VOKANAMET F.C.TAB (150+850)mg/TAB

Το Vokanamet ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επικουρική θεραπεία σε δίαιτα και άσκηση:

• σε ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται ανεπαρκώς με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις μετφορμίνης μεμονωμένα

• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, σε ασθενείς που ελέγχονται ανεπαρκώς με μετφορμίνη και αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με το συνδυασμό καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.

  Για τα αποτελέσματα των μελετών όσον αφορά στον συνδυασμό θεραπειών, στις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και στα καρδιαγγειακά επεισόδια, καθώς και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

Δοσολογία

Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m²)

Η δόση της θεραπείας μείωσης της γλυκόζης με Vokanamet θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς, την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα, χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη ημερησίως από στόματος χορηγούμενη δόση των 100 mg ή300 mg καναγλιφλοζίνης και χωρίς να υπερβαίνει τη μέγιστη συνιστώμενη ημερησίως από στόματος χορηγούμενη δόση μετφορμίνης.

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης του Vokanamet θα πρέπει να παρέχει καναγλιφλοζίνη σε δόση 50 mg δις ημερησίως μαζί με τη δόση μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση. Για τους ασθενείς που ανέχονται δόση Vokanamet που περιέχει 50 mg καναγλιφλοζίνης και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε Vokanamet που να περιέχει 150 mg καναγλιφλοζίνης χορηγούμενη δις ημερησίως (βλέπε παρακάτω και παράγραφο 4.4).

Για ασθενείς που μετατάσσονται από ξεχωριστά δισκία καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης

Για ασθενείς που μετατάσσονται από ξεχωριστά δισκία καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης, το Vokanamet θα πρέπει να ξεκινά με την ίδια συνολική ημερήσια δόση καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση μετφορμίνης.

Θα πρέπει να εξετάζεται η τιτλοποίηση της δόσης με καναγλιφλοζίνη (που προστίθεται στη βέλτιστη δόση της μετφορμίνης) προτού ο ασθενής μεταβεί σε Vokanamet.

Στους ασθενείς που ανέχονται το Vokanamet που περιέχει καναγλιφλοζίνη 50 mg και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, μπορεί να εξεταστεί η αύξηση της δόσης σε Vokanamet που να περιέχει 150 mg καναγλιφλοζίνης.

Όταν αυξάνεται η δόση του Vokanamet που περιέχει 50 mg καναγλιφλοζίνης σε 150 mg καναγλιφλοζίνης πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή σε άλλους ασθενείς για τους οποίους η αρχική διούρηση που επάγεται από την

καναγλιφλοζίνη ενέχει κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 4.4).Σε ασθενείς με ένδειξη μείωσης του όγκου, συνιστάται διόρθωση αυτής της κατάστασης πριν από την έναρξη του Vokanamet (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όταν το Vokanamet χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή σε κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης (π.χ., σουλφονυλουρία), μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Επειδή η μετφορμίνη αποβάλλεται εν μέρει από τους νεφρούς και οι ηλικιωμένοι ασθενείς έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, το Vokanamet θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή καθώς αυξάνεται η ηλικία. Είναι απαραίτητη η τακτική αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας προκειμένου να βοηθήσει στην πρόληψη σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ο κίνδυνος μείωσης του όγκου που σχετίζεται με την καναγλιφλοζίνη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

To Vokanamet αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min) (βλ. παράγραγο 4.3).

Ο eGFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μερφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις.

Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. 4.4) πρέπει να ανασκοπούνται πριν εξεταστεί η έναρξη της μετφορμίνης σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Vokanamet, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης (βλέπε πίνακα 1).

Πίνακας 1: Συστάσεις για την προσαρμογή της δόσης

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Vokanamet αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της δραστικής ουσίας μετφορμίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με Vokanamet σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vokanamet σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση

Το Vokanamet πρέπει να λαμβάνεται από στόματος δις ημερησίως, μαζί με τα γεύματα για τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό που σχετίζονται με τη μετφορμίνη. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Αν παραληφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις το θυμηθεί ο ασθενής εκτός εάν είναι η ώρα για την επόμενη δόση.Στην περίπτωση αυτή οι ασθενείς πρέπει να παραλείψουν τη δόση που ξεχάσανε και να λάβουν το φαρμακευτικό προϊόν την επόμενη τακτική προγραμματισμένη ώρα.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

• Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητικήκετοξέωση),

• Διαβητικό προ-κώμα,

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4),

• Οξείες καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως: αφυδάτωση, σοβαρή λοίμωξη, καταπληξία (βλέπε παράγραφο 4.4),

• Οξεία ή χρόνια νόσος που μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών, όπως: καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καταπληξία,

• Ηπατική δυσλειτουργία, οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Γαλακτική οξέωση

Η γαλακτική οξέωση είναι μία πολύ σπάνια αλλά σοβαρήμεταβολική επιπλοκή,εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία.Συσσώρευση μετφορμίνης συμβαίνει σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), τοVokanamet πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [ΜΣΑΦ]) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Vokanamet. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που συνδέονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει Vokanamet και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (> 5 mmol/l) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης πρέπει να εξετάζεται στην περίπτωση εμφάνισης μη ειδικών σημείων όπως μυϊκές κράμπες με πεπτικές διαταραχές όπως κοιλιακό άλγος και σοβαρή εξασθένιση.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους:

Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο Μιτοχονδριακής Εγκεφαλοπάθειας με Γαλακτική Οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.

Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Νεφρική λειτουργία

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνή και ασυμπτωματική. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει ενδεχόμενο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας. Για παράδειγμα, κατά την έναρξη θεραπείας με αντιυπερτασικά ή διουρητικά ή με ένα ΜΣΑΦ.

Η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης στον γλυκαιμικό έλεγχο εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία,και μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ενώ ενδέχεται να είναι απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 60 ml/min αναφέρθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ., ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση), ιδίως με τη δόση των 300 mg. Επίσης, σε αυτούς τους ασθενείς αναφέρθηκαν περισσότερα συμβάντα αυξημένων επιπέδων καλίου και μεγαλύτερες αυξήσεις των επιπέδων της κρεατινίνης ορού και του αζώτου ουρίας αίματος (BUN) (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ως εκ τούτου, η δόση της καναγλιφλοζίνης πρέπει να περιορίζεται στα 100 mg ημερησίως σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 60 ml/minκαι η καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με σκοπό τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με επίμονοeGFR < 45 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 45 ml/min(βλέπε παράγραφο 4.2).

Χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων

Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένωνσκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.Το Vokanamet θα πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τονχρόνο της

διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλέπεπαραγράφους4.2 και4.5).

Χειρουργική επέμβαση

Καθώς το Vokanamet περιέχει μετφορμίνη, το Vokanamet πρέπει να διακόπτεταικατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπόγενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανάόχι νωρίτερα από48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12

Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, με τη διάρκεια της θεραπείας ή/και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται. Ίσως απαιτείται η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 θα πρέπει να παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες κλινικής πρακτικής.

Χρήση σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με μείωση όγκου

Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η καναγλιφλοζίνη με την αύξηση της απέκκρισης της γλυκόζης στα ούρα (UGE), επάγει ωσμωτική διούρηση, η οποία μπορεί να επιφέρει μείωση του ενδαγγειακού όγκου και μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες της καναγλιφλοζίνης, αυξήσεις στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ., ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση ή υπόταση) παρατηρήθηκαν πιο συχνά με ημερήσια δόση 300 mg καναγλιφλοζίνης και εμφανίστηκαν πιο συχνά κατά τους πρώτους τρεις μήνες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς στους οποίους η μείωση της αρτηριακής πίεσης που επάγει η καναγλιφλοζίνη μπορεί να ενέχει κίνδυνο, όπως σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m², ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία και έχουν ιστορικό υπότασης, ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά ή ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Λόγω της μείωσης του όγκου, παρατηρήθηκαν γενικά μικρές μέσες μειώσεις του eGFR εντός των πρώτων 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη. Σε ασθενείς που ήταν επιρρεπείς σε μεγαλύτερες μειώσεις του ενδαγγειακού όγκου, όπως περιγράφεται ανωτέρω, υπήρχαν περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (> 30%), ο οποίος στη συνέχεια βελτιώθηκε και σπανίως χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη (βλέπε

παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναφέρουν τα συμπτώματα μείωσης του όγκου. Η καναγλιφλοζίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης (βλέπε παράγραφο 4.5) ή σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του όγκου, π.χ., λόγω οξείας νόσου (όπως γαστρεντερική νόσος).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν Vokanamet, στην περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκου (όπως μία γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ., κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων της νεφρικής λειτουργίας) και των ηλεκτρολυτών ορού. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με

Vokanamet σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του όγκου υπό θεραπεία με Vokanamet έως ότου διορθωθεί η κατάσταση. Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιο συχνής παρακολούθησης της γλυκόζης.

Διαβητική κετοξέωση

Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (DKA), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και με θανατηφόρο κατάληξη περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της καναγλιφλοζίνης. Σε μία σειρά περιπτώσεων, η εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μέτρια αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω των 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η DKA είναι πιο πιθανό να συμβεί με υψηλότερες δόσεις καναγλιφλοζίνης. Ο κίνδυνος για DKA φαίνεται να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή μειωμένη νεφρική λειτουργία, οι οποίοι χρήζουν ινσουλίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση μη ειδικών συμπτώματων όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή διάγνωση DKA, η θεραπεία με Vokanamet θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Διατηρήστε το Invoakan, εάν είναι δυνατόν, για ένα κατάλληλο χρονικό διάστημα (ημέρες) πριν από τη μείζονα χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακών και βαριατρικών, ή οποιωνδήποτε άλλων επεμβατικών διαδικασιών που σχετίζονται με παρατεταμένη νηστεία.

Συνιστάται παρακολούθηση για κετόνες ορού. Εξετάστε εναλλακτική αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης.

Συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών μέσω του αίματος παρά μέσω των ούρων. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με Vokanamet αφού οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη του Vokanamet, θα πρέπει να αξιολογούνται παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν σε κετοξέωση.

Σε ορισμένους ασθενείς, η διαβητική κετοξέωση μπορεί να παραταθεί μετά τη διακοπή του Vokanamet, δηλαδή μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από το αναμενόμενο βάσει χρόνου ημιζωής της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Παρατεταμένη γλυκοζουρία έχει παρατηρηθεί μαζί με εμμένουσα ΔΚΟ. Παράγοντες ανεξάρτητοι από την καναγλιφλοζίνη μπορεί να εμπλέκονται σε παρατεταμένες περιόδους της ΔΚΟ. Η ανεπάρκεια ινσουλίνης μπορεί να συμβάλει στη παρατεταμένη διαβητική κετοξέωση και όταν επαληθευτεί θα πρέπει να διορθωθεί.

