VITRAKVI CAPS 25mg/cap
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VITRAKVI 25mg/cap
Το VITRAKVI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με συμπαγείς όγκους που παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης (NTRK),
Η θεραπεία με το VITRAKVI θα πρέπει να ξεκινά από γιατρούς έμπειρους στη χορήγηση αντικαρκινικών θεραπειών.
Η παρουσία σύντηξης γονιδίων NTRK σε ένα δείγμα όγκου πρέπει να επιβεβαιώνεται μέσω επικυρωμένης δοκιμασίας πριν την έναρξη της θεραπείας με το VITRAKVI.
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση στους ενήλικες είναι 100 mg λαροτρεκτινίμπης δύο φορές την ημέρα, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία στους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας (BSA). Η συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι 100 mg/m2 λαροτρεκτινίμπης δύο φορές την ημέρα με μέγιστο τα 100 mg ανά δόση μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να παρουσιαστεί
μη αποδεκτή τοξικότητα.
Για παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως λιγότερο από 3 μηνών, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2).
Δόση που παραλείφθηκε
Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση την επόμενη προγραμματισμένη ώρα. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό αφού πάρει μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια πρόσθετη δόση για να αντισταθμίσει τον εμετό.
Τροποποίηση της δόσης
Για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 2, η συνέχιση της χορήγησης μπορεί να είναι σκόπιμη, αν και συνιστάται στενή παρακολούθηση για να διασφαλιστεί ότι δεν επιδεινώνεται η τοξικότητα.
Για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που δεν αναφέρονται σε ανωμαλίες των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας:
-
Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να βελτιωθεί σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη ή σε βαθμού 1. Συνεχίστε στην επόμενη τροποποίηση της δόσης εάν η υποχώρηση συμβεί εντός 4 εβδομάδων.
-
Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων.
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το VITRAKVI για τις ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το VITRAKVI για ανεπιθύμητες ενέργειες| Τροποποίηση της δόσης | Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν σωματικής επιφάνειας τουλάχιστον1,0 m2 | Παιδιατρικοί ασθενείς 3 μηνών ή μεγαλύτεροι με εμβαδόν σωματικής επιφάνειας μικρότεροαπό 1,0 m2 | Παιδιατρικοί ασθενείς μικρότεροι των 3 μηνών |
| Πρώτη | 75 mg δύο φορές την ημέρα | 75 mg/m2 δύο φορές την ημέρα | 25 mg/m2 δύο φορές την ημέρα |
| Δεύτερη | 50 mg δύο φορές την ημέρα | 50 mg/m2 δύο φορές την ημέρα | - |
| Τρίτη | 100 mg μία φορά την ημέρα | 25 mg/m2 δύο φορές την ημέραα | - |
α Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν τρίτη τροποποιημένη δόση 25 mg/m² δύο φορές την ημέρα πρέπει να παραμείνουν σε αυτήν τη δόση (25 mg/m² δύο φορές την ημέρα) ακόμα και αν το εμβαδόν σωματικής αυξηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Το VITRAKVI πρέπει να διακοπεί οριστικά σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν το VITRAKVI μετά από τρεις τροποποιήσεις της δόσης.
Οι τροποποιήσεις της συνιστώμενης δόσης σε περίπτωση ανωμαλιών στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της συνιστώμενης δόσης και διαχείριση για το VITRAKVI για ανωμαλίες στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας| Εργαστηριακές παράμετροι | Συνιστώμενα μέτρα |
| Βαθμού 2 ALT ή/και AST (>3x ULN και ≤5x ULN) | - Να διεξάγονται διαδοχικές εργαστηριακές αξιολογήσεις συχνά μετά την παρατήρηση τοξικότητας βαθμού 2,μέχρι να υποχωρήσει, για να καθοριστεί εάν απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης. |
| Βαθμού 3 ALT ή/και AST (>5x ULN και ≤20x ULN) ήΒαθμού 4 ALT ή/και AST (>20x ULN), με χολερυθρίνη<2x ULN | αύξηση της ALT ή/και της AST βαθμού 4 μετά τη συνέχιση της θεραπείας. |
| ALT ή/και AST ≥3x ULN με χολερυθρίνη ≥2x ULN |
-
Να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να βελτιωθεί σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη. Να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία συχνά μέχρι την υποχώρηση ή την επιστροφή στην τιμή κατά την έναρξη. Να διακοπεί οριστικά η θεραπεία εάν μια ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρεί.
-
Συνέχιση στην επόμενη τροποποίηση της δόσης εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρήσουν. Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί μόνο σε ασθενείς στους οποίους το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
-
Να διακοπεί οριστικά η θεραπεία εάν εμφανιστεί
-
Να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία και να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία συχνά μέχρι την υποχώρηση ή την επιστροφή στην τιμή κατά την έναρξη.
-
Να εξεταστεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της θεραπείας.
-
Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί μόνο σε ασθενείς στους οποίους το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
-
Εάν συνεχιστεί, να ξεκινήσει με την αμέσως χαμηλότερη δόση. Να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία συχνά κατά την επανέναρξη.
-
Να διακοπεί οριστικά η θεραπεία εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια υποτροπιάσει μετά τη συνέχιση της θεραπείας.
ALT Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης AST Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ULN ανώτερο φυσιολογικό όριο
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η δόση έναρξης του VITRAKVI πρέπει να μειωθεί κατά 50% σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) έως σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
Εάν η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 είναι απαραίτητη, η δόση του VITRAKVI πρέπει να μειωθεί κατά 50 %. Αφού ο αναστολέας έχει διακοπεί για 3 έως 5 ημιζωές αποβολής, το VITRAKVI πρέπει να συνεχιστεί στη δόση που λαμβανόταν πριν την έναρξη του αναστολέα του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Τρόπος χορήγησης
Το VITRAKVI προορίζεται για από στόματος χρήση.
Το VITRAKVI διατίθεται ως καψάκιο ή πόσιμο διάλυμα με ισοδύναμη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλάξιμα.
Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να καταπίνει το καψάκιο ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Λόγω της πικρής γεύσης, το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται, να μασιέται ή να συνθλίβεται.
