VORAXAZE PD.INJ.SOL 1000 IU/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VORAXAZE 1000 IU/ML
Το Voraxaze ενδείκνυται για τη μείωση της τοξικής συγκέντρωσης της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα σε ενήλικες και παιδιά (ηλικίας 28 ημερών και άνω) με καθυστερημένη αποβολή της μεθοτρεξάτης ή που διατρέχουν κίνδυνο τοξικότητας από μεθοτρεξάτη.
Η γλουκαρπιδάση προορίζεται για χρήση υπό ιατρική επίβλεψη.
Προκειμένου να ληφθούν υπόψη όλες οι δόσεις και οι διάρκειες έγχυσης MTX που θα μπορούσαν να χορηγηθούν σε ένα ασθενή, συνιστάται η χρήση των τοπικών πρωτοκόλλων ή κατευθυντήριων γραμμών θεραπείας, εφόσον διατίθενται, για να προσδιοριστεί πότε πρέπει να χορηγηθεί γλουκαρπιδάση.
Οι συστάσεις για την παρέμβαση με γλουκαρπιδάση λαμβάνονται υπόψη όταν τα επίπεδα MTX στο πλάσμα είναι μεγαλύτερα από 2 μονάδες τυπικής απόκλισης της μέσης αναμενόμενης καμπύλης απέκκρισης MTX. Επίσης, η χορήγηση της γλουκαρπιδάσης πρέπει να πραγματοποιείται ιδανικά εντός 60 ωρών από την έναρξη της έγχυσης HDMTX, καθώς ενδέχεται να μην είναι εφικτή η αποτροπή των απειλητικών για τη ζωή τοξικοτήτων πέρα από αυτό το χρονικό σημείο. Ωστόσο, τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η γλουκαρπιδάση συνεχίζει να είναι αποτελεσματική και μετά από αυτό το χρονικό παράθυρο.
Οι συστάσεις για την παρέμβαση με γλουκαρπιδάση περιγράφονται παρακάτω:
| Δόση MTX: | ≤ 1 g/m2 | 1-8 g/m2 | 8-12 g/m2 |
| Διάρκεια έγχυσης: | Πέραν των 36-42 ωρών | Πέραν των 24 ωρών | Πέραν των ≤ 6 ωρών |
| Ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης MTX | Κατώφλι συγκέντρωσης MTX στο πλάσμα (µM) | ||
| 24 ώρες | - | -* | ≥ |
| 36 ώρες | - | ≥ 30 | ≥ 30 |
| 42 ώρες | - | ≥ 10 | ≥ 10 |
| 48 ώρες | ≥ 5 | ≥ 5 | ≥ 5 |
*ξεκινήστε υποστηρικτική φροντίδα όταν ≥ 120 µM”.
Ως περαιτέρω οδηγός για ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα σύντομης έγχυσης MTX, η χορήγηση γλουκαρπιδάσης μπορεί να εξεταστεί όπως περιγράφεται παρακάτω:
| Δόση MTX: | 3-3,5 g/m2 | 5 g/m2 |
| Ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης MTX | Κατώφλι συγκέντρωσης MTX στο πλάσμα (µM) | |
| 24 ώρες | ≥ 20 | - |
| 36 ώρες | - | ≥ 10 |
| 48 ώρες | ≥ 5 | ≥ 6 |
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι μία μονή δόση 50 μονάδων ανά κιλό (kg) με ταχεία ενδοφλέβια (ΕΦ) χορήγηση σε διάστημα 5 λεπτών.
