VERZENIOS F.C.TAB 100MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Εργαλεία
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VERZENIOS 100MG/TAB
Πρώιμος καρκίνος μαστού
Το Verzenios σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς (HR), αρνητικό για τον υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2), πρώιμο καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες και υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η ενδοκρινική θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης θα πρέπει να συνδυάζεται με έναν αγωνιστή εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH).
Προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού
Το Verzenios ενδείκνυται για τη θεραπεία γυναικών με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς (HR), αρνητικό για τον υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2) τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης ή φουλβεστράντη ως αρχική ενδοκρινική θεραπεία ή σε γυναίκες που έχουν λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία.
Σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η ενδοκρινική θεραπεία θα πρέπει να συνδυάζεται με έναν αγωνιστή LHRH.
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με το Verzenios θα πρέπει να πραγματοποιείται από γιατρούς με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της αμπεμασικλίμπης είναι 150 mg δύο φορές την ημέρα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του παράγοντα της ενδοκρινικής θεραπείας για τη συνιστώμενη δοσολογία.
Διάρκεια της θεραπείας
Πρώιμος καρκίνος μαστού
Το Verzenios θα πρέπει να λαμβάνεται συνεχώς επί δύο έτη, ή έως την εμφάνιση υποτροπής της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού
Το Verzenios θα πρέπει να λαμβάνεται συνεχώς, για όσο διάστημα η ασθενής αποκομίζει κλινικό όφελος από τη θεραπεία ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Σε περίπτωση που μία ασθενής κάνει έμετο ή παραλείψει μία δόση του Verzenios, η ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να λάβει την επόμενη δόση στο προγραμματισμένο χρονικό σημείο. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται μία επιπρόσθετη δόση.
Προσαρμογές της δόσης
Η αντιμετώπιση κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί διακοπή και/ή μείωση της δόσης, όπως φαίνεται στους Πίνακες 1-7.
Πίνακας 1. Συστάσεις προσαρμογής της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
| Δόση Verzenios θεραπεία συνδυασμού | |
| Συνιστώμενη δόση | 150 mg δύο φορές την ημέρα |
| Πρώτη προσαρμογή δόσης | 100 mg δύο φορές την ημέρα |
| Δεύτερη προσαρμογή δόσης | 50 mg δύο φορές την ημέρα |
Πίνακας 2. Συστάσεις χειρισμού αιματολογικών τοξικοτήτων
Τα πλήρη αιμοδιαγράμματα (αιματολογικές εξετάσεις) θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Verzenios, κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους δύο μήνες, κάθε μήνα για τους επόμενους δύο μήνες και ως ενδείκνυται κλινικά. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστώνται απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) ≥1.500/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100.000 / mm3 και αιμοσφαιρίνη ≥8 g/dL.
| Τοξικότηταα, β | Συστάσεις χειρισμού |
| Βαθμού 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Βαθμού 3 | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας σε Βαθμού 2 ή λιγότερο.Δεν απαιτείται μείωση της δόσης. |
| Βαθμού 3, επανεμφανιζόμενη, ή Βαθμού 4 | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας σε Βαθμού 2 ή λιγότερο.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Ο ασθενής χρειάζεται να λάβει αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης της αμπεμασικλίμπης για τουλάχιστον 48 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης των αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων και έως ότου η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμού 2 ή λιγότερο.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση, εκτός εάν η δόση είχε ήδη μειωθεί για την τοξικότητα που οδήγησε στη χρήση του αυξητικού παράγοντα. |
α Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του NCI
β ANC: Βαθμού 1: ANC < LLN –1.500 / mm3, Βαθμού 2: ANC 1.000 - <1.500 / mm3,
Βαθμού 3: ANC 500 - < 1.000 / mm3, Βαθμού 4: ANC < 500 / mm3
LLN = κατώτερο όριο φυσιολογικού εύρους
Πίνακας 3. Συστάσεις χειρισμού για τη διάρροια
Η θεραπεία με αντιδιαρροϊκούς παράγοντες, όπως η λοπεραμίδη, θα πρέπει να ξεκινά με την πρώτη εμφάνιση χαλαρών κοπράνων.
| Τοξικότητα α | Συστάσεις αντιμετώπισης |
| Βαθμού 1 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Βαθμού 2 | Εάν η τοξικότητα δεν υποχωρήσει εντός 24 ωρών σε Βαθμού 1 ή λιγότερο, αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας.Δεν απαιτείται μείωση της δόσης. |
| Βαθμού 2 που επιμένει ή επανεμφανίζεται μετά την επανέναρξη της ίδιας δόσης, παρά τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας σε Βαθμού 1 ή λιγότερο.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 απαιτεί νοσηλεία |
α NCI CTCAE
Πίνακας 4. Συστάσεις χειρισμού αυξημένων τιμών αμινοτρανσφερασών
Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Verzenios, κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους δύο μήνες, κάθε μήνα για τους επόμενους δύο μήνες και ως ενδείκνυται κλινικά.
| Τοξικότηταα | Συστάσεις χειρισμού |
| Βαθμού 1 (> ULN - 3,0 x ULN) Βαθμού 2 (> 3,0 - 5,0 x ULN) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Εμμένουσα ή επανεμφανιζόμενη Βαθμού 2, ή Βαθμού 3 (>5,0-20,0 x ULN) | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας στις αρχικές τιμές ή σε Βαθμού 1.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Αύξηση στην AST ή/και ALT> 3 x ULN ME ολική χολερυθρίνη >2 x ULN, απουσίαχολόστασης | Διακόψτε την αμπεμασικλίμπη. |
| Βαθμού 4 (> 20,0 x ULN) | Διακόψτε την αμπεμασικλίμπη. |
α NCI CTCAE
ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο
Πίνακας 5. Συστάσεις χειρισμού για τη διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
| Τοξικότηταα | Συστάσεις χειρισμού |
| Βαθμού 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Εμμένουσα ή επανεμφανιζόμενη τοξικότητα Βαθμού 2 που δεν υποχωρεί με τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα στηναρχική κατάσταση ή σε Βαθμού 1 εντός 7 ημερών. | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας στις αρχικές τιμές ή σε Βαθμού 1.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 3 ή 4 | Διακόψτε την αμπεμασικλίμπη. |
α NCI CTCAE
Πίνακας 6. Συστάσεις χειρισμού για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (VTE)
| Τοξικότηταα | Συστάσεις χειρισμού |
| Πρώιμος καρκίνος μαστού | |
| Όλων των Βαθμών (1, 2, 3, ή 4) | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης και χειριστείτε το ως ενδείκνυται κλινικά. Η χορήγηση αμπεμασικλίμπης μπορεί να ξαναρχίσει όταν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός. |
| Προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού | |
| Βαθμού 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Βαθμού 3 ή 4 | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης και χειριστείτε το ως ενδείκνυται κλινικά. Η χορήγηση αμπεμασικλίμπης μπορεί να ξαναρχίσει όταν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός. |
α NCI CTCAE
Πίνακας 7. Συστάσεις χειρισμού για τις μη-αιματολογικές τοξικότητες (με εξαίρεση τη διάρροια, τις αυξημένες αμινοτρανσφεράσες, την ILD/πνευμονίτιδα και τα VTE)
| Τοξικότητα α | Συστάσεις χειρισμού |
| Βαθμού 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
| Εμμένουσα ή επανεμφανιζόμενη τοξικότητα Βαθμού 2 που δεν υποχωρεί με τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα στην αρχική κατάσταση ή σε Βαθμού 1 εντός 7 ημερών. | Αναστείλετε τη χορήγηση της δόσης έως την υποχώρηση της τοξικότητας σε Βαθμού 1 ή λιγότερο.Επανέναρξη στην επόμενη χαμηλότερη δόση. |
| Βαθμού 3 ή 4 |
α NCI CTCAE
Αναστολείς CYP3A4
Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση ισχυρών αναστολέων CYP3A4, η δόση της αμπεμασικλίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Σε ασθενείς των οποίων η δόση έχει μειωθεί σε 100 mg αμπεμασικλίμπη δύο φορές την ημέρα και στις οποίες δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα CYP3A4, η δόση της αμπεμασικλίμπης θα πρέπει να μειώνεται περαιτέρω σε 50 mg δύο φορές την ημέρα.
