Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VERQUVO 2.5MG/TAB
Το Verquvo ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας σε ενήλικες ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης οι οποίοι είναι σταθεροποιημένοι μετά από ένα πρόσφατο συμβάν μη αντιρρόπησης που απαιτεί IV θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Η βερισιγουάτη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια.
Πριν την έναρξη της βερισιγουάτης, πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε να βελτιστοποιείται το ισοζύγιο του όγκου και η διουρητική θεραπεία για τη σταθεροποίηση των ασθενών μετά από ένα συμβάν μη αντιρρόπησης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα NT‑proBNP (βλ. παράγραφο 5.1).
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg βερισιγουάτης μία φορά την ημέρα. Η δόση πρέπει να διπλασιάζεται μετά από περίπου 2 εβδομάδες, έως ότου επιτευχθεί η στοχευόμενη δόση συντήρησης των 10 mg μία φορά την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς.
Για ασθενείς με συμπτωματική υπόταση εντός των τελευταίων 4 εβδομάδων, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg βερισιγουάτης μία φορά την ημέρα. Η δόση πρέπει να διπλασιάζεται περίπου κάθε 2 εβδομάδες για να επιτευχθεί η στοχευόμενη δόση συντήρησης των 10 mg μία φορά την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς.
Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν προβλήματα ανοχής (συμπτωματική υπόταση ή συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] μικρότερη από 90 mmHg), συνιστάται προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή της βερισιγουάτης (βλ. παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση SBP <100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής θα πρέπει να τη λάβει μόλις το θυμηθεί, την ίδια ημέρα με τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν δύο δόσεις βερισιγουάτης την ίδια ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥15 mL/min/1,73 m2 (χωρίς αιμοδιάλυση). Η θεραπεία με βερισιγουάτη δεν συνιστάται σε ασθενείς με eGFR <15 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της θεραπείας ή που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπεία με βερισιγουάτη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βερισιγουάτης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω
των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε αναπτυσσόμενα οστά σε μη κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3).
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση. To Verquvo πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Θρυμματισμένα δισκία
Για ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, το Verquvo μπορεί να θρυμματιστεί και να αναμειχθεί με νερό αμέσως πριν τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ταυτόχρονη χρήση άλλων διεγερτών της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), όπως ριοσιγουάτη (βλ. παράγραφο 4.5).
Συμπτωματική υπόταση
Η βερισιγουάτη μπορεί να προκαλέσει συμπτωματική υπόταση (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με SBP μικρότερη από 100 mmHg ή συμπτωματική υπόταση κατά την έναρξη της θεραπείας δεν έχουν μελετηθεί.
Η πιθανότητα για συμπτωματική υπόταση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, υπόταση σε ηρεμία, δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος, ιστορικό υπότασης ή συγχορηγούμενη θεραπεία με αντιυπερτασικά ή οργανικά νιτρώδη (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ζητήματα ανοχής (συμπτωματική υπόταση ή SBP μικρότερη από 90 mmHg), συνιστάται η προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή της βερισιγουάτης (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ταυτόχρονη χρήση βερισιγουάτης και αναστολέων της PDE5, όπως η σιλδεναφίλη, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και επομένως δεν συνιστάται λόγω του πιθανού αυξημένου κινδύνου για συμπτωματική υπόταση (βλ. παράγραφο 4.5).
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με eGFR <15 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της θεραπείας ή που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση δεν έχουν μελετηθεί, επομένως η θεραπεία με βερισιγουάτη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί, επομένως η θεραπεία με βερισιγουάτη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Έκδοχα
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλαδή αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η συγχορήγηση της βερισιγουάτης με αιμοδυναμικά δραστικές ουσίες δεν οδήγησε σε παραπάνω από αθροιστική επίδραση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Επιπλέον, η βερισιγουάτη μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά περίπου 1 έως 2 mmHg όταν συγχορηγήθηκε με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).
