VORICONAZOLE ACCORD F.C.TAB 200MG/TAB

Το Voriconazole Accord, είναι μια τριαζόλη, ένας αντιμυκητιασικός παράγοντας ευρέως φάσματος και ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω στις ακόλουθες λοιμώξεις:

Θεραπεία της εν τω βάθει ασπεργίλλωσης.

Θεραπεία της καντινταιμίας σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς.

Θεραπεία σοβαρών εν τω βάθει, ανθεκτικών στην φλουκοναζόλη, λοιμώξεων από Candida

(συμπεριλαμβανομένης της C. krusei).

Θεραπεία σοβαρών μυκητιασικών λοιμώξεων που προκαλούνται από είδη Scedosporium και

Fusarium.

Το Voriconazole Accord πρέπει να χορηγείται κατά κύριο λόγο σε ασθενείς με εξελισσόμενες, πιθανώς επαπειλούσες τη ζωή λοιμώξεις.

Προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε υψηλού κινδύνου λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

Δοσολογία

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπασβεστιαιμία πρέπει να παρακολουθούνται και να αποκαθίστανται, εάν είναι απαραίτητο, πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορικοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η βορικοναζόλη είναι επίσης διαθέσιμη ως 200 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση και 40 mg/ml

κόνις για πόσιμο εναιώρημα. Θεραπεία

Ενήλικες

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με την κατάλληλη δόση εφόδου είτε ενδοφλεβίως είτε με χορήγηση βορικοναζόλης από του στόματος, για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις στο πλάσμα την πρώτη ημέρα, παραπλήσιες αυτών στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Δεδομένης της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας μετά την από του στόματος χορήγηση (96 % - βλέπε παράγραφο 5.2), η μετάβαση από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση είναι αποδεκτή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ο πίνακας που ακολουθεί παρέχει λεπτομερείς πληροφορίες για τη συνιστώμενη δοσολογία:

*Αυτό επίσης ισχύει για ασθενείς ηλικίας 15 ετών και μεγαλύτερους.

Διάρκεια θεραπείας

Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη, εξαρτώμενη από την

κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση του ασθενούς. Για τη μακροχρόνια έκθεση στη βορικοναζόλη για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών (6 μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης

οφέλους-κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Προσαρμογή δόσης (Ενήλικες)

Στην περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία, η δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί μέχρι 300 mg δύο φορές ημερησίως στην από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς κάτω των 40 kg, η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 150 mg δύο φορές ημερησίως.

Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία σε μία υψηλότερη δόση, μειώστε την από του στόματος δόση κατά 50 mg σταδιακά μέχρι τη δόση συντήρησης των 200 mg δύο φορές την ημέρα (ή 100 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς κάτω των 40 kg).

Σε περίπτωση χρήσης ως προφύλαξη, ανατρέξτε παρακάτω.

Παιδιά (2 έως < 12 ετών) και νεαροί έφηβοι με χαμηλό σωματικό βάρος (12 έως 14 ετών και < 50 kg) Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με την παιδιατρική δοσολογία, καθώς αυτοί οι νεαροί έφηβοι μπορεί να μεταβολίζουν τη βορικοναζόλη με τρόπο που μοιάζει περισσότερο με αυτόν των παιδιών παρά με των ενηλίκων.

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα είναι ως ακολούθως:

Σημείωση: Βασισμένη σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 112 ανοσοκατασταλμένους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών και 26 ανοσοκατασταλμένους εφήβους ηλικίας 12 έως <17 ετών.

Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας να γίνεται με το ενδοφλέβιο σχήμα και το από του στόματος σχήμα θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά την ύπαρξη σημαντικής κλινικής βελτίωσης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μία ενδοφλέβια δόση των 8 mg/kg θα οδηγήσει σε έκθεση στη βορικοναζόλη περίπου 2 φορές υψηλότερη από μία από του στόματος δόση των 9 mg/kg.

Οι παραπάνω από του στόματος δοσολογικές συστάσεις για παιδιά βασίζονται σε μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε βορικοναζόλη ως κόνις για πόσιμο εναιώρημα. Η βιοϊσοδυναμία μεταξύ της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα και των δισκίων δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό. Έχοντας υπόψη τον υποθετικά περιορισμένο χρόνο διέλευσης από το γαστρεντερικό σωλήνα σε παιδιατρικούς

ασθενείς, η απορρόφηση των δισκίων ενδέχεται να είναι διαφορετική σε παιδιατρικούς συγκρινόμενη με ενήλικες ασθενείς. Επομένως η χρήση του ποσίμου εναιωρήματος συνιστάται σε παιδιά ηλικίας 2 έως <12 ετών.

Όλοι οι υπόλοιποι έφηβοι (12 έως 14 ετών και ≥ 50 kg, 15 έως 17 ετών ανεξαρτήτως σωματικού βάρους)

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τη δοσολογία των ενηλίκων.