Σε ασθενείς των οποίων η δόση έχει μειωθεί σε 50 mg αμπεμασικλίμπη δύο φορές την ημέρα και στις οποίες δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα CYP3A4, η δόση της αμπεμασικλίμπης μπορεί να συνεχιστεί με στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
Εναλλακτικά, η δόση της μπορεί να μειωθεί σε 50 mg μία φορά την ημέρα ή να διακοπεί.
Εάν διακοπεί η χορήγηση του αναστολέα CYP3A4, η δόση της αμπεμασικλίμπης θα πρέπει να αυξάνεται στη δόση που χρησιμοποιήθηκε πριν από την έναρξη του αναστολέα CYP3A4 (μετά από 3 έως 5 χρόνους ημίσειας ζωής του αναστολέα CYP3A4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση της αμπεμασικλίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2). Η αμπεμασικλίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, με στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (σταδίου A κατά Child Pugh) ή μέτρια (σταδίου B κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή (σταδίου C κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται μείωση της δοσολογικής συχνότητας σε μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμπεμασικλίμπη σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Verzenios προορίζεται για χρήση από το στόμα.
Η δόση μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ ή με χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τις δόσεις περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο (οι ασθενείς δεν θα πρέπει να μασούν, να συνθλίβουν ή να διαιρούν τα δισκία πριν από την κατάποση).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ουδετεροπενία
Αναφέρθηκε ουδετεροπενία σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη. Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Θανατηφόρα συμβάντα ουδετεροπενικής σήψης εμφανίστηκαν σε < 1 % των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε επεισόδιο πυρετού στον επαγγελματία υγείας που τις παρακολουθεί.
Λοιμώξεις/παρασιτώσεις
Λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη συν ενδοκρινική θεραπεία σε υψηλότερο ποσοστό από ό,τι σε ασθενείς που λάμβαναν ενδοκρινική θεραπεία. Πνευμονική λοίμωξη αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη χωρίς συνυπάρχουσα ουδετεροπενία.
Θανατηφόρα συμβάντα εμφανίστηκαν σε < 1 % των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμπεμασικλίμπη συν ενδοκρινική θεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής και να αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα. Με βάση τον βαθμό του φλεβικού θρομβοεμβολικού επεισοδίου, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αμπεμασικλίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αρτηριακά Θρομβοεμβολικά Συμβάντα
Δυνητικά αυξημένος κίνδυνος για σοβαρά αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα (ATEs), συμπεριλαμβανομένου του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, έχει παρατηρηθεί σε μελέτες μεταστατικού καρκίνου του μαστού όταν η αμπεμασικλίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ενδοκρινικές θεραπείες. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της αμπεμασικλίμπης σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρό ΑΤΕ.
Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες
Αυξήσεις στις ALT και AST αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη. Με βάση το επίπεδο αύξησης της ALT ή της AST, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αμπεμασικλίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάρροια
Η διάρροια είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση. Στις κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου διαρροϊκού επεισοδίου ήταν περίπου 6 έως 8 ημέρες και η διάμεση διάρκεια της διάρροιας ήταν 7 έως 12 ημέρες (Βαθμού 2) και 5 έως 8 ημέρες (Βαθμού 3). Η διάρροια μπορεί να συσχετιστεί με αφυδάτωση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με αντιδιαρροϊκούς παράγοντες όπως η λοπεραμίδη, με την πρώτη εμφάνιση κάποιου σημείου χαλαρών κοπράνων, να αυξάνουν την πρόσληψη υγρών από του στόματος και να ενημερώνουν τον επαγγελματία υγείας που τις παρακολουθεί. Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια Βαθμού ≥ 2 (βλ. παράγραφο 4.2).
ILD/Πνευμονίτιδα
ILD/πνευμονίτιδα αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά της ILD/πνευμονίτιδας και να
αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα. Με βάση τον βαθμό της ILD/πνευμονίτιδας, η αμπεμασικλίμπη ενδέχεται να απαιτεί προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Διακόψτε μόνιμα την αμπεμασικλίμπη σε ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 ILD/πνευμονίτιδα.
Συγχορήγηση επαγωγέων CYP3A4
Η συγχορήγηση επαγωγέων CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της αμπεμασικλίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).
Σπλαγχνική κρίση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αμπεμασικλίμπης σε ασθενείς με σπλαγχνική κρίση.
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της αμπεμασικλίμπης
Η αμπεμασικλίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3Α4.
Αναστολείς CYP3A4
Η συγχορήγηση της αμπεμασικλίμπης με αναστολείς CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αμπεμασικλίμπης στο πλάσμα. Σε ασθενείς με προχωρημένο και/ ή μεταστατικό καρκίνο, η συγχορήγηση του αναστολέα CYP3A4 κλαριθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές της έκθεσης της αμπεμασικλίμπης στο πλάσμα και σε αύξηση κατά 2,5 φορές της συνδυασμένης προσαρμοσμένης για την ισχύ του μη δεσμευμένου φαρμάκου έκθεσης της αμπεμασικλίμπης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα.