Άλλοι διεγέρτες της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC)
Το Verquvo αντενδείκνυται σε ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση άλλων διεγερτών της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), όπως ριοσιγουάτη (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της PDE5
Η προσθήκη εφάπαξ δόσεων σιλδεναφίλης (25, 50 ή 100 mg) σε πολλαπλές δόσεις βερισιγουάτης (10 mg) μία φορά την ημέρα σε υγιή άτομα συσχετίστηκε με επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης (BP) σε καθιστή θέση μικρότερη από ή ίση με 5,4 mmHg (συστολική/διαστολική BP, μέση αρτηριακή πίεση [MAP]) σε σύγκριση με τη χορήγηση βερισιγουάτης μόνο. Δεν παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη τάση με τις διαφορετικές δόσεις σιλδεναφίλης.
Η συγχορήγηση δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση (AUC και Cmax) οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.
Η ταυτόχρονη χρήση βερισιγουάτης και αναστολέων της PDE5, όπως η σιλδεναφίλη, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και επομένως δεν συνιστάται λόγω του πιθανού αυξημένου κινδύνου για συμπτωματική υπόταση (βλ. παράγραφο 4.4).
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
Η χορήγηση εφάπαξ δόσης βερισιγουάτης (15 mg) σε υγιή άτομα δεν μετέβαλε την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (500 mg) στον χρόνο αιμορραγίας ή στη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ο χρόνος αιμορραγίας ή η συσσώρευση αιμοπεταλίων δεν μεταβλήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με βερισιγουάτη (15 mg).
Η συγχορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση (AUC και Cmax) της βερισιγουάτης.
Βαρφαρίνη
Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων βερισιγουάτης (10 mg) μία φορά την ημέρα σε υγιή άτομα δεν μετέβαλε την επίδραση μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (25 mg) στον χρόνο προθρομβίνης και στις δραστικότητες των παραγόντων II, VII και X.
Η συγχορήγηση δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση (AUC και Cmax) οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.
Συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης
Η προσθήκη πολλαπλών δόσεων βερισιγουάτης (2,5 mg) σε πολλαπλές δόσεις σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (97/103 mg) σε υγιή άτομα δεν είχε επιπρόσθετη επίδραση στην αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση σε σύγκριση με τη χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μόνο. Η συγχορήγηση δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση (AUC και Cmax) οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.
Οργανικά νιτρώδη
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων βερισιγουάτης αυξημένων στα 10 mg μία φορά την ημέρα δεν άλλαξε σημαντικά τις επιδράσεις των νιτρωδών βραχείας και μακράς δράσης στην αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση (εκνέφωμα νιτρογλυκερίνης και μονονιτρικός ισοσορβίτης [ISMN]) σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η ταυτόχρονη χρήση νιτρωδών βραχείας
δράσης ήταν καλώς ανεκτή. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την ταυτόχρονη χρήση βερισιγουάτης και νιτρωδών μακράς δράσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Η βερισιγουάτη αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών στους ανθρώπους. Η κυρίαρχη οδός είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω των UGT1A9 και UGT1A1, και η βερισιγουάτη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 5.2).
Αναστολείς UGT1A9/1A1
Το Vericiguat μεταβολίζεται από τα UGT1A9 και UGT1A1. Οι αναστολείς αυτών των UGTs μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στην βερισιγουάτη.
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην βερισιγουάτη όταν η βερισιγουάτη συγχορηγήθηκε με μεφεναμικό οξύ (ασθενής έως μέτριος αναστολέας UGT1A9).
Καθώς η ισχυρή αναστολή του UGT1A9 ή του συνδυασμένου UGT1A9/1A1 δεν έχει δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες φαρμάκου-αλληλεπίδρασης φαρμάκου λόγω της έλλειψης διαθέσιμων αναστολέων, οι κλινικές συνέπειες της συγχορήγησης με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι επί του παρόντος άγνωστες.
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH
Η ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH, όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη), ανταγωνιστές των H2‑υποδοχέων ή αντιόξινα (υδροξείδιο του αργιλίου/υδροξείδιο του μαγνησίου) δεν επηρέασε την έκθεση της βερισιγουάτης όταν η βερισιγουάτη ελήφθη σύμφωνα με τις οδηγίες μαζί με τροφή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (βλ.
