VOCABRIA F.C.TAB 30MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VOCABRIA 30MG/TAB
Τα δισκία Vocabria ενδείκνυνται σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης για τη βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας Τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και εφήβους (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg), οι οποίοι είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) υπό σταθερό αντιρετροϊικό σχήμα χωρίς ενδείξεις ιικής αντοχής επί του παρόντος ή στο παρελθόν και χωρίς προηγούμενη ιολογική αποτυχία με παράγοντες της κατηγορίας των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) και των αναστολέων ιντεγκράσης (INI) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1) για την:
-
Εισαγωγική από στόματος θεραπεία για την εκτίμηση της ανοχής του Vocabria και της ριλπιβιρίνης πριν από τη χορήγηση ένεσης καμποτεγκραβίρης μακράς δράσης και ένεσης ριλπιβιρίνης μακράς δράσης.
-
από στόματος θεραπεία για ενήλικες και εφήβους οι οποίοι θα παραλείψουν την προγραμματισμένη χορήγηση της ένεσης της καμποτεγκραβίρης μαζί με ένεση ριλπιβιρίνης.
Το Vocabria θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV.
Τα δισκία Vocabria ενδείκνυνται για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία του HIV σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης, επομένως θα πρέπει να ανατρέξετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης των δισκίων ριλπιβιρίνης για τη συνιστώμενη δοσολογία.
Πριν από την έναρξη του Vocabria, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να επιλέξουν προσεκτικά ασθενείς που συμφωνούν με το απαιτούμενο προγράμματα μηνιαίων ή κάθε 2 μήνες ενέσεων και να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με τη σημαντικότητα της τήρησης
των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης των δόσεων έτσι ώστε να διατηρηθεί η ιολογική καταστολή και να μειωθεί ο κίνδυνος ιολογικής υποτροπής και πιθανής ανάπτυξης αντοχής σχετιζόμενης με την παράλειψη δόσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Ο επαγγελματίας υγείας και ο ασθενής μπορούν να αποφασίσουν τη χρήση δισκίων καμποτεγκραβίρης ως από του στόματος εισαγωγή πριν από την έναρξη της ενέσιμης καμποτεγκραβίρης για να εκτιμηθεί η ανοχή στην καμποτεγκραβίρη (βλ. Πίνακα 1) ή μπορούν να προχωρήσουν απευθείας σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης (βλ. ΠΧΠ ενέσιμης καμποτεγκραβίρης).
Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg)
Εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος
Όταν χρησιμοποιείται στην εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος τα δισκία Vocabria μαζί με δισκία ριλπιβιρίνης για περίπου ένα μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες) προκειμένου να αξιολογηθεί η ανεκτικότητα στην καμποτεγκραβίρη και τη ριλπιβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο Vocabria των 30 mg μαζί με ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, μία φορά την ημέρα.
Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα
| ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΦΑΣΗ ΜΕ ΑΠΟ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗ | |
| Φαρμακευτικό προϊόν | Κατά τον 1ο μήνα |
| Vocabria | 30 mg μία φορά την ημέρα |
| Ριλπιβιρίνη | 25 mg μία φορά την ημέρα |
Από στόματος χορήγηση για παραλειφθείσες ενέσεις της καμποτεγκραβίρης.
Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η από του στόματος θεραπεία (ένα δισκίο Vocabria των 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα) για την αντικατάσταση έως και 2 συνεχόμενων μηνιαίων επισκέψεων χορήγησης της μηνιαίας χορηγούμενης ένεσης ή μίας διμηνιαίας επίσκεψης της διμηνιαίας χορηγούμενης ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη γεφύρωση της από του στόματος χορήγησης με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) (κυρίως με βάση το INI), βλέπε παράγραφο 5.1. Για διάρκεια από στόματος θεραπείας μεγαλύτερης των δύο μηνών, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα από του στόματος.
Η πρώτη δόση της από του στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί ένα μήνα (+/- 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης για τους ασθενείς που χορηγούνται οι μηνιαίες ενέσεις. Για τους ασθενείς που χορηγούνται οι κάθε 2 -μήνες ενέσεις, η πρώτη δόση της από του στόματος θεραπείας θα πρέπει να χορηγείται 2 μήνες (+/- 7 ημέρες) μετά την τελευταία ενέσιμη δόση της καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η χορήγηση από στόματος.
Παραλειπόμενες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση των δισκίων Vocabria, θα πρέπει να λάβει την δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι δεν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Εάν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει απλά το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό μέσα σε 4 ώρες από τη λήψη του δισκίου Vocabria, θα πρέπει να λάβει ένα άλλο δισκίο Vocabria. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των
4 ωρών μετά τη λήψη του δισκίου Vocabria, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση Vocabria έως την επόμενη τακτική προγραμματισμένη δόση.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης ≥60 έως <90 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <60 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση [βλ. παράγραφο 5.2]). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς η καμποτεγκραβίρη συνδέεται με πρωτεΐνες σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Εάν χορηγείται σε ασθενή υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh [βλ. παράγραφο 5.2]).
Εάν χορηγείται σε ασθενή με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vocabria σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους βάρους κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα δισκία Vocabria μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Όταν λαμβάνονται την ίδια στιγμή με τα δισκία ριλπιβιρίνης, τα δισκία Vocabria θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ένα γεύμα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χρήση με ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
Παράγοντες αναφοράς σχετιζόμενες με ιολογική αποτυχία
Πριν από την έναρξη της αγωγής, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολυμεταβλητές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι ένας συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους βασικούς παράγοντες μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας: αρχειοθετημένες μεταλλάξεις αντίστασης στη ριλπιβιρίνη, HIV-1 υπότυπος A6/A1, ή ΔΜΣ ≥30 kg/m2. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιολογική αποτυχία εμφανίζεται πιο συχνά όταν αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες σε σύγκριση με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα. Σε ασθενείς με ατελές ή αβέβαιο ιστορικό θεραπείας, χωρίς αναλύσεις αντοχής πριν από τη θεραπεία, απαιτείται προσοχή για παρουσία είτε ΔΜΣ ≥30 kg/m2 είτε υποτύπου HIV-1 A6/A1 (βλ.