Στους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο DKA περιλαμβάνονται εκείνοι με μικρό απόθεμα λειτουργικών β-κυττάρων (π.χ., ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό C-πεπτίδιο ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη των ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με παθήσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση,ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη λόγω οξείας νόσου, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη DKA ενώ βρίσκονταν σε θεραπεία με αναστολέα SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν έχει ταυτοποιηθεί και επιλυθεί κάποιος άλλος σαφής αιτιολογικός παράγοντας.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και το Vokanamet δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με

διαβήτη τύπου 1. Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποδηλώνουν συχνή εμφάνιση DKA όταν ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς SGLT2.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων

Σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες της καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (CVD) ή με τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου για CVD, η καναγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρων έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,63 έναντι 0,34 συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα) και η αύξηση αυτή σημειώθηκεκυρίως στοδάκτυλο του άκρου ποδός και στο μεσαίο τμήμα του άκρου ποδός (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε μία μακροχρόνια κλινική μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη αυτή εφαρμόστηκαν τα προληπτικά μέτρα που περιγράφονται στη συνέχεια. Καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί ένας υποκείμενος μηχανισμός, οι παράγοντες κινδύνου, εκτός των γενικών παραγόντων κινδύνου, για τον ακρωτηριασμό δεν είναι γνωστοί.

Πριν από την έναρξη του Vokanamet, εξετάστε παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο για ακρωτηριασμό. Ως προληπτικά μέτρα, θα πρέπει να εξετάζονται η προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών υψηλότερου κινδύνου για περιπτώσεις ακρωτηριασμού και η ενημέρωση των ασθενών σχετικά με τη σημασία της συστηματικής προληπτικής φροντίδας των ποδιών και της διατήρησης επαρκούς ενυδάτωσης. Επίσης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Vokanamet σε ασθενείς που εμφανίζουν καταστάσεις που μπορεί να προηγούνται του ακρωτηριασμού, όπως έλκος δέρματος κάτω άκρου, λοίμωξη, οστεομυελίτιδα ή γάγγραινα.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2. Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Vokanamet και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Αυξημένος αιματοκρίτης

Παρατηρήθηκε αύξηση του αιματοκρίτη με θεραπεία με καναγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 4.8), συνεπώς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση σε ασθενείς με ήδη υψηλό αιματοκρίτη.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του όγκου, έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να λάβουν θεραπεία με διουρητικά και έχουν επιβεβαρυμμένη νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών αναφέρθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ., ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) με θεραπεία με καναγλιφλοζίνη. Επίσης σε αυτούς τους ασθενείς αναφέρθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων

Σε συμφωνία με το μηχανισμό δράσης της αναστολής του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) με αυξημένη UGE, σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνη αναφέρθηκε αιδοιοκολπική καντιντίαση σε γυναίκες και βαλανίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα σε άνδρες (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι άνδρες και οι γυναίκες με ιστορικό μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων είχαν μεγαλύτερες πιθανότητες να αναπτύξουν λοίμωξη. Η βαλανίτιδα ή η βαλανοποσθίτιδα παρουσιάστηκαν κυρίως σε άνδρες ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε περιτομή και, σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησαν σε φίμωση και/ή σε περιτομή. Η πλειοψηφία των μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων αντιμετωπίστηκαν με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, η οποία είτε συνταγογραφήθηκε από ένα επαγγελματία υγείας είτε χορηγήθηκε από τον ίδιο τον ασθενή ενώ συνεχιζόταν η θεραπεία με Vokanamet.

Ουρολοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά περίπλοκων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας και της ουροσήψης, σε ασθενείς που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη, τα οποία συχνά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Στους ασθενείς με επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της καναγλιφλοζίνης.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η εμπειρία σε ασθενείς σταδίουIII σύμφωνα με τα κριτήρια της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA) είναι περιορισμένη και δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνη σε ασθενείς σταδίου IV κατά NYHA.

Εργαστηριακές αξιολογήσεις ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης της καναγλιφλοζίνης, η ανάλυση ούρων των ασθενών που λαμβάνουν Vokanamet θα είναι θετική για γλυκόζη.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής της φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με Vokanamet, ωστόσο, τέτοιες μελέτες έχουν διεξαχθεί με τις επιμέρους δραστικές ουσίες (καναγλιφλοζίνη και μετφορμίνη). Η συγχορήγηση καναγλιφλοζίνης (300 mg άπαξ ημερησίως) και μετφορμίνης (2.000 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης ή της μετφορμίνης.

Καναγλιφλοζίνη Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Διουρητικά

Η καναγλιφλοζίνη μπορεί να λειτουργήσει προσθετικά στην επίδραση των διουρητικών και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αφυδάτωσης και υπότασης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η καναγλιφλοζίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης.