παράγραφο 4.2).
Καμία σημαντική αλληλεπίδραση
Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν μία ή περισσότερες από τις οδούς απομάκρυνσης της βερισιγουάτης, δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βερισιγουάτης.Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της βερισιγουάτης όταν η βερισιγουάτη συγχορηγήθηκε με κετοκοναζόλη (αναστολέας πολλαπλών οδών CYP και μεταφορέα), ή ριφαμπικίνη (επαγωγέας πολλαπλών οδών UGT, CYP και μεταφορέα).
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A) ή της διγοξίνης (υπόστρωμα P gp) όταν η βερισιγουάτη συγχορηγήθηκε με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση βερισιγουάτης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα παρουσία μητρικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, η βερισιγουάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία βερισιγουάτης στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Η βερισιγουάτη είναι παρούσα στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με βερισιγουάτη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βερισιγουάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μελέτη με αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, η βερισιγουάτη δεν κατέδειξε μείωση της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
Η βερισιγουάτη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί περιστασιακά να εμφανιστεί ζάλη.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βερισιγουάτη ήταν υπόταση (16,4 %).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η ασφάλεια της βερισιγουάτης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης III (VICTORIA) η οποία συμπεριέλαβε ένα σύνολο 2.519 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη (έως 10 mg μία φορά την ημέρα) (βλ. παράγραφο 5.1). Η μέση διάρκεια της έκθεσης στη βερισιγουάτη ήταν 1 έτος και η μέγιστη διάρκεια ήταν 2,6 έτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη βερισιγουάτη οι οποίες ελήφθησαν από τις κλινικές μελέτες παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες| Κατηγορία/οργανικό σύστημαMedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του αίματοςκαι του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη Κεφαλαλγία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία Δυσπεψία ΈμετοςΓαστροοισοφαγική παλινδρόμηση |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπόταση
Κατά τη διάρκεια της μελέτης VICTORIA, η μέση μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν περίπου 1 έως 2 mmHg μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν βερισιγουάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη VICTORIA, υπόταση αναφέρθηκε στο 16,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη σε σύγκριση με το 14,9 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτό περιλαμβάνει επίσης την ορθοστατική υπόταση που αναφέρθηκε στο 1,3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη σε σύγκριση με το 1,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο. Συμπτωματική υπόταση αναφέρθηκε στο 9,1 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη και στο 7,9 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ θεωρήθηκε ως σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν στο 1,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη και στο 1,5 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VERQUVO 2.5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για την θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, άλλα αγγειοδιασταλτικά χρησιμοποιούμενα σε καρδιακές παθήσεις, κωδικός ATC: C01DX22
Μηχανισμός δράσης
Η βερισιγουάτη είναι ένας διεγέρτης της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC). Η καρδιακή ανεπάρκεια συσχετίζεται με δυσλειτουργία της σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου (NO) και μειωμένη δραστηριότητα του υποδοχέα του, sGC. Η ανεπάρκεια της από sGC παραγόμενης, κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) συνεισφέρει στη μυοκαρδιακή και αγγειακή δυσλειτουργία. Η βερισιγουάτη αποκαθιστά τη σχετική ανεπάρκεια στην οδό σηματοδότησης NO‑sGC‑cGMP διεγείροντας απευθείας την sGC, ανεξάρτητα από και συνεργιστικά με το NO, για την επαύξηση των επιπέδων της ενδοκυτταρικής cGMP, το οποίο μπορεί να βελτιώσει τόσο τη μυοκαρδιακή όσο και την αγγειακή λειτουργία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της βερισιγουάτης συνάδουν με τον τρόπο δράσης ενός διεγέρτη sGC, οδηγώντας σε χαλάρωση και αγγειοδιαστολή των λείων μυών.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εύρεσης δόσης 12 εβδομάδων (SOCRATES-REDUCED) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η βερισιγουάτη κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη μείωση του NT‑proBNP, ενός βιοδείκτη στην καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή. Στη VICTORIA, η εκτιμώμενη μείωση από το αρχικό NT‑proBNP κατά την εβδομάδα 32 ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν βερισιγουάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια).