παράγραφο 5.1)
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)
Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης.
Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να εξεταστεί μια εναλλακτική μορφή PrEP (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή TEN με τη χρήση καμποτεγκραβίρης, η θεραπεία με καμποτεγκραβίρη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε σχέση με αναστολείς της ιντεγκράσης συμπεριλαμβανομένης της καμποτεγκραβίρης. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής βλάβης. Το Vocabria και τα άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα, ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία ή αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να παρακολουθείται και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατοτοξικότητα έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών που έλαβαν Vocabria με ή χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Η εισαγωγική θεραπεία με καμποτεγκραβίρη από του στόματος χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες για να βοηθήσει στον εντοπισμό ασθενών που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας.
Συνιστάται παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών δεικτών, ενώ η θεραπεία με Vocabria θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση πιθανολογούμενης ηπατοτοξικότητας
Συλλοίμωξη από HBV/HCV
Ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν από τις μελέτες του Vocabria. Δεν συνιστάται η έναρξη του Vocabria σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β. Οι ιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των δισκίων Vocabria με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε αυτά (βλ. παράγραφο 4.5).
Τα αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 4 ώρες μετά τη λήψη των δισκίων Vocabria (βλ. παράγραφο 4.5).
Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), ενδέχεται να εκδηλωθεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων ή μηνών μετά την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε συμπτώματα φλεγμονής θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται.
Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) στο πλαίσιο της ανοσολογικής επανενεργοποίησης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Vocabria ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Τα δισκία Vocabria, σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης, ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση του HIV-1, επομένως θα πρέπει να ανατρέχετε και στις πληροφορίες συνταγογράφησης των δισκίων της ριλπιβιρίνης για τις σχετικές αλληλεπιδράσεις.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A9. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της UGT1A1 ή της UGT1A9 αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, οδηγώντας σε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.3 και πίνακα 2 παρακάτω). Σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα της UGT1A1, η οποία αντιπροσωπεύει τη μέγιστη κλινική αναστολή της UGT1A1, η μέση AUC, Cmax και Ctau της από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης αυξήθηκε έως και 1,5 φορές. Η επίδραση ενός αναστολέα UGT1A1 μπορεί να είναι ελαφρώς πιο έντονη, ωστόσο, λαμβανομένων υπόψη των περιθωρίων ασφαλείας της καμποτεγκραβίρης, αυτή η αύξηση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική.
Επομένως, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Vocabria παρουσία αναστολέων της
UGT1A1 (π.χ. αταζαναβίρη, ερλοτινίμπη, σοραφενίπμη).
Η καμποτεγκραβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ωστόσο λόγω της υψηλής διαπερατότητάς της, δεν αναμένεται μεταβολή στην απορρόφηση όταν συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp ή της BCRP.
Επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vivo, η καμποτεγκραβίρη δεν είχε επίδραση στη μιδαζολάμη, έναν ιχνηθέτη του κυτοχρώματος
P450 (CYP) 3A4. In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1
(IC50=0,81 µM) και OAT3 (IC50=0,41 µM). Συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη που είναι υποστρώματα των OAT1/3 (π.χ., μεθοτρεξάτη).
Με βάση το in vitro και το κλινικό προφίλ φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η καμποτεγκραβίρη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις άλλων αντιρετροϊικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων πρωτεάσης, των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των αναστολέων της ιντεγκράσης, των αναστολέων εισόδου και του ibalizumab.
Τα δεδομένα για τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση που παρέχονται στον Πίνακα 2 έχουν ληφθεί από μελέτες με από του στόματος χορηγούμενη καμποτεγκραβίρη (η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η ελάττωση υποδεικνύεται με το «↓», η μηδενική μεταβολή υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).
Πίνακας 2 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
| Φαρμακευτικά | Αλληλεπίδραση | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| προϊόντα ανά | Γεωμετρική μέση | |
| θεραπευτική | μεταβολή (%) | |
| κατηγορία | ||
| Αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά του HIV-1 | ||
| Μη νουκλεοσιδικός | Καμποτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% | Η ετραβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη |
| αναστολέας της | συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο | |
| ανάστροφης | πλάσμα. Η χρειάζεται προσαρμογή της δόσης | |
| μεταγραφάσης: | των δισκίων Vocabria. | |
| Ετραβιρίνη | ||
| Μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης: Ριλπιβιρίνη | Καμποτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% | Η ριλπιβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των δισκίων Vocabria κατά τη συγχορήγηση με ριλπιβιρίνη. |
| Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | ||
| Αντιεπιληπτικοί παράγοντες | ||
| Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Οι επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων ενδέχεται να μειώσουν σημαντικά τις |
| Φαινυτοΐνη | συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο | |
| Φαινοβαρβιτάλη | πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται | |
| (βλ. παράγραφο 4.3). | ||
| Αντιόξινα | ||
| Αντιόξινα (π.χ., μαγνήσιο, αργίλιο ή ασβέστιο) | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Η συγχορήγηση αντιόξινων συμπληρωμάτων έχει τη δυνατότητα να μειώσει την απορρόφηση της από στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης και δεν έχει μελετηθεί.Τα αντιόξινα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να χορηγούνται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη του Vocabria απόστόματος (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Αντιμυκοβακτηριακοί παράγοντες | ||
| Ριφαμπικίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Η ριφαμπικίνη μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, γεγονός που είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια θεραπευτικής επίδρασης. Δεν έχουν θεσπιστεί δοσολογικές συστάσεις για τη συγχορήγηση του Vocabria με ριφαμπικίνη και η συγχορήγηση του Vocabria με ριφαμπικίνηαντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Ριφαπεντίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Η ριφαπεντίνη ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τηςκαμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Ριφαμπουτίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Η ριφαμπουτίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.Πριν από την έναρξη της από στόματος χορηγούμενης θεραπείας με καμποτεγκραβίρη, θα πρέπει να ανατρέχετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ενέσιμης καμποτεγκραβίρης σχετικά με την ταυτόχρονηχρήση με ριφαμπουτίνη. |
| Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και λεβονοργεστρέλη (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Η καμποτεγκραβίρη δεν μετέβαλε τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με τα δισκία Vocabria. |
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε έγκυο γυναίκα . Η επίδραση του Vocabria στην εγκυμοσύνη στον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν τερατογόνος όταν μελετήθηκε σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια αλλά, με έκθεση μεγαλύτερη από εκείνην της θεραπευτικής δόσης παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα στα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Η αντίστοιχη σημασία για την εγκυμοσύνη στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.