Η χρήση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 σε συνδυασμό με την αμπεμασικλίμπη θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4, θα πρέπει να μειώνεται η δόση της αμπεμασικλίμπης (βλ. παράγραφο 4.2) και να ακολουθεί προσεκτική παρακολούθηση για τοξικότητα. Παραδείγματα ισχυρών αναστολέων CYP3A4 περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη, ποσακοναζόλη ή βορικοναζόλη. Αποφεύγετε την κατανάλωση γκρέιπφρουτ ή χυμού γκρέιπφρουτ.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4. Πρέπει, ωστόσο, να υπάρχει στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
Επαγωγείς CYP3A4
Η συγχορήγηση της αμπεμασικλίμπης με τον ισχυρό επαγωγέα CYP3A4 ριφαμπικίνη μείωσε τη συγκέντρωση της αμπεμασικλίμπης στο πλάσμα κατά 95 % και τη προσαρμοσμένη για τη δραστικότητα του μη δεσμευμένου φαρμάκου έκθεση της αμπεμασικλίμπης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα κατά 77 % με βάση την AUC0-∞. Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 (περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και St. John’s wort / βαλσαμόχορτο) θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της αμπεμασικλίμπης.
Επιδράσεις της αμπεμασικλίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα μεταφορέων
Η αμπεμασικλίμπη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της αναστέλλουν τους νεφρικούς μεταφορείς μεταφορέας οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE1) και MATE2-K. Μπορεί να προκύψουν in vivo αλληλεπιδράσεις της αμπεμασικλίμπης με κλινικά σχετικά υποστρώματα αυτών των μεταφορέων, όπως η δοφετιλίδη ή η κρεατινίνη
(βλ. παράγραφο 4.8). Σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με συγχορήγηση μετφορμίνης (υπόστρωμα των OCT2, MATE1 και 2) με 400 mg αμπεμασικλίμπη, παρατηρήθηκε μία μικρή αλλά όχι κλινικά σχετική αύξηση (37 %) της έκθεσης της μετφορμίνης στο πλάσμα. Αυτή η αύξηση βρέθηκε ότι οφειλόταν σε μειωμένη νεφρική απέκκριση με ανεπηρέαστη σπειραματική διήθηση.
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση της αμπεμασικλίμπης και του υποστρώματος της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) λοπεραμίδη οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης της λοπεραμίδης στο πλάσμα κατά 9 % με βάση την AUC0-∞ και κατά 35 % με βάση τη Cmax. Αυτή η αύξηση δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική. Ωστόσο, με βάση την in vitro αναστολή της P-gp και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) που παρατηρήθηκε με την αμπεμασικλίμπη, μπορεί να προκύψουν in vivo αλληλεπιδράσεις της αμπεμασικλίμπης με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η διγοξίνη ή η ετεξιλική δαβιγατράνη.
Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αμπεμασικλίμπης και της αναστροζόλης, της φουλβεστράντης, της εξεμεστάνης, της λετροζόλης ή της ταμοξιφαίνης.
Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος κατά πόσον η αμπεμασικλίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών συστηματικής δράσης.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης / Αντισύλληψη σε γυναίκες
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης (π.χ. αντισύλληψη διπλού φραγμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αμπεμασικλίμπης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Verzenios δεν πρέπει να χρησιμοπoιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η αμπεμασικλίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αμπεμασικλίμπη δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η επίδραση της αμπεμασικλίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Αν και στους αρουραίους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών, ωστόσο κυτταροτοξικές επιδράσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών ποντικών, αρουραίων και σκύλων υποδεικνύουν ότι η αμπεμασικλίμπη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα των αρσενικών. Δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα θηλυκών ποντικών, αρουραίων και
σκύλων, ούτε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών και την πρώιμη εμβρυακή ανάπτυξη σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Verzenios έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να επιδεικνύουν ιδιαίτερη προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων σε περίπτωση που αισθάνονται κόπωση ή ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Verzenios (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η διάρροια, οι λοιμώξεις, η ουδετεροπενία, η λευκοπενία, η αναιμία, η κόπωση, η ναυτία, ο έμετος, η αλωπεκία και η μειωμένη όρεξη.
Από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάντα Βαθμού ≥ 3 ήταν λιγότερο από 5 % με εξαίρεση την ουδετεροπενία, τη λευκοπενία και τη διάρροια.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον ακόλουθο πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του MedDRA και ανά συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥1 / 10), συχνές (≥1 / 100 έως < 1 / 10), όχι συχνές (≥ 1 /1.000 έως < 1 / 100), σπάνιες (≥ 1 /10.000 έως < 1 /1.000), πολύ σπάνιες (< 1 / 10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 8. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις μελέτες φάσης 3 της αμπεμασικλίμπης σε συνδυασμό με ενδοκρινοθεραπείαα (N = 3.559) και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοιμώξεις β | |||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία Λευκοπενία Αναιμία ΘρομβοπενίαΛεμφοπενία η | Εμπύρετη ουδετεροπενία ε | ||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία στΔυσγευσία ζΖάλη ζ | |||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Δακρύρροια αυξημένη | ΦωτοψίαΚερατίτιδα | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Φλεβική θρομβοεμβολή γ | |||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Διάμεση πνευμονοπάθεια/ πνευμονίτιδα δ |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια Έμετος ΝαυτίαΣτοματίτιδα στ | Δυσπεψία στ | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία ζ Κνησμός ζ Εξάνθημα ζ | Διαταραχές ονύχων στ Ξηροδερμία ε | Πολύμορφο ερύθημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυϊκή αδυναμία ε | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία εΚόπωση | |||
| Παρακλινικές Εξετάσεις | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη ζ Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη ζ |
α Αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με αναστροζόλη, λετροζόλη, εξεμεστάνη, ταμοξιφαίνη ή φουλβεστράντη.
β Οι λοιμώξεις περιλαμβάνουν όλους τους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους που ανήκουν στην κατηγορία οργανικού συστήματος των λοιμώξεων και παρασιτώσεων.
γ Τα φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια περιλαμβάνουν την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT), την πνευμονική εμβολή, τη θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, τη θρόμβωση μασχαλιαίων/υποκλείδιων φλεβών, την DVT κάτω κοίλης φλέβας και την πυελική φλεβική θρόμβωση.
δ Η ILD/πνευμονίτιδα για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού (EBC) περιλαμβάνει όλους τους αναφερόμενους προτιμώμενους όρους που ανήκουν στη διάμεση πνευμονοπάθεια κατά MedDRA SMQ. Για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού (mBC) οι προτιμώμενοι όροι περιλαμβάνουν τη διάμεση πνευμονοπάθεια, την πνευμονίτιδα, την οργανούμενη πνευμονία, την πνευμονική ίνωση και την αποφρακτική βρογχιολίτιδα.