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε μια αποκλειστική μελέτη του QT σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο, η χορήγηση 10 mg βερισιγουάτης σε σταθερή κατάσταση δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε κλινικά σχετικό βαθμό, δηλ. η μέγιστη μέση παράταση του διαστήματος QTcF δεν υπερέβη τα 6 ms (άνω όριο του 90 % CI
<10 ms).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βερισιγουάτης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, οδηγούμενη από συμβάντα, πολυκεντρική δοκιμή (VICTORIA) που σύγκρινε τη βερισιγουάτη και εικονικό φάρμακο σε
5.050 ενήλικες ασθενείς με συμπτωματική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II‑IV κατά NYHA) και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μικρότερο από 45% μετά από ένα συμβάν επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας (HF). Ως συμβάν επιδεινούμενης χρόνιας HF ορίστηκε η νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας εντός 6 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση ή η χρήση εξωνοσοκομειακών IV διουρητικών για καρδιακή ανεπάρκεια εντός 3 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως τη στοχευόμενη δόση συντήρησης βερισιγουάτης 10 mg μία φορά την ημέρα ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την HF. Η θεραπεία άρχισε στα 2,5 mg βερισιγουάτης μία φορά την ημέρα και αυξήθηκε σε διαστήματα περίπου
2 εβδομάδων στα 5 mg μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια στα 10 mg μία φορά την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή. Μετά από περίπου 1 έτος, το 89 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη και το 91 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έλαβαν τη στοχευόμενη δόση των 10 mg επιπρόσθετα σε άλλες θεραπείες για την HF.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν του συνδυασμού θανάτου καρδιαγγειακής (CV) αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF. Η διάμεση παρακολούθηση για το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν 11 μήνες. Οι ασθενείς σε βερισιγουάτη έλαβαν θεραπεία για μέση διάρκεια 1 έτους και έως 2,6 έτη.
Η μέση ηλικία του πληθυσμού που μελετήθηκε ήταν τα 67 έτη, ένα σύνολο 1.596 (63%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, ενώ 783 (31%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βερισιγουάτη ήταν 75 ετών και άνω. Κατά την τυχαιοποίηση, 58,9% των ασθενών ήταν ΝΥΗΑ κατηγορίας ΙΙ, 39,7% ήταν κατηγορίας III κατά NYHA, ενώ 1,3% ήταν κατηγορίας IV κατά NYHA. Το μέσο LVEF ήταν 28,9%, περίπου το ήμισυ όλων των ασθενών είχαν LVEF <30%, ενώ το 14,3% των ασθενών είχαν LVEF μεταξύ 40% και 45%. Οι πιο συχνά αναφερόμενες καταστάσεις ιατρικού ιστορικού εκτός από HF περιλάμβαναν υπέρταση (79%), στεφανιαία νόσο (58%), υπερλιπιδαιμία (57%), σακχαρώδη διαβήτη (47%), κολπική μαρμαρυγή (45%) και έμφραγμα του μυοκαρδίου (42%). Κατά την τυχαιοποίηση, ο μέσος eGFR ήταν
62 mL/min/1,73 m2 (88% των ασθενών >30 mL/min/1,73 m2, 10% των ασθενών
≤30 mL/min/1,73 m2). Το 67% των ασθενών στη VICTORIA εντάχθηκαν εντός 3 μηνών από μια νοσηλεία λόγω HF, 17% εντάχθηκαν εντός 3 έως 6 μηνών από μια νοσηλεία λόγω HF, ενώ 16% εντάχθηκαν εντός 3 μηνών από εξωνοσοκομειακή θεραπεία με IV διουρητικά. Το διάμεσο επίπεδο NT‑proBNP ήταν 2.816 pg/mL κατά την τυχαιοποίηση.
