VOCABRIA INJ.SU.PRO 400MG/2ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιϊκό για συστηματική χρήση, αναστολείς ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04.

Μηχανισμός δράσης

Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιϊκή δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιϊκής αντιγραφής κατά 50% (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV-2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για ασθενείς με HIV-2.

Αντι-ιϊκή δράση σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Κανένα φάρμακο με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).

Αντοχή in vitro

Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης >10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου [ΕΠ] της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (ΕΠ της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (ΕΠ = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.

Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο ΕΠ παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).

Αντοχή in vivo

Ο αριθμός των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια Επιβεβαιωμένης Ιολογικής Αποτυχίας (CVF) ήταν μικρός στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών FLAIR και ATLAS. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, υπήρχαν 7 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (7/591, 1,2%) και 7 περιπτώσεις CVF υπό το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα (7/591, 1,2%). Οι τρεις περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη μελέτη FLAIR με δεδομένα αντοχής είχαν Υπότυπο A1. Επιπλέον, 2 από τις 3 περιπτώσεις CVF είχαν εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία μετάλλαξη υποκατάστασης Q148R σχετιζόμενη με αντοχή στους αναστολείς ιντεγκράσης, ενώ μία από τις τρεις είχε G140R με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι 3 περιπτώσεις CVF είχαν μία μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη: K101E, E138E/A/K/T ή E138K, και δύο από τις τρεις επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Οι 3 περιπτώσεις CVF στη μελέτη ATLAS είχαν υπότυπο A, A1 και AG. Μία από τις τρεις περιπτώσεις CVF έφερε την σχετιζόμενη με την αντοχή σε INI υποκατάσταση N155H κατά την αποτυχία με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι τρεις περιπτώσεις CVF είχαν μία υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη κατά την αποτυχία: E138A, E138E/K ή E138K, και επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε δύο από αυτές τις τρεις περιπτώσεις CVF, οι σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την αποτυχία παρατηρήθηκαν επίσης και σε υλικό PBMC HIV-1 DNA στην έναρξη της μελέτης. Η έβδομη περίπτωση CVF (FLAIR) δεν έλαβε ποτέ ενέσιμη θεραπεία.

Οι μεταλλάξεις υποκατάστασης οι οποίες σχετίστηκαν με αντοχή στη μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης και παρατηρήθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ATLAS και FLAIR ήταν οι G140R (n=1), Q148R (n=2) και N155H (n=1).

Στη μελέτη ATLAS-2M, 10 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για CVF μέχρι την Εβδομάδα 48:

8 άτομα (1,5%) στο σκέλος Q8W και 2 άτομα (0,4%) στο σκέλος Q4W. Οκτώ άτομα πληρούσαν τα κριτήρια CVF κατά το χρονικό σημείο της Εβδομάδας 24 ή πριν από αυτό.

Κατά την έναρξη της μελέτης στο σκέλος Q8W, 5 άτομα είχαν τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ή E138E/A και 1 άτομο είχε τη μετάλλαξη αντοχής στην καμποτεγκραβίρη G140G/R (επιπρόσθετα στην προαναφερθείσα σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μετάλλαξη Y188Y/F/H/L). Κατά το χρονικό σημείο της υποπτευόμενης ιολογικής αποτυχίας (SVF) στο σκέλος Q8W, 6 άτομα είχαν

σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις με 2 άτομα με προσθήκη K101E και 1 άτομο με προσθήκη E138E/K από την έναρξη της μελέτης έως το χρονικό σημείο SVF. Το ΕΠ για τη ριλπιβιρίνη ήταν άνω του βιολογικού ορίου για 7 άτομα και κυμαινόταν από 2,4 έως 15. Πέντε από τα 6 άτομα με μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τις μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στους αναστολείς μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). Η σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη υποκατάστασης στους INSTI L74I παρατηρήθηκε σε 4/7 άτομα. Η γονοτυπική και φαινοτυπική δοκιμασία ιντεγκράσης δεν ήταν επιτυχής για ένα άτομο, ενώ για ένα άλλο άτομο δεν ήταν διαθέσιμος ο φαινότυπος καμποτεγκραβίρης. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q8W κυμαίνονταν από 0,6 έως 9,1 για την καμποτεγκραβίρη, 0,8 έως 2,2 για τη ντολουτεγκραβίρη και 0,8 έως 1,7 για τη μπικτεγκραβίρη.