ε Θεωρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο στο πλαίσιο mBC (MONARCH 2 και MONARCH 3).
στ Θεωρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο στο πλαίσιο EBC (monarchE).
ζ Συχνές στο πλαίσιο EBC (monarchE), πολύ συχνές στο πλαίσιο mBC (MONARCH 2 και MONARCH 3).
η Συχνές στο πλαίσιο mBC (MONARCH 2 και MONARCH 3), πολύ συχνές στο πλαίσιο EBC (monarchE).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία αναφέρθηκε συχνά στις μελέτες. Στη μελέτη monarchE, αναφέρθηκε ουδετεροπενία στο 45,8 % των ασθενών. Μείωση των αριθμών ουδετερόφιλων (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα) Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 19,1 % των ασθενών που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση 30 ημέρες, και διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 16 ημέρες. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 0,3 % των ασθενών. Στις μελέτες MONARCH 2 και MONARCH 3, αναφέρθηκε ουδετεροπενία στο 45,1 % των ασθενών. Η μείωση των αριθμών ουδετερόφιλων (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα) Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 28,2 % των ασθενών που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με αναστολείς αρωματάσης ή φουλβεστράντη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν 29 έως 33 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρησή της ήταν 11 έως 15 ημέρες. Εμπύρετη
ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 0,9 % των ασθενών. Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάρροια
Η διάρροια ήταν η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. Πίνακα 8). Η επίπτωση ήταν μεγαλύτερη κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με αμπεμασικλίμπη και χαμηλότερη στη συνέχεια. Στη μελέτη monarchE, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου διαρροϊκού επεισοδίου οποιουδήποτε βαθμού ήταν 8 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της διάρροιας ήταν 7 ημέρες για Βαθμού 2 και 5 ημέρες για Βαθμού 3. Στις μελέτες MONARCH 2 και MONARCH 3, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου διαρροϊκού επεισοδίου οποιουδήποτε βαθμού ήταν περίπου 6 έως 8 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της διάρροιας ήταν 9 έως 12 ημέρες για Βαθμού 2 και 6 έως 8 ημέρες για Βαθμού 3. Η διάρροια υποχώρησε στην αρχική κατάσταση ή σε χαμηλότερου βαθμού με υποστηρικτική θεραπεία, όπως η λοπεραμίδη, ή/και με προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες
Στη μελέτη monarchE, αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις των ALT και AST (12,3 % και 11,8 %, αντίστοιχα) σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία. Αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4 των ALT ή AST (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα) αναφέρθηκαν στο 2,6 % και 1,6 % των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυξημένων επιπέδων ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 118 ημέρες, και ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρησή τους ήταν 14,5 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυξημένων επιπέδων AST Βαθμού 3 ή 4 ήταν 90,5 ημέρες, και ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρησή τους ήταν 11 ημέρες. Στις μελέτες MONARCH 2 και MONARCH 3, αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις των ALT και AST (15,1 % και 14,2 %, αντίστοιχα) σε ασθενείς που λάμβαναν αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με αναστολείς αρωματάσης ή φουλβεστράντη. Αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4 των ALT ή AST (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα) αναφέρθηκαν σε 6,1 % και 4,2 % των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αύξησης των επιπέδων ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 57 έως 61 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρησή της
ήταν 14 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αύξησης των επιπέδων AST Βαθμού 3 ή 4 ήταν 71 έως 185 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρησή της ήταν 13 έως 15 ημέρες.
Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων ALT ή AST Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Κρεατινίνη
Αν και δεν πρόκειται για ανεπιθύμητη ενέργεια, η αμπεμασικλίμπη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί αύξηση της κρεατινίνης ορού. Στη μελέτη monarchE, το 99,3 % των ασθενών είχαν αυξήσεις της κρεατινίνης ορού (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα), και από αυτούς το 0,5 % των ασθενών είχαν αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4. Σε ασθενείς που λάμβαναν μόνο ενδοκρινική θεραπεία, το 91,0 % ανέφεραν αύξηση της κρεατινίνης ορού (όλων των εργαστηριακών βαθμών). Στις μελέτες MONARCH 2 και MONARCH 3, το 98,3 % των ασθενών είχαν αυξήσεις της κρεατινίνης ορού (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα), και από αυτούς το 1,9 % των ασθενών είχαν αυξήσεις Βαθμού 3 ή 4. Σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με έναν αναστολέα αρωματάσης ή φουλβεστράντη, το 78,4% ανέφεραν αύξηση της κρεατινίνης ορού (όλων των εργαστηριακών βαθμών). Η αμπεμασικλίμπη έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την κρεατινίνη ορού λόγω της αναστολής των μεταφορέων νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης χωρίς να επηρεάζει τη σπειραματική λειτουργία (όπως μετριέται μέσω της κάθαρσης της ιοεξόλης) (βλ. παράγραφο 4.5). Στις κλινικές μελέτες, αυξήσεις των τιμών κρεατινίνης ορού παρατηρήθηκαν εντός του πρώτου μήνα χορήγησης της αμπεμασικλίμπης, οι τιμές παρέμειναν αυξημένες αλλά σταθερές καθ' όλη την περίοδο θεραπείας, οι αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας και δεν συνοδεύτηκαν από μεταβολές στους δείκτες νεφρικής λειτουργίας, όπως το άζωτο ουρίας αίματος (BUN), η κυστατίνη C ή ο υπολογισμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με βάση την κυστατίνη C.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VERZENIOS 100MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EF03
Μηχανισμός δράσης
Η αμπεμασικλίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6) και πλέον δραστικός έναντι της Κυκλίνης D1/CDK4 σε ενζυματικές αναλύσεις. Η αμπεμασικλίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb), παρεμποδίζοντας την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου από τη φάση G1 στη φάση S της κυτταρικής διαίρεσης, οδηγώντας σε καταστολή της ανάπτυξης του όγκου. Σε κυτταρικές σειρές θετικού για οιστρογονικούς υποδοχείς καρκίνου του μαστού, η διατηρούμενη στοχευμένη αναστολή με αμπεμασικλίμπη εμπόδισε την επανεμφάνιση φωσφορυλίωσης της Rb, οδηγώντας σε γήρανση και απόπτωση των κυττάρων. In vitro, οι αρνητικές για Rb καρκινικές κυτταρικές σειρές και οι καρκινικές κυτταρικές σειρές με έλλειψη Rb είναι γενικά λιγότερο ευαίσθητες στην αμπεμασικλίμπη. Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων καρκίνου του μαστού, η αμπεμασικλίμπη χορηγούμενη μία φορά την ημέρα χωρίς διακοπή σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις μόνη ή σε συνδυασμό με αντι-οιστρογόνα, οδήγησε στη μείωση του μεγέθους του όγκου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς με καρκίνο, η αμπεμασικλίμπη αναστέλλει τις CDK4 και CDK6, όπως υποδεικνύεται από την αναστολή της φωσφορυλίωσης της Rb και της τοποϊσομεράσης II α, η οποία οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου πριν από το σημείο περιορισμού της φάσης G1.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση της αμπεμασικλίμπης στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε 144 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Δεν παρατηρήθηκε μεγάλη μεταβολή (δηλ. >20 ms) του διαστήματος QTcF στη μέση παρατηρούμενη μέγιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης της αμπεμασικλίμπης μετά από θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα.