Κατά την έναρξη, πάνω από το 99% των ασθενών αντιμετωπίζονταν με άλλες θεραπείες για HF, οι οποίες περιλάμβαναν β-αποκλειστές (93%), αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARB) (73%), ανταγωνιστές των μεταλλοκορτικοειδών υποδοχέων (MRA) (70%), έναν συνδυασμό αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και της νεπριλυσίνης (ARNI) (15%), ιβαμπραδίνη (6%), εμφυτεύσιμους καρδιακούς απινιδωτές (28%) και αμφικοιλιακούς βηματοδότες (15%). To 91 % των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με 2 ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα για HF (β-αποκλειστή, οποιονδήποτε αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης [RAS] ή MRA) και 60% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία και με τα 3. To 3% των ασθενών λάμβαναν αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2).
Η βερισιγουάτη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση του κινδύνου θανάτου CV αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF με βάση μια ανάλυση του χρόνου μέχρι το συμβάν. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η ετησιοποιημένη μείωση του απόλυτου κινδύνου (ARR) ήταν 4,2% με τη βερισιγουάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Συνεπώς, 24 ασθενείς θα χρειάζονταν θεραπεία σε μέσο χρονικό διάστημα 1 έτους για την πρόληψη 1 συμβάντος κύριου καταληκτικού σημείου. Η επίδραση της θεραπείας αντικατοπτρίζει μια μείωση του κινδύνου θανάτου CV αιτιολογίας, νοσηλείας
λόγω HF, θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF και του συνολικού αριθμού νοσηλειών λόγω HF (βλ. πίνακα 2 και εικόνα 1).
Πίνακας 2: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις συνιστώσες του και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία| Βερισιγουάτη N=2.526 | Εικονικόφάρμακο N=2.524 | Σύγκριση θεραπείας | |
| n (%)[Ετήσιο %1] | n (%)[Ετήσιο %1] | Αναλογία κινδύνου (95 % CI)2[ ARR/έτος %]4 | |
| Κύριο καταληκτικό σημείο | |||
| Συνδυασμός θανάτου CVαιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF5 | 897 (35,5)[33,6] | 972 (38,5)[37,8] | 0,90 (0,82, 0,98)p = 0,0193[4,2] |
| Θάνατος CV αιτιολογίας | 206 (8,2) | 225 (8,9) | |
| Νοσηλεία λόγω HF | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | |||
| Θάνατος CV αιτιολογίας | 414 (16,4)[12,9] | 441 (17,5)[13,9] | 0,93 (0,81, 1,06) |
| Νοσηλεία λόγω HF | 691 (27,4)[25,9] | 747 (29,6)[29,1] | 0,90 (0,81, 1,00) |
| Συνδυασμός θνησιμότηταςοποιασδήποτε αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF5 | 957 (37,9)[35,9] | 1.032 (40,9)[40,1] | 0,90 (0,83, 0,98) |
| Συνολικός αριθμός νοσηλειών λόγω HF (πρώτηκαι επαναλαμβανόμενη) | 1.223[38,3] | 1.336[42,4] | 0,91 (0,84, 0,99)6 |
1 Σύνολο ασθενών με συμβάν ανά 100 ανθρωποέτη ασθενών σε κίνδυνο.
2 Αναλογία κινδύνου (βερισιγουάτη έναντι του εικονικού φαρμάκου) και διάστημα εμπιστοσύνης από ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.
3 Από τη δοκιμασία log‑rank. Η τιμή p εφαρμόζεται μόνο για το HR (αναλογία κινδύνου) και όχι ετήσια απόλυτη μείωση κινδύνου (ARR).
4 Η ετήσια μείωση του απόλυτου κινδύνου υπολογίστηκε ως η (εικονικό- βερισιγουάτη)% το έτος.
5 Για ασθενείς με πολλαπλά συμβάντα, μόνο το πρώτο συμβάν από το σύνθετο καταληκτικό σημείο καταμετρήθηκε.
6 Αναλογία κινδύνου (βερισιγουάτη έναντι του εικονικού φαρμάκου) και διάστημα εμπιστοσύνης από ένα μοντέλο Andersen‑Gill.