Τα καψάκια μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή, αλλά δεν πρέπει να λαμβάνονται με γκρέιπ-φρουτ ή χυμό γκρέιπ-φρουτ.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αποτελεσματικότητα στους τύπους των όγκων
Η αποτελεσματικότητα του VITRAKVI έχει τεκμηριωθεί σε μονού σκέλους κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν έναν σχετικά μικρό αριθμό ασθενών των οποίων οι όγκοι παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων NTRK. Έχουν δειχθεί ευνοϊκές επιδράσεις του VITRAKVI με βάση το συνολικό ρυθμό ανταπόκρισης και διάρκεια ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπου όγκων. Το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετικό ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς επίσης και τις ταυτόχρονες γενετικές διαφοροποιήσεις (βλ. παράγραφο 5.1). Για τους λόγους αυτός, το VITRAKVI θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν επιλογές θεραπείας όπου έχει τεκμηριωθεί κλινικό όφελος, ή όπου τέτοιες επιλογές θεραπείας έχουν εξαντληθεί (δηλ. δεν υπάρχουν ικανοποιητικές επιλογές θεραπείας).
Νευρολογικές αντιδράσεις
Νευρολογικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης ζάλης, διαταραχής της βάδισης και παραισθησίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν λαροτρεκτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Για την πλειονότητα των νευρολογικών αντιδράσεων, η έναρξη συνέβη εντός των πρώτων τριών μηνών θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της χορήγησης του VITRAKVI, ανάλογα με τη βαρύτητα και την επιμονή αυτών των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατοτοξικότητα
Ανωμαλίες στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης αυξημένης ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) και χολερυθρίνης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν λαροτρεκτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειονότητα των αυξήσεων της ALT και της AST συνέβη εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας με αυξήσεις της ALT ή/και της AST βαρύτητας βαθμού 2, 3 ή 4 και αυξήσεις της χολερυθρίνης ≥2x ULN έχουν αναφερθεί. Σε ασθενείς με αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών, να διακόπτεται προσωρινά, να τροποποιείται η δόση ή να διακόπτεται οριστικά το VITRAKVI με βάση τη βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται, συμπεριλαμβανομένης της ALT, της AST, της ALP και της χολερυθρίνης πριν την πρώτη δόση, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας, στη συνέχεια μηνιαία για τους επόμενους 6 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυξήσεις των τρανσαμινασών, απαιτούνται συχνότεροι έλεγχοι (βλ. παράγραφο 4.2).
Συγχορήγηση με επαγωγείς CYP3A4/P-gp
Αποφύγετε τη συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς CYP3A4/P-gp με το VITRAKVI λόγω κινδύνου μειωμένης έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω παίρνουν το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).
Οι άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Επιδράσεις άλλων παραγόντων στη λαροτρεκτινίμπη
Επιδράσεις των αναστολέων του CYP3A, της P-gp και της BCRP στη λαροτρεκτινίμπη
Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP). Η συγχορήγηση του VITRAKVI με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A, αναστολείς της P-gp και της BCRP (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη ή γκρέιπ-φρουτ) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.2).
Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A και αναστολέας της P-gp και της BCRP) 200 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες αύξησε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 2,8 φορές και 4,3 φορές, αντίστοιχα.
Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με μια εφάπαξ δόση 600 mg ριφαμπικίνης (αναστολέας της P-gp και της BCRP) αύξησε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,8 φορές και 1,7 φορές, αντίστοιχα.
Επίδραση επαγωγέων του CYP3A και της P-gp στη λαροτρεκτινίμπη
Η συγχορήγηση του VITRAKVI με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A και ισχυρούς επαγωγείς της P-gp [π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη ή υπερικό (St. John’s wort)] μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg VITRAKVI με ριφαμπικίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A και της P-gp) 600 mg μία φορά την ημέρα για 11 ημέρες μείωσε την Cmax και την AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 71 % και 81 %, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία διαθέσιμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα ενός μέτριου επαγωγέα, αλλά αναμένεται μείωση στη λαροτρεκτινίμπη.
Επιδράσεις της λαροτρεκτινίμπης σε άλλους παράγοντες
Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP3A
Τα κλινικά δεδομένα σε υγιείς ενήλικες υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση VITRAKVI (100 mg δύο φορές την ημέρα για 10 ημέρες) αύξησε την Cmax και την AUC της από του στόματος χορηγούμενης μιδαζολάμης 1,7 φορές σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη μόνο, γεγονός που υποδεικνύει ότι η λαροτρεκτινίμπη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A.
Απαιτείται προσοχή με την ταυτόχρονη χρήση των υποστρωμάτων CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ.αλφαιντανύλη, κικλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους ή τακρόλιμους) σε ασθενείς που παίρνουν VITRAKVI. Εάν απαιτείται η ταυτόχρονη χρήση αυτών των υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος σε ασθενείς που παίρνουν VITRAKVI, ενδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Επιδράσεις της λαροτρεκτινίμπης σε υποστρώματα του CYP2Β6
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη επάγει το CYP2B6. Η συγχορήγηση της λαροτρεκτινίμπης με υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.
Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης σε άλλα υποστρώματα μεταφορέων
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη είναι αναστολέας του OATP1B1 . Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση των αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα του OATP1B1. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί εάν η συγχορήγηση της λαροτρεκτινίμπης με υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. βαλσαρτάνη, στατίνες) μπορεί να αυξήσει την έκθεσή τους.
Επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στα υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων
In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας αδύναμος επαγωγέας στα PXR ρυθμιζόμενα ένζυμα (π.χ. οικογένεια CYP2C και UGT). Συγχορήγησή της με υποστρώματα CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλανίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστηματικά επιδρώντων ορμονικών αντισυλληπτικών. Συνεπώς, οι γυναίκες που λαμβάνουν συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Με βάση τον μηχανισμό δράσης, ο κίνδυνος βλάβης του εμβρύου δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν χορηγείται λαροτρεκτινίμπη σε έγκυο γυναίκα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να προβούν σε τεστ εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας με το VITRAKVI.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση. Καθώς προς το παρόν είναι άγνωστο εάν η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστηματικά επιδρώντων ορμονικών αντισυλληπτικών, οι γυναίκες που λαμβάνουν συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού.
Οι άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το VITRAKVI και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση.
Κύηση
Δεν διατίθενται τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση λαροτρεκτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του VITRAKVI κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λαροτρεκτινίμπη / οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με VITRAKVI και για 3 ημέρες μετά την τελική δόση.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (βλ. παράγραφο 5.3).
Το VITRAKVI έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ζάλη και κόπωση σε ασθενείς που έλαβαν λαροτρεκτινίμπη, κυρίως βαθμού 1 και 2 κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών θεραπείας. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να βεβαιωθούν εύλογα ότι η θεραπεία με το VITRAKVI δεν τους επηρεάζει αρνητικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20 %) του VITRAKVI με σειρά φθίνουσας συχνότητας ήταν αυξημένη ALT (36 %), αυξημένη AST (33 %), έμετος (30 %), αναιμία (28 %), δυσκοιλιότητα (28 %), διάρροια (27 %), ναυτία (24 %), κόπωση (23 %), και ζάλη (20 %).
Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν βαθμού 2 ή 3. Ο βαθμός 4 ήταν ο υψηλότερος βαθμός που αναφέρθηκε για τις ανεπιθύμητες ενέργειες αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (2 %), ALT αυξημένη (1 %), AST αυξημένη, αριθμός των λευκοκυττάρων μειωμένος, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος, μυϊκή αδυναμία και η αλκαλική φωσφατάση του αίματος αυξημένη (το καθένα <1 %). Ο υψηλότερος βαθμός που αναφέρθηκε ήταν ο βαθμός 3 για τις ανεπιθύμητες ενέργειες αναιμία (7 %), σωματικό βάρος αυξημένο (6 %), διάρροια (4 %), διαταραχή της βάδισης και έμετος (το καθένα 1 %), και κόπωση, ζάλη, παραισθησία, ναυτία, μυαλγία, και δυσκοιλιότητα (το καθένα <1 %).
Μόνιμη διακοπή του VITRAKVI για ανεπιθύμητες ενέργειες έγινε στο 2 % των ασθενών (2 περιπτώσεις από αριθμό ουδετεροφίλων μειωμένο, ALT αυξημένη, και AST αυξημένη,
1 περίπτωση από διαταραχή της βάδισης, και μυϊκή αδυναμία). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε μείωση της δόσης προέκυψαν τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια του VITRAKVI αξιολογήθηκε σε 361 ασθενείς θετικούς για σύντηξη TRK σε μία από τρεις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές, Μελέτες 1, 2 («NAVIGATE») και 3 («SCOUT») και μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού ασφάλειας αφορούσαν ασθενείς με διάμεση ηλικία 39,0 ετών (εύρος: 0, 90) με το 37 % να είναι παιδιατρικοί ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία για τον πληθυσμό συνολικής ασφάλειας (n=361) ήταν 16,2 μήνες (εύρος: 0,1, 89,1).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς (n=361) που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 4.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα.
Οι ομάδες συχνότητας καθορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε θετικούς για σύντηξη TRK ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI στη συνιστώμενη δόση (πληθυσμός συνολικής ασφάλειας, n=361) και μετά την κυκλοφορία στην αγορά| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί 3 και 4 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | ΑναιμίαΑριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία) Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία) | |
| Συχνές | Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος (θρομβοπενία) | ΑναιμίαΑριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία)α Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία)α | |
| Όχι συχνές | Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος (θρομβοπενία)α,β | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη | |
| Συχνές | Διαταραχή της βάδισης Παραισθησία | Διαταραχή της βάδισης | |
| Όχι συχνές | Ζάλη Παραισθησία | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία Δυσκοιλιότητα Έμετος Διάρροια | |
| Συχνές | Δυσγευσίαγ | Διάρροια Έμετος | |
| Όχι συχνές | Ναυτία Δυσκοιλιότητα | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Μη γνωστής συχνότητας | Ηπατική βλάβηδ | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού | Πολύ συχνές | Μυαλγία | |
| Συχνές | Μυϊκή αδυναμία |
| συστήματος και του συνδετικού ιστού | Όχι συχνές | ΜυαλγίαΜυϊκή αδυναμίαα,β | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση | |
| Όχι συχνές | Κόπωση | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένηΣωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) | |
| Συχνές | Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένηα Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένηαΣωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) | |
| Όχι συχνές | Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του αίματοςα,β |
α αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 4
β η συχνότητα κάθε βαθμού ήταν μικρότερη από <1 %
γ η ADR δυσγευσία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους «δυσγευσία» και «διαταραχή της γεύσης»
δ περιλαμβάνει περιπτώσεις με ALT/AST ≥3x ULN και χολερυθρίνη ≥2x ULN
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε θετικούς για σύντηξη TRK παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI στη συνιστώμενη δόση (n=135). Όλοι οι βαθμοί| Κατηγορία/οργανι κό σύστημα | Συχνότητα | Βρέφη και μικρά παιδιά(n=43)α | Παιδιά(n=67)β | Έφηβοι(n=25)γ | Παιδιατρικοί ασθενείς (n=135) |
| Διαταραχές του | Πολύ συχνές | Αναιμία | Αναιμία | Αναιμία | Αναιμία |
| αίματος και του | Αριθμός | Αριθμός | Αριθμός | Αριθμός | |
| λεμφικού | ουδετεροφίλων | ουδετεροφίλων | ουδετεροφίλων | ουδετεροφίλων | |
| συστήματος | μειωμένος | μειωμένος | μειωμένος | μειωμένος | |
| (Ουδετεροπενία) | (Ουδετεροπενία) | (Ουδετεροπενία) | (Ουδετεροπενία) | ||
| Αριθμός | Αριθμός | Αριθμός | Αριθμός | ||
| λευκοκυττάρων | λευκοκυττάρων | λευκοκυττάρων | λευκοκυττάρων | ||
| μειωμένος | μειωμένος | μειωμένος | μειωμένος | ||
| (Λευκοπενία) | (Λευκοπενία) | (Λευκοπενία) | (Λευκοπενία) | ||
| Αριθμός | Αριθμός | ||||
| αιμοπεταλίων | αιμοπεταλίων | ||||
| μειωμένος | μειωμένος | ||||
| (θρομβοπενία) | (θρομβοπενία) | ||||
| Συχνές | Αριθμός | Αριθμός | |||
| αιμοπεταλίων | αιμοπεταλίων | ||||
| μειωμένος | μειωμένος | ||||
| (θρομβοπενία) | (θρομβοπενία) | ||||
| Διαταραχές του | Πολύ συχνές | Ζάλη | |||
| νευρικούσυστήματος | Συχνές | Ζάλη | Ζάλη Παραισθησία | Παραισθησία Διαταραχή της | Ζάλη Παραισθησία |
| Διαταραχή της | βάδισης | Διαταραχή της | |||
| βάδισης | βάδισης | ||||
| Γαστρεντερικές | Πολύ συχνές | Ναυτία | Ναυτία | Ναυτία | Ναυτία |
| διαταραχές | Δυσκοιλιότητα Έμετος Διάρροια | Δυσκοιλιότητα Έμετος Διάρροια | Δυσκοιλιότητα Έμετος Διάρροια | Δυσκοιλιότητα Έμετος Διάρροια | |
| Συχνές | Δυσγευσία | Δυσγευσία | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυαλγία | Μυαλγία | Μυαλγία | |
| Συχνές | Μυϊκή αδυναμία | Μυϊκή αδυναμία | Μυϊκή αδυναμία | Μυϊκή αδυναμία | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση | Κόπωση | Κόπωση | Κόπωση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης (ALT) αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη | Αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης (ALT) αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη Σωματικό βάρος αυξημένο (μη φυσιολογική αύξηση βάρους)Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη | Αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης (ALT) αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη | Αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης (ALT) αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη |
α Βρέφη/μικρά παιδιά (28 ημερών έως 23 μηνών): αναφέρθηκαν 5 αντιδράσεις βαθμού 4 μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία) και 2 αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης αίματος. Οι αντιδράσεις βαθμού 3 περιλάμβαναν 11 περιπτώσεις μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία), 4 περιπτώσεις ALT αυξημένης, από 3 περιπτώσεις Aναιμίας, Διάρροιας και αυξημένου Σωματικού βάρους (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) και από
2 περιπτώσεις αυξημένης Αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, και Εμέτου και 1 περίπτωση αυξημένης AST.