Σε μία ανάλυση έκθεσης - ανταπόκρισης σε υγιή άτομα σε εκθέσεις συγκρίσιμες με μία δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα, η αμπεμασικλίμπη δεν προκάλεσε παράταση του διαστήματος QTcF σε οποιονδήποτε κλινικά σχετικό βαθμό.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρώιμος καρκίνος μαστού
Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 monarchΕ: Το Verzenios σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Verzenios σε συνδυασμό με επικουρική ενδοκρινική θεραπεία αξιολογήθηκαν στη monarchΕ, μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, 2 κοόρτων,
μελέτη φάσης 3, σε γυναίκες και άνδρες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες και με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Ο υψηλός κίνδυνος υποτροπής στην
Κοόρτη 1 ορίστηκε με κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά: είτε ≥ 4 pALN (θετικοί μασχαλιαίοι λεμφαδένες), ή 1-3 pALN και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: μέγεθος όγκου ≥ 5 cm ή ιστολογικός βαθμός 3.
Συνολικά 5.637 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν επί 2 έτη Verzenios 150 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μία από τις καθιερωμένες ενδοκρινικές θεραπείες επιλογής του ιατρού, ή μονοθεραπεία με μία από τις καθιερωμένες ενδοκρινικές θεραπείες. Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση την προηγούμενη χημειοθεραπεία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και την περιοχή. Οι άνδρες ταξινομήθηκαν ως μετα-εμμηνοπαυσιακοί κατά τη διαστρωμάτωση. Οι ασθενείς είχαν ολοκληρώσει την καθορισμένη τοπική-περιοχική θεραπεία (με ή χωρίς νεο-επικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ανακάμψει από τις οξείες ανεπιθύμητες ενέργειες τυχόν προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Προϋπόθεση ήταν να έχουν παρέλθει 21 ημέρες από τη χημειοθεραπεία και 14 ημέρες από την ακτινοθεραπεία πριν από την τυχαιοποίηση. Επιτρεπόταν οι ασθενείς να έχουν λάβει έως και 12 εβδομάδες επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την τυχαιοποίηση μετά την τελευταία μη ενδοκρινική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία). Δεν επιτρεπόταν η επικουρική θεραπεία με φουλβεστράντη ως καθιερωμένη ενδοκρινική θεραπεία.
Ασθενείς με Κατάσταση Απόδοσης κατά ECOG (eastern cooperative oncology group) 0 ή 1 ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Ασθενείς με ιστορικό VTEs αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Μετά το τέλος της περιόδου λήψης θεραπείας της μελέτης, και στα δύο σκέλη της μελέτης οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν επικουρική ενδοκρινική θεραπεία για συνολική διάρκεια τουλάχιστον
5 ετών και μέχρι 10 έτη, αν ήταν ιατρικώς κατάλληλο. Όταν ήταν κλινικά ενδεδειγμένο, δόθηκαν αγωνιστές LHRH σε προ- και περι-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και σε άνδρες.
Μεταξύ των 5.637 τυχαιοποιημένων ασθενών, 5.120 εντάχθηκαν στην Κοόρτη 1, αντιπροσωπεύοντας το 91 % του πληθυσμού με πρόθεση-προς-θεραπεία (ITT). Στην Κοόρτη 1, τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα αρχικά χαρακτηριστικά του όγκου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν περίπου 51 έτη (εύρος, 22-89 έτη), το 15 % των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω, το 99 % ήταν γυναίκες, το 71 % ήταν Καυκάσιοι, το 24 % ήταν Ασιάτες και το 5 % Άλλο. Σαράντα τρία τοις εκατό των ασθενών ήταν προ-ή περι-εμμηνοπαυσιακοί. Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία (36 % νέο-επικουρική, 62 % επικουρική), και προηγούμενη ακτινοθεραπεία (96 %). Η αρχική ενδοκρινική θεραπεία που έλαβαν οι ασθενείς περιλάμβανε λετροζόλη (39 %), ταμοξιφαίνη (31 %), αναστροζόλη (22 %) ή εξεμεστάνη (8 %).
Εξήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν 4 ή περισσότερους θετικούς λεμφαδένες, 41 % είχαν όγκο Βαθμού 3 και το 24 % είχαν παθολογοανατομικό μέγεθος όγκου ≥ 5 cm στο χειρουργείο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση (IDFS) στον ITT πληθυσμό η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη εμφάνιση ομόπλευρης υποτροπής του διηθητικού όγκου του μαστού, περιοχικής υποτροπής του διηθητικού καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, δεύτερου πρωτογενούς καρκίνου πέραν του διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFS) στον ITT πληθυσμό η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη εμφάνιση απομακρυσμένης υποτροπής, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.
Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης εκπληρώθηκε στην προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση (cut-off 16 Μαρτίου 2020). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην IDFS σε ασθενείς που έλαβαν Verzenios σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μονοθεραπεία με ενδοκρινική θεραπεία στον ITT πληθυσμό. Κατά την επακόλουθη τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) (cut off 15 Ιουλίου 2025), παρατηρήθηκε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS σε ασθενείς που έλαβαν Verzenios σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία έναντι μόνο ενδοκρινικής θεραπείας στον πληθυσμό ITT. Η έγκριση χορηγήθηκε για τον μεγάλο υποπληθυσμό, την Κοόρτη 1.
Στην τελική ανάλυση για την OS όλοι οι ασθενείς στην Κοόρτη 1 βρίσκονταν εκτός της διετούς περιόδου λήψης θεραπείας της μελέτης και η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 76 μήνες (6,3 χρόνια).
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην Κοόρτη 1 συνοψίζονται στον Πίνακα 9, την Εικόνα 1 και την Εικόνα 2.