Στο σκέλος Q4W, κανένα άτομο δεν είχε μεταλλάξεις υποκατάστασηςς σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη ή σε INSTI στην έναρξη της μελέτης. Ένα άτομο είχε την NNRTI μετάλλαξη υποκατάστασης G190Q σε συνδυασμό με τον NNRTI πολυμορφισμό V189I. Στο χρονικό σημείο SVF, ένα άτομο είχε τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις K101E + M230L υπό θεραπεία και το άλλο διατήρησε τις NNRTI υποκαταστάσεις G190Q + V189I με προσθήκη της V179V/I. Και τα δύο άτομα εμφάνισαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Και τα δύο άτομα είχαν επίσης σχετιζόμενες με αντοχή σε INSTI μεταλλάξεις, είτε Q148R + E138E/K είτε N155N/H στο SVF και 1 άτομο είχε μειωμένη ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Κανένα άτομο δεν είχε την μετάλλαξηυποκατάστασης L74I στις INIs. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q4W ήταν 1,8 και 4,6 για την καμποτεγκραβίρη, 1,0 και 1,4 για τη ντολουτεγκραβίρη και 1,1 και 1,5 για τη μπικτεγκραβίρη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης μαζί με την ριλπιβιρίνη έχει αξιολογηθεί σε δύο Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, παράλληλων σκελών, ανοικτές μελέτες μη κατωτερότητας, τις FLAIR (μελέτη 201584) και ATLAS (μελέτη 201585). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (υπό προηγούμενο σχήμα εμπεριέχοντας τη ντολουτεγκραβίρη για

20 εβδομάδες)

Στη μελέτη FLAIR, 629 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία (ART) συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 έλαβαν σχήμα που περιείχε INSTI ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες (ντολουτεγκραβίρη/αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ή ντολουτεγκραβίρη συν 2 άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης εάν οι ασθενείς ήταν θετικοί στο HLA-B*5701). Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL, n=566) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του τρέχοντος αντιρετροϊικού σχήματος (CAR). Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Αυτή η μελέτη επεκτάθηκε στις 96 εβδομάδες.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες) Στη μελέτη ΑTLAS, 616 ιολογικά κατεσταλμένοι (επί τουλάχιστον 6 μήνες) συμμετέχοντες (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL) με λοίμωξη από τον HIV-1 που είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Στη μελέτη ΑTLAS, το 50%, 17% και 33% των συμμετεχόντων λάμβαναν ένα τρίτο αρχικό φάρμακο από τις κατηγορίες των NNRTI, PI ή INI (αντίστοιχα) πριν από την τυχαιοποίηση και αυτό ήταν παρόμοιο μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Συγκεντρωτικά δεδομένα

Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 38 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 1% ήταν ≥65 ετών και το 7% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 350 κύτταρα ανά mm³. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και των δύο μελετών ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο βασικών μελετών, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν μη κατώτερος της τρέχουσας θεραπείας (CAR) όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL (1,9% και 1,7% αντίστοιχα) την

Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης και της CAR (0,2, 95% CI: -1,4, 1,7) για τη συγκεντρωτική ανάλυση πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI μικρότερο από 4%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις την εβδομάδα 48, συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων βάσει κύριων παραγόντων αναφοράς, για τις μελέτες FLAIR και ATLAS, παρουσιάζονται στους Πίνακες 8 και 9.

Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στις μελέτες FLAIR και ATLAS στις 48 εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.

† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.