Προσαρμογή δοσολογίας (Παιδιά [2 έως <12 ετών] και νεαροί έφηβοι με χαμηλό σωματικό βάρος [12 έως 14 ετών και <50 kg])

Εάν η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία δεν είναι επαρκής, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά ανά 1 mg/kg (ή σταδιακά ανά 50 mg εάν χρησιμοποιήθηκε αρχικά η μέγιστη από του στόματος δόση των 350 mg). Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία, μειώστε τη δόση

σταδιακά ανά 1 mg/kg (ή σταδιακά ανά 50 mg τη φορά εάν χρησιμοποιήθηκε αρχικά η μέγιστη από του στόματος δόση των 350 mg).

Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).

Προφύλαξη σε ενήλικες και παιδιά

Η προφύλαξη θα πρέπει να αρχίσει κατά την ημέρα της μεταμόσχευσης και μπορεί να χορηγείται για έως 100 ημέρες. Η προφύλαξη θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη ανάλογα με τον κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικής μυκητιασικής λοίμωξης (invasive fungal infection, IFI), όπως

καθορίζεται από την ουδετεροπενία ή την ανοσοκαταστολή. Μπορεί να συνεχιστεί για έως 180 ημέρες μετά από τη μεταμόσχευση μόνο σε περίπτωση συνεχιζόμενης ανοσοκαταστολής ή νόσου

μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (graft versus host disease, GvHD) (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για προφύλαξη είναι το ίδιο όπως και για τη θεραπεία στις αντίστοιχες ηλικιακές ομάδες. Παρακαλώ ανατρέξτε στους πίνακες θεραπείας ανωτέρω.

Διάρκεια προφύλαξης

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσης της βορικοναζόλης για διάστημα μεγαλύτερο των

180 ημερών δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε κλινικές δοκιμές.

Για τη χρήση της βορικοναζόλης στην προφύλαξη για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών

(6 μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4

και 5.1).

Οι ακόλουθες οδηγίες εφαρμόζονται τόσο στη θεραπεία όσο και στην προφύλαξη

Προσαρμογή της δόσης

Για τη χρήση ως προφύλαξη, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε περίπτωση έλλειψης αποτελεσματικότητας ή ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία. Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο

διακοπής της βορικοναζόλης και η χρήση εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.8).

Προσαρμογές της δόσης σε περίπτωση συγχορήγησης

Η φαινυτοΐνη μπορεί να συγχορηγηθεί με τη βορικοναζόλη, εάν η δόση συντήρησης της

βορικοναζόλης αυξηθεί από 200 mg σε 400 mg από του στόματος, δύο φορές ημερησίως (100 mg σε

200 mg από του στόματος, δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς κάτω των 40 kg), βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5.

Ο συνδυασμός της βορικοναζόλης με ριφαμπουτίνη θα πρέπει, εάν είναι δυνατόν, να αποφεύγεται. Ωστόσο, εάν ο συνδυασμός είναι απολύτως απαραίτητος, η δόση συντήρησης της βορικοναζόλης μπορεί να αυξηθεί από 200 mg σε 350 mg από του στόματος, δύο φορές ημερησίως (100 mg σε 200 mg από του στόματος, δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς κάτω των 40 kg), βλέπε

παραγράφους 4.4 και 4.5.

Η εφαβιρένζη μπορεί να συγχορηγηθεί με βορικοναζόλη, εάν η δόση συντήρησης της βορικοναζόλης είναι αυξημένη στα 400 mg κάθε 12 ώρες και η δόση της εφαβιρένζης είναι μειωμένη κατά 50 %, δηλ. στα 300 mg άπαξ ημερησίως. Όταν η θεραπεία με βορικοναζόλη σταματήσει, το δοσολογικό σχήμα

της εφαβιρένζης θα πρέπει να επανέλθει στα αρχικά του επίπεδα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της βορικοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση δεν επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας στην από του

στόματος χορήγηση σε ασθενείς με ήπια ή βαριά νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η βορικοναζόλη αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 121 ml/min. Μια 4ωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης δεν απομακρύνει επαρκή ποσότητα βορικοναζόλης ώστε να δικαιολογεί

αναπροσαρμογή της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις δόσεις εφόδου, αλλά η δόση συντήρησης να μειωθεί στο μισό σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική κίρρωση (Child-Pugh Α και Β) οι οποίοι λαμβάνουν βορικοναζόλη (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η βορικοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά χρόνια ηπατική κίρρωση (Child-Pugh C).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της βορικοναζόλης σε ασθενείς με μη φυσιολογικά αποτελέσματα δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (ασπαρτική τρανσαμινάση [AST], τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT], αλκαλική φωσφατάση [ALP] ή ολική χολερυθρίνη > το 5πλάσιο του ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής).

Η βορικοναζόλη έχει συνδεθεί με αυξήσεις στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και με κλινικά σημεία ηπατικής βλάβης, όπως ίκτερο, και πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

ανεπάρκεια μόνο όταν το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική

ανεπάρκεια πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για την εμφάνιση τοξικότητας από το φάρμακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών δεν έχει καθοριστεί. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8

και 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Τρόπος χορήγησης

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Voriconazole Accord πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά το γεύμα.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Τα φάρμακα που παρουσιάζουν αλληλεπιδράσεις και αναφέρονται σε αυτήν την παράγραφο, καθώς και στην παράγραφο 4.5, αποτελούν έναν οδηγό και όχι τον πλήρη κατάλογο όλων των πιθανών

φαρμάκων που μπορεί να αντενδείκνυνται.