Πίνακας 9. monarchE: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (πληθυσμός Κοόρτης 1)
| Verzenios συν ενδοκρινική θεραπείαN = 2.555 | Μονοθεραπεία με ενδοκρινική θεραπείαN = 2.565 | |
| Ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση (IDFS) | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν (n, %) | 512 (20,0) | 678 (26,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) | 0,726 (0,648, 0,815) | |
| IDFS στους 84 μήνες (%, 95 % CI) | 77,0 (75,0, 78,8) | 70,1 (68,0, 72,1) |
| Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFS) | ||
| Αριθμός ασθενών με συμβάν (n, %) | 448 (17,5) | 589 (23,0) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) | 0,736 (0,651, 0,832) | |
| DRFS στους 84 μήνες (%, 95 % CI) | 79,5 (77,6, 81,2) | 74,0 (72,0, 75,9) |
| Συνολική Επιβίωση (OS) | ||
| Αριθμός συμβάντων, n (%) | 286 (11,2) | 344 (13,4) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) | 0,835 (0,713, 0,977) | |
Ακρωνύμιο: CI = διάστημα εμπιστοσύνης
Δεδομένα κατά την ημερομηνία cut off 15 Ιουλίου 2025
Εικόνα 1. monarchE: Γράφημα IDFS κατά Kaplan-Meier (Αξιολόγηση από τον ερευνητή, πληθυσμός Κοόρτης 1)
Ακρωνύμια: IDFS = ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση, N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό. Δεδομένα κατά την ημερομηνία cut off 15 Ιουλίου 2025
Εικόνα 2. monarchE: Γράφημα OS κατά Kaplan-Meier (Πληθυσμός Κοόρτης 1)
Ακρωνύμια: ET = ενδοκρινική θεραπεία, OS = συνολική επιβίωση N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό.
Δεδομένα κατά την ημερομηνία cut off 15 Ιουλίου 2025
Όφελος παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών που ορίστηκαν ανά γεωγραφική περιοχή, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και προηγούμενη χημειοθεραπεία στην Κοόρτη 1.
Προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού
Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 MONARCH 3: Το Verzenios σε συνδυασμό με aναστολείς αρωματάσης
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Verzenios σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης (αναστροζόλη ή λετροζόλη) αξιολογήθηκε στη μελέτη MONARCH 3, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία σε αυτό το πλαίσιο νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν Verzenios 150 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με έναν μη στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης (non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI) μία φορά την ημέρα στη συνιστώμενη δόση έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με έναν μη στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης σύμφωνα με το ίδιο σχήμα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογούμενη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) και τη συνολική επιβίωση (OS).
Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν τα 63 έτη (εύρος 32 - 88). Περίπου το 39 % των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία και το 44 % είχαν λάβει αντιορμονική θεραπεία
στο πλαίσιο (νεο)επικουρικής θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη (νεο)επικουρική ενδοκρινική θεραπεία θα έπρεπε να έχουν ολοκληρώσει αυτή τη θεραπεία τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη. Η πλειονότητα των ασθενών (96 %) παρουσίαζαν μεταστατική νόσο κατά την έναρξη της μελέτης. Περίπου το 22 % των ασθενών είχαν μόνο οστική νόσο, και το 53 % των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις.
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, το οποίο ήταν η βελτίωση της PFS. Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 10 και στην Εικόνα 3.
Πίνακας 10. MONARCH 3: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)
| Verzenios συν αναστολέα αρωματάσης | Εικονικό φάρμακο συν αναστολέα αρωματάσης | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | N = 328 | N = 165 |
| Αξιολόγηση από τον Ερευνητή, αριθμός συμβάντων (%) | 138 (42,1) | 108 (65,5) |
| Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI) | 28,18 (23,51, NR) | 14,76 (11,24, 19,20) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) και τιμή p (p-value) | 0,540 (0,418, 0,698), p = 0,000002 | |
| Ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση, αριθμός συμβάντων (%) | 91 (27,7) | 73 (44,2) |
| Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI) | NR (NR, NR) | 19,36 (16,37, 27,91) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) και τιμή p (p-value) | 0,465 (0,339, 0,636), p < 0,000001 | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95 % CI) | 49,7 (44,3, 55,1) | 37,0 (29,6, 44,3) |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης [μήνες] (95 %CI) | 27,39 (25,74, NR) | 17,46 (11,21, 22,19) |
| Αντικειμενική ανταπόκριση για τις ασθενείς με μετρήσιμη νόσοα | N = 267 | N = 132 |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95 % CI) | 61,0 (55,2, 66,9) | 45,5 (37,0, 53,9) |
| Πλήρης ανταπόκριση, (%) | 3,4 | 0 |
| Μερική ανταπόκριση, (%) | 57,7 | 45,5 |
| Ποσοστό κλινικού οφέλουςγ (μετρήσιμη νόσος)[%] (95 % CI) | 79,0 (74,1, 83,9) | 69,7 (61,9, 77,5) |
α Η μετρήσιμη νόσος ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1
β Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση
γ Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος για ≥ 6 μήνες N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε.
Εικόνα 3. MONARCH 3: Γράφημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά Kaplan-Meier (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)
Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν σε μία κλινικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 46 % για τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης.
Η OS δεν ήταν ώριμη κατά την τελική ανάλυση της PFS (παρατηρήθηκαν 93 συμβάντα και στα δύο σκέλη θεραπείας). Η HR ήταν 1,057 (95 % CI: 0,683, 1,633), p = 0,8017.
Μία σειρά αναλύσεων της PFS προκαθορισμένων υποομάδων κατέδειξε συνεπή αποτελέσματα μεταξύ των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας (< 65 ή ≥ 65 ετών), της εντόπισης της νόσου, του πλαισίου της νόσου (de novo μεταστατική νόσος έναντι υποτροπιάζουσας μεταστατικής νόσου έναντι τοπικά προχωρημένης υποτροπιάζουσας νόσου), της παρουσίας μετρήσιμης νόσου, της κατάστασης υποδοχέων προγεστερόνης και της κατάστασης απόδοσης κατά ECOG κατά την έναρξη της μελέτης. Μία μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου παρατηρήθηκε στις ασθενείς με σπλαγχνική νόσο (HR 0,567 [95 % CI: 0,407, 0,789], διάμεση PFS: 21,6 μήνες έναντι 14,0 μηνών), στις ασθενείς με οστική νόσο μόνο (HR: 0,565 [95 % CI: 0,306, 1,044]) και στις ασθενείς με μετρήσιμη νόσο (HR 0,517 [95 % CI: 0,392, 0,681]).
Στην πρώτη ενδιάμεση ανάλυση OS, παρατηρήθηκαν 197 συμβάντα συνολικά στα δύο σκέλη και η HR ήταν 0,786 (95 % CI: 0,589, 1,049).