β Παιδιά (2 έως 11 ετών): Αναφέρθηκε 1 αντίδραση βαθμού 4 στη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων. Αναφέρθηκαν 9 περιπτώσεις βαθμού 3 μείωσης στον αριθμό των ουδετεροφίλων (Ουδετεροπενία), 4 περιπτώσεις αυξημένου Σωματικού βάρους (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους), από 2 περιπτώσεις Αυξημένης ALT, Aναιμίας, Διάρροιας και Εμέτου και από 1 περίπτωση αυξημένης AST, Διαταραχής βάδισης, Παραισθησίας και Μυαλγίας.
γ Έφηβοι (12 έως <18 ετών): δεν αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 4. Αναφέρθηκαν αντιδράσεις βαθμού 3 από 1 περίπτωση ALT αυξημένης, AST αυξημένης, Κόπωσης, Διαταραχής της βάδισης και Μυϊκής αδυναμίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Νευρολογικές αντιδράσεις
Στη βάση δεδομένων συνολικής ασφάλειας (n=361), η νευρολογική ανεπιθύμητη αντίδραση με τον μεγαλύτερο βαθμό που παρατηρήθηκε ήταν βαθμού 3 ή 4, η οποία παρατηρήθηκε σε 10 (3 %) ασθενείς και περιλάμβανε διαταραχή της βάδισης (4 ασθενείς, 1 %), ζάλη (3 ασθενείς, <1 %), και παραισθησία (3 ασθενείς, <1 %). Η συνολική επίπτωση ήταν 20 % για τη ζάλη, 7 % για την παραισθησία και 5 % για τη διαταραχή της βάδισης. Οι νευρολογικές αντιδράσεις που οδήγησαν σε τροποποίηση ή διακοπές της δόσης περιλάμβαναν ζάλη (1 %), διαταραχή της βάδισης (< 1%), και παραισθησία (<1 %). Ένας ασθενής διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω βαθμού 3 διαταραχής της βάδισης. Σε όλες τις περιπτώσεις εκτός από μία, οι ασθενείς με ενδείξεις αντικαρκινικής δραστηριότητας οι οποίοι χρειάστηκαν μείωση της δόσης μπόρεσαν να συνεχίσουν τη λήψη σε μειωμένη δόση ή/και σχήμα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατοτοξικότητα
Ανωμαλίες στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της ALT, AST, ALP και χολερυθρίνης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI.
Στη βάση δεδομένων συνολικής ασφάλειας (n=361), η αύξηση τρανσαμινασών με τον μεγαλύτερο βαθμό που παρατηρήθηκε ήταν βαθμού 4 αύξηση της ALT σε 7 ασθενείς (2 %) και αύξηση της AST σε 4 ασθενείς (1 %). Βαθμού 3 αυξήσεις της ALT και της AST σε 26 (7 %) και 22 (6 %) από τους ασθενείς, αντίστοιχα. Οι πλειονότητα των αυξήσεων βαθμού 3 ήταν παροδικές, εμφανίστηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο της θεραπείας και υποχώρησαν σε βαθμού 1 κατά τους μήνες 3-4. Βαθμού 2 αυξήσεις της ALT και της AST παρατηρήθηκαν σε 37 (10 %) και 33 (9 %) των ασθενών, αντίστοιχα, και βαθμού 1 αυξήσεις της ALT και της AST παρατηρήθηκαν σε 173 (48 %) και 177 (49 %) ασθενείς, αντίστοιχα.
Αυξήσεις της ALT και της AST που οδήγησαν σε τροποποιήσεις ή διακοπές της δόσης παρουσιάστηκαν σε 25 (7 %) ασθενείς και σε 21 (6 %) ασθενείς, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4). Δύο ασθενείς διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία με 1 ασθενή λόγω βαθμού 3 αυξήσεων της ALT και
βαθμού 3 της AST.
Περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας με αυξήσεις της ALT ή/και της AST βαρύτητας βαθμού 2, 3 ή 4 και αυξήσεις της χολερυθρίνης ≥2x ULN έχουν αναφερθεί. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η δόση του VITRAKVI διακόπηκε προσωρινά και ξεκίνησε εκ νέου σε μειωμένη δόση, ενώ σε άλλες περιπτώσεις η θεραπεία διακόπηκε οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικοί ασθενείς
Από τους 361 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το VITRAKVI, 135 (37 %) ασθενείς ήταν ηλικίας 0 ημερών έως 18 ετών (n=13 νεογνά 0 ημερών έως <3 μηνών, n=4 από τριών μηνών έως <6 μηνών,
n=17 από 6 μηνών έως <12 μηνών, n=9 από 12 μηνών μέχρι <2 ετών, n=30 από 2 ετών έως <6 ετών, n=37 από 6 ετών έως <12 ετών, n=25 από 12 ετών έως <18 ετών). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν βαθμού 1 ή 2 σε σοβαρότητα και υποχώρησαν χωρίς τροποποίηση της δόσης ή διακοπή του VITRAKVI. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν γενικά πιο συχνά σε ασθενείς έως <6 ετών. Αυτές αναφέρθηκαν στο 77 % των ασθενών στην ομάδα νεογνών 0 ημερών έως <3 μηνών και στο 47 % των ασθενών ≥3 μηνών έως <6 ετών. Ο μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων έχει αναφερθεί ότι οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου της μελέτης, σε τροποποίηση δόσης και διακοπή της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Από τους 361 στον πληθυσμό συνολικής ασφάλειας που έλαβαν VITRAKVI, 69 (19 %) ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω και 22 (6 %) ασθενείς ήταν 75 ετών και άνω. Το προφίλ ασφάλειας στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) είναι σύμφωνο με εκείνο που παρατηρείται στους νεότερους ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ζάλης (30 % έναντι 28 % σε όλους τους ενήλικες), της αναιμίας (36 % έναντι 28 % σε όλους τους ενήλικες), της διάρροιας (25% έναντι 23% σε όλους τους ενήλικες), της μυϊκής αδυναμίας (13 % έναντι 11 % σε όλους τους ενήλικες), του αριθμού αιμοπεταλίων μειωμένου (12% έναντι 6% σε όλους τους ενήλικες), της διαταραχής της βάδισης (9 % έναντι 5 % σε όλους τους ενήλικες), και της δυσγευσίας (9% έναντι 6% σε όλους τους ενήλικες) ήταν πιο συχνές σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VITRAKVI 25mg/cap
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12.
