VOTUBIA DISP.TAB 5MG/TAB

EVEROLIMUS

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣΟΚ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚ. ΙΑΤΡΟΥ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

VOTUBIA DISP.TAB 5MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΣΠΕΙΡΩΜΕΝΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

NOVARTIS EUROPHARM LIMITED, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

20/11/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - VOTUBIA 5MG/TAB

Ενδείξεις

Ανθεκτικές κρίσεις που σχετίζονται με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC)

Το Votubia ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με ανθεκτικές κρίσεις μερικής εκδήλωσης, με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση που σχετίζονται με TSC.

Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) που σχετίζεται με TSC

Το Votubia ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με SEGA που σχετίζεται με TSC, οι οποίοι χρειάζονται θεραπευτική επέμβαση αλλά δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση.

Η ένδειξη βασίζεται στην ανάλυση της αλλαγής του όγκου SEGA. Περαιτέρω κλινικό όφελος, όπως βελτίωση συμπτωμάτων σχετικά με την νόσο, δεν έχει αποδειχθεί.

Δοσολογία

Η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με TSC και στην παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής.

Δοσολογία

Μπορεί να απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη θεραπευτική δράση. Οι δόσεις που θα είναι ανεκτές και αποτελεσματικές διαφέρουν ανάμεσα στους ασθενείς. Παράλληλη θεραπεία με αντιεπιληπτικά μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό του everolimus και μπορεί να συντελέσει σε αυτή τη μεταβλητότητα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η δοσολογία εξατομικεύεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) με την χρήση του τύπου Dubois,

όπου το βάρος (W) είναι σε κιλογραμμάρια και το ύψος (Η) σε εκατοστόμετρα:

BSA = (W^0,425 x H^0,725) x 0,007184

Αρχική δόση και στόχος για κατώτερα επίπεδα συγκεντρώσεων σε SEGA που σχετίζεται με TSC

Η συνιστώμενη αρχική δόση του Votubia για την θεραπεία των ασθενών με SEGA είναι 4.5 mg/m².

Μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m² συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με βάση τις φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις (βλ. παράγραφο 5.2). Διαφορετικές δυνάμεις διασπειρόμενων δισκίων Votubia μπορεί να συνδυαστούν για την επίτευξη της επιθυμητής δοσολογίας.

Οι δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA είναι ίδιες με εκείνες για τον ενήλικο πληθυσμό με SEGA, με εξαίρεση τους ασθενείς από 1 έως λιγότερο από 3 ετών και αυτούς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» πιο κάτω και παράγραφο 5.2).

Αρχική δόση και στόχος για κατώτερα επίπεδα συγκεντρώσεων σε TSC με ανθεκτικές κρίσεις

Η συνιστώμενη αρχική δόση του Votubia για τη θεραπεία των ασθενών με κρίσεις παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Διαφορετικές δυνάμεις των Votubia διασπειρόμενων δισκίων μπορούν να συνδυαστούν για να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση.

Πίνακας 1 Αρχική δόση Votubia για ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις Ηλικία Αρχική δόση χωρίς τη συγχορήγηση του CYP3A4/PgP επαγωγέα Αρχική δόση με συγχορήγηση του CYP3A4/PgP επαγωγέα

<6 ετών 6 mg/m² 9 mg/m²

≥6 ετών 5 mg/m² 8 mg/m²

Συστάσεις δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κρίσεις είναι συνεπείς με αυτές για τον ενήλικο πληθυσμό, εκτός από τους ασθενείς στο εύρος από 2 ετών σε λιγότερο από 6 ετών (βλ.Πίνακα 1 πιο πάνω), και εκείνους με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» πιο κάτω και παράγραφο 5.2).

Παρακολούθηση δόσης

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις everolimus στο ολικό αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ώστε να

επιτευχθούν υψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις εντός των στοχευμένων ορίων για επίτευξη της βέλτιστης αποτελεσματικότητας, σύμφωνα με την ανεκτικότητα.

Τιτλοποίηση

Εξατομικευμένη δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται με αυξήσεις της δόσης των 1 έως 4 mg για την επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης για τη βέλτιστη κλινική ανταπόκριση. Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, η συγχορηγούμενη θεραπεία, και η πιο πρόσφατη κατώτατη συγκέντρωση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον σχεδιασμό για την τιτλοποίηση της δόσης. Η εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης μπορεί να βασίζεται σε απλή αναλογία:

Νέα δόση everolimus = σημερινή δόση x (στοχευμένη συγκέντρωση / σημερινή συγκέντρωση)

Για παράδειγμα, η σημερινή δόση ενός ασθενή με βάση το BSA είναι 4 mg με συγκέντρωση σταθερής ^{κατάστασης 4 ng/ml. Για επίτευξη της στοχευμένης συγκέντρωσης πάνω από το κατώτερο όριο C}min των 5 ng/ml, π.χ. 8 ng/ml, η νέα δόση του everolimus θα είναι 8 mg (μια αύξηση των 4 mg από τη σημερινή καθημερινή δόση).

Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση

Στους ασθενείς με TSC που έχουν SEGA, ο όγκος του SEGA πρέπει να αξιολογείται περίπου 3 μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας με Votubia, με μεταγενέστερες προσαρμογές δόσης λαμβάνοντας υπόψη τις μεταβολές του όγκου του SEGA, την αντίστοιχη κατώτατη συγκέντρωση και την ανοχή.

Στους ασθενείς με TSC που έχουν SEGA και ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις, όταν επιτευχθεί μια σταθερή δόση, πρέπει να παρακολουθούνται οι κατώτατες συγκεντρώσεις

κάθε 3 έως 6 μήνες σε ασθενείς με μεταβολή της επιφάνειας σώματος, ή κάθε 6 έως 12 μήνες σε ασθενείς με σταθερή BSA, για την διάρκεια της θεραπείας.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή μέχρι να επισυμβεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να χρήζει προσωρινής μείωσης της δόσης ή/και διακοπής της θεραπείας με Votubia. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η προτεινόμενη δόση είναι περίπου 50% χαμηλότερη από την προηγούμενη ημερήσια δόση. Για μειώσεις της δόσης σε δόσεις κάτω από την μικρότερη διαθέσιμη δύναμη, θα πρέπει να αξιολογηθεί εναλλακτικό ημερήσιο δοσολογικό σχήμα.

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του Votubia

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Σοβαρότητα1	Προσαρμογή δόσης του Votubia
Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα	Βαθμού 2	Εξέταση διακοπής της θεραπείας μέχρι τα συμπτώματα ναβελτιωθούν σε Βαθμό ≤1.
		Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη
		από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
		Διακοπή της θεραπείας εάν παρουσιαστεί αποτυχία
		υποχώρησης εντός 4 εβδομάδων.
	Βαθμού 3	Διακοπή του Votubia έως ότου τα συμπτώματα
		υποχωρήσουν σε Βαθμό ≤1.
		Εξέταση επανέναρξης του Votubia σε δόση
		περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε
		προηγουμένως. Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα
		επανεμφανίζεται σε Βαθμό 3.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.
Στοματίτιδα	Βαθμού 2	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤1.
		Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση.
		Αν η στοματίτιδα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή τηςδόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του
		Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που
		χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤1.
		Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη
		από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia
Άλλες μη	Βαθμού 2	Εάν η τοξικότητα είναι ανεκτή, δεν απαιτείται προσαρμογή
αιματολογικές		της δόσης.
τοξικότητες (εξαιρούμενων των μεταβολικών επεισοδίων)		Εάν η τοξικότητα γίνει μη ανεκτή, προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του Votubia στην ίδια δόση.Αν η τοξικότητα υποτροπιάσει σε Βαθμό 2, διακοπή τηςδόσης μέχρι υποχώρησης σε Βαθμό ≤1. Επανέναρξη του
		Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που
		χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤1.
		Εξέταση επανέναρξης του Votubia σε δόση
		περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε
		προηγουμένως. Εξέταση διακοπής, εάν η τοξικότητα
		επανεμφανίζεται σε Βαθμό 3.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.

Μεταβολικά	Βαθμού 2	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
επεισόδια (π.χ.
υπογλυκαιμία,
δυσλιπιδαιμία)
	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης.
		Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη
		από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia
Θρομβοπενία	Βαθμού 2(<75, ≥50x10⁹/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤1 (≥75x10⁹/l). Επανέναρξη του Votubia στην ίδια
		δόση.
	Βαθμού 3 & 4(<50x10⁹/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤1 (≥75x10⁹/l). Επανέναρξη του Votubia σε δόση
		περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε
		προηγουμένως.
Ουδετεροπενία	Βαθμού 2(≥1x10⁹/l)	Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.
	Βαθμού 3(<1, ≥0,5x10⁹/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤2 (≥1x10⁹/l). Επανέναρξη του Votubia στην ίδια
		δόση.
	Βαθμού 4 (<0,5x10⁹/l)	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤2 (≥1x10⁹/l). Επανέναρξη του Votubia σε δόση
		περίπου 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγήθηκε
		προηγουμένως.
Εμπύρετη ουδετεροπενία	Βαθμού 3	Προσωρινή διακοπή της δόσης μέχρι υποχώρησης σεΒαθμό ≤2 (≥1,25x10⁹/l) και χωρίς πυρετό.
		Επανέναρξη του Votubia σε δόση περίπου 50% χαμηλότερη
		από τη δόση που χορηγήθηκε προηγουμένως.
	Βαθμού 4	Διακοπή του Votubia.

