VEOZA F.C.TAB 45MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VEOZA 45MG/TAB
Το Veoza ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών αγγειοκινητικών συμπτωμάτων (VMS) που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 45 mg μια φορά ημερησίως.
Το όφελος από τη μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται κατά περιόδους, καθώς η διάρκεια των VMS μπορεί να διαφέρει μεταξύ ατόμων.
Παράλειψη δόσης
Αν μια δόση του Veoza παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, η παραλειφθείσα δόση θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν, εκτός αν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Τα άτομα θα πρέπει να επιστρέφουν στο τακτικό δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα.
Ηλικιωμένοι
Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε γυναίκες που ξεκινούν τη θεραπεία με Veoza σε ηλικία άνω των 65 ετών. Για τον συγκεκριμένο πληθυσμό, δεν δύναται να δοθούν συστάσεις δοσολογίας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται τροποποίηση δόσης για άτομα με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Α κατά Child-Pugh (ήπια) (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Veoza δεν συνιστάται για χρήση σε άτομα με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας B (μέτρια) ή C (σοβαρή) κατά Child-Pugh. Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C (σοβαρή) κατά Child-Pugh (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται τροποποίηση δόσης για άτομα με ήπια (eGFR 60 έως μικρότερο από
90 ml/λεπτό/1,73 m2) ή μέτρια (eGFR 30 έως μικρότερο από 60 ml/λεπτό/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Veoza δεν συνιστάται για χρήση σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερο από 30 ml/λεπτό/1,73 m2). Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR μικρότερο από 15 ml/λεπτό/1,73 m2) και δεν συνιστάται για χρήση στον συγκεκριμένο πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Veoza στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη των μέτριων έως σοβαρών VMS που συσχετίζονται με την εμμηνόπαυση.
Τρόπος χορήγησης
Το Veoza θα πρέπει να χορηγείται από στόματος μια φορά ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή και να λαμβάνεται με υγρά. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και χωρίς σπάσιμο, σύνθλιψη ή μάσημα, καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα υπό αυτές τις συνθήκες.
Ιατρική εξέταση/επίσκεψη
Πριν από την έναρξη ή την επανέναρξη του Veoza, θα πρέπει να πραγματοποιείται μια προσεκτική διάγνωση και πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό (συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να διενεργούνται περιοδικοί ιατρικοί έλεγχοι σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική.
Ηπατοπάθεια
Το Veoza δεν συνιστάται για χρήση σε άτομα με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας B (μέτρια) ή C (σοβαρή) κατά Child-Pugh. Οι γυναίκες με ενεργό ηπατοπάθεια ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας B (μέτρια) ή C (σοβαρή) κατά Child-Pugh δεν έχουν συμπεριληφθεί στις κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας με φεζολινετάντη (βλ. παράγραφο 4.2) και δεν είναι δυνατή η αξιόπιστη προεκβολή αυτών των πληροφοριών. Η φαρμακοκινητική της φεζολινετάντης έχει μελετηθεί σε γυναίκες με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας Α (ήπια) και B (μέτρια) κατά Child-Pugh (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα (DILI)
Αυξήσεις στα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) στον ορό τουλάχιστον 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) παρατηρήθηκαν σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με φεζολινετάντη, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων με αυξημένη ολική χολερυθρίνη και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη.
Οι αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (LFTs) και τα συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη ήταν γενικά αναστρέψιμα με τη διακοπή της θεραπείας.
Οι LFTs πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με φεζολινετάντη. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εάν η ALT ή η AST είναι ≥ 2 x ULN ή εάν η ολική χολερυθρίνη είναι αυξημένη (π.χ. ≥ 2 x ULN). Οι LFTs πρέπει να διενεργούνται μηνιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών μηνών της θεραπείας, και, στη συνέχεια, με βάση την κλινική εκτίμηση. Οι LFTs πρέπει επίσης να πραγματοποιούνται όταν εμφανίζονται συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική κάκωση.
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
-
Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών είναι ≥ 3 x ULN με: ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN Ή συμπτώματα ηπατικής κάκωσης.
-
Αυξήσεις τρανσαμινασών > 5 x ULN.
Η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διατηρείται μέχρι να ομαλοποιηθεί.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της ηπατικής κάκωσης και θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους αμέσως μόλις αυτά εμφανιστούν.