N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 9 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος PI= αναστολέας πρωτεάσης INI= αναστολέας ιντεγκράσης

NNRTI= μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης

Στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι θεραπευτικές διαφορές με βάση τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (αριθμός CD4+ κυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία, κατηγορία τρίτου φαρμάκου στην έναρξη) ήταν συγκρίσιμες.

Εβδομάδα 96 FLAIR

Στη μελέτη FLAIR στις 96 Εβδομάδες, τα αποτελέσματα εξακολουθούσαν να είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των 48 Εβδομάδων. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (n=283) και CAR (n=283) ήταν 3,2% και 3,2%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη και το CAR [0,0, 95% CI: -2,9, 2,9]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και CAR ήταν 87% και 89%, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη και το CAR [- 2,8, 95% CI: -8,2, 2,5]).

Εβδομάδα 124 FLAIR Απευθείας στην ένεση έναντι εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος. Στη μελέτη FLAIR, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 124 για ασθενείς που επέλεξαν να αλλάξουν (την Εβδομάδα 100) από αβακαβίρη/ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη σε καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη φάση επέκτασης. Στα άτομα δόθηκε η δυνατότητα εναλλαγής με ή χωρίς εισαγωγική φάση χορήγησης από του στόματος, δημιουργώντας μια ομάδα με εισαγωγική φάση από του στόματος (ΟLΙ) (n=121) και μια ομάδα απευθείας στην ένεση (DTI) (n=111).

Την Εβδομάδα 124, η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/mL ήταν 0,8% και 0,9% για τις ομάδες με εισαγωγική φάση από του στόματος και απευθείας στην ένεση αντίστοιχα. Τα

ποσοστά της ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA <50 c/mL) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες OLI (93,4%) και DTI (99,1%).

Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένεσης καμποτεγκραβίρης χορηγούμενης κάθε 2 μήνες έχουν αξιολογηθεί σε μία Φάσης ΙΙΙb, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παράλληλων σκελών, ανοικτή μελέτη μη κατωτερότητας, την ATLAS-2M (207966). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν οριστικά τη συμμετοχή στη μελέτη.

Στη μελέτη ATLAS-2M, 1.045 ιολογικά κατεσταλμένοι συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος ενέσεων καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης, χορηγούμενο κάθε 2 μήνες ή κάθε 1 μήνα. Οι συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν αρχικά θεραπεία με καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, έλαβαν εισαγωγική θεραπεία από του στόματος που περιελάμβανε ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg συν ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, επί τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε μηνιαίες ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg), έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2, 4 και

κάθε 2 μήνες μετέπειτα) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (ένεση 900 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) για 44 εβδομάδες επιπλέον. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 63%, 13% και 24% των συμμετεχόντων έλαβαν καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη για 0 εβδομάδες, 1 έως 24 εβδομάδες και

>24 εβδομάδες, αντιστοίχως.

Στην έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 42 έτη, το 27% ήταν γυναίκες, το 27% ήταν μη λευκοί, το 4% ήταν ≥65 ετών και το 6% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm³. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ATLAS-2M ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT- E).

Στη μελέτη ATLAS-2M, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη που χορηγήθηκε κάθε

2 μήνες ήταν μη κατώτερος από τον συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη που χορηγήθηκε κάθε μήνα όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL (1,7% και 1,0%, αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στη χορήγηση του συνδυασμού καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και κάθε μήνα (0,8, 95% CI: -0,6, 2,2) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI μικρότερο από 4%).

Πίνακας 10 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ATLAS-2M στις 48 Εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη.

† Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή.