Η συγχορήγηση της βορικοναζόλης αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A4 και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρές ή/και απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5).

• Τερφεναδίνη

• Αστεμιζόλη

• Σισαπρίδη

• Πιμοζίδη

• Λουρασιδόνη

• Κινιδίνη

• Ιβαβραδίνη

• Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας (π.χ. εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη)

• Σιρόλιμους

• Ναλοξεγκόλη

• Τολβαπτάνη

• Φινερενόνη

• Επλερενόνη

• Βοκλοσπορίνη

• Βενετοκλάξη: Η συγχορήγηση αντενδείκνυται κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης της βενετοκλάξης.

  Η συγχορήγηση βορικοναζόλης αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4

  και μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα:

  Συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά μακράς δράσης, π.χ. φαινοβαρβιτάλη και St. John’s Wort (βλέπε παράγραφο 4.5).

  Εφαβιρένζη:

  Συγχορήγηση τυπικών δόσεων βορικοναζόλης με δόσεις εφαβιρένζης των 400 mg μία φορά ημερησίως ή υψηλότερες αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5). Για πληροφορίες σχετικά με τη συγχορήγηση βορικοναζόλης και χαμηλότερων δόσεων εφαβιρένζης, βλ. παράγραφο 4.4.

  Ριτοναβίρη:

  Συγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (400 mg και άνω δύο φορές ημερησίως) αντενδείκνυται, (βλέπε παράγραφο 4.5). Για πληροφορίες σχετικά με τη συγχορήγηση με χαμηλότερες δόσεις ριτοναβίρης βλ. παράγραφο 4.4

Υπερευαισθησία

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται το Voriconazole Accord σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει υπερευαισθησία σε άλλα σκευάσματα αζολών (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8).

Καρδιαγγειακό

Η βορικοναζόλη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc. Υπήρξαν σπάνιες αυθόρμητες αναφορές περιπτώσεων torsades de pointes σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν βορικοναζόλη και είχαν παράγοντες κινδύνου, όπως ιστορικό καρδιοτοξικής χημειοθεραπείας, καρδιομυοπάθειας,

υποκαλιαιμίας με παράλληλη λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να συνεισέφεραν στην τελική έκβαση. Η βορικοναζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις, όπως

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc.

• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα εάν είναι παρούσα καρδιακή ανεπάρκεια.

• Κολπική βραδυκαρδία.

• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες.

• Σύγχρονη λήψη φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα

  QTc. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η

  υπασβεστιαιμία πρέπει να παρακολουθούνται και να αποκαθίστανται, εάν είναι απαραίτητο, πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορικοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.2). Μία μελέτη διεξήχθει σε υγιείς εθελοντές η οποία εξέτασε την επίδραση στο διάστημα QTc, εφάπαξ δόσεων βορικοναζόλης έως και 4 φορές μεγαλύτερες της συνήθους ημερήσιας δόσης. Κανείς εθελοντής δεν εμφάνισε διάστημα που να υπερβαίνει το όριο των 500 msec το οποίο δυνητικά είχε κλινική σημασία (βλέπε παράγραφο 5.1).

  Ηπατική τοξικότητα

  Σε κλινικές μελέτες, υπήρξαν περιπτώσεις σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη βορικοναζόλη (συμπεριλαμβανομένης κλινικής ηπατίτιδας, χολόστασης και κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανάτων). Περιπτώσεις ηπατικών

  αντιδράσεων σημειώθηκε ότι συνέβαιναν κυρίως σε ασθενείς με άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα (κυριότερα αιματολογική κακοήθεια). Παροδικές ηπατικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της

  ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχουν συμβεί μεταξύ ασθενών οι οποίοι δεν έχουν άλλους

  αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

  Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας

  Οι ασθενείς που λαμβάνουν Voriconazole Accord πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για

  ηπατική τοξικότητα. Η κλινική αντιμετώπιση θα πρέπει να περιλαμβάνει εργαστηριακή αξιολόγηση

  της ηπατικής λειτουργίας (ειδικότερα AST και ALT) κατά την έναρξη της θεραπείας με Voriconazole Accord και τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα θεραπείας. Η διάρκεια της

  θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο βραχεία∙ ωστόσο, εάν η θεραπεία συνεχιστεί με

  βάση την αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2), η συχνότητα παρακολούθησης μπορεί να μειωθεί σε μία φορά τον μήνα, εάν δεν υπάρχουν μεταβολές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.

  Εάν τα αποτελέσματα των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας αυξηθούν σημαντικά, η χορήγηση του Voriconazole Accord θα πρέπει να διακοπεί, εκτός εάν με βάση την ιατρική αξιολόγηση του κινδύνου-οφέλους της θεραπείας για τον ασθενή δικαιολογείται συνέχιση της χρήσης του.

  Η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διενεργείται τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.