Γνωστός ή προηγούμενος καρκίνος του μαστού ή οιστρογονοεξαρτώμενες κακοήθειες
Οι γυναίκες που υποβάλλονται σε ογκολογική θεραπεία (π.χ. χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, αντι-ορμονοθεραπεία) για καρκίνο του μαστού ή άλλες οιστρογονοεξαρτώμενες κακοήθειες δεν έχουν συμπεριληφθεί στις κλινικές μελέτες. Συνεπώς, το Veoza δεν συνιστάται για χρήση στον συγκεκριμένο πληθυσμό, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν είναι γνωστές.
Οι γυναίκες με προηγούμενο καρκίνο του μαστού ή άλλες οιστρογονοεξαρτώμενες κακοήθειες και οι οποίες δεν λαμβάνουν πλέον καμία ογκολογική θεραπεία, δεν έχουν συμπεριληφθεί στις κλινικές μελέτες. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των γυναικών με Veoza θα πρέπει να βασίζεται σε εξέταση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για κάθε άτομο.
Ταυτόχρονη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα (εξαιρούνται τα τοπικά κολπικά παρασκευάσματα)
Η ταυτόχρονη χρήση φεζολινετάντης και θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα δεν έχει μελετηθεί και συνεπώς δεν συνιστάται η συγχορήγηση.
Επιληπτικές κρίσεις ή άλλες διαταραχές που χαρακτηρίζονται από ακούσιους μυϊκούς σπασμούς
Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί σε γυναίκες με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή άλλων διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ακούσιους μυϊκούς σπασμούς. Δεν υπήρξαν επιληπτικές κρίσεις ή διαταραχές που χαρακτηρίζονται από ακούσιους μυϊκούς σπασμούς κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των γυναικών με Veoza θα πρέπει να βασίζεται σε εξέταση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για κάθε άτομο.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φεζολινετάντη
Αναστολείς του CYP1A2
Η φεζολινετάντη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP1A2 και σε μικρότερο βαθμό μέσω των CYP2C9 και CYP2C19. Η ταυτόχρονη χρήση φεζολινετάντης και φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 (π.χ. αιθινυλοιστραδιόλη που περιέχει αντισυλληπτικά, μεξιλετίνη, ενοξασίνη, φλουβοξαμίνη) αυξάνει τη Cmax του πλάσματος και την AUC τηςφεζολινετάντης.
Η ταυτόχρονη χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP1A2 με το Veoza αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση με φλουβοξαμίνη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP1A2, είχε ως αποτέλεσμα συνολική αύξηση κατά 1,8 φορές της Cmax τηςφεζολινετάντης και αύξηση κατά 9,4 φορές της AUC. Δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στην τιμή tmax. Δεδομένης της μεγάλης επίδρασης των ισχυρών αναστολέων του CYP1A2 και της υποστηρικτικής μοντελοποίησης, η αύξηση των συγκεντρώσεων της φεζολινετάντης αναμένεται επίσης να έχει κλινικό ενδιαφέρον μετά από ταυτόχρονη χρήση με μέτριους αναστολείς του CYP1A2 (βλ. παράγραφο 4.3). Η αύξηση της έκθεσης στη φεζολινετάντη ωστόσο δεν προβλέφθηκε ως κλινικά σχετιζόμενη μετά από ταυτόχρονη χρήση με ασθενείς αναστολείς του CYP1A2.
Επαγωγείς του CYP1A2 Δεδομένα in vivo
Το κάπνισμα (μέτριος επαγωγέας του CYP1A2) μείωσε τη Cmax τηςφεζολινετάντης σε αναλογία γεωμετρικής μέσης τιμής ελάχιστων τετραγώνων 71,74%, ενώ η AUC μειώθηκε σε αναλογία γεωμετρικής μέσης τιμής ελάχιστων τετραγώνων 48,29%. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας δεν κατέδειξαν σχετικές διαφορές μεταξύ των καπνιστών και των μη καπνιστών. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης για τους καπνιστές.
Μεταφορείς Δεδομένα in vitro
Η φεζολινετάντη δεν είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Ο κύριος μεταβολίτης ES259564 είναι υπόστρωμα της P-gp.
Επίδραση της φεζολινετάντης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) Δεδομένα in vitro
Η φεζολινετάντη και το ES259564 δεν είναι αναστολείς των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Η φεζολινετάντη και το ES259564 δεν είναι επαγωγείς των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4.