N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 11 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος

Στη μελέτη ATLAS-2M, οι θεραπευτικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναφορικά με τα χαρακτηριστικά στην έναρξη (αριθμός CD4+ λεμφοκυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία και προηγούμενη έκθεση σε καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη) δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 96 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη που χορηγείται κάθε μήνα. Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος

≥50 c/mL την Εβδομάδα 96 στην καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη σε μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,1% και 1,1% αντίστοιχα ( προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και μηνιαίας δόσης [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]). Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος

<50 c/mL την Εβδομάδα 96 στη δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και στη μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη ήταν 91% και 90,2% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [0,8, 95% CI: -2,8, 4,3]).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 152 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,7% και 1,0% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες δόσης και μηνιαίας δόσης [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη ήταν 87% και 86% αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [1,5; 95% CI: -2,6, 5,6]).

Post-hoc αναλύσεις

Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών φάσης 3 (ATLAS

έως τις 96 εβδομάδες, FLAIR έως τις 124 εβδομάδες και ATLAS-2M έως τις 152 εβδομάδες),

εξέτασαν την επίδραση διαφόρων παραγόντων κινδύνου για CVF. Η ανάλυση παραγόντων (BFA) κατά την έναρξη εξέτασε τα ιϊκά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην έναρξη, και το δοσολογικό σχήμα, και η πολυμεταβλητή ανάλυση (MVA) περιελάμβανε τους παράγοντες κατά την έναρξη και ενσωμάτωσε τις προβλεπόμενες συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα μετά την έναρξη της μελέτης στην CVF χρησιμοποιώντας αναδρομικό μοντέλο με διαδικασία επιλογής της μεταβλητής. Μετά από ένα σύνολο 4291 ανθρωπο-έτη, το μη προσαρμοσμένο ποσοστό εμφάνισης CVF ήταν 0,54 ανά 100 ανθρωπο-έτη. Αναφέρθηκαν 23 CVF (1,4% από 1651 άτομα σε αυτές τις μελέτες).

Το BFA έδειξε μεταλλάξεις αντοχής στη ριλπιβιρίνη (αναλογία συχνότητας εμφάνισης IRR=21,65, p<0,0001), υπότυπος HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) και δείκτη μάζας σώματος (IRR=1,09 ανά 1 μονάδα αύξηση, p= 0,04; IRR=3,97 από ≥30 kg/m2, p=0,01) συσχετίστηκε με CVF. Άλλες μεταβλητές, όπως η χορήγηση Q4W ή Q8W, το γυναικείο φύλο ή μεταλλάξεις αντοχής CAB/INSTI δεν συσχετίζονταν σημαντικά με CVF. Ωστόσο, ο συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους παράγοντες αναφοράς συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CVF: μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος HIV-1 A6/A1 ή ο ΔΜΣ ≥30 Kg/m² (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12 Ιολογικές εκβάσεις με βάση την παρουσία βασικών παραγόντων αναφοράς: μεταλλάξεις με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος A6/A11¹ και ΔΜΣ ≥30 kg/m²

1 Ταξινόμηση του υποτύπου A1 ή A6 του HIV-1 με βάση το πάνελ της Εθνικής Βιβλιοθήκης του Los Alamos από τη βάση δεδομένων αλληλουχίας HIV (Ιούνιος 2020)

2 Με βάση την τιμή RNA <50 αντίγραφα/mL σύμφωνα με τον αλγόριθμο Snapshot του FDA την Εβδομάδα 48

για την ATLAS, την Εβδομάδα 124 για την FLAIR, την Εβδομάδα 152 για την ATLAS-2M.

.

3 Ορίζεται ως δύο συνεχόμενες μετρήσεις με HIV RNA ≥200 αντίγραφα/mL.

4 Θετική προγνωστική αξία (PPV) <2%, αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 98,5%, ευαισθησία 34,8%,

ειδικότητα 71.9%

5 PPV 19,3%, NPV 99,1%, ευαισθησία 47,8%, ειδικότητα 96,7%

6 Σύνολο δεδομένων ανάλυσης με όλες τις συμμεταβλητές που δεν λείπουν για βασικούς παράγοντες (σε σύνολο 1651 ατόμων)

Σε ασθενείς με τουλάχιστον δύο από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, το ποσοστό των ατόμων που είχαν CVF ήταν υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κανέναν ή έναν παράγοντα κινδύνου, με CVF να εντοπίστηκε σε 6/24 ασθενείς [25,0%, 95%CI (9,8% , 46,7%)] που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες και σε 5/33 ασθενείς [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] που έλαβαν θεραπεία με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα.