  Σοβαρές δερματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

• Φωτοτοξικότητα

  Επιπρόσθετα, το Voriconazole Accord έχει συσχετιστεί με φωτοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων όπως οι εφηλίδες, οι φακίδες, η ακτινική κεράτωση και η ψευδοπορφυρία. Υπάρχει ενδεχόμενος αυξημένος κίνδυνος δερματικών αντιδράσεων/τοξικότητας με ταυτόχρονη χρήση

  παραγόντων που προκαλούν φωτοευαισθησία (π.χ. μεθοτρεξάτη, κλπ). Συνιστάται όλοι οι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών, να αποφεύγουν την έκθεση σε άμεσο ηλιακό φως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Voriconazole Accord και να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτική ένδυση και αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (SPF).

• Kαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (Squamous cell carcinoma, SCC)

  Kαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (συμπεριλαμβανομένου δερματικού SCC in situ, ή νόσου του Bowen) έχει αναφερθεί σε ασθενείς, ορισμένοι από τους οποίους έχουν αναφέρει

  προηγούμενες φωτοτοξικές αντιδράσεις. Εάν εμφανισθούν αντιδράσεις από φωτοτοξικότητα, θα

  πρέπει να ζητηθεί συμβουλή από συμβούλιο ιατρών, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή χορήγησης του

  Voriconazole Accord και η χρήση εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων και ο ασθενής θα

  πρέπει να παραπεμφθεί σε ένα δερματολόγο. Εάν, ωστόσο, συνεχίζεται η χορήγηση του Voriconazole Accord, θα πρέπει να πραγματοποιείται δερματολογική εκτίμηση σε συστηματική και τακτική βάση, ώστε να επιτραπεί η πρώιμη ανίχνευση και η αντιμετώπιση προκαρκινικών βλαβών. Η χορήγηση του Voriconazole Accord θα πρέπει να διακοπεί, εάν αναγνωριστούν προκαρκινικές βλάβες του δέρματος ή καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (βλέπε παρακάτω την παράγραφο κάτω από τη Μακροχρόνια

  θεραπεία).

• Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις

  Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη χρήση της βορικοναζόλης. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει εξάνθημα, θα πρέπει να

  παρακολουθείται στενά και να διακόπτεται η χορήγηση του Voriconazole Accord, αν οι βλάβες επιδεινωθούν.

  Επινεφριδιακά συμβάντα

  Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες περιπτώσεις επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λάμβαναν αζόλες, περιλαμβανομένης της βορικοναζόλης. Έχει αναφερθεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λάμβαναν αζόλες με ή χωρίς συγχορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Στους ασθενείς που λάμβαναν αζόλες χωρίς κορτικοστεροειδή, η επινεφριδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται με άμεση αναστολή της

  στεροειδογένεσης από τις αζόλες. Στους ασθενείς που έπαιρναν κορτικοστεροειδή, η σχετιζόμενη με τη βορικοναζόλη CYP3A4 αναστολή του μεταβολισμού τους ενδέχεται να οδηγήσει σε περίσσεια κορτικοστεροειδών και καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων (βλ. παράγραφο 4.5). Έχει

  επίσης αναφερθεί σύνδρομο Cushing με και χωρίς επακόλουθη επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λάμβαναν βορικοναζόλη ταυτόχρονα με κορτικοστεροειδή.

  Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μακροχρόνια θεραπεία με βορικοναζόλη και κορτικοστεροειδή (συμπεριλαμβανομένων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, π.χ. βουδεσονίδη και ενδορρινικών κορτικοστεροειδών) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για δυσλειτουργία του φλοιού των

  επινεφριδίων, τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας όσο και όταν διακοπεί η βορικοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική

  βοήθεια εάν αναπτύξουν σημεία και συμπτώματα συνδρόμου Cushing ή επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Μακροχρόνια θεραπεία

  Για τη μακροχρόνια έκθεση (θεραπεία ή προφύλαξη) για διάστημα μεγαλύτερο των 180 ημερών (6 μήνες) απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου και, επομένως, οι

  θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την ανάγκη να περιορίσουν την έκθεση στο

  Voriconazole Accord (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

  Kαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (Squamous cell carcinoma, SCC)

  (συμπεριλαμβανομένου δερματικού SCC in situ, ή νόσου του Bowen) έχει αναφερθεί σε σχέση με τη μακροχρόνια θεραπεία με το Voriconazole Accord (βλ. παράγραφο 4.8).

  Μη λοιμώδης περιοστίτιδα με αυξημένα επίπεδα φθορίου και αλκαλικής φωσφατάσης έχει αναφερθεί σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σκελετικό πόνο και ακτινολογικά ευρήματα συμβατά με περιοστίτιδα, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της χορήγησης του Voriconazole Accord μετά από συμβουλή από συμβούλιο ιατρών (βλ. παράγραφο 4.8).

  Οπτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

  Έχουν υπάρξει αναφορές παρατεταμένων οπτικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της θαμπής όρασης, της οπτικής νευρίτιδας και του οιδήματος της οπτικής θηλής (βλέπε

  παράγραφο 4.8).

  Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες

  Έχει παρατηρηθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε βαριά άρρωστους ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία με βορικοναζόλη. Ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με βορικοναζόλη είναι πιθανότερο να λαμβάνουν συγχρόνως νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα και να έχουν ταυτόχρονα καταστάσεις οι οποίες μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε

  παράγραφο 4.8).

  Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας

  Πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς για την ανάπτυξη μη φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Η παρακολούθηση πρέπει να συμπεριλαμβάνει εργαστηριακή αξιολόγηση, ειδικότερα της κρεατινίνης ορού.

  Παρακολούθηση της παγκρεατικής λειτουργίας

  Οι ασθενείς, ιδιαιτέρως οι παιδιατρικοί, με παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας (π.χ. πρόσφατη χημειοθεραπεία, μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων [HSCT]) θα

  πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Voriconazole Accord.

  Η παρακολούθηση της αμυλάσης ή της λιπάσης του ορού θα πρέπει να εξετάζεται σε αυτή την κλινική περίπτωση.

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει

  τεκμηριωθεί (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1). Η βορικοναζόλη ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερα. Υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων ηπατικών ενζύμων παρατηρήθηκε στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση ενδέχεται να είναι περιορισμένη σε παιδιατρικούς ασθενείς 2 έως <12 ετών με δυσαπορρόφηση και πολύ χαμηλό

  σωματικό βάρος για την ηλικία τους. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστάται ενδοφλέβια χορήγηση της βορικοναζόλης.

• Σοβαρές δερματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένου του SCC)

Η συχνότητα των αντιδράσεων φωτοτοξικότητας είναι υψηλότερη στον παιδιατρικό πληθυσμό. Καθώς έχει αναφερθεί εξέλιξη προς την εμφάνιση SCC, απαιτούνται αυστηρά μέτρα φωτοπροστασίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Σε παιδιά που παρουσιάζουν φωτογηραντικές βλάβες, όπως φακίδες ή εφηλίδες, συνιστάται αποφυγή της ηλιακής ακτινοβολίας και δερματολογική παρακολούθηση

ακόμη και μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Προφύλαξη

Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία (ηπατοτοξικότητα, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν φωτοτοξικότητα και SCC, σοβαρές ή παρατεταμένες

οπτικές διαταραχές και περιοστίτιδα), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της βορικοναζόλης και της χρήσης εναλλακτικών αντιμυκητιασικών παραγόντων.

Φαινυτοΐνη (υπόστρωμα του CYP2C9 και ισχυρός επαγωγέας του CYP450)

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης, όταν η φαινυτοΐνη συγχορηγείται με βορικοναζόλη. Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και φαινυτοΐνης πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εφαβιρένζη (επαγωγέας του CYP450, αναστολέας και υπόστρωμα του CYP3A4)

Όταν η βορικοναζόλη συγχορηγείται με εφαβιρένζη, η δόση της βορικοναζόλης θα πρέπει να αυξάνεται στα 400 mg κάθε 12 ώρες και η δόση της εφαβιρένζης θα πρέπει να μειώνεται στα 300 mg κάθε 24 ώρες (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Γκλασδεγκίμπη (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η συγχορήγηση με βορικοναζόλη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γκλασδεγκίμπης στο πλάσμα και να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του QTc (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν η ταυτόχρονη χρήση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται συχνή παρακολούθηση του ΗΚΓ.

Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η συγχορήγηση της βορικοναζόλης με αναστολείς τυροσινικής κινάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4 αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης στο πλάσμα και τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν η ταυτόχρονη χρήση δεν μπορεί να

αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης του αναστολέα της τυροσινικής κινάσης και στενή κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.5).

Ριφαμπουτίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP450)

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων ενεργειών της ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα) όταν η ριφαμπουτίνη συγχορηγείται με βορικοναζόλη. Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και ριφαμπουτίνης πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ριτοναβίρη (ισχυρός επαγωγέας του CYP450, αναστολέας και υπόστρωμα του CYP3A4)

Συγχορήγηση της βορικοναζόλης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (100 mg δύο φορές ημερησίως) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του κινδύνου/οφέλους για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Everolimus (υπόστρωμα του CYP3A4, υπόστρωμα της P-gp)

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της βορικοναζόλης με everolimus επειδή η βορικοναζόλη αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του everolimus. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να επιτρέψουν δοσολογικές συστάσεις σε αυτή την περίπτωση (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μεθαδόνη (υπόστρωμα του CYP3A4)

Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας που σχετίζεται με τη μεθαδόνη, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QTc, όταν η μεθαδόνη

συγχορηγείται με βορικοναζόλη, καθώς τα επίπεδα της μεθαδόνης αυξάνονται μετά από τη

συγχορήγηση βορικοναζόλης. Η ελάττωση της δόσης της μεθαδόνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οπιοειδή βραχείας δράσης (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η μείωση στη δόση της αλφαιντανίλης, της φαιντανύλης και άλλων βραχείας δράσης οπιοειδών που έχουν παρόμοια δομή με την αλφαιντανίλη και μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. σουφαιντανίλη) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, όταν συγχορηγούνται με βορικοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.5). Καθώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της αλφαιντανίλης παρατείνεται κατά 4 φορές όταν η αλφαιντανίλη

συγχορηγείται με βορικοναζόλη και σε μία ανεξάρτητη μελέτη που έχει δημοσιευθεί, η ταυτόχρονη χορήγηση βορικοναζόλης με φαιντανύλη είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της AUC0-∞ της

φαιντανύλης, ενδέχεται να είναι απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με οπιοειδή (συμπεριλαμβανομένης μίας μεγαλύτερης περιόδου παρακολούθησης του αναπνευστικού).