Μεταφορείς Δεδομένα in vitro
Η φεζολινετάντη και το ES259564 δεν είναι αναστολείς των P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 και MATE2-K (IC50 > 70 µmol/l). Η φεζολινετάντη ανέστειλε τα OAT1 και OAT3 με τιμές IC50 της τάξης των 18,9 µmol/l (30 × Cmax,u) και των 27,5 µmol/l (44 × Cmax,u), αντίστοιχα. Το ES259564 δεν αναστέλλει τα OAT1 και OAT3 (IC50 > 70 µmol/l).
Κύηση
Το Veoza αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Αν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της χρήσης με Veoza, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φεζολινετάντης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Για τον συγκεκριμένο πληθυσμό, συνιστώνται μη ορμονικά αντισυλληπτικά.
Θηλασμός
Το Veoza δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Δεν είναι γνωστό εάν η φεζολινετάντη και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της φεζολινετάντης ή/και των μεταβολιτών του στο γάλα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν
μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Veoza, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της φεζολινετάντης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Στη μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους, η φεζολινετάντη δεν επηρέασε τη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η φεζολινετάντη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη φεζολινετάντη σε δόση 45 mg ήταν η διάρροια (3,2%) και η αϋπνία (3,0%).
Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε επίπτωση μεγαλύτερη του 1% μεταξύ του συνολικού πληθυσμού της μελέτης. Με φεζολινετάντη σε δόση 45 mg, αναφέρθηκαν τέσσερις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ένα συμβάν αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου (0,1%).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της φεζολινετάντης σε δόση 45 mg ήταν η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) (0,3%) και η αϋπνία (0,2%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η ασφάλεια της φεζολινετάντης έχει μελετηθεί σε 2.203 γυναίκες με VMS που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση οι οποίες έλαβαν φεζολινετάντη μια φορά ημερησίως σε κλινικές μελέτες φάσης 3.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και από αυθόρμητες αναφορές παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες για τη φεζολινετάντη σε δόση 45 mg
| MedDRA κατηγορία/οργανικόσύστημα (SOC) | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Αϋπνία |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Διάρροια, κοιλιακό άλγος |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αυξημένη ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση (AST) |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα(DILI)* |
*βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
ALT αυξημένη/AST αυξημένη/DILI
Σοβαρές περιπτώσεις με αυξήσεις της ALT ή/και της AST (> 10 x ULN) με ταυτόχρονη αύξηση της χολερυθρίνης ή/και της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία στη αγορά. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής δυσλειτουργίας συσχετίστηκαν με σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική κάκωση, όπως κόπωση, κνησμός, ίκτερος, σκούρα ούρα, ωχρά κόπρανα, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη ή/και κοιλιακό άλγος (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε μελέτες σε υγιείς γυναίκες έχουν δοκιμαστεί δόσεις φεζολινετάντης έως 900 mg. Στα 900 mg παρατηρήθηκαν κεφαλαλγία, ναυτία και παραισθησία.
Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, το άτομο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο υποστηρικτικής θεραπείας βάσει των σημείων και των συμπτωμάτων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VEOZA 45MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα γυναικολογικά, άλλα γυναικολογικά, κωδικός ATC: G02CX06.
Μηχανισμός δράσης
Η φεζολινετάντη είναι ένας μη ορμονικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της νευροκινίνης 3 (NK3). Αποκλείει τη δέσμευση της νευροκινίνης B (NKB) στον νευρώνα
κισπεπτίνης/νευροκινίνης B/δυνορφίνης (KNDy), γεγονός που εκτιμάται ότι αποκαθιστά την ισορροπία στη δραστηριότητα του νευρώνα KNDy στο θερμορυθμιστικό κέντρο του υποθαλάμου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, σε θεραπεία με φεζολινετάντη, παρατηρήθηκε παροδική μείωση των επιπέδων ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH). Δεν παρατηρήθηκαν σαφείς τάσεις ή κλινικά συναφείς μεταβολές στις μετρήσεις των ορμονών του φύλου (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), τεστοστερόνη, οιστρογόνα και θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη) σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα: Επιδράσεις στα VMS
Οι επιδράσεις της φεζολινετάντης μελετήθηκαν σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μέτρια έως σοβαρή VMS σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων με πανομοιότυπο σχεδιασμό, που ακολουθήθηκαν από περίοδο επέκτασης θεραπείας 40 εβδομάδων (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 και SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Στις μελέτες εντάχθηκαν γυναίκες που είχαν ελάχιστο μέσο όρο 7 μέτριων έως σοβαρών VMS ανά ημέρα.