N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), n = αριθμός ασθενών με συμβάν.
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan‑Meier για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο: χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση θανάτου CV αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF| Αθροιστικός ρυθμός επίπτωσης | Βερισιγουάτη- Εικονικό φάρμακοHR (95 % CI)0,90 (0,82, 0,98)p = 0,019Μήνες από την τυχαιοποίηση |
| Βερισιγουάτη | 2526 | 2099 | 1621 | 1154 | 826 | 577 | 348 | 125 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακο | 2524 | 2053 | 1555 | 1097 | 772 | 559 | 324 | 110 | 0 | 0 |
Εξετάστηκε ένα ευρύ φάσμα δημογραφικών χαρακτηριστικών, χαρακτηριστικών της νόσου κατά την έναρξη και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων κατά την έναρξη για την επίδρασή τους στις εκβάσεις. Τα αποτελέσματα του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου ήταν γενικά συνεπή σε όλες τις υποομάδες. Αποτελέσματα επιλεγμένων προκαθορισμένων αναλύσεων υποομάδων παρουσιάζονται στην εικόνα 2.
Εικόνα 2: Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση θανάτου CV αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω HF – επιλεγμένες υποομάδες των προκαθορισμένων αναλύσεων| % του συνολικού Βερισιγουάτηπληθυσμού n (%) | Εικονικόφάρμακο | Αναλογίακινδύνου |
| n (%) | (95 % CI) | |
| NT-proBNP κατά την έναρξη σε τεταρτημόρια | ||
| (pg/ml) | ||
| Q1 (≤1.556) 23,8 128 (21,4) | 161 (26,7) | 0,78 (0,62, 0,99) |
| Q2 (>1.556 - ≤2.816) 23,8 165 (26,9) | 201 (34,1) | 0,73 (0,60, 0,90) |
| Q3 (>2.816 - ≤5.314) 23,7 213 (36,3) | 257 (41,9) | 0,82 (0,69, 0,99) |
| Q4 (>5.314) 23,8 355 (57,6) | 302 (51,6) | 1,16 (0,99, 1,35) |
| <35 % | 68,6 | 637 (36,9) | 703 (40,4) | 0,88 (0,79, 0,97) |
| ≥35 % | 31,1 | 255 (32,2) | 265 (34,0) | 0,96 (0,81, 1,14) |
| <40 % | 85,5 | 773 (35,8) | 851 (39,4) | 0,88 (0,80, 0,97) |
| ≥40 % | 14,3 | 119 (33,2) | 117 (32,3) | 1,05 (0,81, 1,36) |
| ≤30 | 10,0 | 143 (55,2) | 128 (51,8) | 1,06 (0,83, 1,34) |
| >30 έως ≤60 | 41,9 | 392 (37,2) | 455 (42,8) | 0,84 (0,73, 0,96) |
| >60 | 46,2 | 346 (29,8) | 372 (31,7) | 0,92 (0,80, 1,07) |
| <65 | 37,1 | 290 (31,3) | 348 (36,7) | 0,81 (0,70, 0,95) |
| ≥65(ετών) | 62,9 | 607 (37,9) | 624 (39,6) | 0,94 (0,84, 1,06) |
| <75 | 69,0 | 579 (33,3) | 669 (38,4) | 0,84 (0,75, 0,94) | |||
| ≥75 | 31,0 | 318 (40,5) | 303 (38,7) | 1,04 (0,88, 1,21) | |||
| 100,0 | 897 (35,5) | 972 (38,5) | 0,5 | 1 | 2 | 0,90 (0,82, 0,98) |
Βερισιγουάτη <– Υπέρ –> Εικονικό φάρμακο
Ασθενείς με πολύ υψηλό NT-proBNP ενδέχεται να μην είναι πλήρως σταθεροποιημένοι και απαιτούν περαιτέρω βελτιστοποίηση της κατάστασης όγκου και της διουρητικής θεραπείας (βλ.