1 Η βαθμονόμηση βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες

(CTCAE) του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI) v3.0

Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής

Απαιτείται η παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του everolimus στο αίμα, με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, . Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον

1 εβδομάδα μετά από την αρχική δόση, μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης η της φαρμακοτεχνικής μορφής, μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) ή μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της ηπατικής κατάστασης

(Child-Pugh) (βλ. «Ηπατική δυσλειτουργία» και παράγραφο 5.2). Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται 2 με 4 εβδομάδες μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) καθώς ο φυσικός χρόνος αποικοδόμησης των επαγωγικών ενζύμων πρέπει να ληφθεί υπόψη. Όταν είναι δυνατό, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δοκιμασία και ο ίδιος εργαστηριακός έλεγχος για την παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αλλαγή φαρμακοτεχνικών μορφών

Το Votubia διατίθεται σε δύο φαρμακοτεχνικές μορφές: δισκία και διασπειρόμενα δισκία. Τα δισκία Votubia και τα διασπειρόμενα δισκία Votubia δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ανταλλάξιμα. Οι δύο φαρμακοτεχνικές μορφές δεν πρέπει να συνδυάζονται για την επίτευξη της επιθυμητής δόσης. Η ίδια φαρμακοτεχνική μορφή πρέπει να χρησιμοποιείται με συνέπεια, όπως ενδείκνυται για την ένδειξη υπό αγωγή.

Κατά την αλλαγή των φαρμακοτεχνικών μορφών, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στην πλησιέστερη δύναμη μιλιγραμμαρίων της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής και η κατώτατη συγκέντρωση everolimus πρέπει να αξιολογηθεί τουλάχιστον 1 εβδομάδα αργότερα (βλ. «Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής» πιο πάνω).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς ηλικίας <18 ετών:

Το Votubia δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών με SEGA ή ανθεκτικές κρίσεις και ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών:

Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A): 75% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)
Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B): 50% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C): το Votubia συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται το 25% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις everolimus στο αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από οποιαδήποτε αλλαγή στην ηπατική κατάσταση (Child-Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ του Votubia σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους με TSC που έχουν SEGA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ του Votubia δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών με TSC και ανθεκτικές κρίσεις. Τα υπάρχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία.

Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν κάποια επίδραση του Votubia στην εφηβική ανάπτυξη.

Τρόπος χορήγησης

Το Votubia θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλ. παράγραφο 5.2).

Τα διασπειρόμενα δισκία Votubia να λαμβάνονται μόνο ως εναιώρημα και δεν πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, να μασώνται ή να θρυμματίζονται. Το εναιώρημα μπορεί να ετοιμαστεί σε μια σύριγγα για πόσιμο εναιώρημα ή σε ένα μικρό ποτήρι. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή έτσι ώστε να λαμβάνεται όλη η δόση.

Το εναιώρημα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την παρασκευή του. Εάν εντός 30 λεπτών από την παρασκευή του όταν χρησιμοποιείται σύριγγα για πόσιμο εναιώρημα ή 60 λεπτών όταν χρησιμοποιείται μικρό ποτήρι το εναιώρημα δεν χορηγηθεί, το εναιώρημα θα πρέπει να απορριφθεί και ένα νέο εναιώρημα να παρασκευαστεί (βλ. παράγραφο 6.3). Σαν μέσο παρασκευής μόνο το νερό πρέπει να χρησιμοποιείται.

Για περισσότερες πληροφορίες σε σχέση με τον χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα

Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του everolimus. Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει περιγραφεί πολύ συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν everolimus για προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζοκωτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (βλ. παράγραφο «Λοιμώξεις» παρακάτω). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Votubia χωρίς προσαρμογές της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών. Το Votubia μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως.

Για περιπτώσεις στις οποίες τα συμπτώματα μη λοιμώδους πνευμονίτιδας είναι σοβαρά, η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να διακοπεί και μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα. Το Votubia μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για την θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από την πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Λοιμώξεις

Το everolimus έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν everolimus έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση, ή πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) και ιογενείς λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία [συμπεριλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας], αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το Votubia. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Votubia. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Votubia, οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης, εάν

διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με Votubia.

Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με Votubia θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν everolimus. H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που φανερώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε, αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το everolimus (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στοματίτιδα

Η στοματίτιδα, περιλαμβανομένων των στοματικών εξελκώσεων, και της στοματικής βλεννογονίτιδας, είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Votubia (βλ. παράγραφο 4.8). Η στοματίτιδα εμφανίζεται κυρίως εντός των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας. Μια μονού σκέλους μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού που έκαναν θεραπεία με Afinitor (everolimus) και εξεμεστάνη κατέδειξε πως ένα στεροειδές πόσιμο διάλυμα ελεύθερο οινοπνεύματος, χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να μειώσει την εμφάνιση και την σοβαρότητα της στοματίτιδας (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αντιμετώπιση της στοματίτιδας μπορεί επομένως να περιλαμβάνει την προληπτική (στους ενήλικες) και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός στεροειδούς πόσιμου διαλύματος ελεύθερου οινοπνεύματος που χρησιμοποιείται σαν στοματικό διάλυμα. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού, καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που βασίζονται σε στεροειδή.

Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αιμορραγία

Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας, μερικά με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με everolimus για ογκολογικές ενδείξεις. Δεν παρουσιάστηκαν σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για TSC.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν Votubia, ειδικά κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με δραστικά συστατικά με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όπως επίσης και σε ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών διαταραχών. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν υπάρχει συνδυασμός των παραγόντων κινδύνου.

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας

Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με everolimus (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Νεφρική λειτουργία

Αυξήσεις κρεατινίνης ορού, συνήθως ήπιες, και πρωτεϊνουρία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έκαναν θεραπεία με Votubia (βλ. παράγραφο 4.8) Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της ουρίας αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης ορού πριν από την έναρξη θεραπείας με Votubia και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Γλυκόζη αίματος

Υπεργλυκαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Votubia (βλ. παράγραφο 4.8) Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης ορού νηστείας πριν από την έναρξη θεραπείας με Votubia και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα. Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση όταν το Votubia χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να προκαλούν υπεργλυκαιμία. Όταν είναι δυνατόν, η βέλτιστη γλυκαιμική ρύθμιση θα πρέπει να επιτευχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας ενός ασθενούς με Votubia.

Λιπίδια αίματος

Δυσλιπιδαιμία (περιλαμβανομένης της υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Votubia. Συνιστάται επίσης παρακολούθηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο αίμα πριν από την έναρξη θεραπείας με Votubia και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα, καθώς και αντιμετώπιση με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αιματολογικές παράμετροι

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έκαναν θεραπεία με Votubia (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη θεραπείας με Votubia και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Αλληλεπιδράσεις

Η συγχορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση ενός μέτριας ισχύος αναστολέα ή επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί, η κλινικά κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Μπορεί να απαιτείται παρακολούθηση των ελάχιστων συγκεντρώσεων του everolimous και η ρύθμιση της δόσης του Votubia (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/PgP προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του everolimus στο αίμα (βλ. παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την περίπτωση. Έτσι, η ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Votubia λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων. Εάν το Votubia λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη, παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας ή καρβαµαζεπίνη), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται

για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Votubia δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς:

Ηλικίας ≥18 ετών οι οποίοι έχουν SEGA ή ανθεκτικές κρίσεις και συνυπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηλικίας <18 ετών οι οποίοι έχουν SEGA ή ανθεκτικές κρίσεις και συνυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Α, Β και C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Εμβολιασμοί

Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia (βλ. παράγραφο 4.5).Για παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι δεν χρειάζονται άμεση θεραπεία, συνιστάται η ολοκλήρωση της συνιστώμενης σειράς εμβολίων με ζώντες οργανισμούς σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές πριν την έναρξη της θεραπείας.

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος

Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων της ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του Votubia. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το Votubia χρησιμοποιείται στην περι-εγχειρητική περίοδο.

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Επιπλοκές στην ακτινοθεραπεία

Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις ακτινοβολίας (όπως της αντινικής οισοφαγίτιδας, ακτινικής πνευμονίτιδας και της ακτινοβολίας τραυματισμού του δέρματος) συμπεριλαμβανομένων θανάσιμων περιστατικών, όταν χρησιμοπoιήθηκε everolimus κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ακτινοθεραπεία. Επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή για την ενίσχυση της τοξικότητας της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν everolimus σε στενή χρονική σχέση με την ακτινοθεραπεία.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί σύνδρομο ανάκλησης της ακτινοβολίας (RRS) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν everolimus που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ακτινοβολία. Στην περίπτωση του RRS, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή ή το τέλος της θεραπείας με everolimus.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4, και επίσης υπόστρωμα και μέτριος αναστολέας της PgP. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του everolimus μπορεί να επηρεαστεί από προϊόντα που επηρεάζουν το CYP3A4 ή/και την Pgp. In vitro, το everolimus είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολέας του CYP2D6.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 πιο κάτω.

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα μέσω μείωσης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του everolimus

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του everolimus στο αίμα μέσω αύξησης του μεταβολισμού ή της εκροής everolimus από εντερικά κύτταρα.