Μόλις επιβεβαιωθεί η διάγνωση καθυστερημένης αποβολής της μεθοτρεξάτης (MTX) ή ο κίνδυνος για τοξικότητα από MTX, η γλουκαρπιδάση πρέπει να χορηγηθεί χωρίς καθυστέρηση. Στους ασθενείς με καθυστερημένη αποβολή της MTX, το χρονικό παράθυρο για τη χορήγηση είναι εντός 48–60 ωρών από την έναρξη της έγχυσης υψηλής δόσης MTX. Το φολινικό οξύ, γνωστό επίσης ως λευκοβορίνη, είναι ένα ανταγωνιστικό υπόστρωμα της γλουκαρπιδάσης που ενδέχεται να δρα ανταγωνιστικά για τις περιοχές δέσμευσης της MTX (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Συνεπώς συνιστάται το φολινικό οξύ να μη χορηγείται σε διάστημα 2 ωρών πριν ή μετά τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης για την ελαχιστοποίηση ενδεχόμενης αλληλεπίδρασης.
Η ενδοκυτταρική MTX θα συνεχίσει να αναστέλλει τη μείωση του φυλλικού οξέος στην ενεργή του μορφή έπειτα από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, συνεπώς θα συνεχίσει να απαιτείται φολινικό οξύ το νωρίτερο 2 ώρες μετά τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης για την αναπλήρωση της ενδοκυτταρικής πηγής βιολογικώς δραστικού φυλλικού οξέος. (βλ. επίσης παράγραφο 4.4)
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της γλουκαρπιδάσης απουσία MTX σε 4 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) έδειξε ότι οι μέσες τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε υγιή άτομα.
Με αυτή τη βάση, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της γλουκαρπιδάσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Βλέπε παράγραφο 4.4. Τρόπος χορήγησης
Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο Voraxaze 1.000 μονάδων με 1 mL αποστειρωμένου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% πριν από τη χρήση. Η ανασύσταση πρέπει να γίνεται αμέσως πριν από τη
χρήση (μην αραιώσετε περαιτέρω). Πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια με ενδοφλέβια ένεση (bolus) σε διάστημα 5 λεπτών.
Μετά την ανασύσταση με 1 mL αποστειρωμένου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%, κάθε 1 mL
θα περιέχει 1.000 μονάδες γλουκαρπιδάσης.
Πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα κατάλληλη για την αναρρόφηση μικρού όγκου για την αφαίρεση του διαλύματος από τα φιαλίδια. Ενδέχεται να μην είναι πάντα εφικτή η αναρρόφηση ενός πλήρους 1 mL από το φιαλίδιο, αλλά η αφαίρεση τουλάχιστον 0,90 mL από το φιαλίδιο παρέχει επαρκή ποσότητα γλουκαρπιδάσης για τη δοσολογία.
Εκπλύνετε την ενδοφλέβια παροχή πριν και μετά τη χορήγηση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της γλουκαρπιδάσης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 28 ημερών.
Είναι σημαντικό να μετρηθεί η γραμμή βάσης των συγκεντρώσεων MTX στο πλάσμα καθώς και η νεφρική λειτουργία και να συνεχιστεί η παρακολούθησή τους καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με MTX υψηλής δόσης, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Συνιστάται η μέθοδος χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC) για τη μέτρηση των συγκεντρώσεων MTX έπειτα από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης. Οι τρέχοντες ανοσοπροσδιορισμοί δεν είναι αξιόπιστοι για δείγματα που συλλέγονται έπειτα από τη χορήγηση γλουκαρπιδάσης λόγω του 4-δεοξυ-4-αμινο-Ν10-μεθυλπτεροϊκού οξέος (DAMPA), ενός ανενεργού μεταβολίτη της MTX που σχηματίζεται έπειτα από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, προκαλώντας παρεμβολές στη μέτρηση της συγκέντρωσης της MTX. Η παρεμβολή αυτή έχει ως αποτέλεσμα την υπερεκτίμηση της συγκέντρωσης της MTX. Η επίδραση της παρεμβολής του DAMPA μειώνεται με το πέρασμα του χρόνου καθώς το DAMPA αποβάλλεται.
Οι συγκεντρώσεις του DAMPA σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γλουκαρπιδάση βρίσκονταν εντός μέσου χρόνου ημιζωής 8,6 ωρών. Στην πλειονότητα των ασθενών, οι συγκεντρώσεις του DAMPA είχαν μειωθεί σε κάτω του 1 µmol/l εντός 48 ωρών από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης. Σε κλινικές μελέτες, οι συγκεντρώσεις του DAMPA άνω του 1 µmol/L έχουν παρατηρηθεί πέρα των 3 ημερών σε μικρή μειονότητα (≤3%) ασθενών.