παραγράφους 4.1 και 4.2). Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Verquvo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της ανεπάρκειας αριστερής κοιλίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Γενική εισαγωγή
Η βερισιγουάτη παρουσιάζει φαρμακοκινητική ανεξάρτητη του χρόνου, με χαμηλή έως μέτρια μεταβλητότητα όταν χορηγείται με τροφή. Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη προς τη δόση σε υγιείς εθελοντές και ελαφρώς λιγότερο από ανάλογη προς τη δόση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η βερισιγουάτη συσσωρεύεται στο πλάσμα έως 155 ‑ 171% και φθάνει σε φαρμακοκινητική σταθερή κατάσταση μετά από περίπου 6 ημέρες. Οι μέσες παράμετροι φαρμακοκινητικής πληθυσμού σταθερής κατάστασης της βερισιγουάτης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συνοψίζονται στον πίνακα 3. Η έκθεση σταθερής κατάστασης εκτιμάται ότι είναι περίπου 20% υψηλότερη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές.
Πίνακας 3: Μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με βάση τις φαρμακοκινητικές (ΦΚ) παραμέτρους πλάσματος γεωμετρικού μέσου (CV%) σταθερής κατάστασης 2,5 mg, 5 mg ή 10 mg βερισιγουάτης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (N=2.321)| ΦΚ παράμετροι | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Cmax (µg/L) | 120 (29,0) | 201 (29,0) | 350 (29,0) |
| AUC (µg•h/L) | 2.300 (33,9) | 3.850 (33,9) | 6.680 (33,9) |
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βερισιγουάτης είναι υψηλή (93%) όταν λαμβάνεται με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC) και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα (Cmax) της βερισιγουάτης, χορηγούμενης από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο σε νερό, είναι συγκρίσιμα με εκείνα του ολόκληρου δισκίου (βλ. παράγραφο 4.2).
Επίδραση της τροφής
Η χορήγηση της βερισιγουάτης με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες αυξάνει τον Tmax από περίπου 1 ώρα (νηστείας) σε περίπου 4 ώρες (μετά από πρόσληψη τροφής), μειώνει τη ΦΚ μεταβλητότητα και αυξάνει την έκθεση στη βερισιγουάτη κατά 19% (AUC) και 9% (Cmax) για το δισκίο των 5 mg, και κατά 44% (AUC) και 41% (Cmax) για το δισκίο των 10 mg, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν όταν η βερισιγουάτη χορηγήθηκε με ένα γεύμα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες. Συνεπώς, το Verquvo πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βερισιγουάτης σε υγιή άτομα είναι περίπου 44 L. Η σύνδεση της βερισιγουάτης με πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συνδετικό συστατικό. Η σύνδεση της βερισιγουάτης με πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται από τη νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Βιομετασχηματισμός
Η γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια οδός βιομετασχηματισμού της βερισιγουάτης σχηματίζοντας ένα N‑γλυκουρονίδιο, το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό και αποτελεί το κύριο σχετιζόμενο με το φάρμακο συστατικό στο πλάσμα, αντιστοιχώντας στο 72% της συνολικής σχετιζόμενης με το φάρμακο AUC, με τη μητρική βερισιγουάτη να αντιστοιχεί στο 28% της συνολικής σχετιζόμενης με το φάρμακο AUC. Η N‑γλυκουρονιδίωση καταλύεται κυρίως από την UGT1A9, καθώς και την UGT1A1. Ο μεσολαβούμενος από CYP μεταβολισμός είναι μια ελάσσων οδός κάθαρσης (< 5%).
Η πιθανή επίδραση του σχετιζόμενου με το UGT γενετικού πολυμορφισμού δεν έχει διερευνηθεί δεδομένης της χαμηλής έως μέτριας διακύμανσης μεταξύ των ατόμων της βερισιγουάτης (βλ. πίνακα 3). Η τιτλοποίηση της βερισιγουάτης μετριάζει την κλινική επίδραση πιθανών αλλαγών στην έκθεση (βλ. παράγραφο 4.2).