Μηχανισμός δράσης
Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK), ο οποίος σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου. Ο στόχος της λαροτρεκτινίμπης είναι η οικογένεια πρωτεϊνών TRK που περιλαμβάνει τις TRKA, TRKB και TRKC οι οποίες κωδικοποιούνται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Σε ένα ευρύ πάνελ προσδιορισμών κεκαθαρμένων ενζύμων, η λαροτρεκτινίμπη ανέστειλε τις TRKA, TRKB και TRKC με τιμές IC50 μεταξύ 5-11 nM. Η μόνη άλλη δραστηριότητα κινάσης συνέβη σε 100-πλάσια υψηλότερες συγκεντρώσεις. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκου, η λαροτρεκτινίμπη κατέδειξε αντικαρκινική δραστηριότητα σε κύτταρα με στοιχειώδη ενεργοποίηση των πρωτεϊνών TRK που προέρχονται από συντήξεις γονιδίων, διαγραφή μιας ρυθμιστικής περιοχής πρωτεΐνης, ή σε κύτταρα με υπερέκφραση της πρωτεΐνης TRK.
Συμβάντα σύντηξης γονιδίων κοινού πλαισίου (in-frame) που προκύπτουν από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις των ανθρώπινων γονιδίων NTRK1, NTRK2 και NTRK3 οδηγούν στον σχηματισμό των ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης TRK. Αυτές οι προκύπτουσες νέες χιμαιρικές ογκογόνες πρωτεΐνες εκφράζονται άτυπα υποκινώντας τη στοιχειώδη δραστηριότητα κινάσης που ακολούθως ενεργοποιεί τις καθοδικές οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επιβίωση οδηγώντας σε θετικό καρκίνο σύντηξης TRK.
Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις επίκτητης αντοχής μετά την εξέλιξη με αναστολείς TRK. Η λαροτρεκτινίμπη είχε ελάχιστη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές με σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKA, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά αναγνωρισμένης μετάλλαξης επίκτητης αντοχής, G595R. Οι σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKC με κλινικά αναγνωρισμένη επίκτητη αντοχή στη λαροτρεκτινίμπη συμπεριλαμβάνουν τις G623R, G696A και F617L.
Δεν είναι γνωστές οι μοριακές αιτίες για την πρωτογενή ανθεκτικότητα στη λαροτρεκτινίμπη. Συνεπώς δεν είναι γνωστό εάν η παρουσία ταυτόχρονου ογκογόνου οδηγού επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής TRK. Η μετρηθείσα επίπτωση οποιωνδήποτε ταυτόχρονων γονιδιωματικών τροποποιήσεων στην αποτελεσματικότητα της λαροτρεκτινίμπης δίδεται παρακάτω (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε 36 υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόσεις που κυμάνθηκαν από 100 mg έως 900 mg, το VITRAKVI δεν παράτεινε το διάστημα QT σε κάποιον κλινικά σχετικό βαθμό.
Η δόση των 200 mg αντιστοιχεί σε έκθεση κορυφής (Cmax) παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τη λαροτρεκτινίμπη 100 mg BID σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μια βράχυνση του QTcF παρατηρήθηκε με τη χορήγηση του VITRAKVI, με τη μέγιστη μέση επίδραση να παρατηρείται μεταξύ 3 και 24 ωρών μετά τη Cmax, με μια γεωμετρική μέση μείωση του QTcF από την
έναρξη -13,2 msec (εύρος -10 έως -15,6 msec). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν έχει τεκμηριωθεί.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Επισκόπηση των μελετών
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του VITRAKVI μελετήθηκαν σε τρεις πολυκεντρικές, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 5). Δύο μελέτες συνεχίζονται ακόμα.
Σε ασθενείς με και χωρίς τεκμηριωμένη σύντηξη γονιδίων NTRK επιτράπηκε να συμμετέχουν στη Μελέτη 1 και στη Μελέτη 3 («SCOUT»). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη 2 («NAVIGATE») έπρεπε να έχουν θετικό καρκίνο με σύντηξη TRK. Το σύνολο συγκεντρωτικής πρωτογενούς
ανάλυσης της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 364 ασθενείς με θετικό καρκίνο σύντηξης TRK οι οποίοι εντάχθηκαν και στις τρεις μελέτες και είχαν μετρήσιμη νόσο όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, πρωτογενή όγκο εκτός του ΚΝΣ και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση λαροτρεκτινίμπης από τον Ιούλιο 2024. Αυτοί οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη τυπική θεραπεία κατάλληλη για τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου τους ή, κατά τη γνώμη του ερευνητή, θα έπρεπε να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική επέμβαση (όπως ακρωτηριασμό μέλους, εκτομή προσώπου ή διαδικασία που θα προκαλούσε παράλυση) ή ήταν απίθανο να ανεχθούν ή να έχουν κλινικά σημαντικό όφελος από τις διαθέσιμες θεραπείες προτύπου περίθαλψης στο πλαίσιο της προχωρημένης νόσου. Οι κύριοι δείκτες εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκαν από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC).
Επιπλέον, 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη 2 («NAVIGATE») και στη μελέτη 3 («SCOUT»). Πενήντα επτά από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή/και προηγούμενη συστηματική θεραπεία). Οι ανταποκρίσεις του όγκου αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1.
Η αναγνώριση των συντήξεων γονιδίων NTRK βασίστηκε σε δείγματα ιστού για τις μεθόδους μοριακών εξετάσεων αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) που χρησιμοποιήθηκε σε 327 ασθενείς, αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που χρησιμοποιήθηκε σε 14 ασθενείς, φθορίζοντος
in situ υβριδισμού (FISH) που χρησιμοποιήθηκε σε 18 ασθενείς, και άλλες μεθόδους ελέγχου (αλληλούχιση, Nanostring, Sanger sequencing ή Chromosome Microarray) που χρησιμοποιήθηκαν σε 5 ασθενείς.