Οπιοειδή μακράς δράσης (υπόστρωμα του CYP3A4)

Η μείωση στη δόση της οξυκωδόνης και άλλων μακράς δράσης οπιοειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. υδροκωδόνη) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, όταν συγχορηγούνται με βορικοναζόλη.

Ενδέχεται να είναι απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με οπιοειδή (βλέπε παράγραφο 4.5).

Φλουκοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4)

Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης και από του στόματος φλουκοναζόλης είχε ως

αποτέλεσμα μία σημαντική αύξηση της Cmax και της AUCτ της βορικοναζόλης σε υγιείς εθελοντές. Η μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έκδοχα

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη και δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια ολικής λακτάσης ή κακή

απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο. Οι

ασθενείς σε διατροφή με χαμηλή περιεκτικότητα νατρίου θα πρέπει να ενημερωθούν ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Η βορικοναζόλη μεταβολίζεται από και αναστέλλει τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του

κυτοχρώματος Ρ450, CYP2C19, CYP2C9 και CYP3A4. Οι αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις βορικοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα, και για την βορικοναζόλη υπάρχει πιθανότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο

πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα του CYP450, συγκεκριμένα για ουσίες που μεταβολίζονται από το CYP3A4, καθώς η βορικοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 αν και η αύξηση στην AUC εξαρτάται από το υπόστρωμα (βλ. Πίνακα παρακάτω).

Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων του φαρμάκου σε υγιείς ενήλικες άνδρες χρησιμοποιώντας πολλαπλές δόσεις μέχρι την επίτευξη σταθερής

κατάστασης με από του στόματος βορικοναζόλη στα 200 mg δύο φορές ημερησίως (BID). Αυτά τα αποτελέσματα είναι σχετικά και με άλλους πληθυσμούς και οδούς χορήγησης.

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με συγχορηγούμενη αγωγή που είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα QTc. Όταν υπάρχει επίσης πιθανότητα για την βορικοναζόλη να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα CYP3A4 (ορισμένα αντιισταμινικά, κινιδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη και ιβαμπριδίνη) η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλέπε παρακάτω και παράγραφο 4.3).

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της βορικοναζόλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα (άπαξ ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID», τρεις φορές ημερησίως ως «TID» και μη καθορισμένο ως «ND»), ταξινομημένες ανά θεραπευτική κατηγορία. Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο διάστημα εμπιστοσύνης 90% της γεωμετρικής μέσης αναλογίας, το οποίο είναι είτε εντός (↔), κάτω (↓) ή πάνω (↑) από το εύρος 80-125%. Ο αστερίσκος (*) υποδεικνύει μία αμφίδρομη αλληλεπίδραση. Τα AUCτ, AUCt και AUC0-∞ ^{αντιπροσωπεύουν την περιοχή κάτω από την καμπύλη σε ένα διάστημα}

χορήγησης, από τον χρόνο μηδέν μέχρι τον χρόνο με ανιχνεύσιμη μέτρηση και από τον χρόνο μηδέν μέχρι το άπειρο, αντίστοιχα.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που παρατίθενται στον πίνακα αποτελούν έναν οδηγό και όχι τον πλήρη κατάλογο όλων των πιθανών φαρμακευτικών προϊόντων που αντενδείκνυνται ή μπορεί να

αλληλεπιδράσουν με τη βορικοναζόλη.

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για τη χρήση της βορικοναζόλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το Voriconazole Accord δεν πρέπει να χορηγείται κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη για τη μητέρα εμφανώς υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πάντοτε αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός

Η απέκκριση της βορικοναζόλης στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να σταματά με την έναρξη της θεραπείας με το Voriconazole Accord.

Γονιμότητα

Σε μία μελέτη σε πειραματόζωα, δεν καταδείχτηκε διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).