Αποβολή
Η βερισιγουάτη είναι ένα φάρμακο χαμηλής κάθαρσης (1,6 L/h σε υγιή άτομα). Η ημίσεια ζωή είναι περίπου 20 ώρες στα υγιή άτομα και περίπου 30 ώρες στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Μετά την από του στόματος χορήγηση [14C]‑βερισιγουάτης σε υγιή άτομα, περίπου 53% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα (κυρίως ως το N‑γλυκουρονίδιο) και 45% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα (κυρίως ως βερισιγουάτη, πιθανώς λόγω της απέκκρισης του N-γλυκουρονιδίου στη χολή ακολουθούμενης από υδρόλυση πίσω σε βερισιγουάτη από τη μικροχλωρίδα του εντέρου).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που δεν απαιτούν αιμοδιάλυση, η μέση έκθεση (AUC) της βερισιγουάτης αυξήθηκε κατά 5%, 13% και 20%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτές οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρούνται ως κλινικά σημαντικές. Η φαρμακοκινητική της βερισιγουάτης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR <15 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της θεραπείας ή που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σε μια αποκλειστική κλινική φαρμακολογική μελέτη, κατά τα άλλα υγιείς συμμετέχοντες με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, είχαν 8%, 73% και 143%, αντίστοιχα, υψηλότερη μέση έκθεση στη βερισιγουάτη (AUC αδέσμευτης ουσίας κανονικοποιημένη για σωματικό βάρος) μετά από μια εφάπαξ δόση σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.
Η φαινόμενη ασυμφωνία της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στη βερισιγουάτη μεταξύ της αποκλειστικής κλινικής φαρμακολογικής μελέτης και της ανάλυσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να αποδοθεί σε διαφορές στον σχεδιασμό και το μέγεθος της μελέτης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε σχετική αύξηση της έκθεσης (AUC αδέσμευτης ουσίας) για άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child‑Pugh A) με μέση έκθεση στη βερισιγουάτη κατά 21% υψηλότερη σε σύγκριση με υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child‑Pugh B), η μέση έκθεση στη βερισιγουάτη ήταν κατά περίπου 47% υψηλότερη σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική της βερισιγουάτης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child‑Pugh C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της εθνικότητας, της φυλής και του αρχικού NT‑proBNP
Με βάση μια ενοποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της βερισιγουάτης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η ηλικία (23 ‑ 98 ετών), το σωματικό βάρος, το φύλο, η εθνικότητα, η φυλή και το αρχικό NT‑proBNP δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βερισιγουάτης (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν ακόμα πραγματοποιηθεί μελέτες με τη βερισιγουάτη σε παιδιατρικούς ασθενείς.
In vitro αξιολογήσεις των αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμακευτικών προϊόντων
Η βερισιγουάτη είναι υπόστρωμα για την UGT1A9, καθώς και την UGT1A1 (βλ. παράγραφο 4.5). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η βερισιγουάτη και το N‑γλυκουρονίδιό της δεν είναι ούτε αναστολείς των κύριων ισομορφών του CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) ή των ισομορφών της UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 και 2B7), ούτε επαγωγείς των CYP1A2, 2B6 και 3A4, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Η βερισιγουάτη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων της P‑γλυκοπρωτεΐνης (P‑gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και δεν είναι υπόστρωμα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1) ή των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1, OATP1B3). Η βερισιγουάτη και το N‑γλυκουρονίδιό της δεν είναι αναστολείς μεταφορέων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των P‑gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 και MATE2K, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Σε γενικές γραμμές, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χορήγηση της βερισιγουάτης είναι απίθανο να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VERQUVO 2.5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη 2910
Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Νάτριο λαουρυλοθειικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Υπρομελλόζη 2910 Τάλκης
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) (Verquvo 5 mg μόνο) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) (Verquvo 10 mg μόνο)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες από φύλλο PVC/PVDC/αλουμινίου σε κουτιά των 14, 28 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης σε κουτιά των 10 × 1 ή 100 × 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Κυψέλες από φύλλο PP/αλουμινίου σε κουτιά των 14, 28 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης σε κουτιά των 10 × 1 ή 100 × 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Φιάλες από HDPE με βιδωτό πώμα από PP που περιέχουν 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.