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία. Συνεπώς, ενδεχομένως να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με Vokanamet (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην καναγλιφλοζίνη

Ο μεταβολισμός της καναγλιφλοζίνης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω γλυκουρονικής σύζευξης με τη μεσολάβηση της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A9 (UGT1A9) και της 2B4 (UGT2B4). Η καναγλιφλοζίνη μεταφέρεται μέσω της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Οι επαγωγείς ενζύμων (όπως το υπερικόν το διάτρητο [Hypericum perforatum], η ριφαμπικίνη, τα βαρβιτουρικά, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη, η ριτοναβίρη και η εφαβιρένζη) ενδέχεται να οδηγήσουν σε μειωμένη έκθεση στην καναγλιφλοζίνη. Μετά από συγχορήγηση καναγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (έναν επαγωγέα διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων μεταβολισμού φαρμακευτικών προϊόντων), παρατηρήθηκαν μειώσεις της συστηματικής έκθεσης (περιοχή υπό την ^{καμπύλη, AUC) και της μέγιστης συγκέντρωσης (C}max^{) της καναγλιφλοζίνης κατά 51% και 28%.}

Αυτές οι μειώσεις της έκθεσης στην καναγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα.

Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας συνδυασμένος επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT και των πρωτεϊνών-μεταφορέων μαζί με την καναγλιφλοζίνη, απαιτείται παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου προκειμένου να αξιολογηθεί ότι η ανταπόκριση στην καναγλιφλοζίνη είναι κατάλληλη. Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT μαζί με την καναγλιφλοζίνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης σε Vokanamet των 150 mg δις ημερησίως εάν οι ασθενείς ανέχονται ήδη την δις ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 50 mg και χρειάζονται πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η χολεστυραμίνη μπορεί ενδεχομένως να μειώσει την έκθεση στην καναγλιφλοζίνη. Η χορήγηση της δόσης της καναγλιφλοζίνης πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση δεσμευτικών των χολικών οξέων για την ελαχιστοποίηση της ενδεχόμενης επίδρασης στην απορρόφησή τους.

Μελέτες αλληλεπίδρασης υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από τη μετφορμίνη, την υδροχλωροθειαζίδη, τα από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), την κυκλοσπορίνη και/ή την προβενεσίδη.

Επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη

Ο συνδυασμός της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης καναγλιφλοζίνης 300 mg για διάστημα 7 ημερών με εφάπαξ δόση διγοξίνης 0,5 mg ακολουθούμενος από 0,25 mg ημερησίως για διάστημα 6 ημερών ^{οδήγησε σε 20% αύξηση της AUC και 36% αύξηση της C}max ^{της διγοξίνης, γεγονός που πιθανώς} οφείλεται σε αναστολή της P-gp. Η καναγλιφλοζίνη έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει την P-gp in vitro. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη ή άλλες καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ., διγιτοξίνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Λίθιο

Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα SGLT2 με λίθιο μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό. Kατά τη διάρκεια της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη παρακολουθείτε τη συγκέντρωση λιθίου στον ορό πιο συχνά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη και την αλλαγή στη δόση.

Δαβιγατράνη

Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης της καναγλιφλοζίνης (ασθενής αναστολέας της P-gp) στην ετεξιλική δαβιγατράνη (υπόστρωμα της P-gp) δεν έχει μελετηθεί. Καθώς οι συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης μπορεί να αυξηθούν παρουσία καναγλιφλοζίνης, απαιτείται παρακολούθηση (διερεύνηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν η δαβιγατράνη συνδυάζεται με την καναγλιφλοζίνη.

Σιμβαστατίνη

Ο συνδυασμός της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης καναγλιφλοζίνης 300 mg για διάστημα 6 ημερών με εφάπαξ δόση σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) 40 mg οδήγησε σε 12% αύξηση της AUC και σε 9% αύξηση της Cmax της σιμβαστατίνης, καθώς και σε 18% αύξηση της AUC και 26% αύξηση της Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης. Οι αυξήσεις της έκθεσης της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Η αναστολή της BCRP από την καναγλιφλοζίνη δεν μπορεί να αποκλειστεί στο εντερικό επίπεδο και συνεπώς μπορεί να υπάρξει αυξημένη έκθεση για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την BCRP, π.χ. ορισμένες στατίνες όπως η ροσουβαστατίνη και ορισμένα αντικαρκινικάφαρμακευτικά προϊόντα.

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η καναγλιφλοζίνη σε σταθερή κατάσταση δεν παρουσίασε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη) της γλιβενκλαμίδης, της παρακεταμόλης, της υδροχλωροθειαζίδης ή της βαρφαρίνης.

Αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος/εργαστηριακής δοκιμασίας

1,5-AG δοκιμασία

Αυξήσεις στην απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα με την καναγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσουν ψευδώς τα επίπεδα της 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG) και να κάνουν τις τιμές της 1,5-AG μη αξιόπιστες για την εκτίμηση του γλυκαιμικού ελέγχου. Επομένως, οι δοκιμασίες 1,5-AG δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν Vokanamet. Για περισσότερη λεπτομέρεια, είναι προτιμότερο να επικοινωνήσετε με τον συγκεκριμένο παρασκευαστή της 1,5-AG δοκιμασίας.