Πίνακας 5: Κλινικές μελέτες που συνέβαλαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς και πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ| Ονομασία της μελέτης, σχεδιασμός και πληθυσμός ασθενών | Δόση και μορφοποίηση | Τύποι όγκου που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας | n |
| Μελέτη 1NCT02122913 | Δόσεις έως 200 mg μία ή δύο φορές ημερησίως (καψάκια 25 mg, | Θυρεοειδούς (n=4) Σιελογόνων αδένων (n=3) GIST (n=2)αΣάρκωμα μαλακών | 13 |
-
Μελέτη φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης,
| κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η φάση επέκτασης απαιτούσε όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK | 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml) | μορίων (n=2) NSCLC (n=1)β,γΆγνωστος πρωτογενής καρκίνος (n=1) | |
| Μελέτη 2«NAVIGATE» NCT02576431«καλαθιού»≥12 ετών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK | 100 mg δύο φορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα20 mg/ml) | NSCLC (n=29)β,γΣάρκωμα μαλακών μορίων (n=28) Θυρεοειδούς (n=26)β Παχέος εντέρου (n=25) Σιελογόνων αδένων (n=24)Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=19)Μελάνωμα (n=10)β Μαστού, μη εκκριτικός (n=10)βΠαγκρέατος (n=7) Μαστού, εκκριτικός (n=5) Χολαγγειοκαρκίνωμα (n=4)GIST (n=3)αΣτομάχου (n=3) Προστάτη (n=2) Σκωληκοειδούς απόφυσης, Άτυπος καρκινοειδής καρκίνος του πνεύμονα, Οστεοσάρκωμα, Τραχήλου τη μήτρας, Ηπατικόςε, Δωδεκαδακτύλου, Έξω ακουστικού πόρουβ, Οισοφάγου, SCLCβ,δ, Ορθού, Όρχεωνβ, Θύμου, Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος, Ουροθηλιακός, Μήτρας (n=1 έκαστο) | 210 |
| Μελέτη 3 “SCOUT” NCT02637687 | Δόσεις έως 100 mg/m2 δύοφορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml) | Βρεφικό ινοσάρκωμα (n=49)Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=42)β Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=41)Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα (n=2) Οστεοσάρκωμα (n=2) Μαστού εκκριτικός, Τραχήλου της μήτρας, Λιποϊνωμάτωση, Μελάνωμα, Θυρεοειδούς (n=1 έκαστο) | 141 |
-
Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK
-
Φάσης 2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη όγκων τύπου
-
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς
-
Μελέτη φάσης 1/2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η κοόρτη επέκτασης Φάσης 2 απαιτούσε προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, συμπεριλαμβανομένου τοπικά προχωρημένου βρεφικού ινοσαρκώματος
-
Παιδιατρικοί ασθενείς 0 ημερών έως 21 ετών με προχωρημένο καρκίνο ή με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ
| Συνολικός αριθμός ασθενών (n)* | 364 |
* αποτελούνται από 304 ασθενείς με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από IRC και 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένου αστροκυτώματος, γαγγλιογλοιώματος, γλοιοβλαστώματος, γλοιώματος, γλοιονευρωνικών όγκων, νευρωνικών και μικτών νευρωνικών-γλοιικών όγκων, ολιγοδενδρογλοιώματος και πρωτόγονου νευρο-εκτοδερμικού όγκου, δεν έχει προσδιοριστεί) με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από τον ερευνητή
α GIST: στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού
β μεταστάσεις στον εγκέφαλο παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς στους ακόλουθους τύπους όγκων: καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC, SCLC), καρκίνο του θυρεοειδούς, μελάνωμα, καρκίνο του μαστού (μη εκκριτικό), έξω ακουστικού πόρου, σάρκωμα μαλακών μορίων, και όρχεων
γ NSCLC: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
δ SCLC: μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
ε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα
Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 304 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK που συμπεριλήφθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 44,5 ετών (εύρος 0-90 ετών), 33 % ηλικίας <18 ετών και 67 % ηλικίας ≥18 ετών, 55 % λευκοί και 47 % άνδρες, και ECOG PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ή 3 (2 %). Ενενήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Από αυτούς, 72 % είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με διάμεση τιμή 1 προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή. Είκοσι οκτώ τοις εκατό όλων των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Από αυτούς τους 304 ασθενείς, οι πιο συχνοί τύποι όγκων που αντιπροσωπεύτηκαν ήταν σάρκωμα μαλακών μορίων (24 %), βρεφικό ινοσάρκωμα (16 %), καρκίνος του πνεύμονα (11%), καρκίνος του θυρεοειδούς (10 %), όγκος των σιελογόνων αδένων (9 %) και καρκίνος του παχέος εντέρου (8%).
Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 60 ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ με σύντηξη γονιδίων NTRK που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 9,1 ετών (εύρος 0-79 ετών), 43 ασθενείς ηλικίας <18 ετών, και 17 ασθενείς ≥18 ετών, και 39 ασθενείς λευκοί και 28 ασθενείς άνδρες, και ECOG PS 0-1 (52 ασθενείς) ή 2 (5 ασθενείς). Πενήντα επτά (95 %) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Υπήρξε διάμεση τιμή 1 ληφθείσα προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, διάρκεια της ανταπόκρισης και χρόνο μέχρι την πρώτη ανταπόκριση, στον πληθυσμό πρωτογενούς ανάλυσης (n=304) και με την post-hoc προσθήκη των πρωτογενών όγκων ΚΝΣ (n=60) που είχε σαν αποτέλεσμα το συνολικό πληθυσμό (n=364), παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στον Πίνακα 7.
Πίνακας 6: Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς όγκους με και χωρίς πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που δεν περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ(n=304)α | Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ(n=364)α, β |
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) % (n)[95 % CI] | 65 % (198)[59, 70] | 60 % (219)[55, 65] |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) |
| Παθολογική πλήρης ανταπόκρισηγ | 7 % (20) | 5 % (20) |
| Μερική ανταπόκριση (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) |
| Χρόνος μέχρι την πρώτη ανταπόκριση(διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος] | 1,84[0,89, 22,90] | 1,84[0,89, 49,87] |
| Διάρκεια της ανταπόκρισης (διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος]% με διάρκεια ≥12 μήνες% με διάρκεια ≥24 μήνες% με διάρκεια ≥36 μήνες% με διάρκεια ≥ 48 μήνες | 43,3[0,0+, 84,7+]80 %66 %57 %48% | 43,3[0,0+, 84,7+]79 %65 %54 %47% |
+ υποδηλώνει σε εξέλιξη
α Ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST έκδ. 1.1 για συμπαγείς όγκους εκτός από πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (304 ασθενείς)
β Αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 για πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (60 ασθενείς).