Απουσία πιο ειδικού προσδιορισμού με HPLC, συνιστάται η δόση φολινικού οξέος που θα χρησιμοποιηθεί στο χρονικό διάστημα των 48 ωρών μετά τη γλουκαρπιδάση να βασίζεται στη συγκέντρωση της MTX από δείγμα που έχει ληφθεί πριν από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης. Εντός 48 ωρών από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, οι συγκεντρώσεις της MTX που καθορίζονται με ανοσοπροσδιορισμό δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν αξιόπιστα για την παρακολούθηση της υποτροπής (rebound) και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης δεδομένων HPLC για επιβεβαίωση.
Πέρα των 48 ωρών από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, τα αποτελέσματα ανοσοπροσδιορισμού θα είναι αξιόπιστα για την πλειονότητα των ασθενών και επομένως μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την προσαρμογή της δόσης φολινικού οξέος ή την παρακολούθηση για υποτροπή. Σε κλινικές μελέτες, το
~9% των ασθενών με συγκέντρωση MTX γραμμής βάσης ≥ 50µmol/l είχαν επίπεδα DAMPA που επέμεναν άνω του 1 µmol/l πέρα από τις 4 ημέρες.
Η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων MTX στο πλάσμα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές.
Η γλουκαρπιδάση δεν αναστρέφει προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη ή νεφρική ανεπάρκεια που προκύπτει ως συνέπεια της χορήγησης της MTX, αλλά απομακρύνει τη MTX για τη μείωση του κινδύνου πρόκλησης περαιτέρω νεφρικής τοξικότητας. Συνεπώς, άλλη υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης και της αλκαλοποίησης των ούρων, πρέπει να ξεκινήσει με την έναρξη της χορήγησης της MTX και να συνεχιστεί σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας.
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου είναι πιθανές έπειτα από τη χορήγηση γλουκαρπιδάσης, βλ. παράγραφο 4.8.
Η γλουκαρπιδάση μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του φολινικού οξέος, που ενδέχεται να μειώσει την επίδραση της θεραπείας διάσωσης με φολινικό οξύ, εκτός αν χορηγηθεί η συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).
Η γλουκαρπιδάση μπορεί επίσης να μειώσει τις συγκεντρώσεις άλλων αναλόγων του φυλλικού οξέος ή μεταβολικών αναστολέων αναλόγων του φυλλικού οξέος.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της γλουκαρπιδάσης σε έγκυες γυναίκες. Η γλουκαρπιδάση χορηγείται σε συνδυασμό με τη MTX, η οποία αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη. Καθώς η χρήση της MTX, ενός γονοτοξικού και τερατογόνου παράγοντα, αποτελεί προϋπόθεση για τη χρήση της γλουκαρπιδάσης, το φαρμακευτικό προϊόν δεν θεωρείται ότι παρουσιάζει πρόσθετο κίνδυνο σε ασθενείς οι οποίοι ήδη λαμβάνουν MTX. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ζώα για την επίδραση της γλουκαρπιδάσης στην αναπαραγωγή. Δεν είναι γνωστό αν η γλουκαρπιδάση προκαλεί επιβλαβείς επιδράσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή/και στο έμβρυο/νεογέννητο παιδί ή αν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Η γλουκαρπιδάση πρέπει να χορηγείται σε εγκύους μόνο αν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γλουκαρπιδάση/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με γλουκαρπιδάση, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της γλουκαρπιδάσης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ζώα για την επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι γνωστό αν η γλουκαρπιδάση επηρεάζει τη γονιμότητα.
ν
Η γλουκαρπιδάση δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αίσθημα καύσου (<1%), κεφαλαλγία (<1%), παραισθησία (2%), ερυθρίαση (2%), αίσθηση θερμότητας (<1%).
Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν παρατηρηθεί από τον συνδυασμό συγκεντρωτικών δεδομένων κλινικών μελετών (489 ασθενείς) και αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατηγορίες συχνότητας και καθορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για τη γλουκαρπιδάση
| Κατηγορία/οργανικόσύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Σπάνια | Υπερευαισθησία |
| Πολύ σπάνια | Αναφυλακτική αντίδραση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Όχι συχνά | Αίσθημα καύσου, κεφαλαλγία, παραισθησία |
| Σπάνια | Υπαισθησία, υπνηλία, τρόμος | |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ σπάνια | Ταχυκαρδία |
| Αγγειακές διαταραχές | Όχι συχνά | Ερυθρίαση |
| Σπάνια | Υπόταση | |
| Διαταραχές του αναπνευστικούσυστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Σπάνια | Υπεζωκοτική συλλογή, σφίξιμο στον φάρυγγα |
| Διαταραχές τουγαστρεντερικού | Σπάνια | Άνω κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Σπάνια | Κνησμός, εξάνθημα |
| Πολύ σπάνια | Φαρμακευτικό εξάνθημα, δερματική αντίδραση | |
| Διαταραχές των νεφρώνκαι των ουροφόρων οδών | Πολύ σπάνια | Κρυσταλλουρία* |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Όχι συχνά | Αίσθηση θερμότητας |
| Σπάνια | Πυρεξία, φαινόμενο υποτροπής (rebound) | |
| Πολύ σπάνια | Αντίδραση της θέσης έγχυσης |
*Κρυσταλλουρία είναι ο προτιμώμενος όρος. Η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρεται στην κρυσταλλουρία DAMPA
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Όπως με κάθε ενδοφλέβιο πρωτεϊνικό προϊόν, υπάρχει το ενδεχόμενο αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημεία και συμπτώματα αναφυλαξίας και οξείας αλλεργικής αντίδρασης. Πρέπει να υπάρχει άμεσα διαθέσιμη ιατρική υποστήριξη κατά τη χορήγηση
της γλουκαρπιδάσης. Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει το ενδεχόμενο ανοσογονικότητας. 205 ασθενείς που έλαβαν μία (n=176), 2 (n=27) ή 3 (n=2) δόσεις γλουκαρπιδάσης αξιολογήθηκαν για αντισώματα αντι-γλουκαρπιδάσης. Σαράντα τρεις από τους 205 ασθενείς (21%) είχαν ανιχνεύσιμα αντισώματα αντι-γλουκαρπιδάσης έπειτα από τη χορήγηση, εκ των οποίων οι 32 έλαβαν 1 δόση και οι 11 έλαβαν 2 ή 3 δόσεις γλουκαρπιδάσης. Οι τίτλοι αντισωμάτων προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ενζυμικό ανοσοπροσροφητικό προσδιορισμό (ELISA) Гεφύρωσης για τα αντισώματα αντι-γλουκαρπιδάσης. Ανιχνεύτηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 22 από τους 43 ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί σε αντισώματα δέσμευσης αντι-γλουκαρπιδάσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη γλουκαρπιδάση δεν διέφερε μεταξύ παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Το προφίλ ασφάλειας των εννέα ασθενών που έλαβαν τις υψηλότερες δόσεις Voraxaze σε κλινικές μελέτες (εύρος μονής δόσης 90,9 – 188,7 U/kg ή/και εύρος συσσωρευτικής δόσης 150,0 – 201,8 U/kg) ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας όλων των ασθενών.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η διακοπή της χορήγησης της γλουκαρπιδάσης, η παρακολούθηση των ασθενών και η παροχή κατάλληλης υποστηρικτικής φροντίδας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VORAXAZE 1000 IU/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας για τη μείωση της τοξικότητας της αντινεοπλασματικής θεραπείας, Κωδικός ATC: V03AF09.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η γλουκαρπιδάση είναι ένα ανασυνδυασμένο βακτηριακό ένζυμο που υδρολύει τα υπολείμματα καρβοξυλο-τερματικού γλουταμικού οξέος από το φυλλικό οξύ και δομικά σχετιζόμενων μορίων όπως η MTX. Η γλουκαρπιδάση μετατρέπει τη MTX στους ανενεργούς μεταβολίτες της, DAMPA και γλουταμικό οξύ. Καθώς τόσο το DAMPA όσο και το γλουταμικό οξύ μεταβολίζονται από το ήπαρ, η γλουκαρπιδάση παρέχει μια εναλλακτική οδό για την αποβολή της MTX σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια θεραπείας με υψηλή δόση MTX.