Πίνακας 3 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο everolimus

Δραστική ουσία με βάση την αλληλεπίδραση	Αλληλεπίδραση - Αλλαγή στο AUC/Cmax του EverolimusΓεωμετρική μέση αναλογία (παρατηρούμενο όριο)	Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/PgP
Κετοκοναζόλη	AUC ↑15,3 φορές (όριο 11,2-22,5)Cmax ↑4,1 φορές (όριο 2,6-7,0)	Η ταυτόχρονη θεραπεία με Votubia και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.
Ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του everolimus.
Τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη
Νεφαζοδόνη
Ριτοναβίρη, αταζαναβίρη,σανκουϊναβίρη, δαρουναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4/PgP
Ερυθρομυκίνη	AUC ↑4,4 φορές (όριο 2,0-12,6)Cmax ↑2,0 φορές (όριο 0,9-3,5)	Χρειάζεται προσοχή όταν η συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί.Εάν απαιτείται για τον ασθενή συγχορήγηση ενός μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 ή της PgP, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Μπορεί να απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του everolimus πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον1 εβδομάδα μετά από την προσθήκη ενός μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 ή της PgP. Εάν ο μέτριας ισχύος αναστολέας διακοπεί, λάβετε υπόψη μια περίοδο κάθαρσης τουλάχιστον 2 με 3 ημερών (μέσος χρόνος αποβολής για τους πλέον διαδεδομένους αναστολείς μέτριας ισχύος) πριν η δόση του Votubia να επανέλθει στη δόση που χρησιμοποιείτο πριν από την έναρξη ταυτόχρονης χορήγησης. Ηκατώτατη συγκέντρωση του
Ιματινίμπη	AUC ↑ 3,7 φορέςCmax ^↑ 2,2 φορές
Βεραπαμίλη	AUC ↑3,5 φορές (όριο 2,2-6,3)Cmax ↑2,3 φορές (όριο 1,3-3,8)
Κυκλοσπορίνη από το στόμα	AUC ↑2,7 φορές (όριο 1,5-4,7)Cmax ↑1,8 φορές (όριο 1,3-2,6)
Κανναβιδιόλη (αναστολέαςPgP)	AUC ↑2,5 φορέςCmax ↑2,5 φορές
Φλουκοναζόλη	Δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται αύξηση της έκθεσης.
Διλτιαζέμη	Δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται αύξηση της έκθεσης.
Δρονεδαρόνη	Δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται αύξηση της έκθεσης.
Αμπρεναβίρη, φοσαμπρεναβίρη	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αύξηση της έκθεσης.

		everolimus πρέπει να αξιολογείταιτουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)
Χυμός Γκρέιπφρουτ ή άλλη τροφή που επηρεάζει το CYP3A4/PgP	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αύξηση της έκθεσης (η επίδρασηποικίλλει ευρέως).	Ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ισχυροί και μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4
Ριφαμπικίνη		AUC ↓63%(όριο 0-80%)Cmax ↓58% (όριο 10-70%)	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4.
Δεξαμεθαζόνη		Δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται μείωση της έκθεσης.	Για τους ασθενείς SEGA που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί αυξημένη δόση Votubia για να επιτευχθεί η ίδια έκθεση με τους ασθενείς που δεν λαμβάνουν ισχυρούς επαγωγείς. Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml όπως περιγράφεται παρακάτω.
Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη)		Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση της έκθεσης.
Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη		Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μείωση της έκθεσης.
			Οι ασθενείς με κρίσεις που λαμβάνουν ταυτόχρονα δυνατούς CYP3A4 επαγωγείς (π.χ. αντιεπιληπτικά που επάγουν ένζυμα, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) στην έναρξη της θεραπείας με everolimus χρειάζονται μια αυξημένη αρχική δόση ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως15 ng/ml (βλ. Πίνακα 1).
			Οι ασθενείς που δεν λαμβάνουν ταυτόχρονα δυνατούς επαγωγείς στην έναρξη της θεραπείας με everolimus, η συγχορήγηση ενδέχεται να χρειαστεί μια αυξημένη δόση Votubia. Αν οι συγκεντρώσεις είναι κάτω από 5 ng/ml, οι αυξήσεις στηνκαθημερινή δόση είναι από 1 έως 4 mg, ελέγχοντας το κατώτερο επίπεδο και αξιολογώντας τηνανθεκτικότητα πριν την αύξηση της δόσης.
			Η προσθήκη ενός ακόμα ταυτόχρονου δυνατού CYP3A4 επαγωγέα μπορεί να μην χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις τουeverolimus πρέπει να αξιολογούνται περίπου 2 εβδομάδες μετά την

		έναρξη του επιπρόσθετου επαγωγέα. Η προσαρμογή της δόσης με αυξήσεις από 1 έως 4 mg όπως χρειάζεται για επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης.Η διακοπή σε έναν από τους πολλούς ισχυρούς CYP3A4 επαγωγείς μπορεί να μην χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του everolimus πρέπει να αξιολογούνται περίπου 2 εβδομάδες μετά την διακοπή σε έναν από τους πολλούς ισχυρούς CYP3A4 επαγωγείς. Εάν όλοι οι ισχυροί επαγωγείς διακοπούν, λάβετε υπόψη μια περίοδο κάθαρσης τουλάχιστον 3 με 5 ημερών (αρκετός χρόνος για σημαντική αναστροφή της επαγωγής του ενζύμου) πριν η δόση του Votubia να επανέλθει στη δόση που χρησιμοποιείτο πριν από την έναρξη της ταυτόχρονης χορήγησης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του everolimus πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 2 με 4 εβδομάδες μετά καθώς ο φυσικός χρόνος αποικοδόμησης των επαγωγικώνενζύμων πρέπει να ληφθεί υπόψη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Υπερικόν το διάτρητον(Hypericum Perforatum)	Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται μεγάλη μείωση της έκθεσης.	Σκευάσματα που περιέχουν υπερικόν το διάτρητον δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας μεeverolimus.

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το everolimus

Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη. Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, με το everolimus είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της Cmax της μιδαζολάμης και την κατά 30% αύξηση της AUC(0-inf) της μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 μέσω του εντέρου από το everolimus. Ως εκ τούτου το everolimus μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Στην EXIST-3 (Μελέτη CRAD001M2304), τo everolimus αύξησε τις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών καρβαμαζεπίνη, κλοβαζάμη, και τον μεταβολίτη κλοβαζάμης Ν desmethylclobazam περίπου κατά 10%. Η αύξηση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση αυτών των αντιεπιληπτικών μπορεί να μην είναι κλινικά σημαντική αλλά οι προσαρμογές στις δόσεις των αντιεπιληπτικών με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος π.χ. καρβαμαζεπίνη μπορεί να ληφθούν υπόψη.

Το everolimus δεν είχε επίδραση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών που είναι υποστρώματα του CYP3A (κλοναζεπάμη, διαζεπάμη, φελβαμάτη και ζονισαμίδη).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη κετογονική διατροφή

Η επίδραση της κετογονικής διατροφής μπορεί να εμφανίζεται μέσω της αναστολής mTOR. Όταν δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα, η πιθανότητα αθροιστικής δράσης σε ανεπιθύμητα γεγονότα δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν το everolimus χορηγείται παράλληλα με κετογονική διατροφή.

Εμβολιασμοί

Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστείκαι, συνεπώς, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με Votubia. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Votubia. Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο για την γρίππη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG (Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

Ακτινοθεραπεία

Έχει αναφερθεί η ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν

everolimus (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8)

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν everolimus και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άντρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν. Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του everolimus σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το everolimus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το everolimus απεκκρίνεται ανθρώπινο στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το everolimus και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν everolimus δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Η πιθανότητα το everolimus να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά δευτεροπαθής αμηνόρροια και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς (βλ. επίσης παράγραφο 5.3 για προκλινικές παρατηρήσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά συστήματα). Με βάση μη κλινικων ευρημάτων, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθούν με τη χρήση everolimus (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Votubia έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές εάν παρουσιάσουν κόπωση κατά τη θεραπεία με Votubia.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τρείς τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πιλοτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων διπλά-τυφλών και ανοικτών θεραπευτικών περιόδων και μία μη-τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ συμβάλλουν στο προφίλ ασφαλείας του Votubia (n=612, συμπεριλαμβανομένων 409 ασθενών <18 ετών, διάμεση διάρκεια έκθεσης 36,8 μηνών [εύρος 0,5 έως 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ συγκρίνοντας συμπληρωματική θεραπεία μειωμένης και αυξημένης έκθεσης στο everolimus (χαμηλή συγκέντρωση [LT] εύρος 3-7 ng/ml [n=117] και αυξημένη συγκέντρωση [HT] εύρος 9-15 ng/ml [n=130]) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=119), σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις μερικής εκδήλωσης που λαμβάνουν 1 έως

3 αντιεπιληπτικά. Η μέση διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου ήταν 18 εβδομάδες. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης του Votubia (361 ασθενείς που έχουν πάρει τουλάχιστον μία δόση everolimus) ήταν 30,4 μήνες (εύρος 0,5 έως 48,8).
EXIST-2 (CRAD001M2302): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του everolimus (n=79) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=113) ή σποραδική λεμφαγγειολειομυωμάτωση (LAM) συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=5). Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 48,1 εβδομάδες (εύρος 2 έως 115) για τους ασθενείς που λάμβαναν Votubia και 45,0 εβδομάδες (εύρος 9 έως 115) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Votubia (112 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση everolimus) ήταν 46,9 μήνες (εύρος 0,5 έως 63,9).
EXIST-1 (CRAD001M2301): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του everolimus (n=78) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC οι οποίοι είχαν SEGA ανεξαρτήτως ηλικίας. Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 52,2 εβδομάδες (εύρος 24 έως 89) για τους ασθενείς που έλαβαν Votubia και 46,6 εβδομάδες (εύρος 14 έως 88) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο Votubia (111 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση everolimus) ήταν 47,1 μήνες (εύρος 1,9 έως 58,3).

CRAD001C2485: Αυτή ήταν μια προοπτική, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ του everolimus σε ασθενείς με SEGA (n=28). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 67,8 μήνες (εύρος 4,7 έως 83,2).