γ Παθολογική CR ήταν μια CR που επετεύχθη από ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη και ακολούθως υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς βιώσιμα καρκινικά κύτταρα και με αρνητικά όρια στη μετεγχειρητική παθολογική αξιολόγηση. Η προεγχειρητική βέλτιστη ανταπόκριση για αυτούς τους ασθενείς ήταν προταξινομημένη παθολογική CR μετά τη χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v.1.1.
Πίνακας 7: Συνολική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης κατά τύπο όγκου*| Τύπος όγκου | Ασθενείς (n=364) | ORRα | DOR | ||||
| % | 95 % CI | μήνες | Εύρος (μήνες) | ||||
| ≥ 12 | ≥ 24 | ≥ 36 | |||||
| Σάρκωμα μαλακών μορίων | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+, 84,7+ |
| Πρωτογενής ΚΝΣ | 60 | 35% | 23 %, 48% | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+70,9 + |
| Βρεφικό ινοσάρκωμα | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+, 73,7+ |
| Πνεύμονα | 32 | 69% | 50%, 84% | 75% | 52% | 45% | 1,9+, 67,2+ |
| Θυρεοειδούς | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7, 83,9+ |
| Σιελογόνων αδένων | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7, 81,1+ |
| Παχέος εντέρου | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9, 56,3+ |
| Μαστού | 16 | ||||||
| Μη εκκριτικόςγ | 10 | 30 % | 7 %, 65 % | 67 % | 0% | 0% | 7,4, 15,3 |
| Εκκριτικόςβ | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80% | 11,1, 69,2+ |
| Μελάνωμα | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | Δ/επετ. | Δ/επετ. | 1,9+, 23,2+ |
| Παγκρέατος | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8, 5,8 |
| Στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5, 50,4+ |
| Οστεοσάρκωμα | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5, 9,5 |
| Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9, 44,5 |
| Τραχήλου της μήτρας | 2 | 50% | 1%, 99% | 100% | Δ/επετ. | Δ/επετ. | 18,7+, 18,7+ |
| Άγνωστος πρωτογενήςκαρκίνος | 2 | 100% | 16%, 100% | 0 | 0 | 0 | 5,6, 7,4 |
| Έξω ακουστικού πόρου | 1 | 100% | 3%, 100% | 100% | 100% | 100% | 45,1+, 45,1+ |
| Λιποϊνωμάτωση | 1 | 100% | 3%, 100% | 100% | Δ/επετ. | Δ/επετ. | 17,7+, 17,7+ |
DOR: διάρκεια της ανταπόκρισης Μ/αξιολ.: μη αξιολογήσιμος Δ/επετ.: δεν επετεύχθη
* δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους ακόλουθους τύπους όγκων: χολαγγειοκαρκίνωμα (n=4), στομάχου (n=3) προστάτη (n=2), σκωληκοειδούς απόφυσης, ηπατικός, δωδεκαδακτύλου, οισοφάγου, ορθού, όρχεων, θύμου, ουροθηλιακός, μήτρας (n=1 έκαστο)
+ υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση
α αξιολογείται ανά ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST 1.1, για όλους τους τύπους όγκων εκτός των ασθενών με πρωτογενή όγκο του ΚΝΣ, οι οποίοι αξιολογήθηκαν με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1
β 2 ασθενείς με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση
γ 1 ασθενής με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση
Λόγω της σπανιότητας του θετικού καρκίνου σύντηξης TRK, μελετήθηκαν ασθενείς σε πολλαπλούς τύπους όγκου με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκου, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORP ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου.
Στον ενήλικο υποπληθυσμό (n=222), το ORR ήταν 51 %. Στον παιδιατρικό υποπληθυσμό (n=142), το ORR ήταν 74 %.
Σε 257 ασθενείς με ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν από τη θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη, το ORR σε 120 ασθενείς που είχαν άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK ήταν 53 %, και σε 137 ασθενείς χωρίς άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις το ORR ήταν 68 %.
Σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης
Το σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης αποτελούταν από 304 ασθενείς και δεν περιελάμβανε πρωτογενείς όγκους ΚΝΣ. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν 15,9 μήνες (εύρος: 0,1 έως 99,4 μήνες) με βάση τη διακοπή του Ιουλίου 2024. Πενήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει VITRAKVI για 12 μήνες ή περισσότερο, 37 % είχαν λάβει VITRAKVI για 24 μήνες ή περισσότερο, και 28 % είχαν λάβει VITRAKVI για 36 μήνες ή περισσότερο. Η παρακολούθηση ήταν συνεχιζόμενη κατά τον χρόνο της ανάλυσης για το 27% των ασθενών.
Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης είναι 43,3 μήνες (εύρος 0,0+ έως 84,7+), ένα εκτιμώμενο 80 % [95 % CI: 74, 86] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 12 μήνες ή
περισσότερο, 66 % [95 % CI: 59, 74] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 24 μήνες ή περισσότερο, και 57 % [95 % CI: 49, 64] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 36 μήνες ή περισσότερο. Ογδόντα τρία τοις εκατό (83 %) [95 % CI: 79, 88] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν εν ζωή ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας, 73 % [95 % CI: 68, 78] μετά από δύο έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, και 68 % [95 % CI: 63, 74] μετά από τρία έτη με τη διάμεσο για τη συνολική επιβίωση να μην έχει ακόμα επιτευχθεί. Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης ήταν 28,0 μήνες κατά τον χρόνο της ανάλυσης, με ποσοστό επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης 63 % [95 % CI: 57, 69] μετά από 1 έτος, 54 % [95 % CI: 48,
60] μετά από 2 έτη, και 44 % [95 % CI: 38, 50] μετά από 3 έτη.
Η διάμεση μεταβολή στο μέγεθος του όγκου στο σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν μια μείωση κατά 66 %.
Ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ
Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους τους ΚΝΣ, επιβεβαιωμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 21 ασθενείς (35 %) με 5 από τους 60 ασθενείς (8 %) να παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση και 16 ασθενείς (27 %) να παρουσιάζουν μερική ανταπόκριση. Επιπροσθέτως 24 ασθενείς (40 %) είχαν σταθερή νόσο. 13 ασθενείς (22 %) είχαν προοδευτική νόσο. Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, ο χρόνος στη θεραπεία κυμαινόταν από 1,2 έως 67,3 μήνες και ήταν συνεχιζόμενη σε 20 από τους 60 ασθενείς, με όλους αυτούς τους ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία μετά την εξέλιξη.