Στον πληθυσμό της μελέτης περιλαμβάνονταν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που ορίζονται ως έχουσες αμηνόρροια για ≥ 12 συνεχούς μήνες (70,1%) ή αμηνόρροια για ≥ 6 μήνες με FSH > 40 IU/l (4,1%) ή υποβληθείσες σε αμφίπλευρη ωοθηκεκτομή ≥ 6 εβδομάδες πριν από την επίσκεψη διαλογής (16,1%).
Στον πληθυσμό της μελέτης περιλαμβάνονταν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: προηγούμενη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (HRT) (19,9%), προηγούμενη ωοθηκεκτομή (21,6%) ή προηγούμενη υστερεκτομή (32,1%).
Στις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 1.022 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (81% καυκάσιας φυλής, 17% μαύρης φυλής, 1% ασιατικής φυλής, 24% ισπανόφωνες/λατινοαμερικανικής εθνικότητας, ηλικίας ≥ 40 ετών και ≤ 65 ετών με μέση ηλικία τα 54 έτη) και στρωματοποιήθηκαν βάσει κατάστασης καπνίσματος (17% καπνίστριες).
Τα 4 συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και για τις δύο μελέτες ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη συχνότητα και τη βαρύτητα μέτριων έως σοβαρών VMS έως τις εβδομάδες 4 και 12, όπως ορίζεται στις κατευθυντήριες γραμμές του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA). Κάθε μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά σημαντική(≥ 2 εξάψεις ανά 24 ώρες) μείωση από την αρχική τιμή αναφοράς στη συχνότητα μέτριων έως σοβαρών VMS έως τις εβδομάδες 4 και 12 για τη φεζολινετάντη σε δόση 45 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα δεδομένα από τις μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση από την αρχική τιμή αναφοράς στη βαρύτητα μέτριων έως σοβαρών VMS έως τις εβδομάδες 4 και 12 για τη φεζολινετάντη σε δόση 45 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα αποτελέσματα του συμπρωτεύοντος καταληκτικού σημείου για τη μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως τις εβδομάδες 4 και 12 στη μέση συχνότητα μέτριων έως σοβαρών VMS ανά 24 ώρες από τις μελέτες SKYLIGHT 1 και 2 και από συγκεντρωτικές μελέτες εμφανίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Μέση αρχική τιμή αναφοράς και μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως τις εβδομάδες 4 και 12 για τη μέση συχνότητα μέτριων έως σοβαρών VMS ανά 24 ώρες
| Παράμετρος | SKYLIGHT 1 | SKYLIGHT 2 | Συγκεντρωτικές μελέτες (SKYLIGHT 1 και 2) | |||
| Φεζολινετάντη 45 mg (n=174) | Εικονικό φάρμακο(n=175) | Φεζολινετάντη 45 mg (n=167) | Εικονικό φάρμακο(n=167) | Φεζολινετάντη 45 mg (n=341) | Εικονικό φάρμακο(n=342) | |
| Αρχική τιμή αναφοράς | ||||||
| Μέση τιμή (SD) | 10,44 (3,92) | 10,51 | 11,79 (8,26) | 11,59 | 11,10 (6,45) | 11,04 (4,46) |
| (3,79) | (5,02) | |||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 4 | ||||||
| Μέση τιμή ελάχιστων | -5,39 (0,30) | -3,32 | -6,26 (0,33) | -3,72 | -5,79 (0,23) | -3,51 (0,22) |
| τετραγώνων (SE) | (0,29) | (0,33) | ||||
| Μέσο % μείωσης2 | 50,63% | 55,16% | 52,84% | 31,96% | ||
| Διαφορά έναντι του εικονικού | -2,07 (0,42) | 30,46% | -2,55 (0,46) | 33,60% | -2,28 (0,32) | -- |
| φαρμάκου (SE) | -- | -- | ||||
| Τιμή p | < 0,0011 | < 0,0011 | < 0,001 | -- | ||
| -- | -- | |||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 | ||||||
| Μέση τιμή ελάχιστων | -6,44 (0,31) | -3,90 | -7,50 (0,39) | -4,97 | -6,94 (0,25) | -4,43 (0,25) |
| τετραγώνων (SE) | (0,31) | (0,39) | ||||
| Μέσο % μείωσης2 | 61,35% | 64,27% | 62,80% | 40,18% | ||
| Διαφορά έναντι του εικονικού | -2,55 (0,43) | 34,97% | -2,53 (0,55) | 45,35% | -2,51 (0,35) | -- |
| φαρμάκου (SE) | -- | -- | ||||
| Τιμή p | < 0,0011 | < 0,0011 | < 0,001 | -- | ||
| -- | -- | |||||
1 Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων: Η μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων εκτιμάται από ένα μικτό μοντέλο για ανάλυση συμμεταβλητών επανειλημμένων μετρήσεων, SD: τυπική απόκλιση, SE: τυπικό σφάλμα.