Τα δισκία Vocabria δεν συνιστώνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Αναμένεται ότι η καμποτεγκραβίρη θα απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με βάση δεδομένα σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους.
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη, κόπωση και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vocabria. Όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Vocabria.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) ήταν κεφαλαλγία και πυρεξία4. Οι SCAR SJS και TEN έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (AR) που προσδιορίστηκαν για την καμποτεγκραβίρη και τη ριλπιβιρίνη καταγράφονται στον Πίνακα 3 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000) και πολύ σπάνιες (<1/10 000).
Πίνακας 3 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα1
| Κατηγορίασυστήματος οργάνων (SOC) σύμφωνα με το MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | AR για το σχήμα Vocabria + ριλπιβιρίνη |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία* |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Κατάθλιψη ΆγχοςΑνώμαλα όνειρα Αϋπνία |
| Όχι συχνές | Απόπειρα αυτοκτονίας; Ιδεασμός αυτοκτονίας (ιδιαίτερα σε ασθενείςμε προϋπάρχον ιστορικό ψυχιατρικής νόσου) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη | |
| Όχι συχνές | Υπνηλία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Ναυτία ΈμετοςΚοιλιακό άλγος2 Μετεωρισμός Διάρροια |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Ηπατοτοξικότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα3 |
| Όχι συχνές | Κνίδωση* Αγγειοοίδημα* | |
| Πολύ συχνές | Σύνδρομο Stevens-Johnson*,τοξική επιδερμική νεκρόλυση* | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία4 |
| Συχνές | Κόπωση Εξασθένιση Αίσθημα κακουχίας | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Σωματικό βάρος αυξημένο |
| Όχι συχνές | Τρανσαμινάσες αυξημένες Χολερθρύνη αίματος αυξημένη |
1 Η συχνότητα των αναγνωρισμένων ΑΕ βασίζεται σε όλες τις αναφερόμενες εμφανίσεις των συμβάντων και δεν περιορίζεται σε αυτές που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετικές από τον ερευνητή.
2Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: άλγος άνω κοιλιακής χώρας.
3Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα.
4 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: αίσθηση θερμού, αυξημένη θερμοκρασία σώματος.
* Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.4
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στην Εβδομάδα 96 και την Εβδομάδα 124 στη μελέτη FLAIR ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 48, χωρίς να εντοπιστούν νέα ευρήματα ασφάλειας. Στη φάση επέκτασης της μελέτης FLAIR, η έναρξη του σχήματος ένεσης CAB LA + RPV LA απευθείας με ένεση δεν εντόπισε νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια που σχετίζονται με την παράλειψη της εισαγωγικής φάσης χορήγησης από του στόματος (βλ. παράγραφο 5.1).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σωματικό βάρος αυξημένο
Στο χρονικό σημείο της Εβδομάδας 48, οι συμμετέχοντες στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι οποίοι έλαβαν Vocabria συν ριλπιβιρίνη, παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά
1,5 kg. Οι συμμετέχοντες που συνέχισαν την τρέχουσα αντιρετροϊική θεραπεία τους (CAR)
παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1kg (συγκεντρωτική ανάλυση). Στις επιμέρους μελέτες FLAIR και ATLAS, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στα σκέλη θεραπείας με Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,3 kg και 1,8 kg, αντίστοιχα, συγκριτικά με 1,5 kg και 0,3 kg στα σκέλη του CAR.
Στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 48, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στη μελέτη ATLAS-2M σε αμφότερα τα σκέλη της μηνιαίας και διμηνιαίας χορήγησης του συνδυασμού Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,0 kg.
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές εξετάσεις
Παρατηρήθηκαν μικρές, μη προοδευτικές αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη (χωρίς κλινικό ίκτερο) με τη θεραπεία με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές καθώς αντικατοπτρίζουν πιθανώς τον ανταγωνισμό ανάμεσα στην καμποτεγκραβίρη και τη μη συζευγμένη χολερυθρίνη σεένα κοινό μονοπάτι κάθαρσης (UGT1A1).
Παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές τρανσαμινασών (ALT/AST) σε άτομα που λάμβαναν Vocabria συν ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Αυτές οι αυξήσεις αποδόθηκαν κυρίως σε οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Λίγοι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία από του στόματος εμφάνισαν αυξήσεις των τρανσαμινασών, οι οποίες αποδόθηκαν σε πιθανολογούμενη ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο. Αυτές οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυξημένες λιπάσες παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Οι αυξήσεις λιπάσης βαθμού 3 και 4 σημειώθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης με Vocabria συν ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με την τρέχουσα θεραπεία (CAR). Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή του Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Στη μελέτη ATLAS-2M έχει αναφερθεί ένα περιστατικό θανατηφόρου παγκρεατίτιδας με αύξηση λιπάσης Βαθμού 4 και παράγοντες σύγχυσης (συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού παγκρεατίτιδας), για το οποίο δεν μπορεί να αποκλειστεί η αιτιότητα στο σχήμα ένεσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση δεδομένα από την ανάλυση της εβδομάδας 16 (Κοόρτη 1C , n=30) και της εβδομάδας 24 ((Κοόρτη 2, n=144) της μελέτης MOCHA (IMPAACT 2017, δεν εντοπίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια σε εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) όταν συγκρίθηκαν με το καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με Vocabria. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση αναλόγως των αναγκών.