Μετφορμίνη

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται

Οινοπνευματώδη

Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, (ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας) καθώς το Vokanamet περιέχει μετφορμίνη ως δραστική ουσία (βλέπε παράγραφο 4.4). Η κατανάλωση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν οινόπνευμα θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ιωδιωμένασκιαγραφικά μέσα

Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων σε ακτινολογικές εξετάσεις μπορεί να επιφέρει νεφρική ανεπάρκεια, οδηγώντας σε συσσώρευση μετφορμίνης και κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Ως εκ τούτου, το Vokanamet πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τ τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά,υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή(βλέπεπαραγράφους παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κατιονικά φαρμακευτικά προϊόντα

Τα κατιονικά φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται μέσω των νεφρικών σωληναρίων (π.χ., σιμετιδίνη) μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη μετφορμίνη μέσω ανταγωνισμού για κοινά νεφρικά σωληναριακά συστήματα μεταφοράς. Μία μελέτη που διεξήχθη σε επτά φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η σιμετιδίνη, χορηγούμενη σε δόση 400 mg δις ημερησίως, αύξησε τηνAUC της μετφορμίνηςκατά 50% και τη Cmax κατά 81%. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν η στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου, η αναπροσαρμογή της δόσης εντός της συνιστώμενης δοσολογίας και οι αλλαγές της διαβητικής θεραπείας κατά τη συγχορήγηση κατιονικών φαρμακευτικών προϊόντων που απεκκρίνονται μέσω των νεφρικών σωληναρίων (βλέπε

παραγράφους 4.4 και 5.1).

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ACE, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα γλυκοκορτικοειδή (που χορηγούνται μέσω συστηματικώνκαι τοπικών οδών), οι β-2 αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργούνται πιο συχνοί έλεγχοι της γλυκόζης αίματος, κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα σαν αυτά. Εάν είναι αναγκαίο, η δόση των φαρμακευτικών προϊόντων μείωσης της γλυκόζης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Λόγω της δυνατότητάς τους να μειώνουν τη νεφρική λειτουργία, τα διουρητικά (κυρίως τα διουρητικά της αγκύλης) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης που σχετίζεται με τη μετφορμίνη.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της καναγλιφλοζίνης μεμονωμένα ή του Vokanamet σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα με καναγλιφλοζίνη έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 ).

Περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή του κυήματος, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Vokanamet δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με Vokanamet πρέπει να διακόπτεται.

Θηλασμός

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε θηλάζοντα ζώα με συνδυασμό των δραστικών ουσιών του Vokanamet. Δεν είναι γνωστό εάν η καναγλιφλοζίνη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της καναγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά επαγόμενες επιδράσεις σε θηλάζοντες νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους που εκτέθηκαν σε καναγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 5.3). Η μετφορμίνη απεκκρίνεται σε μικρές ποσότητες στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Vokanamet δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση του Vokanamet στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει μελετηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης ή της μετφορμίνης στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

ν

Το Vokanamet δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν το Vokanamet χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή σε κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης, καθώς και για τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου, όπως η ζάλη θέσης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Καναγλιφλοζίνη

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της καναγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε 22.645 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης της καναγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε

16.334 ασθενείς. Επίσης, διεξήχθη μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 διάρκειας 18 εβδομάδων με χορήγηση δόσης δις ημερησίως (καναγλιφλοζίνη 50 mg ή

150 mg ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη 500 mg) σε 279 ασθενείς, στην οποία 186 ασθενείς έλαβαν καναγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη.

Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοχής διεξήχθη σε μία συγκεντρωτική ανάλυση

(N = 2.313) τεσσάρων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών διάρκειας 26 εβδομάδων (μονοθεραπεία και επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, και μετφορμίνη και πιογλιταζόνη). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή μία σουλφονυλουρία, αιδοιοκολπική καντιντίαση, ουρολοίμωξη και πολυουρία ή πολλακιουρία (δηλ., συχνουρία). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή σε ποσοστό ≥ 0,5% του συνόλου των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη σε αυτές τις μελέτες ήταν η αιδοιοκολπική καντιντίαση

(0,7% των γυναικών ασθενών) και η βαλανίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα (0,5% των ανδρών ασθενών). Επιπρόσθετες αναλύσεις της ασφάλειας (συμπεριλαμβανομένων των μακροχρόνιων δεδομένων) διεξήχθησαν σε δεδομένα από ολόκληρο το πρόγραμμα της καναγλιφλοζίνης (ελεγχόμενες με εικονικό και δραστικό παράγοντα μελέτες) για την αξιολόγηση των αναφερόμενων ανεπιθύμητων συμβάντων προκειμένου να προσδιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε πίνακα 2) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συγκεντρωτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον πίνακα 2 βασίζονται στη συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και των ελεγχόμενων με δραστικό παράγοντα μελετών που περιγράφονται παραπάνω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την παγκόσμια κυκλοφορία της καναγλιφλοζίνης συμπεριλαμβάνονται επίσης σε αυτόν τον πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω ταξινομούνται κατά συχνότητα και κατηγορία οργανικού συστήματος. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τη χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές

(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως

< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών (MedDRA) από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο^ε και ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες^ε και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία

α Συσχετίζεται με μείωση του όγκου, βλέπε παράγραφο 4.4 και περιγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) παρακάτω.

β Βλέπε παράγραφο 4.4 και περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

γ Βλ. περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

δ Βλέπε παράγραφο 4.4

ε Τα προφίλ των δεδομένων για την ασφάλεια από επιμέρους κύριες μελέτες (συμπεριλαμβάνονται οι μελέτες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ηλικιωμένους ασθενείς [ηλικίας ≥ 55 ετών έως ≤ 80 ετών] και ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών και νεφρικών επεισοδίων) ήταν γενικά σε συμφωνία με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον παρόντα πίνακα.

ζ Η δίψα περιλαμβάνει τους όρους δίψα, ξηροστομία και πολυδιψία.

η Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους όρους ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα και κυστικό εξάνθημα.