Γεφύρωση από του στόματος χορήγησης με άλλες ART

Σε μια αναδρομική ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 κλινικές μελέτες (FLAIR, ATLAS- 2M, και LATTE-2/μελέτη 200056), συμπεριλήφθηκαν 29 άτομα που έλαβαν γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για διάμεση διάρκεια 59 ημερών (25^ο και 75^ο εκατοστημόριο 53-135 ) με ART διαφορετική από καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (εναλλακτική γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενδομυϊκές (IM) ενέσεις μακράς δράσης (LA) καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 32 έτη, 14% ήταν γυναίκες, 31% δεν ήταν λευκοί, 97% έλαβαν αγωγή με βάση αναστολέα ιντεγκράσης (INI) ως εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος, 41% έλαβαν NNRTI ως μέρος της εναλλακτικής γεφύρωσης με από του στόματος θεραπευτικό σχήμα (συμπεριλαμβανομένης της ριλπιβιρίνης σε 11/12 περιπτώσεις) και το 62% έλαβε NRTI. Τρία άτομα αποσύρθηκαν κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με από του στόματος χορήγηση ή λίγο μετά τη γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση

για λόγους που δεν αφορούσαν την ασφάλεια. Η πλειοψηφία (≥96%) των ατόμων διατήρησε ιολογική καταστολή (RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL). Κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος και κατά την περίοδο μετά την εναλλακτική από του στόματος γεφύρωση (έως 2 ενέσεις καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη μετά από γεφύρωση από του στόματος), δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις CVF (RNA HIV-1 πλάσματος ≥200 c/mL).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική (PK) της ενέσιμης καβοτεγκραβίρης μακράς δράσης σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη μακράς δράσης σε εφήβους έχει αξιολογηθεί σε μια συνεχιζόμενη πολυκεντρική, ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ, MOCHA (IMPAACT 2017).

Στη κοόρτη 2 αυτής της μελέτης, 144 ιολογικά κατασταλμένοι έφηβοι) διέκοψαν το θεραπευτικό σχήμα cART πριν από τη μελέτη και έλαβαν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από κάθε 2 μήνες ενδομυϊκές ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνες 1 και 2: 600 mg και μετά 600 mg κάθε 2 μήνες) και ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνες 1 και 2: 900 mg και στη συνέχεια 900 mg κάθε 2 μήνες).

Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 15,0 έτη, το διάμεσο βάρος ήταν 48,5 kg (εύρος: 35,2, 100,9), ο διάμεσος ΔΜΣ ήταν 19,5 kg/m² (εύρος: 16,0, 34,3), 51,4 % ήταν γυναίκες, 98,6 % ήταν μη -λευκοί και 4 συμμετέχοντες είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm³.

Η αντιική δράση αξιολογήθηκε ως δευτερεύων στόχος, με 139 από τους 144 συμμετέχοντες (96,5 %) (αλγόριθμος Sbapshot) να παραμένουν ιολογικά κατασταλμένοι (τιμή RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL) την Εβδομάδα 24.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία καμποτεγκραβίρης και εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης για ένεση σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Ενήλικες

Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια έως υψηλή. Σε άτομα με λοίμωξη από τον HIV που συμμετείχαν σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ, το CVb% μεταξύ των συμμετεχόντων για τη Ctau κυμαινόταν από 39 έως 48%. Υψηλότερη διακύμανση μεταξύ των συμμετεχόντων, που κυμαινόταν από 41% έως 89%, παρατηρήθηκε με την εφάπαξ χορήγηση μακράς δράσης ένεσης καμποτεγκραβίρης.