Η καμποτεγκραβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει στην απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος από τον οργανισμό.
ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VOCABRIA 30MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιϊκό για συστηματική χρήση, αναστολείς ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04
Μηχανισμός δράσης
Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του ιού HIV.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιϊκή δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιικής αντιγραφής κατά 50% (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιίκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV-2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για ασθενείς με HIV-2.
Αντι-ιϊκή δράση σε συνδυασμό με άλλα αντι-ιϊκά φάρμακα
Κανένα φάρμακο με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).
Αντοχή in vitro
Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης >10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου [ΕΠ] της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (ΕΠ = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί
επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.
Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο ΕΠ παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).
Αντοχή in vivo
Ο αριθμός των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια Επιβεβαιωμένης Ιολογικής Αποτυχίας (CVF) ήταν μικρός στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών FLAIR και ATLAS. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, υπήρχαν 7 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (7/591, 1,2%) και 7 περιπτώσεις CVF υπό το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα (7/591, 1,2%). Οι τρεις περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη μελέτη FLAIR με δεδομένα αντοχής είχαν Υπότυπο A1. Επιπλέον, 2 από τις 3 περιπτώσεις CVF είχαν εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία μετάλλαξη υποκατάστασης Q148R σχετιζόμενη με αντοχή στους αναστολείς ιντεγκράσης, ενώ μία από τις τρεις είχε G140R με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι 3 περιπτώσεις CVF είχαν μία μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη: K101E, E138E/A/K/T ή E138K, και δύο από τις τρεις επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Οι 3 περιπτώσεις CVF στη μελέτη ATLAS είχαν υπότυπο A, A1 και AG. Μία από τις τρεις περιπτώσεις CVF έφερε την σχετιζόμενη με την αντοχή σε INI υποκατάσταση N155H κατά την αποτυχία με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι τρεις περιπτώσεις CVF είχαν μία υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη κατά την αποτυχία: E138A, E138E/K ή E138K, και επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε δύο από αυτές τις τρεις περιπτώσεις CVF, οι σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την αποτυχία παρατηρήθηκαν επίσης και σε υλικό PBMC HIV-1 DNA στην έναρξη της μελέτης. Η έβδομη περίπτωση CVF (FLAIR) δεν έλαβε ποτέ ένεση.
Οι μεταλλάξεις υποκατάστασης οι οποίες σχετίστηκαν με αντοχή στη μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης και παρατηρήθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ATLAS και FLAIR ήταν οι G140R (n=1), Q148R (n=2) και N155H (n=1).
Στη μελέτη ATLAS-2M, 10 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για CVF μέχρι την Εβδομάδα 48:
8 άτομα (1,5%) στο σκέλος Q8W και 2 άτομα (0,4%) στο σκέλος Q4W. Οκτώ άτομα πληρούσαν τα κριτήρια CVF κατά το χρονικό σημείο της Εβδομάδας 24 ή πριν από αυτό.
Κατά την έναρξη της μελέτης στο σκέλος Q8W, 5 άτομα είχαν τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ή E138E/A και 1 άτομο είχε τη μετάλλαξη αντοχής στην καμποτεγκραβίρη G140G/R (επιπρόσθετα στην προαναφερθείσα σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μετάλλαξη Y188Y/F/H/L). Κατά το χρονικό σημείο της υποπτευόμενης ιολογικής αποτυχίας (SVF) στο σκέλος Q8W, 6 άτομα είχαν
σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις με 2 άτομα με προσθήκη K101E και 1 άτομο με προσθήκη E138E/K από την έναρξη της μελέτης έως το χρονικό σημείο SVF. Το EΠγια τη ριλπιβιρίνη ήταν άνω του βιολογικού ορίου για 7 άτομα και κυμαινόταν από 2,4 έως 15. Πέντε από τα 6 άτομα με μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τις μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στους INSTI N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). Η σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη υποκατάστασης στους INSTI L74I παρατηρήθηκε σε 4/7 άτομα. Η γονοτυπική και φαινοτυπική δοκιμασία ιντεγκράσης δεν ήταν επιτυχής για ένα άτομο, ενώ για ένα άλλο άτομο δεν ήταν διαθέσιμος ο φαινότυπος καμποτεγκραβίρης. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q8W κυμαίνονταν από 0,6 έως 9,1 για την καμποτεγκραβίρη, 0,8 έως 2,2 για τη ντολουτεγκραβίρη και 0,8 έως 1,7 για τη μπικτεγκραβίρη.