Στην δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση OS, παρατηρήθηκαν 255 συμβάντα συνολικά στα δύο σκέλη και η HR ήταν 0,754 (95 % CI: 0,584, 0,974).
Τα αποτελέσματα από την Τελική ανάλυση OS δεν ήταν στατιστικά σημαντικά (συνοψίζονται στον Πίνακα 11 και στην Εικόνα 4).
Πίνακας 11.: MONARCH 3: Σύνοψη δεδομένων Συνολικής Επιβίωσης (Πληθυσμός με Πρόθεση-προς-Θεραπεία)
| Verzenios συν Αναστροζόλη ή Λετροζόλη | Εικονικό φάρμακο συν Αναστροζόλη ή Λετροζόλη | |
| Συνολική επιβίωση | N = 328 | N = 165 |
| Αριθμός συμβάντων (n, %) | 198 (60,4) | 116 (70,3) |
| Διάμεση τιμή OS [μήνες] (95 % CI) | 66,81 (59,21, 74,83) | 53,72 (44,75, 59,34) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) | 0,804 (0,637, 1,015) | |
Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση-προς-θεραπεία, OS = συνολική επιβίωση.
Οι αναλύσεις για OS σε ασθενείς με σπλαχνική νόσο έδειξαν HR OS 0,758 (95 % CI: 0,558, 1,030). Η διάμεση τιμή OS ήταν 63,72 μήνες στο σκέλος αμπεμασικλίμπης συν AI και 48,82 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν AI. Παρόμοια με τον πληθυσμό ITT, τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά.
Εικόνα 4. MONARCH 3: Γράφημα συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier (πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)
Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 MONARCH 2: Verzenios σε συνδυασμό με φουλβεστράντη
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Verzenios σε συνδυασμό με φουλβεστράντη αξιολογήθηκε στη μελέτη MONARCH 2, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν Verzenios 150 mg δύο φορές την ημέρα συν φουλβεστράντη 500 mg μία φορά κάθε μήνα, με χορήγηση επιπρόσθετης δόσης 500 mg δύο εβδομάδες μετά την αρχική δόση, έναντι εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη σύμφωνα με το ίδιο χρονοδιάγραμμα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν το ORR, το CBR και την OS.
Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν τα 60 έτη (εύρος 32-91 έτη). Σε κάθε σκέλος θεραπείας, η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκές γυναίκες και δεν είχαν λάβει
χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Το 17% των ασθενών ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές και λάμβαναν θεραπεία καταστολής ωοθηκών με έναν αγωνιστή GnRH. Περίπου το 56 % των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις. Περίπου το 25% των ασθενών παρουσίαζαν πρωτοπαθή αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (εξέλιξη της νόσου κατά την ενδοκρινική θεραπεία εντός των πρώτων 2 ετών επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή εντός των πρώτων 6 μηνών από την ενδοκρινική θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό καρκίνο του μαστού) και, για την πλειονότητα των ασθενών, η αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία αναπτύχθηκε αργότερα. Το 59% των ασθενών λάμβαναν την πιο πρόσφατη ενδοκρινική θεραπεία στο πλαίσιο (νέο)επικουρικής θεραπείας και το 38% στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου.
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, δηλαδή τη βελτίωση της PFS. Τα κύρια ευρήματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 12 και στην Εικόνα 5.
Πίνακας 12. MONARCH 2: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)
| Verzenios συν φουλβεστράντη | Εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | N = 446 | N = 223 |
| Αξιολόγηση από τον Ερευνητή, αριθμός συμβάντων (%) | 222 (49,8) | 157 (70,4) |
| Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI) | 16,4 (14,4, 19,3) | 9,3 (7,4, 12,7) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) και τιμή p (p-value) | 0,553 (0,449, 0,681), p = 0,0000001 | |
| Ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση, αριθμός συμβάντων (%) | 164 (36,8) | 124 (55,6) |
| Διάμεση τιμή [μήνες] (95 % CI) | 22,4 (18,3, NR ) | 10,2 (5,8, 14,0) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) και τιμή p (p-value) | 0,460 (0,363, 0,584), p < 0,000001 | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95 %CI) | 35,2 (30,8, 39,6) | 16,1 (11,3, 21,0) |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης [μήνες] (95 % CI) | NR (18,05, NR) | 25,6 (11,9, 25,6) |
| Αντικειμενική ανταπόκριση για τις ασθενείς με μετρήσιμη νόσοα | N = 318 | N = 164 |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95 % CI) | 48,1 (42,6, 53,6) | 21,3 (15,1, 27,6) |
| Πλήρης ανταπόκριση, (%) | 3,5 | 0 |
| Μερική ανταπόκριση, (%) | 44,7 | 21,3 |
| Ποσοστό κλινικού οφέλουςγ (μετρήσιμη νόσος)[%] (95 % CI) | 73,3 (68,4, 78,1) | 51,8 (44,2, 59,5) |
α Η μετρήσιμη νόσος ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1
β Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση
γ Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος για ≥ 6 μήνες N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε
Τιμή p λογαριθμικής σειράς: <0,0001
HR (95% CI): 0,553 (0,449 – 0,681)
Εικόνα 5. MONARCH 2: Γράφημα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά Kaplan-Meier (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)
Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν σε μία κλινικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 44,7 % για τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Verzenios σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Το Verzenios σε συνδυασμό με φουλβεστράντη παρέτεινε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ενώ δεν υπήρξε κλινικά ουσιαστική ή σημαντική επιδείνωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής.
Μία σειρά αναλύσεων της PFS προκαθορισμένων υποομάδων κατέδειξε συνεπή αποτελέσματα μεταξύ των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας (< 65 ή ≥ 65 ετών), της φυλής, της γεωγραφικής περιοχής, της εντόπισης της νόσου, της αντίστασης στην ενδοκρινική θεραπεία, της παρουσίας μετρήσιμης νόσου, της κατάστασης των υποδοχέων προγεστερόνης και της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης. Μία μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου παρατηρήθηκε στις ασθενείς με σπλαγχνική νόσο (HR: 0,481 [95 % CI: 0,369, 0,627]), διάμεση PFS 14,7 μηνών έναντι 6,5 μηνών, στις ασθενείς με οστική νόσο μόνο (HR: 0,543 [95 % CI: 0,355, 0,833]), στις ασθενείς με μετρήσιμη νόσο (HR: 0,523, [95 % CI: 0,412, 0,644]). Στις ασθενείς που ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,415 (95 % CI: 0,246, 0,698), ενώ στις ασθενείς που ήταν αρνητικές για υποδοχείς προγεστερόνης, η HR ήταν 0,509 (95 % CI: 0,325, 0,797).
Σε έναν υποπληθυσμό με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο που δεν είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία, η PFS ήταν επίσης συνεπής.