Τα ανεπιθύμητα γεγονότα που θεωρούνται ότι συσχετίζονται με τη χρήση του Votubia (ανεπιθύμητες ενέργειες), με βάση την αναθεώρηση και ιατρική αξιολόγηση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις πιο πάνω μελέτες περιγράφονται πιο κάτω.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) βάσει των συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας είναι (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, πυρεξία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, λοιμώξεις

του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, έμετος, βήχας, εξάνθημα, κεφαλαλγία, αμηνόρροια, ακμή, πνευμονία, ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, φαρυγγίτιδα, μειωμένη όρεξη, κόπωση, υπερχοληστερολαιμία και υπέρταση.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1%) ήταν πνευμονία, στοματίτιδα, αμηνόρροια, ουδετεροπενία, πυρεξία έμμηνος ρύση ακανόνιστη, υποφωσφοραιμία, διάρροια και κυτταρίτιδα. Οι βαθμίδες ακολουθούν την έκδοση 3.0 και 4.03 CTCAE.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων ασθενών που λάμβαναν everolimus κατά τις τρεις μελέτες του TSC (συμπεριλαμβανομένων τις διπλά τυφλής και της ανοικτής φάσης επέκτασης, όπου εφαρμοζόταν). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτες του TSC

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού, πνευμονία ^α,ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, , φαρυγγίτιδα
Συχνές	Μέση ωτίτιδα, κυτταρίτιδα, φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο, ιογενήςγαστροεντερίτιδα, ουλίτιδα
Όχι συχνές	Έρπης ζωστήρας, σηψαιμία, ιογενής βρογχίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές	Αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λεμφοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές	Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη, υπερχοληστερολαιμία
Συχνές	Υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποφωσφοραιμία, υπεργλυκαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές	Αϋπνία, επιθετικότητα, ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
Όχι συχνές	Δυσγευσία
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές	Υπέρταση
Συχνές	Λεμφοίδημα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές	Βήχας
Συχνές	Επίσταξη, πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές	Στοματίτιδα ^β, διάρροια, έμετος
Συχνές	Δυσκοιλιότητα, ναυτία, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, άλγος του στόματος, γαστρίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	Εξάνθημα ^γ, ακμή
Συχνές	Ξηροδερμία, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, κνησμός, αλωπεκία
Όχι συχνές	Αγγειοοίδημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Όχι συχνές	Ραβδοµυόλυση

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές	Πρωτεϊνουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Πολύ συχνές	Αμηνόρροια ^δ, έμμηνος ρύση ακανόνιστη ^δ
Συχνές	Μηνορραγία, κύστη στις ωοθήκες, κολπική αιμορραγία
Όχι συχνές	Καθυστερημένη έμμηνος ρύση ^δ
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Πυρετός, κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές	Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη ωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος
Όχι συχνές	Ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές στην επέμβαση
Μη γνωστές^ε	Σύνδρομο ανάκλησης της ακτινοβολίας, ενίσχυση της αντίδρασης ακτινοβολίας
α Περιλαμβάνει πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)β Συμπεριλαμβάνεται (πολύ συχνές) η στοματίτιδα, η εξέλκωση του στόματος, το αφθώδες έλκος, (συχνές) η εξέλκωση στη γλώσσα, η εξέλκωση στα χείλη και (όχι συχνές) το άλγος από ουλίτιδα, η γλωσσίτιδα.γ Συμπεριλαμβάνεται (πολύ συχνές) το εξάνθημα, (συχνές) το ερυθηματώδες εξάνθημα, ερύθημα και (όχι συχνές), το γενικευμένο εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα.δ Συχνότητα με βάση τον αριθμό των γυναικών ηλικίας 10 έως 55 ετών κατά την διάρκεια της θεραπείας στα συγκεντρωτικά δεδομένα.ε Η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε κλινικές μελέτες, το everolimus έχει σχετιστεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση της λοίμωξης είναι μια προβλεπόμενη αντίδραση κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το everolimus έχει σχετιστεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης), πρωτεϊνουρίας και αυξημένης κρεατινίνης ορού. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες, το everolimus έχει σχετιστεί με περιστατικά αιμορραγίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκαν θανατηφόρες εκβάσεις κατά τη χρήση για ογκολογικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν παρουσιάστηκαν περιπτώσεις νεφρικής αιμορραγίας για την ένδειξη TSC.

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το everolimus έχει συνδεθεί με περιστατικά πνευμονίας από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πρόσθετες σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ογκολογικές κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου ήταν καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, διαταραχή στην επούλωση πληγών και υπεργλυκαιμία.

Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με ή χωρίς την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙ, 22 από τους 28 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών και στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, 101 από τους 117 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών. Στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις, οι 299 από τους 366 ασθενείς που μελετήθηκαν ήταν κάτω των 18 ετών. Ο γενικός τύπος, η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στα παιδιά και έφηβους ήταν όμοια με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τις λοιμώξεις οι οποίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα και σοβαρότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Ένα σύνολο 49 από 137 ασθενείς (36%) ηλικίας <6 ετών είχε λοιμώξεις Βαθμού ¾, συγκριτικά με 53 από 272 ασθενείς (19%) ηλικίας 6 έως ,18 ετών και 27 από 203 ασθενείς (13%) ηλικίας ≥18 ετών. Δύο θανατηφόρα περιστατικά λόγω λοίμωξης έχουν αναφερθεί σε 409 ασθενείς που λάμβαναν everolimus ηλικίας <18 ετών.

Ηλικιωμένοι

Στα ογκολογικά συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με everolimus ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών ογκολογίας με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε στην διακοπή του everolimus ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ≥65 ετών (20%

έναντι 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες οδήγησαν στην διακοπή ήταν πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), κόπωση, δύσπνοια και στοματίτιδα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη. Εφάπαξ δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή στον πληθυσμό των ενηλίκων.

Είναι απαραίτητο να αξιολογούνται τα επίπεδα του everolimus στο αίμα σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Το everolimus δεν θεωρείται ότι απομακρύνεται μέσω διύλισης σε οποιονδήποτε σχετικό βαθμό (λιγότερο από 10% έχει απομακρυνθεί μέσα σε 6 ώρες αιμοδιύλισης).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών έχει εκτεθεί σε δόσεις άνω των 10 mg/m²/ημέρα. Δεν έχουν αναφερθεί σημεία οξείας τοξικότητας σε αυτές τις περιπτώσεις.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - VOTUBIA 5MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02

Μηχανισμός δράσης

Το everolimus είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται σε αριθμό ανθρώπινων καρκίνων. Το everolimus δεσμεύεται στην ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει τη δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεϊνών, μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Το everolimus μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF)., Σε ασθενείς με TSC, η θεραπεία με everolimus αυξάνει τα επίπεδα VEGF-A και μειώνει τα επίπεδα VEGF-D. Το everolimus είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ινοβλαστών και των σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Δύο πρωτεύοντες ρυθμιστές της μεταγωγής σημάτων mTORC1 είναι τα κατασταλτικά ογκογονίδια του συμπλέγματος οζώδους σκλήρυνσης 1 & 2 (TSC1, TSC2). Απώλεια του TSC1 ή του TSC2 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα rheb-GTP, μιας GTPάσης της οικογένειας ras, η οποία αλληλεπιδρά με το σύμπλοκο mTORC1 ώστε να προκαλέσει την ενεργοποίησή του. Η ενεργοποίηση της mTORC1 οδηγεί σε καθοδική αλληλουχία μεταγωγής σημάτων της κινάσης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των κινασών S6. Στο σύνδρομο TSC, οι μεταλλάξεις αδρανοποίησης στα γονίδια TSC1 ή TSC2 οδηγούν σε σχηματισμό αμαρτώματος σε ολόκληρο τον οργανισμό. Εκτός από παθολογικές αλλαγές στον ιστό του εγκεφάλου (όπως φλοιώδεις κόνδυλοι), οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις, το μονοπάτι της mTOR εμπλέκεται επίσης στην παθογένεια της επιληψίας στην TSC. Η mTOR ρυθμίζει την πρωτεϊνική σύνθεση και πολλαπλές προς τα κάτω κυτταρικές λειτουργίες που μπορούν να επηρεάσουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα και την επιληπτογένεση. Υπερενεργοποίηση της mTOR οδηγεί σε νευρωνική δυσπλασία, παρεκκλίνουσα αξονογένεση και σχηματισμό δενδρίτη, αυξημένα ρεύματα διεγερτικής συναπτικής, μειωμένη μυελίνωση και διαταραχή της φλοιώδους ελασματοειδούς δομής που προκαλεί ανωμαλίες στη νευρωνική ανάπτυξη και λειτουργία. Προκλινικές μελέτες σε μοντέλα με απορρύθμιση της mTOR στον εγκέφαλο απέδειξαν ότι η θεραπεία με αναστολέα mTOR όπως το everolimus θα μπορούσε να παρατείνει την επιβίωση, την καταστολή κρίσεων, να εμποδίσει την ανάπτυξη των πρωτοεµφανιζόµενων κρίσεων και να αποτρέψει τον πρόωρο θάνατο. Συνοπτικά, το everolimus είναι ιδιαίτερα ενεργό σε αυτό το νευρωνικό μοντέλο TSC, με το όφελος προφανώς να οφείλεται στις επιδράσεις της αναστολής mTORC1. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός δράσης στην αναγωγή κρίσεων που σχετίζονται με TSC δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη φάσης III σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις

Η EXIST-3 (Μελέτη CRAD001M2304), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική με τρία σκέλη, παράλληλων ομάδων φάσης III μελέτη του Votubia έναντι εικονικού φαρμάκου, διεξήχθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε TSC ασθενείς με ανθεκτικές κρίσεις μερικής εκδήλωσης. Στη μελέτη, οι κρίσεις μερικής εκδήλωσης έχουν ορισθεί ως όλες οι αισθητικές και κινητικές κρίσεις επιβεβαιωμένες με ηλεκτροκεφαλογράφημα (EEG) όπου μία γενικευμένη εκδήλωση δεν έχει αποδειχθεί σε προηγούμενο EEG. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη και σταθερή δόση από 1 έως 3 αντιεπιληπτικά πριν την έναρξη της μελέτης. Η μελέτη αποτελείται από τρείς φάσεις: μια βασική φάση παρατήρησης 8 εβδομάδων, μια διπλά τυφλή 18 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική φάση θεραπείας (που αποτελείται από περιόδους τιτλοποίησης και συντήρησης), μια φάση επέκτασης ≥48 εβδομάδων στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Votubia και μια μετά-επέκταση φάση ≤48 εβδομάδων στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Votubia.