ν

Το Voriconazole Accord έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Μπορεί να προκαλέσει παροδικές και αναστρέψιμες διαταραχές της όρασης, που συμπεριλαμβάνουν θάμβος όρασης, διαφοροποιημένη/αυξημένη οπτική αντίληψη ή /και φωτοφοβία. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν εργασίες που μπορεί να αποβούν επικίνδυνες, όπως οδήγηση ή χειρισμός

μηχανημάτων, όταν αισθάνονται τέτοια συμπτώματα.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η ασφάλεια της χρήσης της βορικοναζόλης σε ενήλικες βασίζεται σε μια ολοκληρωμένη βάση δεδομένων ασφάλειας σε πάνω από 2.000 άτομα (περιλαμβανομένων 1.603 ενήλικων ασθενών σε

θεραπευτικές μελέτες) και επιπλέον 270 ενήλικες σε μελέτες προφύλαξης. Αυτή αντιπροσωπεύει ένα ετερογενή πληθυσμό, ο οποίος περιλαμβάνει ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, ασθενείς προσβεβλημένους από HIV με οισοφαγική καντιντίαση και ανθεκτικές μυκητιασικές λοιμώξεις, μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καντινταιμία ή ασπεργίλλωση και υγιείς εθελοντές.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οπτική βλάβη, πυρεξία, εξάνθημα, έμετος, ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγία, περιφερικό οίδημα, μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, αναπνευστική δυσχέρεια και κοιλιακό άλγος.

Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά ήπιου έως μέτριου βαθμού. Δεν

παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές όταν τα δεδομένα ασφαλείας αναλύθηκαν ανά ηλικία, φυλή ή φύλο.

Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Στον πίνακα που ακολουθεί, λόγω του ότι οι περισσότερες μελέτες ήταν ανοικτές, αναφέρονται ταξινομημένες, όλες οι αιτιολογικά σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες και οι κατηγορίες

συχνότητάς τους σε 1.873 ενήλικες από συγκεντρωμένες (pooled), θεραπευτικές (1.603) μελέτες και μελέτες προφύλαξης (270), κατά οργανικό σύστημα.

Οι κατηγορίες συχνότητας εκφράζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε άτομα που λάμβαναν βορικοναζόλη:

*Ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο που αναγνωρίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά

**Η κατηγορία συχνότητας βασίζεται σε μια μελέτη παρατήρησης που χρησιμοποιεί πραγματικά δεδομένα από δευτερεύουσες πηγές δεδομένων στη Σουηδία

1 Περιλαμβάνει εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενία.

2 Περιλαμβάνει άνοση θρομβοπενική πορφύρα.

3 Περιλαμβάνει αυχενική δυσκαμψία και τετανία.

4 Περιλαμβάνει υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια και μεταβολική εγκεφαλοπάθεια.

5 Περιλαμβάνει ακαθησία και παρκινσονισμό.

⁶ Δείτε την παράγραφο «Οπτικές βλάβες» στην ενότητα4.8.

⁷ Έχει αναφερθεί παρατεταμένη οπτική νευρίτιδα μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Βλέπε παράγραφο4.4.

⁸ Βλέπε παράγραφο4.4.

9 Περιλαμβάνει δύσπνοια και δύσπνοια στην κόπωση.

10 Περιλαμβάνει φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, τοξική ηπατίτιδα, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατοτοξικότητα.

11 Περιλαμβάνει περικογχικό οίδημα, οίδημα των χειλιών και οίδημα του στόματος. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οπτικές βλάβες

Σε κλινικές μελέτες, οι οπτικές βλάβες (visual impairments) (περιλαμβάνεται θαμπή όραση, φωτοφοβία, πρασινοψία, χρωματοψία, αχρωματοψία, κυανοψία, οφθαλμική διαταραχή, όραση δίκην φωτοστεφάνου, νυκταλωπία, όραση κατά την οποία τα αντικείμενα φαίνονται ταλαντευόμενα, φωτοψία, σκότωμα με σπινθηρισμό, μείωση οπτικής οξύτητας, λάμπον βλέμμα, έλλειμμα στα οπτικά πεδία, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος και ξανθοψία) με τη βορικοναζόλη ήταν πολύ συχνές.

Αυτές οι οπτικές βλάβες ήταν παροδικές και πλήρως αναστρέψιμες, με την πλειονότητά τους να ανατάσσεται αυτόματα μέσα σε 60λεπτά και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μακροχρόνιες οπτικές επιδράσεις. Υπήρχαν δεδομένα εξασθένησης με επαναλαμβανόμενες δόσεις βορικοναζόλης.

Οι οπτικές βλάβες ήταν γενικά ήπιες, σπανίως οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας και δενσυσχετίσθηκαν με μακροχρόνιες συνέπειες. Οι οπτικές βλάβες μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και/ ή υψηλότερες δόσεις.

Ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος, παρόλο που το σημείο δράσης είναι πολύ πιθανόν να βρίσκεται μέσα στον αμφιβληστροειδή. Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές η οποία ερευνούσε τον αντίκτυπο της βορικοναζόλης στην λειτουργία του αμφιβληστροειδούς, η βορικοναζόλη προκάλεσε μείωση στο εύρος της μορφής των κυμάτων στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ERG). Το ERG μετρά τα

ηλεκτρικά ρεύματα στον αμφιβληστροειδή. Οι μεταβολές στο ERG δεν επιδεινώνονταν στη διάρκεια των 29ημερών θεραπείας και ήταν πλήρως ανατάξιμες με τη διακοπή της βορικοναζόλης.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για παρατεταμένες οπτικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο4.4).