Η προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία cut off: 20 Ιουνίου 2019) OS στον πληθυσμό με πρόθεση-προς-θεραπεία (ITT) κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που
λάμβαναν Verzenios συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη. Τα αποτελέσματα OS συνοψίζονται στον Πίνακα 13.
Πίνακας 13. MONARCH 2: Σύνοψη δεδομένων συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία, ΙΤΤ)
| Verzenios συν φουλβεστράντη | Εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη | |
| Συνολική επιβίωση | N = 446 | N = 223 |
| Αριθμός συμβάντων (n, %) | 211 (47,3) | 127 (57,0) |
| Διάμεση τιμή OS [μήνες] (95 % CI) | 46,7 (39,2, 52,2) | 37,3 (34,4, 43,2) |
| Αναλογία κινδύνου (95 % CI) | 0,757 (0,606, 0,945) | |
| Τιμή p | 0,0137 | |
N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, OS= συνολική επιβίωση
Οι αναλύσεις για την OS με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατέδειξαν OS HR
0,675 (95 % CI: 0,511, 0,891) σε ασθενείς με σπλαγχνική νόσο και 0,686 (95 % CI: 0,451, 1,043) σε ασθενείς με πρωτογενή αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία.
Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) (ημερομηνία cut off: 18 Μαρτίου 2022), παρατηρήθηκαν 440 συμβάντα στα 2 σκέλη. Η βελτίωση στην OS που
παρατηρήθηκε προηγουμένως στην ενδιάμεση ανάλυση OS (ημερομηνία cut off: 20 Ιουνίου 2019) διατηρήθηκε στο σκέλος της αμπεμασικλίμπης συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη, με HR 0,784 (95 % CI: 0,644, 0,955). Η διάμεση OS ήταν 45,8 μήνες στο σκέλος της αμπεμασικλίμπης συν φουλβεστράντη και 37,25 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη. Τα αποτελέσματα OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 6.
Εικόνα 6. MONARCH 2: Γράφημα συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier (πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία, ΙΤΤ)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Verzenios σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Verzenios σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη αξιολογήθηκαν στη Μελέτη J1S-MC-JP04, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη φάσης 2 σε συμμετέχοντες με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό σάρκωμα Ewing. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε από μια τυφλή ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. 46 συμμετέχοντες, ηλικίας 3 έως 35 ετών, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Verzenios συν ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη ή ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη σε αναλογία 2:1. Το 58,7 % των ασθενών (27 ασθενείς) ήταν ηλικίας < 18 ετών.
45 συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία σε κύκλους 21 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έχοντας εκπληρώσει άλλα κριτήρια διακοπής. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην PFS με την προσθήκη του Verzenios. Η διάμεση PFS ήταν 2,8 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Verzenios σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη και 2,9 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη (HR 0,64 [95 % CI: 0,28, 1,45]).
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της αμπεμασικλίμπης είναι βραδεία, με Tmax 8 ώρες και μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 45 %. Στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος των 50 -200 mg, η αύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (AUC) και της Cmax είναι κατά προσέγγιση ανάλογη της δόσης. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 5 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία δύο φορές την ημέρα και η αμπεμασικλίμπη συσσωρεύθηκε με γεωμετρική μέση αναλογία συσσώρευσης 3,7 (58 % CV) και 5,8 (65 % CV) με βάση τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα. Ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά γεύμα προκάλεσε αύξηση της συνδυαστικής AUC της αμπεμασικλίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της κατά 9 % και της Cmax κατά 26 %. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές. Συνεπώς, η αμπεμασικλίμπη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η αμπεμασικλίμπη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ανθρώπους (μέσο κλάσμα δέσμευσης περίπου 96 % έως 98 %). Ο γεωμετρικός μέσος συστηματικός όγκος κατανομής είναι περίπου 750 L (69 % CV), υποδεικνύοντας κατανομή της αμπεμασικλίμπης στους ιστούς.
Οι συγκεντρώσεις της αμπεμασικλίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιμες με τις συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Ο ηπατικός μεταβολισμός είναι η κύρια οδός κάθαρσης της αμπεμασικλίμπης. Η αμπεμασικλίμπη μεταβολίζεται σε διάφορους μεταβολίτες, κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4. Ο κύριος βιομετασχηματισμός είναι η υδροξυλίωση σε έναν κυκλοφορούντα μεταβολίτη με AUC που αντιστοιχεί σε 77 % του αρχικού φαρμάκου. Επιπροσθέτως, οι N-δεσαιθυλ και N-δεσαιθυλυδρόξυ μεταβολίτες εντοπίζονται στην κυκλοφορία σε AUC που αντιστοιχούν σε 39 % και 15 % του αρχικού φαρμάκου. Αυτοί οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι ενεργοί, με δραστικότητα παρόμοια με εκείνη της αμπεμασικλίμπης.
Αποβολή
Η γεωμετρική μέση ηπατική κάθαρση (CL) της αμπεμασικλίμπης ήταν 21,8 L/h (39,8 % CV) και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα για την αμπεμασικλίμπη στις ασθενείς ήταν
24,8 ώρες (52.1 % CV). Μετά από μία από του στόματος δόση της [14C]-αμπεμασικλίμπης, περίπου το 81 % της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 3,4 % απεκκρίθηκε στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης που απεκκρίθηκε στα κόπρανα ήταν μεταβολίτες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο και σωματικό βάρος
Η ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση της αμπεμασικλίμπης σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με καρκίνο (135 άνδρες και 859 γυναίκες, ηλικιακό εύρος 24 - 91 έτη και εύρος σωματικού βάρους 36 - 175 kg).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η αμπεμασικλίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αμπεμασικλίμπη. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C), η AUC0-∞ της αμπεμασικλίμπης και η διορθωμένη για την ισχύ του μη δεσμευμένου φαρμάκου έκθεση της αμπεμασικλίμπης και των ενεργών μεταβολιτών της αυξήθηκε κατά 2,1 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπεμασικλίμπης αυξήθηκε από 24 σε 55 ώρες (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση της αμπεμασικλίμπης και των μεταβολιτών της είναι ελάχιστη. Η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στην αμπεμασικλίμπη. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VERZENIOS 100MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Ενυδατωμένο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Verzenios 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο κόκκινο (E172)
Verzenios 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (E553b)
Verzenios 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (E553b)
Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172)
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Συσκευασίες κυψέλης από PCTFE/PE/PVC σφραγισμένες με φύλλο αλουμινίου που περιέχουν 14, 28, 42, 56, 70 ή 168 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες συσκευασίες κυψέλης αλουμινίου/αλουμινίου μίας δόσης που περιέχουν 28 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.