Η μελέτη αξιολόγησε ανεξάρτητα δύο διαφορετικά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: 1) ποσοστό ανταπόκρισης που ορίζεται ως τουλάχιστον μία μείωση κατά 50% από τη γραμμή βάσης της συχνότητας των κρίσεων μερικής-εκδήλωσης κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης της βασικής φάσης και 2) ποσοστό μείωσης από την αρχική τιμή της συχνότητας των κρίσεων μερικής-εκδήλωσης κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης της βασικής φάσης.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την απεξάρτηση από κρίσεις, το ποσοστό των ασθενών με >25% μείωση από την γραμμή βάσης της συχνότητας των κρίσεων, διανομή μείωσης από την αρχική τιμή της συχνότητας των κρίσεων (≤-25%, >-25% έως <25%, ≥25% έως <50%, ≥50% έως

<75%, ≥75% έως <100%, 100%), μακροπρόθεσμη αξιολόγηση της συχνότητας των κρίσεων και τη συνολική ποιότητα της ζωής.

Συνολικά 366 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1,09:1 προς το Votubia (n=117) μειωμένης συγκέντρωσης (LT) (εύρος 3 έως 7 ng/ml), Votubia (n=130) αυξημένης συγκέντρωσης (HT) (εύρος 9 έως 15 ng/ml) ή εικονικό φάρμακο (n=119). Η μέση ηλικία του συνολικού πληθυσμού ήταν 10,1 ετών (εύρος: 2,2-56,3, 28,4% <6 ετών, 30,9% 6 έως <12 ετών, 22,4% 12 έως <18 ετών και 18,3% >18 ετών). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας στη βασική φάση ήταν 18 εβδομάδες και για τα τρία σκέλη κατά τη βασική φάση και 90 εβδομάδες (21 μήνες) όταν λάβουμε υπόψη τη βασική φάση και τη βάση επέκτασης.

Κατά την έναρξη, το 19,4% των ασθενών είχαν εστιακές επιληπτικές κρίσεις με συσσωρευμένη ευαισθητοποίηση (αισθητικές που επιβεβαιώθηκαν προηγουμένως στο EEG ή κινητικές), 45,1% είχαν εστιακές επιληπτικές κρίσεις με συσσωρευμένη ευαισθητοποίηση (περισσότερο μη-κινητικές), 69,1% είχαν εστιακές κινητικές κρίσεις (π.χ. εστιακές κινητικές κρίσεις με επηρεασμένη αντίληψη και / ή κρίσεις με δευτερογενή γενίκευση), και 1,6% είχαν γενικευμένη εκδήλωση κρίσεων (επιβεβαιώθηκαν προηγουμένως στο EEG). Η μέση αρχική τιμή συχνότητας των κρίσεων σε όλα τα σκέλη θεραπείας ήταν 35, 38 και 42 κρίσεις κάθε 28 μέρες για τις ομάδες του Votubia LT, Votubia HT και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των ασθενών (67%) απότυχαν 5 ή περισσότερα αντιεπιληπτικά πριν από την μελέτη και 41,0% και 47,8% των ασθενών λάμβαναν 2 και

≥3 αντιεπιληπτικά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Στα βασικά δεδομένα παρατηρήθηκε ήπια έως μέτρια νοητική υστέρηση σε ασθενείς 6-18 ετών (βαθμολογίες των 60-70 στην Προσαρμοστική Συμπεριφορά Σύνθεσης και Επικοινωνίας, Δεξιότητες Καθημερινής Ζωής, και τις Βαθμολογίες του Τομέα Κοινωνικοποίησης).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για το αρχικό καταληκτικό σημείο συνοψίζονται στο Πίνακα 5.

Πίνακας 5 EXIST-3 – Ποσοστό ανταπόκρισης στη συχνότητα κρίσεων (αρχικό καταληκτικό σημείο) Votubia Στόχος LT Εικονικό Φάρμακο

	το	Στόχος HT το
	3-7 ng/ml	9-15 ng/ml
Στατιστική	N=117	N=130	N=119
Ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση – n (%)	33 (28,2)	52 (40,0)	18 (15,1)
Ποσοστό ανταπόκρισης 95% CI ^α	20,3, 37,3	31,5, 49,0	9,2, 22,8
Λόγος πιθανοτήτων (έναντι εικονικού φαρμάκου) β	2,21	3,93
95% CI	1,16, 4,20	2,10, 7,32
p-value (έναντι εικονικού φαρμάκου) ^γ	0,008	<0,001
Στατιστικά σημαντικό με τη μέθοδο Bonferroni-Holm ^δ	Ναι	Ναι
Ποσοστό ασθενών χωρίς ανταπόκριση – n (%)	84 (71,8)	78 (60,0)	101 (84,9)

α Ακριβής 95% CI σύμφωνα με τη μέθοδο Clopper-Pearson

β Λόγος πιθανοτήτων και το 95% CI σύμφωνα με τη λογιστική παλινδρόμηση στρωματοποιήθηκε με βάση τη ηλικιακή υποομάδα. Λόγος πιθανοτήτων >1 ευνοεί την ομάδα του everolimus.

γ p-values σύμφωνα με την εξέταση Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιήθηκε με βάση τη ηλικιακή υποομάδα.

δ Ρυθμός σφάλματος family-wise του 2,5% μίας πλευράς

Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με την συμπληρωματική ανάλυση της διάμεσης ποσοστιαίας μείωσης από την βασική γραμμή της συχνότητας κρίσεων (άλλο αρχικό καταληκτικό σημείο): 29,3% (95% CI: 18,8, 41,9) στο σκέλος του Votubia LT, 39,6% (95% CI: 35,0, 48,7) στο σκέλος του Votubia HT και 14,9% (95% CI: 0,1, 21,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Τα p-values της υπεροχής έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,003 (LT) και <0,001 (HT).

Το ποσοστό χωρίς κρίσεις (το ποσοστό των ασθενών που δεν είχαν κρίσεις κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης) ήταν 5,1% (95% CI: 1,9, 10,8) και 3,8% (95% CI: 1,3, 8,7) στα Votubia LT και HT σκέλη, αντίστοιχα έναντι 0,8% (95% CI: 0,0, 4,6) των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Υψηλότερα ποσοστά των ασθενών με ανταπόκριση ήταν εμφανή για όλες τις κατηγορίες ανταπόκρισης στα σκέλη του Votubia LT και HT σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Επιπλέον, σχεδόν διπλάσιοι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν επιδείνωση στις κρίσεις σε σχέση με τα σκέλη του Votubia LT και HT.

Σχήμα 1 EXIST-3 – Κατανομή της μείωσης από τη βασική γραμμή της συχνότητας των κρίσεων

Votubia 3-7 ng/ml

Votubia 9-15 ng/ml

Εικονικό φάρμακο

41,2

35,0

30,0

23,9

22,7

20,2

20,8

18,5

17,1

12,8

15,4

11,5

9,2

6,0

5,0 5,1

3,8

0,8

Ποσοστό ασθενών (%)

Επιδείνωση

≤-25

Καμία αλλαγή

>-25 to <25

25%

ανταπόκριση

25 to <50

50%

ανταπόκριση

50 to <75

75%

ανταπόκριση

75 to <100

Χωρίς κρίσεις

100

Ελλιπής

Μείωση από τη βασική γραμμή της συχνότητας κρίσεων (%)

Μια ομοιογενής και σταθερή επίδραση του everolimus παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν για τα πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας κατά: ηλικιακές κατηγορίες (Πίνακας 6), φύλο, φυλή και εθνικότητα, είδη κρίσεων, συχνότητα των κρίσεων κατά την έναρξη, τον αριθμό και όνομα ταυτόχρονων αντιεπιληπτικών, και χαρακτηριστικά TSC (αγγειομυολίπωμα, SEGA, την κατάσταση του φλοιού των κονδύλων). Η επίδραση του everolimus στις νηπιακές / επιληπτικές κρίσεις ή στις κρίσεις που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut δεν έχει μελετηθεί και δεν έχει καθοριστεί για επιληπτικές κρίσεις γενικευμένης έναρξης και άτομα χωρίς φλοιούς των κονδύλων.