Στο σκέλος Q4W, κανένα άτομο δεν είχε μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη ή σε INSTI στην έναρξη της μελέτης. Ένα άτομο είχε την NNRTI μετάλλαξη υποκατάστασης G190Q σε συνδυασμό με τον NNRTI πολυμορφισμό V189I. Στο χρονικό σημείο SVF, ένα άτομο είχε τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις K101E + M230L υπό θεραπεία και το άλλο διατήρησε τις NNRTI υποκαταστάσεις G190Q + V189I με προσθήκη της V179V/I. Και τα δύο άτομα εμφάνισαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Και τα δύο άτομα είχαν επίσης σχετιζόμενες με αντοχή σε INSTI μεταλλάξεις, είτε Q148R + E138E/K είτε N155N/H στο SVF και 1 άτομο είχε μειωμένη ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Κανένα άτομο δεν είχε την μετάλλαξηυποκατάστασης L74I στις INIs. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q4W ήταν
1,8 και 4,6 για την καμποτεγκραβίρη, 1,0 και 1,4 για τη ντολουτεγκραβίρη και 1,1 και 1,5 για τη μπικτεγκραβίρη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικες
Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης μαζί με την ριλπιβιρίνη έχει αξιολογηθεί σε δύο Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, παράλληλων σκελών, ανοικτές μελέτες μη κατωτερότητας, τις FLAIR (μελέτη 201584) και ATLAS (μελέτη 201585). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (υπό προηγούμενο σχήμα εμπεριέχοντας τη ντολουτεγκραβίρη για
20 εβδομάδες)
Στη μελέτη FLAIR, 629 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία (ART) συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 έλαβαν σχήμα που περιείχε τον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες (ντολουτεγκραβίρη/αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ή ντολουτεγκραβίρη συν 2 άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης εάν οι ασθενείς ήταν θετικοί στο HLA-B*5701). Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL, n=566) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του τρέχοντος αντιρετροϊικού σχήματος (CAR). Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Αυτή η μελέτη επεκτάθηκε στις 96 εβδομάδες.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες) Στη μελέτη ΑTLAS, 616 ιολογικά κατεσταλμένοι (επί τουλάχιστον 6 μήνες) συμμετέχοντες (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL) με λοίμωξη από τον HIV-1 που είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Στη μελέτη ΑTLAS, το 50%, 17% και 33% των συμμετεχόντων λάμβαναν ένα τρίτο αρχικό φάρμακο από τις κατηγορίες των NNRTI, PI ή INI (αντίστοιχα) πριν από την τυχαιοποίηση και αυτό ήταν παρόμοιο μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Συγκεντρωτικά δεδομένα
Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 38 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 1% ήταν ≥65 ετών και το 7% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και των δύο μελετών ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο βασικών μελετών, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν μη κατώτερος της τρέχουσας θεραπείας (CAR) όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL (1,9% και 1,7% αντίστοιχα) την
Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης και της CAR (0,2, 95% CI: -1,4, 1,7) για τη συγκεντρωτική ανάλυση πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI μικρότερο από 4%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις την εβδομάδα 48, συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων βάσει κύριων παραγόντων αναφοράς, για τις μελέτες FLAIR και ATLAS, παρουσιάζονται στους Πίνακες 4 και 5.
Πίνακας 4 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στις μελέτες FLAIR και ATLAS στις 48 εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)
| FLAIR | ATLAS | Συγκεντρωτικά δεδομένα | ||||
| καμποτεγκρ αβίρη + RPVN=283 | CAR N=283 | καμποτεγκρ αβίρη + RPVN=308 | CAR N=308 | καμποτεγκρ αβίρη +RPV N=591 | CAR N=591 | |
| HIV-1RNA≥50 αντίγ ραφα/mL† (%) | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10(1,7) |
| Θεραπευτική διαφορά, % (95% CI)* | -0,4 (-2,8,2,1) | 0,7 (-1,2, 2,5) | 0,2 (-1,4, 1,7) | |||
| HIV-1 RNA<50 αντίγραφα/mL (%) | 265 (93,6) | 264(93,3) | 285 (92,5) | 294(95,5) | 550 (93,1) | 558(94,4) |
| Θεραπευτική διαφορά, %(95% CI)* | 0,4 (-3,7, 4,5) | -3,0 (-6,7, 0,7) | -1,4 (-4,1, 1,4) | |||
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό παράθυρο τηςΕβδομάδας 48 (%) | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11(3,6) | 30 (5,1) | 23(3,9) |
| Αίτια | ||||||
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης λόγω ανεπιθύμητουσυμβάντος ή θανάτου (%) | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη/του φαρμάκου της μελέτης για άλλους λόγους(%) | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16(2,7) |
| Ελλειπή δεδομένα στο χρονικό παράθυροαλλά ο ασθενήςπαραμένει στη μελέτη (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.
† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.
N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.
Πίνακας 5 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)
| Παράγοντες αναφοράς | Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες FLAIR και ATLAS | ||
| καμποτεγκραβίρη+RPV N=591n/N (%) | CAR N=591n/N (%) | ||
| Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3) | <350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥350 έως <500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥500 | 6/429 (1,4) | 8 / 420 (1,9) | |
| Φύλο | Άνδρες | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Γυναίκες | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Φυλή | Λευκοί | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Μαύροι Αφρικανοί/Αμερικανοί | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Ασιάτες/άλλο | 0/52 | 0/48 | |
| ΔΜΣ | <30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Ηλικία (έτη) | <50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Αρχική αντι-ιϊκή θεραπεία κατά την τυχαιοποίηση | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος PI= αναστολέας πρωτεάσης INI= αναστολέας ιντεγκράσης
NNRTI= μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης
Σε αμφότερες τις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι θεραπευτικές διαφορές με βάση τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (αριθμός CD4+ κυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία, κατηγορία τρίτου παράγοντα στην έναρξη) ήταν συγκρίσιμες.
Εβδομάδα 96 FLAIR
Στη μελέτη FLAIR στις 96 Εβδομάδες, τα αποτελέσματα εξακολουθούσαν να είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των 48 Εβδομάδων. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (n=283) και CAR (n=283) ήταν 3,2% και 3,2%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και το CAR [0,0, 95% CI: -2,9, 2,9]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και CAR ήταν 87% και 89%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και το CAR [-2,8, 95% CI: -8,2, 2,5])
Εβδομάδα 124 FLAIR Απευθείας στην ένεση έναντι εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος. Στη μελέτη FLAIR, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 124 για ασθενείς που επέλεξαν να αλλάξουν (την Εβδομάδα 100) από αβακαβίρη/ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη σε καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη φάση επέκτασης. Στα άτομα δόθηκε η δυνατότητα εναλλαγής με ή χωρίς εισαγωγική φάση χορήγησης από του στόματος, δημιουργώντας μια ομάδα με εισαγωγική φάση από του στόματος (ΟLΙ) (n=121) και μια ομάδα απευθείας στην ένεση (DTI) (n=111).