θ Σχετικά με κάταγμα οστού – βλ. περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

ι Η πολυουρία ή η πολλακιουρία περιλαμβάνουν τους όρους πολυουρία, πολλακιουρία, επιτακτική ούρηση, νυκτουρία και αύξηση της παραγωγής ούρων.

κ Η αιδοιοκολπική καντιντίαση περιλαμβάνει τους όρους αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπική μυκωτική λοίμωξη, αιδοιοκολπίτιδα, λοίμωξη του κόλπου και μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων.

λ Η βαλανίτιδα ή η βαλανοποσθίτιδα περιλαμβάνουν τους όρους βαλανίτιδα, βαλανοποσθίτιδα, βαλανίτιδα από κάντιντα και μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων.

μ Οι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την τιμή αναφοράς για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg έναντι του

εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν ολική χοληστερόλη 3,4% και 5,2% έναντι 0,9%, HDL-χοληστερόλη 9,4% και 10,3% έναντι 4,0%, LDL-χοληστερόλη 5,7% και 9,3% έναντι 1,3%, μη-HDL-χοληστερόλη 2,2% και 4,4% έναντι

0,7%, τριγλυκερίδια 2,4% και 0,0% έναντι 7,6%.

ν Οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στον αιματοκρίτη ήταν 2,4% και 2,5% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,0% για το εικονικό φάρμακο

ξ Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στην κρεατινίνη ήταν 2,8% και 4,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,5 % για το εικονικό φάρμακο.

ο Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο άζωτο ουρίας αίματος ήταν 17,1% και 18,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 2,7% για το εικονικό φάρμακο.

π Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο κάλιο αίματος ήταν 0,5% και 1,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,6% για το εικονικό φάρμακο.

ρρ Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στα φωσφορικά του ορού ήταν 3,6% και 5,1% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, σε σύγκριση με 1,5% για το εικονικό φάρμακο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ακρωτηριασμός κάτω άκρου

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, η καναγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου, όπως παρατηρήθηκε στο Ενιαίο Πρόγραμμα CANVAS, που περιλάμβανε τις μελέτες CANVAS και CANVAS-R, δύο μεγάλες, μακροχρόνιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που αξιολόγησαν 10.134 ασθενείς. Η ανισορροπία παρατηρήθηκε ήδη από τις πρώτες 26 εβδομάδες της θεραπείας. Οι ασθενείς στις μελέτες CANVAS και CANVAS-R τέθηκαν υπό παρακολούθηση για 5,7 και 2,1 έτη κατά μέσον όρο, αντιστοίχως.

Ανεξάρτητα από τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο, ο κίνδυνος ακρωτηριασμού ήταν υψηλότερος στους ασθενείς που κατά την έναρξη είχαν ιστορικό προηγούμενου ακρωτηριασμού, περιφερικής αγγειοπάθειας και νευροπάθειας. Ο κίνδυνος ακρωτηριασμού κάτω άκρου δεν ήταν δοσοεξαρτώμενος. Τα αποτελέσματα για τους ακρωτηριασμούς από το Ενιαίο Πρόγραμμα CANVAS παρουσιάζονται στον πίνακα 3.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου, η οποία σχετίζεται με τη χρήση καναγλιφλοζίνης 100 mg σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (1,2 έναντι 1,1 συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα [HR: 1,11, 95% CI 0,79, 1,56]) σεμία μελέτη των μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων σε 4.397 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε άλλες μελέτες του διαβήτη τύπου 2 με καναγλιφλοζίνη, στις οποίες εντάχθηκε ένας γενικός διαβητικός πληθυσμός 8.114 ασθενών, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.

Πίνακας 3: Ολοκληρωμένη ανάλυση των ακρωτηριασμών στις μελέτες CANVAS και CANVAS-R

Σημείωση: Η επίπτωση βασίζεται στον αριθμό των ασθενών με τουλάχιστον έναν ακρωτηριασμό και όχι στον συνολικό αριθμό των συμβάντων ακρωτηριασμού. Η παρακολούθηση ενός ασθενούς υπολογίζεται από την Ημέρα 1 έως την ημερομηνία του πρώτου συμβάντος ακρωτηριασμού. Ορισμένοι ασθενείς είχαν περισσότερους από έναν ακρωτηριασμούς. Το ποσοστό ελασσόνων και μειζόνων ακρωτηριασμών βασίζεται στο ανώτατο επίπεδο ακρωτηριασμού σε κάθε ασθενή.

* Δάχτυλο άκρου ποδός και μεσαίο τμήμα άκρου ποδός

† Αστράγαλος, κάτω από το γόνατο και πάνω από το γόνατο

Στους συμμετέχοντες στο πρόγραμμα CANVAS,που είχαν ακρωτηριασμό, το δάχτυλο άκρου ποδός και το μεσαίο τμήμα άκρου ποδός ήταν οι πιο συχνές θέσεις (71%) και στις δύο ομάδες θεραπείας (βλέπε πίνακα 3). Οι πολλαπλοί ακρωτηριασμοί (ορισμένοι περιλάμβαναν και τα δύο κάτω άκρα) ήταν μη συχνοί και με παρόμοια ποσοστά και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Οι λοιμώξεις κάτω άκρου, τα έλκη διαβητικού ποδιού, η περιφερική αρτηριοπάθεια και η γάγγραινα ήταν τα πιο συχνά ιατρικά συμβάντα που σχετίστηκαν με την ανάγκη για ακρωτηριασμό και στις δύο ομάδες θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με μείωση του όγκου

Στη συγκεντρωτική ανάλυση των τεσσάρων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 26 εβδομάδων, η επίπτωση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ., ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση, αφυδάτωση και συγκοπή) ήταν 1,2% για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg, 1,3% για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 300 mg και 1,1% για το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση κατά τη θεραπεία με την καναγλιφλοζίνη στις δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες ήταν παρόμοια με εκείνη των συγκριτικών φαρμάκων.