Πίνακας 6 EXIST-3 – Ποσοστιαία ανταπόκριση στη συχνότητα κρίσεων κατά ηλικία

	Votubia	Εικονικό
		φάρμακο
	LT target of HT target of
	3-7 ng/ml 9-15 ng/ml
Ηλικιακή κατηγορία	N=117 N=130	N=119
<6 ετών	n=33 n=37	n=34
Ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ^α	30,3 (15,6, 48,7) 59,5 (42,1, 75,2)	17,6 (6,8, 34,5)
6 έως <12 ετών	n=37 n=39	n=37
Ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ^α	29,7 (15,9, 47,0) 28,2 (15,0, 44,9)	10,8 (3,0, 25,4)
12 έως <18 ετών	n=26 n=31	n=25
Ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ^α	23,1 (9,0, 43,6) 32,3 (16,7, 51,4)	16,0 (4,5, 36,1)
≥18 ετώνβ	n=21 n=23	n=23
Ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI) ^α	28,6 (11,3, 52,2) 39,1 (19,7, 61,5)	17,4 (5,0, 38,8)

α Ακριβής 95% CI σύμφωνα με τη μέθοδο Clopper-Pearson

β Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας για ηλικιωμένους ασθενείς

Στο τέλος της βασικής φάσης, η συνολική ποιότητα ζωής σε ασθενείς 2 έως <11 ετών (όπως αξιολογήθηκε από τη συνολική βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο Ποιότητας Ζωής [συνολική βαθμολογία] στο Ερωτηματολόγιο Παιδικής Επιληψίας [QOLCE] διατηρήθηκε σε κάθε θεραπευτικό σκέλος του Votubia όπως και στο εικονικό φάρμακο.

Η μείωση στη συχνότα κρίσεων διατηρήθηκε για μια περίοδο αξιολόγησης περίπου 2 ετών. Με βάση την ανάλυση ευαισθησίας λαμβάνοντας υπόψη τους ασθενείς που διέκοψαν το everolimus πρόωρα ως μη-ανταποκριθέντες, το ποσοστό ανταπόκρισης των 38,4% (95% CI: 33,4, 43,7) και 44,4% (95% CI: 38,2, 50,7) παρατηρήθηκε μετά από 1 και 2 χρόνια σε έκθεση σε everolimus αντίστοιχα.

Μελέτη φάσης III σε ασθενείς με SEGA

Η EXIST-1 (Μελέτη CRAD001M2301), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική φάσης III μελέτη του Votubia έναντι εικονικού φαρμάκου, διεξήχθηκε σε ασθενείς με SEGA, ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε Votubia είτε εικονικό φάρμακο. Η παρουσία τουλάχιστον μιας βλάβης SEGA ≥1.0 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο με τη χρήση MRI (βάση τοπικής ακτινολογικής αξιολόγησης) ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του SEGA βάσει ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης. Η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι).

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά ιεραρχική σειρά εξέτασης περιελάμβαναν την απόλυτη αλλαγή σε συχνότητα των συνολικών επιληπτικών κρίσεων ανά 24-ωρο EEG από την έναρξη εώς την εβδομάδα 24, το χρόνο έως την εξέλιξη του SEGA και το ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 117 ασθενείς, 78 σε λήψη Votubia και 39 σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Τα δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν γενικά καλά ισοζυγισμένα σε σχέση με τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου και το ιστορικό πριν τις αντι-SEGA θεραπείες. Στον συνολικό πληθυσμό, 57,3% των ασθενών ήταν άνδρες και 93% ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση ηλικία για τον συνολικό πληθυσμό ήταν 9,5 έτη (ηλικιακό εύρος για το σκέλος του Votubia: 1,0 έως 23,9; ηλικιακό εύρος για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου: 0,8 έως 26,6), το 69,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 3 έως

<18 ετών και 17,1% ήταν <3 ετών κατά την εισαγωγή.

Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν, το 79,5% είχε αμφοτερόπλευρα SEGAs, το 42,7% είχε ≥2 βλάβες SEGA στόχους, το 25,6% είχε κατώτερη ανάπτυξη, το 9,4% είχε σημεία εν τω βάθους παρεγχυματικής διήθησης, το 6,8% είχε ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου, και το 6,8% είχε υποβληθεί προηγουμένως σε επέμβαση σχετική με SEGΑ. Το 94,0% παρουσίαζε δερματικές βλάβες κατά την έναρξη και το 37,6% είχε στοχευμένες νεφρικές αγγειομυολιπωματικές βλάβες (τουλάχιστον ένα αγγειομυολίπωμα ≥1 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο).

Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 9,6 μήνες (εύρος: 5,5 έως 18,1) για τους ασθενείς που έλαβαν Votubia και 8,3 μήνες (εύρος: 3,2 έως 18,3) για αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Τα αποτέλεσματα έδειξαν ότι το Votubia υπερτερούσε σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για το κύριο καταληκτικό σημείο της καλύτερης συνολικής ανταπόκρισης του SEGA (p<0.0001). Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) για το σκέλος του Votubia σε σύγκριση με 0% (95% CI: 0,0, 9,0) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 7). Επιπλέον, και οι 8 ασθενείς στο σκέλος του Votubia οι οποίοι είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου κατά την έναρξη, είχαν μείωση του κοιλιακού όγκου.

Οι ασθενείς που αρχικά είχαν χορηγηθεί με εικoνικό φάρμακο είχαν την δυνατότητα να περάσουν στο everoloimus κατά την διάρκεια της εξέλιξης του SEGA και μετά την αναγνώρηση ότι η θεραπεία με το everolimus είναι ανώτερη από την θεραπεία με το εικoνικό φάρμακο. Σε όσους ασθενείς χoρηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση everolimus η θεραπεία ακολουθήθηκε μέχρι τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος ή την ολοκλήρωση της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η

διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 204,9 εβδομάδες (εύρος: 8,1 έως 253,7). Η καλύτερη συνολική ποσοστιαία ανταπόκρισης του SEGA είχε αυξηθεί στο 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) στην τελική ανάλυση.

Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε χειρουργική επέμβαση για το SEGA κατά την ολική διάρκεια της μελέτης.

Πίνακας 7 EXIST-1 – Ανταπόκριση SEGA Αρχική ανάλυση³ Τελική ανάλυση⁴

	VotubiaN=78	Εικονικό φάρμακοN=39	Votubia N=111	VotubiaN=111
Ποσοστό ανταπόκρισης SEGA ^1,² - (%)	34,6	0		57,7
95% CI	24,2, 46,2	0,0, 9,0	57,7	47,9, 67,0
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση SEGA - (%)			47,9,
			67,0
Ανταπόκριση	34,6	0		57,7
Σταθερή νόσος	62,8	92,3	57,7	39,6
Εξέλιξη	0	7,7	39,6	0
Μη αξιολογήσιμη	2,6	0	0	2,7

1 σύμφωνα με ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση

2 οι ανταποκρίσεις του SEGA επιβεβαιώθηκαν με επαναληπτική ακτινολογική απεικόνιση. Η ανταπόκριση ορίστηκε ως: ≥50% μείωση στο άθροισμα του όγκου του SEGA σε σχέση με το αρχικό, συν απουσία αδιαμφισβήτητης επιδείνωσης των SEGA βλαβών μη στόχων, συν απουσία νέου SEGA με μεγαλύτερη διάμετρο ≥1 cm, συν απουσία νέου ή επιδεινούμενου υδροκέφαλου.

3 Αρχική ανάλυση της διπλά τυφλοποιημένης περιόδου

4 Η τελική ανάλυση συμπεριλαμβάνει ασθενείς που μεταφέρθηκαν από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο everolimus ήταν 204,9 εβδομάδων.

Σταθερές θεραπευτικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (δηλαδή χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων έναντι μη χρήσης αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων, φύλο και ηλικία) στην αρχική ανάλυση.

Κατά την διάρκεια της διπλά τυφλοποιημένης περιόδου, παρατηρήθηκε μείωση του SEGA εντός των αρχικών 12 εβδομάδων της θεραπείας με Votubia: το 29,7% (22/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 73,0% (54/74) παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA. Διατηρούμενες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 24, 41,9% (31/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 78,4% (58/74) των ασθενών παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA.

Στο σκέλος θεραπείας με everolimus (Ν=111), συμπεριλαμβανομένου τους ασθενείς που είχαν μεταφερθεί από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η αντίδραση στον όγκο παρουσιάστηκε αρχικά στις 12 εβδομάδες θεραπείας με everolimus και διατηρήθηκε σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση του SEGA ήταν 45,9% (45/98) και 62,1% (41/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με everolimus. Παρομοίως, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 30% μείωση του SEGA ήταν 71,4% (70/98) και 77,3% (51/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με everolimus.

Η ανάλυση του πρώτου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου, της αλλαγής στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, δεν οδήγησε σε ασφαλή συμπεράσματα, επομένως, παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκαν θετικά αποτελέσματα για τα δύο επόμενα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA και ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών), δεν θα μπορούσαν να θεωρηθούν σαν επίσημα στατιστικά σημαντικά.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA βάσει της κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης δεν επιτεύχθη σε κανένα σκέλος θεραπείας. Εξελίξεις παρατηρήθηκαν μόνο στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο (15,4%; p=0,0002). Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες

ήταν 100% για το σκέλος του Votubia και 85,7% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε everolimus και των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο οι οποίοι στην συνέχεια μεταφέρθηκαν στο everolimus επέδειξαν διαρκείς ανταποκρίσεις.

Κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς ανάλυσης το Votubia κατέδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην ανταπόκριση των δερματικών βλαβών (p=0,0004), με βαθμό ανταπόκρισης 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) για το σκέλος του Votubia και 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η ανταπόκριση των δερματικών βλαβών αυξήθηκε στο 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).

Μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με SEGA

Μια προοπτική, ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, φάσης ΙΙ (Μελέτη CRAD001C2485) πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Votubia σε ασθενείς με SEGA. Για την ένταξη απαιτούντο ακτινολογικές ενδείξεις σειριακής ανάπτυξης SEGA.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή του όγκου του SEGA κατά την βασική φάση θεραπείας διάρκειας 6 μηνών, όπως αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης Μετά από την κύρια φάση θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να ενταχθούν σε φάση παράτασης, στην οποία ο όγκος του SEGA αξιολογείτο ανά 6 μήνες.