Την Εβδομάδα 124, η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/mL ήταν 0,8% και 0,9% για τις ομάδες με εισαγωγική φάση από του στόματος και απευθείας στην ένεση αντίστοιχα. Τα ποσοστά της ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA <50 c/mL) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες OLI (93,4%) και DTI (99,1%).
Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένεσης καμποτεγκραβίρηςχορηγούμενης κάθε 2 μήνες έχουν αξιολογηθεί σε μία Φάσης ΙΙΙb, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παράλληλων σκελών, ανοικτή μελέτη μη κατωτερότητας, την ATLAS-2M (207966). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν οριστικά τη συμμετοχή στη μελέτη.
Στη μελέτη ATLAS-2M, 1.045 ιολογικά κατεσταλμένοι συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος ενέσεων καμποτεγκραβίρηςκαι ριλπιβιρίνης, χορηγούμενοκάθε 2 μήνες ή κάθε 1 μήνα. Οι συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν αρχικά θεραπεία με καμποτεγκραβρίρης/ριλπιβιρίνης, έλαβαν εισαγωγική θεραπεία από του στόματος που περιελάμβανε ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg συν ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, επί τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε μηνιαίες ενέσεις καμποτεγκραβίρης(μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg), έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2, 4 και
κάθε 2 μήνες μετέπειτα) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (ένεση 900 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) για 44 εβδομάδες επιπλέον. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 63%, 13% και 24% των συμμετεχόντων έλαβαν καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη για 0 εβδομάδες, 1 έως 24 εβδομάδες και
>24 εβδομάδες, αντιστοίχως.
Στην έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 42 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 4% ήταν ≥65 ετών και το 6% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ATLAS-2M ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT- E).
Στη μελέτη ATLAS-2M, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρηςκαι ριλπιβιρίνης που χορηγήθηκε κάθε 2 μήνες ήταν μη κατώτερος από τον συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγήθηκε κάθε μήνα όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα
≥ 50 c/mL (1,7% και 1,0%, αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στη χορήγηση του συνδυασμού καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και κάθε μήνα (0,8, 95% CI: -0,6, 2,2) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI
μικρότερο από 4%).
Πίνακας 6 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ATLAS-2M στις
48 Εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)
| Χορήγηση δόσης κάθε2 μήνες (Q8W) | Χορήγηση δόσης κάθε μήνα (Q4W) | |
| N=522 (%) | N=523 (%) | |
| HIV-1RNA≥50 αντίγραφα/mL† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Θεραπευτική διαφορά, %(95% CI)* | 0,8 (-0,6, 2,2) | |
| HIV-1 RNA<50 αντίγραφα/mL (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Θεραπευτική διαφορά, % (95%CI)* | 0,8 (-2,1, 3,7) | |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στοχρονικό παράθυρο της εβδομάδας 48 | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Αίτια: | ||
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη λόγω ΑΕ ή θανάτου (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Διακοπή της συμμετοχής στημελέτη για άλλους λόγους (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Συμμετείχαν στη μελέτη, αλλάμε ελλειπή δεδομένα κατά το χρονικό παράθυρο (%) | 0 | 0 |
* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.
† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.
N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.
Πίνακας 7 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)
| Παράγοντες αναφοράς | Αριθμός συμμετεχόντων με HIV-1RNA ≥50 c/mL/ Σύνολο αξιολογηθέντων συμμετεχόντων (%) | ||
| Χορήγηση δόσης κάθε2 μήνες (Q8W) | Χορήγηση δόση κάθε μήνα(Q4W) | ||
| Αριθμός CD4+ κυττάρων στην έναρξη (κύτταρα/mm3) | <350 | 1/ 35 (2,9) | 1/ 27 (3,7) |
| 350 έως <500 | 1/ 96 (1,0) | 0/ 89 | |
| ≥500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Φύλο | Άνδρες | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Γυναίκες | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Φυλή | Λευκοί | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Μη λευκοί | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Παράγοντες αναφοράς | Αριθμός συμμετεχόντων με HIV-1RNA ≥50 c/mL/ Σύνολο αξιολογηθέντων συμμετεχόντων (%) | ||
| Χορήγηση δόσης κάθε2 μήνες (Q8W) | Χορήγηση δόση κάθε μήνα(Q4W) | ||
| Μαύροι/Αφροαμερικανοί | 4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| Μη μαύροι/Αφροαμερικανοί | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ΔΜΣ | <30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Ηλικία (έτη) | <35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 έως <50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Προηγούμενη έκθεση σε CAB/RPV | Καμία | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 εβδομάδες | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| >24 εβδομάδες | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος
Στη μελέτη ATLAS-2M, οι θεραπευτικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναφορικά με τα χαρακτηριστικά στην έναρξη (αριθμός CD4+ λεμφοκυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία και προηγούμενη έκθεση σε καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη) δεν ήταν κλινικά σημαντικές.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 96 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος
≥50 c/mL την Εβδομάδα 96 στην καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη σε μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,1% και 1,1% αντίστοιχα ( προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και μηνιαίας δόσης [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]). Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος
<50 c/mL την Εβδομάδα 96 στη δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και στη μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν 91% και 90,2% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [0,8, 95% CI: -2,8, 4,3]).
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 152 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε δόση καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,7% και 1,0% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες δόσης και μηνιαίας δόσης [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και
ριλπιβιρίνης ήταν 87% και 86% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [1,5; 95% CI: - 2,6, 5,6]).