Έγκριση υπό όρους
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Στους ασθενείς με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν καψάκια VITRAKVI, επίπεδα κορυφής (Cmax) της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα επετεύχθησαν περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής (t½) είναι περίπου 3 ώρες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών με συστηματική συσσώρευση 1,6 φορές. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg λαμβανόμενη δύο φορές την μέρα, η αριθμητική μέση Cmax (± τυπική απόκλιση) σταθεροποιημένης κατάστασης και η ημερήσια AUC στους ενήλικες ήταν 914 ± 445 ng/ml και 5410 ± 3813 ng*h/ml, αντίστοιχα. In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη δεν είναι αποτελεί υπόστρωμα ούτε για το OATP1B1 ούτε για το OATP1B3.
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των CYP.
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σχετικές
συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.
Απορρόφηση
Το VITRAKVI διατίθεται ως σκεύασμα καψακίου και πόσιμου διαλύματος.
Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λαροτρεκτινίμπης ήταν 34 % (εύρος: 32 % έως 37 %) μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg. Σε υγιείς ενήλικες, η AUC της λαροτρεκτινίμπης στο σκεύασμα πόσιμου διαλύματος ήταν παρόμοια με το καψάκιο, με τη Cmax κατά 36 % υψηλότερη με το σκεύασμα πόσιμου διαλύματος.
Η Cmax της λαροτρεκτινίμπης μειώθηκε κατά περίπου 35 % ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε VITRAKVI μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας σε σύγκριση με την Cmax και την AUC μετά από ολονύκτια νηστεία.
Επίδραση των παραγόντων αύξησης του γαστρικού pH στη λαροτρεκτινίμπη
Η λαροτρεκτινίμπη έχει διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH. In vitro μελέτες δείχνουν ότι σε όγκους υγρού σχετικούς με τον γαστρεντερικό (ΓΕ) σωλήνα, η λαροτρεκτινίμπη είναι πλήρως διαλυτή σε ολόκληρο το εύρος pH του ΓΕ σωλήνα. Συνεπώς, η λαροτρεκτινίμπη είναι απίθανο να επηρεαστεί από τροποποιητικούς παράγοντες του pH.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες ήταν 48 l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg. Η δέσμευση της λαροτρεκτινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70 % και ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 0,9.
Βιομετασχηματισμός
Η λαροτρεκτινίμπη μεταβολίστηκε κυρίως από το CYP3A4/5 in vitro. Μετά από χορήγηση από του στόματος δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, αμετάβλητη λαροτρεκτινίμπη (19 %) και ένα O-γλυκουρονίδιο που σχηματίζεται μετά την απώλεια του τμήματος υδροξυπυρρολιδινο-ουρίας (26 %) ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα ραδιενεργά συστατικά του φαρμάκου.
Αποβολή
Ο χρόνος ημιζωής της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα ασθενών με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg VITRAKVI δύο φορές την ημέρα ήταν περίπου 3 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL) της λαροτρεκτινίμπης ήταν περίπου 34 l/h μετά από ενδοφέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg VITRAKVI.
Απέκκριση
Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, 58 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 39 % ανακτήθηκε στα ούρα και, όταν χορηγήθηκε δόση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης, 35 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ 53 % ανακτήθηκε στα ούρα. Το κλάσμα που απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα ήταν 29 % μετά τη δόση του IV μικροϊχνηθέτη, γεγονός που υποδεικνύει ότι η άμεση νεφρική απέκκριση ευθύνεται για το 29 % της συνολικής κάθαρσης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) πλάσματος της λαροτρεκτινίμπης μετά από μια εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες ήταν ανάλογες προς τη δόση έως τα 400 mg και ελαφρώς μεγαλύτερες από ανάλογες σε δόσεις 600 έως 900 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικοί ασθενείς
Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, η έκθεση (Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m2 με μέγιστο τα 100 mg BID ήταν υψηλότερη από ότι εκείνη στους ενήλικες (≥18 χρονών) που έλαβαν τη δόση των 100 mg BID (βλ. Πίνακα 8).
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα που ορίζουν την έκθεση σε μικρά παιδιά (1 μήνα έως <2 ετών) στη συνιστώμενη δόση (n=46).
Πίνακας 8: Έκθεση (Cmax και AUCα) σε ασθενείς ομαδοποιημένους ηλικιακά στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m2 με μέγιστο τα 100 mg BID
| Ηλικιακή ομάδα | n=438β | Διαφορά (Fold difference) συγκρινόμενη με ασθενείς≥ 18 ετώνγ | |
| Cmax | AUCα | ||
| 1 έως < 3 μηνών | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 εώς < 6 μηνών | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 έως < 12 μηνών | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 έως < 2 ετών | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 έως < 6 ετών | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 έως < 12 ετών | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 έως < 18 ετών | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 ετών | 285 | 1,0 | 1,0 |
α περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση
β αριθμός των ασθενών κατά την αποκοπή δεδομένων (data cut-off) στις 23 Σεπτεμβρίου 2024
γ fold difference είναι η αναλογία της δηλωμένης ηλικιακής ομάδας προς την ομάδα ηλικίας ≥18. Η fold-difference 1 ισοδυναμεί με σε μη διαφορά.
Προσομοιώσεις έχουν δείξει ότι η δόση των 50 mg/m2 BID σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών οδηγεί σε εκθέσεις συγκρίσιμες με αυτές ασθενών ηλικίας από 3 μηνών έως λιγότερο από 2 ετών σε δόση 100 mg/m2 BID, χωρίς οι μετρήσεις έκθεσης (Cmax, AUC, Ctrough) να πέφτουν κάτω από την προσομοιωμένη έκθεση σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως λιγότερο από 2 ετών. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα με δόση 50 mg/m2 BID σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών.
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά στην έκθεση της λαροτρεκτινίμπης σε ασθενείς > 65 ετών σε σύγκριση με εκείνη σε νεότερους ασθενείς (< 65 ετών).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 1,3, 2 και 3,2 φορές, αντίστοιχα, έναντι εκείνων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax παρατηρήθηκε ότι αυξάνεται ελαφρώς κατά 1,1, 1,1 και 1,5 φορές, αντίστοιχα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσε αιμοδιάλυση (αιμοκάθαρση), καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στη Cmax και στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,25 και 1,46 φορές, αντίστοιχα, παρατηρήθηκε στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία έναντι εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία επίδραση στη συστηματική έκθεση της λαροτρεκτινίμπης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VITRAKVI 25mg/cap
Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας, κεκαθαρμένο αποκερωμένο Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E 132) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Προπυλενογλυκόλη (E 1520)
Διμεθικόνη 1000
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) με σφράγιση θερμοσυγκόλλησης από πολυαιθυλένιο.
Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη των 56 σκληρών καψακίων.