Συνολικά, 28 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Votubia. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 11 έτη (εύρος

3 έως 34), 61% άνδρες, 86% Καυκάσιοι. Δεκατρείς ασθενείς (46%) παρουσίαζαν δευτεροπαθές μικρότερο SEGA, συμπεριλαμβανομένων 12 στην αντίπλευρη κοιλία.

Ο όγκος του πρωτοπαθούς SEGA μειώθηκε στον μήνα 6 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης (p<0,001 [βλ. Πίνακα 8]). Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε νέες βλάβες, επιδεινούμενο υδροκέφαλο ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και κανένας δεν χρειάστηκε χειρουργική εκτομή ή άλλη θεραπεία για SEGA.

Πίνακας 8 Αλλαγή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA με τον χρόνο Όγκος Ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση

SEGA (cm3)
Έναρξη	Μήνας 6	Μήνας 12	Μήνας 24	Μήνας 36	Μήνας 48	Μήνας 60
μελέτης	n=27	n=26	n=24	n=23	n=10	N=23
n=28
Αρχικός όγκος όγκουΜέση τιμή 2,45	1,33	1,26	1,19	1,26	1,16	1,24
(σταθερή (2,813)	(1,497)	(1,526)	(1,042)	(1,298)	(0,961)	(0.959)
Διάμεσος 1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Εύρος 0,49 - 1	0,31 - 7,9	0,29 - 8,1	0,20 - 4,6	0,22 - 6,5	0,18 - 4,1	0,21 -
4,23	8	8	3	2	9	4,39
Μείωση από την αρχική τιμή
Μέση τιμή 1,19		1,07	1,25	1,41	1,43	1,44
(σταθερή (1,433)		(1,276)	(1,994)	(1,814)	(2,267)	(2,230)
απόκλιση)
Διάμεσος 0,83		0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Εύρος 0,06 - 6,2		0,02 - 6,0	-0,55 - 9,6	0,15 - 7,7	0,00 - 10,	-0,74 -
5		5	0	1	96	9,84
Ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή, n (%)
≥50%	9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥30%	21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%	27 (100,0)	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23 (95,8)	21
						(91,3)
Καμία	0	0	0	0	1 (4,2)	0
μεταβολή
Αύξηση	0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

απόκλιση)

Η αξιοπιστία και η συνέπεια της κύριας ανάλυσης υποστηρίχθηκαν με:

Μεταβολή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA σύμφωνα με την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001), με το 75,0% και το 39,3% των ασθενών να παρουσιάζει μειώσεις ≥30% και ≥50% αντίστοιχα
Μεταβολή του συνολικού όγκου του SEGA σύμφωνα με την ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση (p<0,001) ή την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001).

Ένας ασθενής πληρούσε τα προκαθορισμένα κριτήρια για επιτυχία της θεραπείας (μείωση >75% του όγκου του SEGA) και αποσύρθηκε προσωρινά από τη θεραπεία της μελέτης. Ωστόσο, η εκ νέου ανάπτυξη του SEGA ήταν εμφανής κατά την επόμενη αξιολόγηση στους 4,5 μήνες και η θεραπεία ξεκίνησε και πάλι.

Μακροχρόνια παρακολούθηση διάμεσου διάρκειας 67,8 μηνών (εύρος: 4,7 έως 83,2) κατέδειξε διατήρηση της αποτελεσματικότητας.

Άλλες μελέτες

Η στοματίτιδα αποτελεί την πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με Votubia (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8). Σε μια μετεγκριτική μελέτη ενός σκέλους, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού (Ν=92), κατά την έναρξη της θεραπείας με Afinitor (everolimus, 10 mg/ημέρα) και εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα) χορηγήθηκε τοπική θεραπεία με ελεύθερο οινοπνεύματος πόσιμο διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,5 mg/5 ml χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα (4 φορές ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας) για την μείωση της εμφάνισης και σοβαρότητας της στοματίτιδας. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού ≥2

στις 8 εβδομάδες ήταν 2,4% (n=2/85 αξιολογήσιμοι ασθενείς) η οποία ήταν χαμηλότερη από τις εώς τότε αναφορές. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού 1 ήταν 18,8% (n=16/85) και δεν υπήρχαν

αναφορές για περιστατικά στοματίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας στην μελέτη αυτή ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε τεκμηριωθεί για το everolimus σε ογκολογικό πλαίσιο και σε περιπτώσεις TSC, με εξαίρεση μια ελαφρώς αυξημένη συχνότητα καντιντίασης του στόματος που αναφέρθηκε σε 2,2% (n=2/92) των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Votubia σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αγγειομυολίπωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας έχει ολοκληρώσει τα Σχέδια Παιδιατρικής Έρευνας για το Votubia για ανθεκτικές κρίσεις που σχετίζονται με TSC. Αυτή η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος έχει ενημερωθεί ώστε να περιλαμβάνει τα αποτελέσματα των μελετών με Votubia σε παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις everolimus (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg everolimus σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Το everolimus αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής

Σε υγιή άτομα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε Votubia 10 mg δισκία (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη Cmax κατά 42%.

Σε υγιή άτομα που λάμβαναν μια εφάπαξ δόση 9 mg (3 x 3 mg) Votubia διασπειρόμενα δισκία σε εναιώρημα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν την AUC κατά 11,7% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 59,8%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 29,5% και τη Cmax κατά 50,2%.

Η τροφή, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση 24 ώρες μετά τη χορήγηση και στις δύο δοσολογικές μορφές.

Σχετική βιοδιαθεσιμότητα/βιοισοδυναμία

Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας, η AUC0-inf 5 x 1 mg δισκίων everolimus χορηγούμενα σαν εναιώρημα σε νερό ήταν ισοδύναμη με αυτή των 5 x 1 mg everolimus δισκίων χορηγούμενα σαν άθικτα δισκία, και η Cmax των 5 x 1 mg everolimus δισκίων σε εναιώρημα ήταν 72% των 5 x 1 mg άθικτων δισκίων everolimus.

Σε μια μελέτη βιοισοδυναμίας, η AUC0-inf 5 x 1 mg δισκίων everolimus χορηγούμενα σαν εναιώρημα σε νερό ήταν ισοδύναμη με αυτή των 5 x 1 mg everolimus δισκίων χορηγούμενα σαν άθικτα δισκία, και η Cmax των 5 x 1 mg everolimus δισκίων σε εναιώρημα ήταν 64% των 5 x 1 mg άθικτων δισκίων everolimus.

Κατανομή

Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του everolimus, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος

5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης everolimus στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα των ασθενών με καρκίνο που λάμβαναν Votubia 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο Vd ήταν 191 l για το εμφανές κεντρικό συστατικό και 517 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν τα εξής:

Ταχεία πρόσληψη του everolimus στον εγκέφαλο ακολουθούμενη από βραδεία εκροή.
Οι ραδιενεργοί μεταβολίτες του [3H]everolimus δεν διαπερνούν σε σημαντικό βαθμό τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Δοσοεξαρτώμενη εγκεφαλική διείσδυση του everolimus, η οποία είναι σε συμφωνία με την υπόθεση του κορεσμού μίας αντλίας εκροής που βρίσκεται στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου.
Η συγχορήγηση του αναστολέα PgP κυκλοσπορίνη, αυξάνει την έκθεση του everolimus στον εγκεφαλικό φλοιό, κάτι που συνάδει με την αναστολή του PgP στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για την κατανομή του everolimus στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν κατανομή στον εγκέφαλο μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από του στόματος.

Βιομετασχηματισμός

Το everolimus είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το everolimus είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του everolimus έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του everolimus. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το everolimus. Επομένως, το everolimus θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή

Η μέση CL/F του everolimus μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του everolimus είναι περίπου 30 ώρες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου everolimus σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Μετά από τη χορήγηση everolimus σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC0-τ σε σταθερή κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε 2 εβδομάδες. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο tmax παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC0-τ και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του Votubia αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης Votubia δισκίων σε 8 και 34 ενήλικα άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Στην πρώτη μελέτη, η μέση AUC του everolimus σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Στη δεύτερη μελέτη των 34 ατόμων με διαφορετικού βαθμού ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε άυξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC0-inf) για τα άτομα με ήπια (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Εξομειώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν την δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh.

Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του everolimus. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης

11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του everolimus σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

^{Σε ασθενείς με SEGA, η C}min ^{του everolimus ήταν περίπου ανάλογη της δόσης, εντός του} δοσολογικού εύρους από 1.35 mg/m² σε 14.4 mg/m².

Σε ασθενείς με SEGA, οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmin σε mg/m² δόσης σε ασθενείς ηλικίας <10 ετών και 10-18 ετών ήταν χαμηλότερες κατά 54% και 40% αντίστοιχα σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (ηλικίας >18 ετών), υποδηλώνοντας υψηλότερη κάθαρση του everolimus στους νεαρότερους ασθενείς. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (n=13) καταδεικνύουν ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι περίπου δύο-φορές υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή BSA (τιμή BSA 0,556 m²) από ότι στους ενήλικες. Επομένως θεωρείται ότι η σταθερή κατάσταση μπορεί να επιτευχθεί συντομότερα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (βλ.

παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις).

Η φαρμακοκινητική του everolimus δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους. Έχει αναφερθεί, όμως, μείωση στην δράση του CYP3A4 κατά την εγκυμοσύνη και αύξηση κατά την διάρκεια του πρώτου έτους ζωής, το οποίο μπορεί να επηρεάζει την κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς.