Post-hoc αναλύσεις
Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών φάσης 3 (ATLAS έως τις 96 εβδομάδες, FLAIR έως τις 124 εβδομάδες και ATLAS-2M έως τις 152 εβδομάδες), εξέτασαν την επίδραση διαφόρων παραγόντων κινδύνου για CVF. Η ανάλυση παραγόντων (BFA) κατά την έναρξη εξέτασε τα ιϊκά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, και το δοσολογικό σχήμα, και η πολυμεταβλητή ανάλυση (MVA) περιελάμβανε τους παράγοντες κατά την έναρξη και ενσωμάτωσε τις προβλεπόμενες συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα μετά την έναρξη της μελέτης στην CVF χρησιμοποιώντας αναδρομικό μοντέλο με διαδικασία επιλογής της μεταβλητής. Μετά από ένα σύνολο 4291 ανθρωπο-έτη, το μη προσαρμοσμένο ποσοστό εμφάνισης CVF ήταν 0,54 ανά 100 ανθρωπο-έτη. Αναφέρθηκαν 23 CVF (1,4% από 1651 άτομα σε αυτές τις μελέτες).
Το BFA έδειξε μεταλλάξεις αντοχής στη ριλπιβιρίνη (αναλογία συχνότητας εμφάνισης IRR=21,65, p<0,0001), υπότυπος HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) και δείκτη μάζας σώματος (IRR=1,09 ανά 1 μονάδα αύξηση, p=0,04; IRR=3,97 από ≥30 kg/m2, p=0,01) συσχετίστηκε με CVF. Άλλες μεταβλητές, όπως η χορήγηση Q4W ή Q8W, το γυναικείο φύλο ή μεταλλάξεις αντοχής CAB/INSTI δεν συσχετίζονταν σημαντικά με CVF. Ο συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους βασικούς παράγοντες αναφοράς συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CVF: μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος HIV-1 A6/A1 ή ο ΔΜΣ ≥30 Kg/m2 (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις με βάση την παρουσία βασικών παραγόντων αναφοράς με αντοχή μεταλλάξεις στην ριλπιβιρίνη, υπότυπος A6/A11 και ΔΜΣ ≥30 kg/m2
| Παράγοντες αναφοράς (αριθμός) | Ιολογική καταστολή (%)2 | Επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| ΣΥΝΟΛΟ(95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) | 1231/1431 (86/0)84,1%, 87,8%) | 23/1431 (1,6)61,0%, 2,4%) |
1 Ταξινόμηση του υποτύπου A1 ή A6 του HIV-1 με βάση το πάνελ της Εθνικής Βιβλιοθήκης του Los Alamos από τη βάση δεδομένων αλληλουχίας HIV (Ιούνιος 2020)
2 Με βάση την τιμή RNA <50 αντίγραφα/mL σύμφωνα με τον αλγόριθμο Snapshot του FDA την Εβδομάδα 48
για την ATLAS, την Εβδομάδα 124 για την FLAIR, την Εβδομάδα 152 για την ATLAS-2M.
3 Ορίζεται ως δύο συνεχόμενες μετρήσεις με HIV RNA ≥200 αντίγραφα/mL.
4 Θετική προγνωστική αξία (PPV) <2%, αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 98,5%, ευαισθησία 34,8%,
ειδικότητα 71,9%
5 PPV 19,3%, NPV 99,1%, ευαισθησία 47,8%, ειδικότητα 96,7%
6 Σύνολο δεδομένων ανάλυσης με όλες τις συμμεταβλητές που δεν λείπουν για βασικούς παράγοντες (σε σύνολο 1651 ατόμων)
Σε ασθενείς με τουλάχιστον δύο από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, το ποσοστό των ατόμων που είχαν CVF ήταν υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κανέναν ή έναν παράγοντα κινδύνου, με CVF να εντοπίστηκε σε 6/24 ασθενείς [25,0%, 95%CI (9,8% , 46,7%)] που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες και σε 5/33 ασθενείς [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] που έλαβαν θεραπεία με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα.
Γεφύρωση από του στόματος χορήγησης με άλλες ART
Σε μια αναδρομική ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 κλινικές μελέτες (FLAIR, ATLAS- 2M, και LATTE-2/μελέτη 200056), συμπεριλήφθηκαν 29 άτομα που έλαβαν γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για διάμεση διάρκεια 59 ημερών (25ο και 75ο εκατοστημόριο 53-135 ) με ART διαφορετική από καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (εναλλακτική γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενδομυϊκές (IM) ενέσεις μακράς δράσης (LA)
καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 32 έτη, 14% ήταν γυναίκες, 31% δεν ήταν λευκοί, 97% έλαβαν αγωγή με βάση αναστολέα ιντεγκράσης (INI) ως εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος, 41% έλαβαν NNRTI ως μέρος της εναλλακτικής γεφύρωσης με από του στόματος θεραπευτικό σχήμα (συμπεριλαμβανομένης της ριλπιβιρίνης σε 11/12 περιπτώσεις) και το 62% έλαβε NRTI. Τρία άτομα αποσύρθηκαν κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με από του στόματος χορήγηση ή λίγο μετά τη γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για λόγους που δεν αφορούσαν την ασφάλεια. Η πλειοψηφία (≥96%) των ατόμων διατήρησε ιολογική καταστολή (RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL). Κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος και κατά την περίοδο μετά την εναλλακτική από του στόματος γεφύρωση (έως 2 ενέσεις καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη μετά από γεφύρωση από του στόματος), δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις CVF (RNA HIV-1 πλάσματος ≥200 c/mL).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική (PK) της ενέσιμης καβοτεγκραβίρης μακράς δράσης σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη μακράς δράσης σε εφήβους έχει αξιολογηθεί σε μια συνεχιζόμενη πολυκεντρική, ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ, MOCHA (IMPAACT 2017).
Στη κοόρτη 2 αυτής της μελέτης, 144 ιολογικά κατασταλμένοι έφηβοι) διέκοψαν το θεραπευτικό σχήμα cART πριν από τη μελέτη και έλαβαν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρηςκαμποτεγκραβίρης 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από κάθε 2 μήνες ενδομυϊκές ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνες 1 και 2: 600 mg και μετά 600 mg κάθε 2 μήνες) και ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνες 1 και 2: 900 mg και στη συνέχεια 900 mg κάθε 2 μήνες).
Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 15,0 έτη, το διάμεσο βάρος ήταν 48,5 kg (εύρος: 35,2, 100,9), ο διάμεσος ΔΜΣ ήταν 19,5 kg/m2 (εύρος: 16,0, 34,3), 51,4 % ήταν γυναίκες, 98,6 % ήταν μη -λευκοί και 4 συμμετέχοντες είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3.
Η αντιική δράση αξιολογήθηκε ως δευτερεύων στόχος, με 139 από τους 144 συμμετέχοντες (96,5 %) (αλγόριθμος snapshot) να παραμένουν ιολογικά κατασταλμένοι (τιμή RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL) την Εβδομάδα 24.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία καμποτεγκραβίρης και εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης για ένεσηκαμποτεγκραβίρης σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Ενήλικες
Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια. Στις μελέτες Φάσης I σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC, τη Cmax και την Ctau κυμάνθηκε από 26 έως 34% στις μελέτες σε υγιή άτομα και από 28 έως 56% στις μελέτες με συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1. Η διακύμανση στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη διακύμανση από άτομο σε άτομο.
Πίνακας 9 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε ενήλικες συμμετέχοντες
| Φάσηχορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95οεκατοστημόριο)a | ||
| AUC(0-tau)b (μg•h/mL) | Cmax (μg/mL) | Ctau (μg/mL) | ||
| Εισαγωγική φάση με χορήγηση απότου στόματοςc | 30 mgμία φορά την ημέρα | 145(93,5, 224) | 8,0(5,3, 11,9) | 4,6(2,8, 7,5) |
a Τιμές παραμέτρων φαρμακοκινητικής με βάση ατομικές εκτιμήσεις post-hoc των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών FLAIR και ATLAS από το μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης (n = 581)
b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από στόματος χορήγηση.
c Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.
Απορρόφηση
Η καμποτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση, με διάμεσο Tmax έως 3 ώρες μετά τη δόση για το σκεύασμα των δισκίων. Με χορήγηση μία φορά την ημέρα, η φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται σε 7 ημέρες.
Η καμποτεγκραβίρη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Η τροφή αύξησε τον βαθμό απορρόφησης της καμποτεγκραβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης είναι ανεξάρτητη από το περιεχόμενου του γεύματος: τα γεύματα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0- ) της καμποτεγκραβίρης κατά 14% και τη Cmax κατά 14% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Αυτές οι αυξήσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί. Κατανομή
Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος εμφανήςαπό του στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα ήταν 12,3 l. Στον άνθρωπο, το Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα εκτιμήθηκε στα 5,27 l και το Vp/F ήταν 2,43 l. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.
Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και το αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι διάμεσες αναλογίες στους τραχηλικούς και κολπικούς ιστούς προςτο πλάσμα κυμαίνονταν από 0,16 έως 0,28 και οι διάμεσες αναλογίες ανάμεσα στον ιστό του ορθού και το πλάσμα ήταν ≤0,08 μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή (IM) ένεση 400 mg στις 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε άτομα με λοίμωξη από HIV που λαμβάνουν σχήμα με ένεση καμποτεγκραβίρης και ένεση ριλπιβιρίνης, η αναλογία των συγκεντρώσεων της καμποτεγκραβίρης ανάμεσα στο ΕΝΥ και στο πλάσμα [διάμεση τιμή (εύρος)] (n=16) ήταν 0,003(εύρος: 0,002 έως 0,004) μία εβδομάδα μετά από την μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης (Q4W ή Q8W) σε σταθερή κατάσταση. Σε συμφωνία με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο ΕΝΥ, το HIV-1 RNA στο ΕΝΥ (n=16) ήταν <50 c/mL στο 100% των ατόμων και <2 c/mL σε 15/16 (94%) άτομα. Στο ίδιο χρονικό σημείο, το HIV-1 RNA στο πλάσμα (n=18) ήταν <50 c/mL στο 100% των ατόμων και <2 c/mL σε 12/18 (66,7%) άτομα.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).
Βιομετασχηματισμός
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90% του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης της καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (<1% της δόσης). Το 47% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φάρμακο ή στην χολική
απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολικού υγρού στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολικού υγρού του δωδεκαδακτύλου. Το 27% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75% απεκριννόμενου από τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20% της συνολικής δόσης).
Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17,
P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.
Αποβολή
Η καμποτεγκραβίρη έχει μέση τελική ημίσεια ζωή 41 ώρες και τελική κάθαρση (CL/F) 0,21 l ανά ώρα.
Πολυμορφισμοί
Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιή άτομα και με άτομα με λοίμωξη από HIV, στα άτομα με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφανίστηκε μέση αύξηση κατά 1,3- έως 1,5 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με τα άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Φύλο
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.
Φυλή
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της φυλής.
Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του ΔΜΣ.
Ηλικιωμένοι
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως <30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) συμμετεχόντων και των ενηλίκων συμμετεχόντων με μόλυνση με HIV-1 και μη μολυσμένων στο πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για έφηβους βάρους ≥ 35 kg.
Πίνακας 10. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε έφηβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥35 kg)
| Φάσηχορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο)a a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Εισαγωγική | 30 mg | |||
| φάση μεχορήγηση από | μία φορά τηνημέρα | 203 (136, 320) | 11 (7.4, 16.6) | 6.4 (4.2, 10.5) |
| του στόματοςc | ||||
a Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από PK μοντέλα πληθυσμού τόσο σε πληθυσμό εφήβων μολυσμένων με HIV-1 (n=147) βάρους 35,2-98,5 kg όσο και σε μη μολυσμένο με HIV-1 πληθυσμό εφήβων (n=62) με βάρος 39,9–167 κιλά.
b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για χορήγηση από το στόμα.
c Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της εισαγωγικής από του στόματος θεραπείας αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VOCABRIA 30MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464)
Άμυλο καρβοξυμεθυλικό νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη του δισκίου
Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Λευκές φιάλες από HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, σφραγισμένες μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδεδυμένη με πολυαιθυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.