Λόγω του μεγάλου μοριακού μεγέθους της, η γλουκαρπιδάση δεν διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και συνεπώς δεν εξουδετερώνει τις ενδοκυτταρικές αντινεοπλασματικές επιδράσεις της υψηλής δόσης MTX.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της γλουκαρπιδάσης έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικές, παρηγορητικής χρήσης, μονού σκέλους μελέτες σε ασθενείς με καθυστερημένη αποβολή της MTX λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας. Το κύριο καταληκτικό σημείο των κλινικών
μελετών ήταν η κλινικά σημαντική μείωση (CIR) στη συγκέντρωση MTX και βασίστηκε στα κεντρικά δεδομένα MTX με HPLC. Ένας ασθενής θεωρείται ότι πέτυχε CIR αν όλες οι κεντρικές συγκεντρώσεις MTX στο πλάσμα με HPLC μετά την πρώτη δόση γλουκαρπιδάσης ήταν ≤1 µmol/L.
Στη Μελέτη 001, 44 άντρες και γυναίκες ασθενείς βρίσκονταν στον πληθυσμό ασφαλείας (διάμεση ηλικία 53,0, εύρος 10 – 78 ετών) και έλαβαν διάμεση δόση 50 U/kg (εύρος 9,80 έως 58,14 U/kg). Από
τους 28 ασθενείς με κεντρικά δεδομένα HPLC, 85,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 68,5% έως
94,3%) πέτυχαν CIR.
Στη Μελέτη 002, 214 άντρες και γυναίκες ασθενείς βρίσκονταν στον πληθυσμό ασφαλείας (διάμεση ηλικία 17,0, εύρος 0 - 82 ετών) και έλαβαν διάμεση δόση 49,23 U/kg (εύρος 10,87 έως 63,73 U/kg). Από τους 84 ασθενείς με κεντρικά δεδομένα HPLC, 54,8% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 44,2% έως 65,0%) πέτυχαν CIR.
Στη Μελέτη 003, 69 άντρες και γυναίκες ασθενείς βρίσκονταν στον πληθυσμό ασφαλείας (διάμεση ηλικία 15,0, εύρος 0 - 71 ετών) και έλαβαν διάμεση δόση 50 U/kg (εύρος 16,64 έως 100 U/kg). Από
τους 30 ασθενείς με κεντρικά δεδομένα HPLC, 66,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 48,8% έως
80,8%) πέτυχαν CIR.
Στη Μελέτη 006, 149 άντρες και γυναίκες ασθενείς βρίσκονταν στον πληθυσμό ασφαλείας (διάμεση ηλικία 18,0, εύρος 10 – 78 ετών) και έλαβαν διάμεση δόση 48,73 U/kg (εύρος 17,86 έως 98,04 U/kg). Από τους 27 ασθενείς με κεντρικά δεδομένα HPLC, 51,9% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 34,0% έως 69,3%) πέτυχαν CIR.
Συνολικά 169 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στον συγκεντρωτικό κεντρικό πληθυσμό MTX με HPLC και έλαβαν διάμεση αρχική δόση 50 μονάδων/kg (εύρος 11 έως 60 μονάδες/kg). Η CIR επιτεύχθηκε από το 61,5% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 54,0% έως 68,5%) των ασθενών στον κεντρικό πληθυσμό MTX με HPLC η οποία διατηρήθηκε για έως και 8 ημέρες. Διάμεση μείωση > 98% στη συγκέντρωση MTX παρουσιάστηκε εντός 15 λεπτών από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης.