2 Το μέσο % μείωσης είναι περιγραφικό στατιστικό στοιχείο και δεν προέρχεται από το μικτό μοντέλο.
Τα αποτελέσματα του συμπρωτεύοντος καταληκτικού σημείου για τη μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως τις εβδομάδες 4 και 12 στη μέση βαρύτητα μέτριων έως σοβαρών VMS ανά 24 ώρες από τις μελέτες SKYLIGHT 1 και 2 και από συγκεντρωτικές μελέτες εμφανίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. Μέση αρχική τιμή αναφοράς και μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως τις εβδομάδες 4 και 12 για τη μέση βαρύτητα μέτριων έως σοβαρών VMS ανά 24 ώρες
| Παράμετρος | SKYLIGHT 1 | SKYLIGHT 2 | Συγκεντρωτικές μελέτες (SKYLIGHT 1 και 2) | |||
| Φεζολινετάντη 45 mg(n=174) | Εικονικό φάρμακο(n=175) | Φεζολινετάντη 45 mg(n=167) | Εικονικό φάρμακο(n=167) | Φεζολινετάντη 45 mg(n=341) | Εικονικό φάρμακο(n=342) | |
| Αρχική τιμή αναφοράς | ||||||
| Μέση τιμή (SD) | 2,40 (0,35) | 2,43 (0,35) | 2,41 (0,34) | 2,41 (0,32) | 2,40 (0,35) | 2,42 (0,34) |
| Μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 4 | ||||||
| Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων (SE)Διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου (SE)Τιμή p | -0,46 (0,04)-0,19 (0,06)0,0021 | -0,27(0,04)-- | -0,61 (0,05)-0,29 (0,06)< 0,0011 | -0,32(0,05)-- | -0,53 (0,03)-0,24 (0,04)< 0,001 | -0,30(0,03)-- |
| -- | -- | -- | ||||
| Μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 | ||||||
| Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων (SE)Διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου (SE)Τιμή p | -0,57 (0,05)-0,20 (0,08)0,0071 | -0,37(0,05)-- | -0,77 (0,06)-0,29 (0,08)< 0,0011 | -0,48(0,06)-- | -0,67 (0,04)-0,24 (0,06)< 0,001 | -0,42(0,04)-- |
| -- | -- | -- | ||||
1 Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων: Η μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων εκτιμάται από ένα μικτό μοντέλο για ανάλυση συμμεταβλητών επανειλημμένων μετρήσεων, SD: τυπική απόκλιση, SE: τυπικό σφάλμα.
Ασφάλεια: Ασφάλεια ενδομητρίου
Στα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας (SKYLIGHT 1, 2 και 4), η ασφάλεια ενδομητρίου της φεζολινετάντης σε δόση 45 mg αξιολογήθηκε με διακολπικό υπέρηχο και βιοψίες του ενδομητρίου (304 γυναίκες υποβλήθηκαν σε βιοψίες ενδομητρίου αρχικής τιμής αναφοράς και μετά την αρχική τιμή αναφοράς κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων θεραπείας).
Με τις αξιολογήσεις βιοψίας του ενδομητρίου, δεν προσδιορίστηκε αυξημένος κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου ή κακοήθειας σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια για την ασφάλεια του ενδομητρίου. Με τον διακολπικό υπέρηχο, δεν αποκαλύφθηκε αυξημένο πάχος του ενδομητρίου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με φεζολινετάντη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών VMS που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σε υγιείς γυναίκες, η Cmax της φεζολινετάντης και η AUC αυξήθηκαν αναλογικά με δόσεις μεταξύ 20 και 60 mg άπαξ ημερησίως.