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 111 ασθενών με SEGA ηλικίας από 1,0 έως

27,4 ετών (περιλαμβανομένου 18 ασθενών ηλικίας από 1 έως λιγότερο από 3 ετών με τιμή BSA

0,42 m² έως 0,74 m²) καταδεικνύει ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι γενικά υψηλότερη στους νεαρότερους ασθενείς. Τα μοντέλα προσομοίωσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η ^{αρχική δόση των 7 mg/m}²^{χρειάζεται για να διατηρηθεί η τιμή C}min ^{σε επίπεδα από 5 έως 15 ng/ml σε} ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. Επομένως μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m² συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με SEGA (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις που λαμβάνουν Votubia διασπειρόμενα δισκία, παρατηρήθηκε μια τάση προς χαμηλότερες γεωμετρικές τιμές Cmin σε mg/m² δόσης σε νεαρότερους ασθενείς. Η μέση γεωμετρική τιμή Cmin σε mg/m² δόσης ήταν χαμηλότερη στις μικρότερες ηλικιακές ομάδες, γεγονός που καταδεικνύει ότι η κάθαρση του everolimus (ομαλοποιημένη στην BSA) ήταν υψηλότερη σε νεαρότερους ασθενείς.

Σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις οι συγκεντρώσεις Votubia διερευνήθηκαν σε 9 ασθενείς σε ηλικίες μεταξύ 1και<2 ετών. Χορηγήθηκαν δόσεις των 6 mg/m² (απόλυτο εύρος δόσεων 1-5 mg) και είχαν ως αποτέλεσμα ελάχιστες συγκεντρώσεις μεταξύ 2 και 10 ng/ml (διάμεση τιμή των 5 ng/ml, σύνολο >50 μετρήσεων). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με TSC-κρίσεις ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Ηλικιωμένοι

Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του everolimus.

Εθνικότητα

Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε ιάπωνες και καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική συσχέτιση

Ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις διαχωρίστηκαν κατά ηλικιακές υποομάδες, σε μια ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης με βάση τη βασική φάση της Μελέτης CRAD001M2304 για την εκτίμηση της πιθανότητας ανταπόκρισης στις κρίσεις έναντι Χρόνο Ομαλοποιημένο (TN)-Cmin, που έδειξε ότι μια διπλάσια αύξηση στην τιμή ΤΝ-Cmin συνδέθηκε με μια 2,172 φορές αύξηση (95% CI: 1,339, 3,524) στις πιθανότητες ανταπόκρισης στις κρίσεις κατά τα παρατηρούμενα εύρη τιμή ΤΝ-Cmin των 0,97 ng/ml έως 16,40 ng/ml. Η γραμμή βάσης της συχνότητας κρίσεων ήταν ένας σημαντικός παράγοντας στην ανταπόκριση κρίσεων (με μια αναλογία πιθανοτήτων 0,978 [95% CI: 0,959, 0,998]). Αυτό το αποτέλεσμα ήταν σύμφωνο με τα αποτελέσματα από ένα γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης για την πρόβλεψη της απόλυτης συχνότητας των κρίσεων κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης της βασικής φάσης, το οποίο έδειξε ότι για μία διπλάσια αύξηση στην ΤΝ-Cmin υπήρξε μια στατιστικά σημαντική μείωση κατά 28% (95% CI: 12%, 42%) στην απόλυτη πιθανότητα κρίσεων. Η τιμή γραμμής βάσης της συχνότητας κρίσεων και η τιμή TN-Cmin ήταν και οι δύο σημαντικοί παράγοντες (α=0,05) στην πρόβλεψη της απόλυτης πιθανότητας κρίσεων στο γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - VOTUBIA 5MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλιωμένο υδροξυτολουένιο (Ε321) Μαγνήσιο στεατικό

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη Κροσποβιδόνη τύπου A Μαννιτόλη

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

Votubia 1 mg διασπειρόμενα δισκία

2 χρόνια.

Votubia 2 mg διασπειρόμενα δισκία

3 χρόνια.

Votubia 3 mg διασπειρόμενα δισκία

3 χρόνια.

Votubia 5 mg διασπειρόμενα δισκία

3 χρόνια.

Η σταθερότητα του έτοιμου προς χρήση εναιωρήματος έχει αποδειχθεί για 30 λεπτά όταν χρησιμοποιείται μια σύριγγα για πόσιμο ενιαώρημα ή 60 λεπτά όταν χρησιμοποιείται ένα μικρό ποτήρι. Το εναιώρημα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την παρασκευή του. Εάν εντός 30 λεπτών από την παρασκευή του όταν χρησιμοποιείται σύριγγα για πόσιμο εναιώρημα ή 60 λεπτών όταν

χρησιμοποιείται μικρό ποτήρι το εναιώρημα δεν χορηγηθεί, το εναιώρημα θα πρέπει να απορριφθεί και ένα νέο εναιώρημα να παρασκευαστεί.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξη του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητη κυψέλη ανά μονάδα δόσης από Αλουμίνιο/πολυαμίδη/αλουμίνιο/PVC που περιέχει

10 x 1 διασπειρόμενα δισκία.

Votubia 1 mg διασπειρόμενα δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 30 x 1 διασπειρόμενα δισκία.

Votubia 2 mg διασπειρόμενα δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 10 x 1, 30 x 1 ή 100 x 1 διασπειρόμενα δισκία.

Votubia 3 mg διασπειρόμενα δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 30 x 1 ή 100 x 1 διασπειρόμενα δισκία.

Votubia 5 mg διασπειρόμενα δισκία

Συσκευασίες που περιέχουν 30 x 1 ή 100 x 1 διασπειρόμενα δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χρήσης και χειρισμός

Χρησιμοποιώντας μια σύριγγα για πόσιμο εναιώρημα

Η συνταγογραφούμενη δόση διασπειρόμενων δισκίωνVotubia θα πρέπει να τοποθετηθεί σε μια σύριγγα για πόσιμο εναιώρημα των 10 ml με διαβαθμίσιες του 1 ml. Δεν πρέπει να υπερβαίνονται τα 10 mg διασπειρόμενων δισκίων συνολικά, ανά σύριγγα χρησιμοποιώντας το μέγιστο 5 διασπειρόμενα δισκία. Εάν απαιτείται μεγαλύτερη δόση ή μεγαλύτερος αριθμός δισκίων, θα πρέπει να ετοιμασθεί μια επιπρόσθετη σύριγγα. Τα διασπειρόμενα δισκία δεν πρέπει να τεμαχίζονται ή να θρυμματίζονται.

Πρέπει να ανασυρθούν περίπου 5 ml νερού και 4 ml αέρα στην σύριγγα. Η γεμισμένη σύριγγα πρέπει να τοποθετηθεί σε ένα δοχείο (με το άκρο προς τα πάνω) για 3 λεπτά, μέχρι τα διασπειρόμενα δισκία να μετατραπούν σε εναιώρημα. Η σύριγγα πρέπει να αναποδογυριστεί ελαφρά 5 φορές αμέσως πριν την χορήγηση. Μετά την χορήγηση του εναιωρήματος που ετοιμάσθηκε, πρέπει να ανασυρθούν 5 ml νερού και 4 ml αέρα στην ίδια σύριγγα, και να ανακινηθεί το περιεχόμενο έτσι ώστε να διαλυθούν τυχόν υπολείμματα. Πρέπει να χορηγηθεί το συνολικό περιεχόμενο της σύριγγας.

Χρησιμοποιώντας ένα μικρό ποτήρι

Η συνταγογραφούμενη δόση διασπειρόμενων δισκίωνVotubia πρέπει να τοποθετηθεί σε ένα μικρό ποτήρι ( μέγιστο μέγεθος 100 ml) που περιέχει 25 ml νερού. Δεν πρέπει να υπερβαίνονται τα 10 mg διασπειρόμενων δισκίων συνολικά, ανά ποτήρι χρησιμοποιώντας το μέγιστο 5 διασπειρόμενα δισκία. Εάν απαιτείται μεγαλύτερη δόση ή μεγαλύτερος αριθμός δισκίων, θα πρέπει να ετοιμασθεί ένα επιπρόσθετο ποτήρι. Τα διασπειρόμενα δισκία δεν πρέπει να τεμαχίζονται ή να θρυμματίζονται.

Επιτρέψετε τρία λεπτά στο εναιώρημα να δημιουργηθεί. Τα περιεχόμενα πρέπει να ανακινηθούν ελαφρά με ένα κουτάλι και έπειτα να χορηγηθούν αμέσως. Μετά την χορήγηση του εναιωρήματος που ετοιμάσθηκε, πρέπει να προστεθούν 25 ml νερού και να ανακινηθούν με το ίδιο κουτάλι έτσι

ώστε τυχόν σωματίδια να δημιουργήσουν και πάλι εναιώρημα. Πρέπει να χορηγηθεί το συνολικό περιεχόμενο του ποτηριού.

Πλήρεις και εικονογραφημένες οδηγίες χρήσης περιλαμβάνονται στο τέλος του εσώκλειστου φύλλου οδηγιών στις «Οδηγίες για την χρήση».

Σημαντική πληροφορία για τους φροντιστές

Ο βαθμός της απορρόφησης τουeverolimus μέσω της τοπικής επαφής δεν είναι γνωστός. Για το λόγο αυτό, συμβουλεύονται οι φροντιστές να αποφεύγουν την επαφή με το εναιώρημα. Τα χέρια πρέπει να πλένονται ενδελεχώς πριν και μετά την ετοιμασία του εναιωρήματος.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.