Πίνακας 13. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα και μετά από την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας με ενδομυϊκές ενέσεις κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες σε ενήλικες συμμετέχοντες

a Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες post-hoc εκτιμήσεις από μοντέλα πληθυσμιακής PK για τους ασθενείς στις μελέτες FLAIR και ATLAS για το μηνιαίως χορηγούμενο σχήμα και στη μελέτη ATLAS-2M για το διμηνιαίως χορηγούμενο σχήμα.

b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από στόματος χορήγηση, 1 μήνας για τις μηνιαίες και κάθε 2 μήνες για τις ανά 2 μήνες IM ενέσεις του ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης.

c Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.

^d Οι τιμές Cmax στην αρχική ένεση αντικατοπτρίζουν κυρίως τη χορήγηση από του στόματος επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση. Όταν χορηγήθηκε χωρίς OLI (DTI n=110), ο παρατηρηθής γεωμετρικός μέσος όρος (5^ο, 95^ο εκατοστημόριο) CAB Cmax (1 εβδομάδα μετά την αρχική ένεση) ήταν 1,89 μg/mL (0,438, 5,69) και το CAB Ctau ήταν 1,43 μg/mL (0,403, 3,90).

e Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της μηνιαίας και της διμηνιαίας ένεσης αντικατοπτρίζουν τα δεδομένα της Εβδομάδας 48.

Απορρόφηση

Η ένεση καμποτεγκραβίρης επιδεικνύει κινητική που περιορίζεται από την απορρόφηση (flip-flop) που οφείλεται στην αργή απορρόφηση από τον γλουτιαίο μυ στη συστηματική κυκλοφορία, οδηγώντας σε διατηρούμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή δόση, οι συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα είναι ανιχνεύσιμες την πρώτη ημέρα και αυξάνονται σταδιακά μέχρι να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από διάμεσο χρόνο Tmax 7 ημερών. Η καμποτεγκραβίρη έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα σε διάστημα έως 52 εβδομάδων ή μεγαλύτερο μετά από εφάπαξ χορήγηση μίας ένεσης. Η φαρμακοκινητική σταθεροποίηση επιτυγχάνεται στις 44 εβδομάδες.

Η έκθεση στη καμποτεγκραβίρη στο πλάσμα αυξάνει κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 100 έως 800 mg.

Κατανομή

Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος εμφανής από του στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα ήταν 12,3 l. Στον άνθρωπο, ο Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα εκτιμήθηκε 5,27 l και του Vp/F ήταν 2,43 l. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και το αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι διάμεσες αναλογίες στους τραχηλικούς και κολπικούς ιστούς προς το πλάσμα κυμαίνονταν από 0,16 έως 0,28 και οι διάμεσες αναλογίες ανάμεσα στον ιστό του ορθού και το πλάσμα ήταν ≤0,08 μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή (IM) ένεση 400 mg στις 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε άτομα με λοίμωξη από HIV που λαμβάνουν σχήμα με ένεση καμποτεγκραβίρης και ένεση ριλπιβιρίνης, η αναλογία των συγκεντρώσεων της καμποτεγκραβίρης ανάμεσα στο ΕΝΥ και στο πλάσμα [διάμεση τιμή (εύρος)] (n=16) ήταν 0,003 (εύρος: 0,002 έως 0,004) μία εβδομάδα μετά από την μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης (Q4W ή Q8W) σε σταθερή κατάσταση. Σε συμφωνία με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο ΕΝΥ, το HIV-1 RNA στο ΕΝΥ (n=16) ήταν <50 c/mL

στο 100% των ατόμων και <2 c/mL σε 15/16 (94%) άτομα. Στο ίδιο χρονικό σημείο, το HIV-1 RNA

στο πλάσμα (n=18) ήταν <50 c/mL στο 100% των ατόμων και <2 c/mL σε 12/18 (66,7%) άτομα.

In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).

Βιομετασχηματισμός

Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90% του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης της καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (<1% της δόσης). Το 47% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φάρμακο ή στην χολική απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολικού υγρού στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολικού υγρού του δωδεκαδακτύλου. Το 27% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75% του απεκριννόμενου από τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20% της συνολικής δόσης).

Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17,

P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.

Αποβολή

Η μέση εκτιμώμενη ημίσεια ζωή τελικής φάσης της καμποτεγκραβίρης περιορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης και εκτιμάται ότι είναι 5,6 έως 11,5 εβδομάδες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης με IM ένεση. Η σημαντικά μεγαλύτερη εκτιμώμενη ημίσεια ζωή σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση αντικατοπτρίζει την αποβολή από τη θέση της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία. Η εκτιμώμενη CL/F ήταν 0,151 l/h.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στη καμποτεγκραβίρη στο πλάσμα αυξάνει κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ χορήγηση και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 100 έως 800 mg.

Πολυμορφισμοί

Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιή άτομα και με άτομα με λοίμωξη από HIV, στα άτομα με λοίμωξη από HIV με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφάνιστηκε μέση αύξηση κατά 1,2 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ένεσης μακράς δράσης, σε σύγκριση με τα άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1.

Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Φύλο

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.

Φυλή

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της φυλής.

Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του ΔΜΣ.

Ηλικιωμένοι

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (άτομα με κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως <30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) συμμετεχόντων και των ενηλίκων συμμετεχόντων με μόλυνση με HIV-1 και μη μολυσμένων στο πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για έφηβους βάρους ≥ 35 kg.

Πίνακας 14. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα και μετά από την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας με ενδομυϊκές ενέσεις κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες σε έφηβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥35 kg)

a Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από PK μοντέλα πληθυσμού τόσο σε πληθυσμό εφήβων μολυσμένων με HIV-1 (n=147) βάρους 35,2-98,5 kg όσο και σε μη μολυσμένο με HIV-1 πληθυσμό εφήβων (n=62) με βάρος 39,9–167 κιλά.

b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για χορήγηση από το στόμα. 1 μήνας για την αρχική ένεση και μηνιαίες ΙΜ ενέσεις και 2 μήνες για κάθε 2 μήνες για τις ΙΜ ενέσεις ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης.

c Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της εισαγωγικής από του στόματος θεραπείας αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.

^d Οι τιμές Cmax της αρχικής ένεσης αντικατοπτρίζουν κυρίως την από του στόματος δόση επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση.

e Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.

Μαννιτόλη (E421) Πολυσορβικό 20 (E432) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια

Διάρκεια ζωής του εναιωρήματος στη σύριγγα

Έχει καταδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 2 ώρες στους 25^οC.

Μόλις το εναιώρημα αντληθεί στη σύριγγα, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

Μην καταψύχετε. Εναιώρημα στη σύριγγα

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο

6.3.

400 mg (φιαλίδιο των 2 mL)

Καφέ φιαλίδιο των 2 mL από γυαλί τύπου Ι, με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και γκρι προστατευτικό αλουμινένιο κάλυμμα με σκούρο γκρι πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.

Κάθε συσκευασία περιέχει: 1 φιαλίδιο (400 mg), 1 διαβαθμισμένη σύριγγα (αποστειρωμένη σύριγγα μιας χρήσης με ογκομετρικές ενδείξεις ανά 0,2 mL), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ ίντσα]).

600 mg (φιαλίδιο των 3 mL)

Καφέ φιαλίδιο των 3 mL από γυαλί τύπου Ι, με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και γκρι προστατευτικό αλουμινένιο κάλυμμα με πορτοκαλί πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.

Κάθε συσκευασία περιέχει: 1 φιαλίδιο (600 mg), 1 διαβαθμισμένη σύριγγα (αποστειρωμένη σύριγγα μιας χρήσης με ογκομετρικές ενδείξεις ανά 0,2 mL), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ ίντσα]).

και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Πλήρεις οδηγίες για τη χρήση και τον χειρισμό της ένεσης Vocabria παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (βλ. Οδηγίες χρήσης).