Μετά από χορήγηση δόσης μια φορά ημερησίως, οι συγκεντρώσεις της φεζολινετάντης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν γενικά την ημέρα 2, με ελάχιστη συσσώρευση φεζολινετάντη. Η φαρμακοκινητική της φεζολινετάντης δεν μεταβάλλεται με το πέρασμα του χρόνου.
Απορρόφηση
Η Cmax της φεζολινετάντης συνήθως επιτυγχάνεται 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της φεζολινετάντης μετά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής θερμιδικής αξίας και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Το Veoza μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) της φεζολινετάντης είναι 189 l. Η δέσμευση της φεζολινετάντης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή (51%). Η κατανομή της φεζολινετάντης στα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι σχεδόν ίση με εκείνη στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Η φεζολινετάντη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP1A2, ώστε να αποδώσει τον οξειδωμένο κύριο μεταβολίτη ES259564. Το ES259564 είναι περίπου 20 φορές λιγότερο ισχυρό έναντι του υποδοχέα ανθρώπινης NK3. Η αναλογία μεταβολίτη προς μητρική ένωση κυμαίνεται από 0,7 έως 1,8.
Αποβολή
Η φαινόμενη κάθαρση της φεζολινετάντης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 10,8 l/ώρα. Μετά από χορήγηση από στόματος, η φεζολινετάντη αποβάλλεται κυρίως στα ούρα (76,9%) και σε μικρότερο βαθμό στα κόπρανα (14,7%). Στα ούρα, μια μέση τιμή 1,1% της χορηγηθείσας δόσης φεζολινετάντης απεκκρίθηκε αμετάβλητη και το 61,7% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε ως ES259564. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωή (t1/2) της φεζολινετάντης είναι 9,6 ώρες στις γυναίκες με VMS.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επιδράσεις ηλικίας, φυλής, σωματικού βάρους και εμμηνοπαυσιακής κατάστασης
Δεν υπάρχουν κλινικά συναφείς επιδράσεις από την ηλικία (18 έως 65 ετών), τη φυλή (μαύρη, ασιατική, άλλη), το σωματικό βάρος (42 έως 126 kg) ή την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση (προ εμμηνόπαυσης, μετά την εμμηνόπαυση) στη φαρμακοκινητική της φεζολινετάντης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά τη χορήγηση μίας δόσης 30 mg φεζολινετάντης σε γυναίκες με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας A (ήπια) κατά Child-Pugh, η μέση Cmax της φεζολινετάντης αυξήθηκε κατά 1,2 φορές και η AUCinf αυξήθηκε κατά 1,6 φορές, σε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Στις γυναίκες με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας B (μέτρια) κατά Child-Pugh, η μέση Cmax της φεζολινετάντης μειώθηκε κατά 15% και η AUCinf αυξήθηκε κατά 2 φορές. Η Cmax του ES259564 μειώθηκε και στις δύο ομάδες ήπιας και μέτριας χρόνιας ηπατικής δυσλειτουργίας, ενώ η AUCinf και η AUClast αυξήθηκαν ελαφρώς λιγότερο από 1,2 φορές.
Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C (σοβαρή) κατά Child-Pugh.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από χορήγηση μίας δόσης 30 mg φεζολινετάντης, δεν υπήρξε καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση σε φεζολινετάντη (Cmax και AUC) σε γυναίκες με ήπια (eGFR 60 έως μικρότερο από 90 ml/λεπτό/1,73 m2) έως σοβαρή (eGFR μικρότερο από 30 ml/λεπτό/1,73 m2) νεφρική
δυσλειτουργία. Η AUC του ES259564 δεν μεταβλήθηκε σε γυναίκες με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, αλλά αυξήθηκε κατά περίπου 1,7 έως 4,8 φορές στη μέτρια (eGFR 30 έως μικρότερο από
60 ml/λεπτό/1,73 m2) και τη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το Veoza δεν συνιστάται για χρήση σε γυναίκες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων μακροχρόνιας ασφάλειας στον συγκεκριμένο πληθυσμό.
Η φεζολινετάντη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR μικρότερο από
15 ml/λεπτό/1,73 m2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VEOZA 45MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μαννιτόλη (E421) Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (E463)
Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης (E463a) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Επικάλυψη με υμένιο
Υπρομελλόζη (E464) Τάλκης (E553b)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες μονάδων δόσης PA/αλουμινίου/PVC/αλουμινίου σε χάρτινα κουτιά.
Μεγέθη συσκευασιών: 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 και 100 × 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.