Δερματολογικές αντιδράσεις

Οι δερματολογικές αντιδράσεις ήταν πολύ συχνές σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με βορικοναζόλη σε κλινικές μελέτες, αλλά αυτοί οι ασθενείς είχαν σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και λάμβαναν ταυτόχρονα πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα. Η πλειονότητα των εξανθημάτων ήταν

ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι ασθενείς ανέπτυξαν σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), κατά τη διάρκεια θεραπείας με βορικοναζόλη, που συμπεριλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) (όχι συχνή), την τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) (σπάνια), τη

φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (σπάνια) και το πολύμορφο ερύθημα (σπάνια) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αν ένας ασθενής αναπτύξει εξάνθημα πρέπει να παρακολουθείται στενά και να διακόπτεται η χορήγηση του Voriconazole Accord, αν οι βλάβες επιδεινωθούν. Έχουν αναφερθεί δερματικές

αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, όπως είναι οι εφηλίδες, οι φακίδες και η ακτινική κεράτωση, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (βλέπε παράγραφο4.4).

Έχουν υπάρξει αναφορές για καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (συμπεριλαμβανομένου δερματικού SCC in situ, ή νόσου του Bowen) σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με Voriconazole Accord για μεγάλες χρονικές περιόδους. Ο μηχανισμός δεν έχει εξακριβωθεί (βλ. παράγραφο4.4).

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας

Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης αυξήσεων στις τρανσαμινάσες >3 x ULN (χωρίς να αποτελεί

απαραίτητα ανεπιθύμητη ενέργεια), στη διάρκεια του κλινικού προγράμματος της βορικοναζόλης, ήταν 18,0% (319/1.768) σε ενήλικες και 25,8% (73/283) σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν

βορικοναζόλη σε συγκεντρωμένη (pooled) θεραπευτική και προφυλακτική χρήση. Οι διαταραχές των

δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και/ ή υψηλότερες δόσεις. Η πλειονότητα των διαταραχών των ηπατικών δοκιμασιών είτε ανατάχθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς να γίνει προσαρμογή της δόσης, είτε μετά από προσαρμογή της δόσης, συμπεριλαμβανομένης και της διακοπής της θεραπείας.

Η βορικοναζόλη έχει συσχετισθεί με περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής τοξικότητας σε ασθενείς με άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα. Αυτή συμπεριλαμβάνει περιπτώσεις ίκτερου, ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας που οδήγησαν στο θάνατο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Προφύλαξη

Σε μια ανοικτή, συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη για τη σύγκριση της βορικοναζόλης και της

ιτρακοναζόλης ως πρωτογενή προφύλαξη σε ενήλικες και εφήβους λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) χωρίς προηγούμενη αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική μυκητιασική λοίμωξη (IFI), αναφέρθηκε οριστική διακοπή της βορικοναζόλης λόγω ΑΕ στο 39,3% των ασθενών έναντι 39,6% των ασθενών στο σκέλος της ιτρακοναζόλης. Οι ηπατικές ΑΕ που

προέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε οριστική διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης σε 50 ασθενείς (21,4%) που έλαβαν θεραπεία με βορικοναζόλη και σε 18 ασθενείς (7,1%) που έλαβαν θεραπεία με ιτρακοναζόλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της βορικοναζόλης μελετήθηκε σε 288 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <12 ετών

(169) και 12 έως <18 ετών (119) οι οποίοι έλαβαν βορικοναζόλη για προφυλακτική (183) και

θεραπευτική χρήση (105) σε κλινικές μελέτες. Η ασφάλεια της βορικοναζόλης διερευνήθηκε επίσης σε 158 επιπλέον παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 εώς <12 ετών σε προγράμματα παρηγορητικής χρήσης. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της βορικοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Ωστόσο, παρατηρήθηκε τάση για υψηλότερη συχνότητα αυξήσεων ηπατικών ενζύμων, οι οποίες αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς συγκριτικά με τους ενήλικες (14,2% αύξηση τρανσαμινασών σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με 5,3% σε ενήλικες). Τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην

αγορά υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπάρχουν περισσότερα περιστατικά δερματικών αντιδράσεων (ειδικά ερύθημα) στον παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε 22 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών, οι οποίοι έλαβαν βορικοναζόλη σε προγράμματα παρηγορητικής χρήσης, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν (για τις οποίες δεν μπορεί να αποκλεισθεί η

συσχέτισή τους με τη βορικοναζόλη): αντίδραση φωτοευαισθησίας (1), αρρυθμία (1), παγκρεατίτιδα (1), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (1), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (1), εξάνθημα (1) και οίδημα της οπτικής θηλής (1). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης

οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Στις κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν τρεις περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας. Όλες συνέβησαν σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν έως και πέντε φορές τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση βορικοναζόλης. Έχει αναφερθεί μία μόνο ανεπιθύμητη ενέργεια ανάπτυξης φωτοφοβίας διάρκειας 10 λεπτών.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη βορικοναζόλη.

Η βορικοναζόλη αιμοδιυλίζεται με μια κάθαρση της τάξης των 121 ml/min. Σε υπερδοσολογία, η αιμοκάθαρση μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση της βορικοναζόλης από το σώμα.