Σε μία από τις ειδικές μακροχρόνιες καρδιαγγειακές μελέτες (CANVAS), στις οποίες οι ασθενείς ήταν γενικά μεγαλύτερης ηλικίας με υψηλότερο ποσοστό επιπλοκών από διαβήτη, οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου ήταν 2,3 με την καναγλιφλοζίνη 100 mg, 2,9 με την καναγλιφλοζίνη 300 mg και 1,9 με το εικονικό φάρμακο, συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη.

Για την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, διεξήχθη μία μεγαλύτερη συγκεντρωτική ανάλυση (N = 12.441) σε ασθενείς από 13 ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3 και φάσης 4, στις οποίες συμπεριλήφθησαν και οι δύο δόσεις της καναγλιφλοζίνης. Σε αυτή τη συγκεντρωτική ανάλυση, οι ασθενείς που ελάμβαναν διουρητικά της αγκύλης, οι ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 30 ml/min/1,73 m² έως < 60 ml/min/1,73 m²,και οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών παρουσίασαν γενικά υψηλότερες συχνότητες εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τους ασθενείς που ελάμβαναν διουρητικά της αγκύλης, οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,0 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης μεγια την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 5,7 για την καναγλιφλοζίνη

300 mg έναντι 4,1 για την ομάδα ελέγχου. Για τους ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR

30 ml/min/1,73 m² έως < 60 ml/min/1,73 m², οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,2 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσηςγια την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 5,4για την καναγλιφλοζίνη 300 mg,

έναντι 3,1 για την ομάδα ελέγχου. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 6,1 για την καναγλιφλοζίνη 300 mg, έναντι 2,4 για την ομάδα ελέγχου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Στην ειδική καρδιαγγειακή μελέτη και τη μεγαλύτερη συγκεντρωτική ανάλυση, καθώς και σε μία ειδική μελέτη νεφρικών εκβάσεων, οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου δεν αυξήθηκαν με την καναγλιφλοζίνη.

Υπογλυκαιμία κατά την επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλή (περίπου 4%) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου, όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη. Κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης σε θεραπεία με ινσουλίνη, παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία στο 49,3%, 48,2%, και 36,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και των 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, ενώ σοβαρή υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 1,8%, 2,7%, και 2,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και των 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης σε θεραπεία με μία σουλφονυλουρία, παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία στο 4,1%, 12,5%, και 5,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και των 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων

Αναφέρθηκε αιδοιοκολπική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένης της αιδοιοκολπίτιδας και της αιδοιοκολπικής μυκωτικής λοίμωξης) στο 10,4% και 11,4% των γυναικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg αντίστοιχα, σε σχέση με το 3,2% των γυναικών ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες αναφορές αιδοιοκολπικής καντιντίασης έγιναν κατά τους πρώτους τέσσερις μήνες της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη. Μεταξύ των γυναικών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το 2,3% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις. Συνολικά, το 0,7% όλων των γυναικών ασθενών διέκοψαν την καναγλιφλοζίνη λόγω αιδοιοκολπικής καντιντίασης (βλέπε παράγραφο 4.4).Στο Πρόγραμμα CANVAS, η διάμεση διάρκεια της λοίμωξης ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Βαλανίτιδα από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδα σημειώθηκαν στους άνδρες ασθενείς με συχνότητα 2,98 και 0,79 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Μεταξύ των ανδρών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το 2,4% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις. Διακοπή της καναγλιφλοζίνης στους άνδρες ασθενείς λόγω βαλανίτιδας από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδας σημειώθηκε με συχνότητα 0,37 συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη.Φίμωση αναφέρθηκε με συχνότητα 0,39 και 0,07 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνηκαι το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Περιτομή πραγματοποιήθηκε με συχνότητα 0,31 και 0,09 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνηκαι το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ουρολοιμώξεις

Στις κλινικές μελέτες, oυρολοιμώξεις αναφέρθηκαν συχνότερα για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg (5,9% έναντι 4,3%, αντίστοιχα) σε σχέση με 4,0% με το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες, χωρίς αύξηση της εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Στις εν λόγω μελέτες, oι ασθενείς ανταποκρίθηκαν σε καθιερωμένες θεραπείες συνεχίζοντας τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη.

Ωστόσο, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά περίπλοκων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας και της ουροσήψης, σε ασθενείς που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη, τα οποία συχνά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Κάταγμα οστών

Σε μία καρδιαγγειακή μελέτη (CANVAS) 4.327 συμμετεχόντων με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι έλαβαν θεραπεία, οι συχνότητες εμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,6, 1,8 και 1,1 ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης για τα 100 mg καναγλιφλοζίνης, τα 300 mg καναγλιφλοζίνης και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, με τη διαφορά στα κατάγματα να παρουσιάζεται αρχικά εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας.