Υποτροπή (ορίζεται ως αύξηση στη συγκέντρωση της MTX κατά τουλάχιστον 1 μmol/L και τουλάχιστον διπλάσια της τιμής ναδίρ μετά τη γλουκαρπιδάση) εμφάνισε το 19,4% των ασθενών στον κεντρικό πληθυσμό MTX με HPLC. Συνολικά, οι μισοί ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή είχαν μέγιστη απόλυτη αύξηση της συγκέντρωσης της MTX μεταξύ 1 και 2 µmol/L, και μόνο 1 ασθενής είχε αύξηση >10 µmol/L (αυτός ο ασθενής είχε συγκέντρωση MTX πριν από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης 165,86 µmol/L και έλαβε δόση γλουκαρπιδάσης 10,53 U/kg). Από τους 4 ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή μετά την πρώτη δόση γλουκαρπιδάσης και έλαβαν δεύτερη δόση γλουκαρπιδάσης, υπήρξε διάμεση μείωση της συγκέντρωσης της MTX κατά 84% και 2 πέτυχαν CIR.
Από τους 410 ασθενείς στον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο για τη νεφρική λειτουργία πληθυσμό (ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας μετά τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης) που παρουσίασαν κρεατινίνη στον ορό (sCr) βαθμού ≥2 σύμφωνα με τα συνήθη κριτήρια τοξικότητας στη γραμμή βάσης πριν από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, οι 262 (63,9%) επανήλθαν σε βαθμό 0 ή 1. Στον αξιολογήσιμο για τη νεφρική λειτουργία πληθυσμό υπήρξε 3,5-πλάσια αύξηση στη μέση συγκέντρωση sCr σε σχέση με τη γραμμή βάσης πριν από τη χορήγηση της MTX έως πριν από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης (0,79mg/dL έως 2,79 mg/dL). Μετά τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης, η sCr συνέχισε να αυξάνεται (μέση αύξηση 0,24 mg/dL σε διάστημα τριών ημερών) και έπειτα άρχισε να μειώνεται. Η μέση τιμή της sCr την ημέρα 22 ήταν 1,27 mg/dL. Για τους 258 ασθενείς για τους οποίους ήταν εφικτός ο υπολογισμός των ημερών έως την ανάρρωση, ο διάμεσος χρόνος ανάρρωσης ήταν 12,5 ημέρες (εύρος 1–213 ημέρες).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συγκεντρωτική βάση δεδομένων κλινικής ασφάλειας για τη γλουκαρπιδάση περιλαμβάνει δεδομένα για 232 ασθενείς έως 17 ετών. Στον κεντρικό πληθυσμό MTX με HPLC, 0% (0/1) των ασθενών ηλικίας ≥28 ημερών έως <2 ετών (Υποομάδα βρεφών), 31,3% (5/16) των ασθενών ηλικίας ≥2 έως
<12 ετών (Υποομάδα παιδιών) και 49,1% 27/55 των ασθενών ηλικίας ≥12 έως <18 ετών πέτυχαν CIR. Διάμεση μείωση ≥ 95% στη συγκέντρωση MTX παρουσιάστηκε εντός 15 λεπτών από τη χορήγηση της γλουκαρπιδάσης σε όλες τις παιδιατρικές υποοµάδες.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «Εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας και για λόγους δεοντολογίας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Η φαρμακοκινητική της γλουκαρπιδάσης απουσία της MTX μελετήθηκε σε 8 υγιή άτομα έπειτα από τη χορήγηση 50 μονάδων/kg γλουκαρπιδάσης ως ενδοφλέβια ένεση σε διάστημα 5 λεπτών. Τα επίπεδα δραστηριότητας της γλουκαρπιδάσης στον ορό μετρήθηκαν με ενζυματικό προσδιορισμό και οι συνολικές συγκεντρώσεις γλουκαρπιδάσης στον ορό μετρήθηκαν με ενζυμικό ανοσοπροσροφητικό προσδιορισμό (ELISA). Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) ήταν 3,3 μg/mL και η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-INF) ήταν 23,3 μg·h/mL. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που προήλθαν από τις συνολικές συγκεντρώσεις γλουκαρπιδάσης στον ορό ήταν παρόμοιες με αυτές που παράγονται από τα επίπεδα δραστηριότητας της γλουκαρπιδάσης στον ορό με εξαίρεση τον χρόνο ημιζωής της αποβολής όπως περιγράφεται παρακάτω.
Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σημαντική συσσώρευση γλουκαρπιδάσης μετά από την επανάληψη της ένεσης εντός ενός κύκλου MTX.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) ήταν 3,55 L. Βιομετασχηματισμός
Το προϊόν είναι ένα ένζυμο, και συνεπώς μια πρωτεΐνη. Ο μεταβολισμός αυτών των προϊόντων περιλαμβάνει τη διάσπαση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα και, συνεπώς, οι μεταβολικές οδοί είναι γενικώς κατανοητές. Οι κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού, συνεπώς, δεν απαιτούνται και δεν έχουν διεξαχθεί.
Η ικανότητα του κύριου μεταβολίτη που παράγεται από τη δράση της γλουκαρπιδάσης στη MTX (DAMPA) να προκαλέσει ή να αναστείλει τα μεταβολικά ισοένζυμα CYP450 έχει ερευνηθεί in vitro, και αποκάλυψε πιθανή ενζυμική επαγωγή με τα CYP1A2 και CYP2C9. Ήπια επαγωγή θα αναμενόταν μόνο σε μειονότητα ασθενών που έχουν την υψηλότερη έκθεση στο DAMPA.
Αποβολή
Τα επίπεδα δραστηριότητας της γλουκαρπιδάσης στον ορό μειώθηκαν με μέσο χρόνο ημιζωής της αποβολής (t1/2) 5,6 ώρες και η συνολική συγκέντρωση γλουκαρπιδάσης στον ορό μειώθηκε με μέσο t1/2 9 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση (CL) ήταν 7,5 mL/min.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής της γλουκαρπιδάσης απουσία MTX σε 4 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) έδειξε ότι οι μέσες τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε υγιή άτομα.
Με αυτή τη βάση, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της γλουκαρπιδάσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη αξιολόγηση της επίδρασης της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της γλουκαρπιδάσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VORAXAZE 1000 IU/ML
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 6.6).
Μη ανοιγμένα φιαλίδια: 5 χρόνια
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έπειτα από την ανασύσταση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2-8ºC. Από μικροβιολογικής απόψεως, το Voraxaze πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 έως 8 °C, εκτός αν η ανασύσταση πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C–8°C). Μην καταψύχετε.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινα φιαλίδια των 3 mL τύπου 1 (Ph Eur) με πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου και τυπικό σφράγισμα με αποσπώμενο καπάκι μπλε χρώματος.
Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
Κάθε φιαλίδιο πρέπει να ανασυσταθεί με 1 mL αποστειρωμένου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%. Η ανασύσταση πρέπει να γίνεται αμέσως πριν από τη χρήση (μην αραιώσετε περαιτέρω). Πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια με ενδοφλέβια ένεση (bolus) σε διάστημα 5 λεπτών.
Μετά την ανασύσταση με 1 mL αποστειρωμένου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%, κάθε 1 mL θα περιέχει 1.000 μονάδες γλουκαρπιδάσης. Πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα κατάλληλη για την αναρρόφηση μικρού όγκου για την αφαίρεση του διαλύματος από τα φιαλίδια. Ενδέχεται να μην είναι πάντα εφικτή η αναρρόφηση ενός πλήρους 1 mL από το φιαλίδιο, αλλά η αφαίρεση τουλάχιστον
0,90 mL από το φιαλίδιο παρέχει επαρκή ποσότητα γλουκαρπιδάσης για τη δοσολογία.
Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.