 74 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 7 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 442 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι εκθέσεις σε venetoclax είναι παρόμοιες στους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε αυτούς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία ορίστηκε ως φυσιολογική ολική χολερυθρίνη και ασπαρτική τρανσαμινάση (AST) > ανώτερο φυσιολογικό όριο της φυσιολογικής (ULN) ή ολική χολερυθρίνη > 1,0 με 1,5 φορές της ULN, η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ως ολική χολερυθρίνη > 1,5 με 3,0 φορές της ULN, και η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ως ολική χολερυθρίνη > 3,0 της ULN.

Σε μια ειδική μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία, η Cmax και η AUC του venetoclax σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A, n = 6) ή μέτρια (Child-Pugh B, n = 6) ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιες με έκεινες των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, λαμβάντοντας μία εφάπαξ δόση 50 mg venetoclax. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C, n = 5), η μέση τιμή Cmax του venetoclax ήταν παρόμοια με εκείνη των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά η AUCinf του venetoclax ήταν κατά μέσο όρο 2,7 φορές υψηλότερη από την AUCinf του venetoclax (εύρος: καμία αλλαγή έως 5 φορές υψηλότερη) των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Επίδραση της ηλικίας, του φύλου του βάρους και της φυλής

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η ηλικία, το φύλο, και το βάρος δεν επηρεάζουν την κάθαρση του venetoclax. Η έκθεση είναι 67% υψηλότερη στους Ασιάτες σε σύγκριση με μη Ασιάτες. Η διαφορά αυτή δεν κρίνεται ως κλινικά σχετιζόμενη.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - VENCLYXTO 10MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Venclyxto 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Κοποβιδόνη (K 28)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου (E551) Πολυσορβικό 80 (E433)

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Υδροξυφωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο (E341 (ii))

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521) Τάλκης (E553b)

Venclyxto 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Κοποβιδόνη (K 28)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου (E551) Πολυσορβικό 80 (E433)

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Υδροξυφωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο (E341 (ii))

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521) Τάλκης (E553b)

Venclyxto 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Κοποβιδόνη (K 28)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου (E551) Πολυσορβικό 80 (E433)

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Υδροξυφωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο (E341 (ii))

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

Venclyxto 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2 χρόνια.

Venclyxto 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2 χρόνια.

Venclyxto 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Venclyxto διατίθενται σε:

κυψέλες: κυψέλες από PVC/PE/PCTFE με φύλλο αλουμινίου που περιέχουν 1, 2 ή 4 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
φιάλες: φιάλες από HDPE σφραγισμένες επαγωγικά με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 120 δισκία.

Venclyxto επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 10 ή 14 δισκία (σε κυψέλες των 2 δισκίων).

Venclyxto επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 5 ή 7 δισκία (σε κυψέλες του 1 δισκίου).

Venclyxto επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτιά:
που περιέχουν 7 (σε κυψέλες του 1 δισκίου) ή 14 δισκία (σε κυψέλες των 2 δισκίων), ή σε μια πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 112 δισκία (4 x 28 δισκία (σε κυψέλες των 4 δισκίων)).
που περιέχουν 360 δισκία (3 φιάλες κάθε μία με 120 δισκία) Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.