Σε δύο άλλες μακροχρόνιες μελέτες και σε μελέτες που διεξήχθησαν στον γενικό πληθυσμό διαβητικών ασθενών, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο των καταγμάτων με τηνκαναγλιφλοζίνησε σχέση με την ουσία ελέγχου.Σε μια δεύτερη καρδιαγγειακή μελέτη (CANVAS- R) 5.807 συμμετεχόντων με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι έλαβαν θεραπεία, οι συχνότητες εμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,1 και 1,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης για την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως.

Σε μία μελέτη μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων κατά την οποία χορηγήθηκε θεραπεία σε

4.397 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, οι συχνότητες εμφάνισηςόλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,2 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης για αμφότερες τις ομάδες καναγλιφλοζίνης 100 mg και εικονικού φαρμάκου. Σε άλλες μελέτες διαβήτη τύπου 2 με καναγλιφλοζίνη, όπου συμμετείχε ένας γενικός πληθυσμός 7.729 διαβητικών ασθενών και πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση καταγμάτων οστών, οι συχνότητες εμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,2 και 1,1 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης για την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Έπειτα από 104 εβδομάδες θεραπείας, η καναγλιφλοζίνη δεν επηρέασε δυσμενώς την οστική πυκνότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και με δραστικό παράγοντα μελετών, το προφίλ ασφάλειας της καναγλιφλοζίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν γενικά σε συμφωνία με αυτό των νεότερων ασθενών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (όπως ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) με συχνότητες εμφάνισης 5,3, 6,1 και 2,4 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης στην άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 300 mg και στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα.

Μειώσεις του eGFR (-3,4% και -4,7% ml/min/1,73 m²) αναφέρθηκαν με την καναγλιφλοζίνη 100 mg και την καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (-4,2%

ml/min/1,73 m²). Η μέση τιμή του eGFR αναφοράς ήταν 62,5, 64,7 και 63,5 ml/min/1,73 m²για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR < 60 ml/min/1,73 m² παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) με συχνότητες εμφάνισης 5,3, 5,1 και 3,1 συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη έκθεσης για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η συνολική συχνότητα εμφάνισης του αυξημένου καλίου ορού ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με συχνότητες εμφάνισης 4,9, 6,1 και 5,4 συμβάντα ανά 100 ασθενο- έτη έκθεσης για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, οι αυξήσεις ήταν παροδικές και δεν απαιτήθηκε ειδική θεραπεία.

Στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αυξήσεις της κρεατινίνης ορού κατά 9,2 µmol/l και του BUN κατά περίπου 1,0 mmol/l παρατηρήθηκαν και με τις δύο δόσεις της καναγλιφλοζίνης.

Οι συχνότητες εμφάνισης για τις μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (> 30%) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 7,3, 8,1 και 6,5 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην τελευταία τιμή μετά την έναρξη, οι συχνότητες εμφάνισης τέτοιων μειώσεων ήταν 3,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για τους ασθενείς υπό καναγλιφλοζίνη 100 mg, 2,7 για την καναγλιφλοζίνη 300 mg και 3,7 για το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που έλαβαν καναγλιφλοζίνη εμφάνισαν μια αρχική μείωση του μέσου eGFR, ανεξάρτητα από την τιμή αναφοράς του eGFR. Στη συνέχεια, ο eGFR διατηρήθηκε ή αυξήθηκε σταδιακά με τη συνέχιση της θεραπείας. Ο μέσος eGFR επέστρεψε στην τιμή αναφοράς μετά από τη διακοπή της θεραπείας, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αιμοδυναμικές μεταβολές μπορεί να παίζουν ρόλο σε αυτές τις μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.

Μετφορμίνη

Στον Πίνακα 4παρουσιάζονται ανά οργανικό σύστημα και ανά κατηγορία συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη ως μονοθεραπεία και δεν παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν καναγλιφλοζίνη. Οι κατηγορίες συχνότητας βασίζονται στις διαθέσιμες πληροφορίες από την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της μετφορμίνης.

Πίνακας 4: Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με μετφορμίνη που διαπιστώθηκαν από δεδομένα κλινικών μελετών και μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου

^α Η μετφορμίνη μπορεί συνήθως να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική ανεπάρκεια βιταμίνης B12 (π.χ., μεγαλοβλαστική αναιμία). Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, με τη διάρκεια της θεραπείας ή/και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων της βιταμίνης Β12.

β Συμπτώματα από το γαστρεντερικό όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης παρουσιάζονται πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας και στις περισσότερες περιπτώσεις αποδράμουν αυτόματα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Καναγλιφλοζίνη

Οι εφάπαξ δόσεις καναγλιφλοζίνης έως 1.600 mg σε υγιή άτομα και καναγλιφλοζίνης 300 mg δις ημερησίως για διάστημα 12 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν γενικά καλά ανεκτές.

Μετφορμίνη

Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης έως και 85 g, αν και υπό τέτοιες συνθήκες έχει παρατηρηθεί γαλακτική οξέωση. Η υψηλή υπερδοσολογία με μετφορμίνη ή με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου μπορεί να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοδιύλιση.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Vokanamet είναι εύλογο να εφαρμοστούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, π.χ.,απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από το γαστρεντερικό σωλήνα, εφαρμογή κλινικής παρακολούθησης και λήψη κλινικών μέτρων όπως υποδεικνύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοδιύλιση. Η απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης κατά τη διάρκεια μίας συνεδρίας αιμοδιύλισης 4 ωρών ήταν αμελητέα. Δεν αναμένεται απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης μέσω περιτοναιοδιύλισης.