VOYDEYA F.C.TAB 50MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VOYDEYA 50MG/TAB
Το Voydeya ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ) οι οποίοι έχουν υπολειπόμενη αιμολυτική αναιμία (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με αιματολογικές διαταραχές.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 150 mg τρεις φορές την ημέρα, χορηγούμενα από στόματος, με διαφορά περίπου 8 ωρών μεταξύ των χορηγήσεων (± 2 ώρες). Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές την ημέρα μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση.
Παράλειψη δόσεων
Εάν μια δόση παραλειφθεί, θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν, εκτός εάν έχει σχεδόν φτάσει η ώρα για την επόμενη δόση, οπότε οι ασθενείς θα πρέπει να αγνοήσουν τη δόση που παραλείφθηκε και να λάβουν το φαρμακευτικό προϊόν την ώρα της επόμενης, κανονικά προγραμματισμένης δόσης. Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να μη λαμβάνουν 2 ή περισσότερες δόσεις την ίδια χρονική στιγμή.
∆ιακοπή
Λόγω της πιθανότητας αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4), εάν η θεραπεία διακοπεί, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σταδιακά κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 6 ημερών, μέχρι την πλήρη διακοπή, ως εξής:
-
Σχήμα 100 mg: 100 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενα από 100 mg μία φορά την ημέρα για 3 ημέρες.
-
Σχήμα 150 mg: 100 mg τρεις φορές την ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενα από 50 mg τρεις φορές την ημέρα για 3 ημέρες.
-
Σχήμα 200 mg: 100 mg τρεις φορές την ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενα από 100 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η εμπειρία από τη δανικοπάνη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό/1,73 m2) ή μέτρια (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m2), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 100 mg τρεις φορές την ημέρα, χορηγούμενα από στόματος, με διαφορά περίπου 8 ωρών μεταξύ των χορηγήσεων (± 2 ώρες). Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 150 mg τρεις φορές την ημέρα μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία A κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία B κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς η δανικοπάνη δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Voydeya σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (γεύμα ή σνακ) (βλ. παράγραφο 5.2).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ασθενείς με μη υποχωρούσα λοίμωξη από Neisseria meningitidis κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4)
-
Ασθενείς οι οποίοι δεν είναι τη δεδομένη στιγμή εμβολιασμένοι κατά του Neisseria meningitidis, εκτός εάν λάβουν προφυλακτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι και 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Γενικά
Η δανικοπάνη δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία, καθώς η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Η δανικοπάνη θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη.
Σοβαρές λοιμώξεις
Μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολέα του συμπληρώματος μπορεί να έχουν αυξημένη ευαισθησία σε μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις (Neisseria meningitidis). Πριν λάβουν την πρώτη δόση της δανικοπάνης, οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου ο οποίος να καλύπτει τις τρέχουσες εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη χρήση εμβολίων.
Οι ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως και για 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Για την πρόληψη των συχνά παθογόνων οροομάδων του μηνιγγιτιδόκοκκου, οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται έναντι των οροομάδων A, C, Y και W135. Όπου διατίθεται, συνιστάται και το εμβόλιο έναντι της οροομάδας Β. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες αναφορικά με την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τη δανικοπάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης και σηψαιμίας από μηνιγγιτιδόκοκκο, να αξιολογούνται αμέσως εάν πιθανολογείται λοίμωξη και να λαμβάνουν θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτά τα σημεία και τα συμπτώματα και θα πρέπει να φροντίζουν να ζητούν αμέσως ιατρική βοήθεια.
Άλλες σοβαρές λοιμώξεις
Η δανικοπάνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Η δανικοπάνη εμποδίζει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Συνεπώς, οι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένη ευαισθησία σε σοβαρές λοιμώξεις (εκτός των λοιμώξεων από το Neisseria meningitidis). Πριν από την έναρξη της δανικοπάνης ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη, συνιστάται οι ασθενείς να ξεκινούν την ανοσοποίησή τους σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους η δόση κλιμακώνεται στα 150 mg τρεις φορές την ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δανικοπάνη, λόγω της υψηλότερης έκθεσης που αναμένεται σε αυτούς τους ασθενείς.
Χαμηλό σωματικό βάρος
Οι ασθενείς με σωματικό βάρος < 60 kg θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δανικοπάνη, λόγω της υψηλότερης έκθεσης που αναμένεται σε αυτούς τους ασθενείς.
Αύξηση ηπατικών ενζύμων
Σε κλινικές δοκιμές, έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να πραγματοποιούνται εξετάσεις ηπατικών ενζύμων πριν ξεκινήσει η θεραπεία. Μετά την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται η συνήθης παρακολούθηση με βιοχημικές εξετάσεις σύμφωνα με τη διαχείριση της ΠΝΑ. Εάν οι αυξήσεις είναι κλινικά σημαντικές ή οι ασθενείς γίνουν συμπτωματικοί, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας. Η δανικοπάνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Διακοπή
Σε δόσεις υψηλότερες από 200 mg τρεις φορές την ημέρα, αυξήσεις της ALT σημειώθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας χωρίς σταδιακή μείωση της δόσης σε υγιή άτομα (βλ. παράγραφο 4.9). Σε περίπτωση διακοπής, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σταδιακά κατά τη διάρκεια μιας περιόδου
6 ημερών (βλ. παράγραφο 4.2). Έκδοχα με γνωστή δράση
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις της δανικοπάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα της P-gp
Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ από στόματος δόσης 180 mg φεξοφεναδίνης, ενός υποστρώματος της P-gp, με δόσεις 150 mg δανικοπάνης τρεις φορές την ημέρα οδήγησε σε αυξημένη Cmax και AUC0-inf της φεξοφεναδίνης κατά 1,42 φορές και 1,62 φορές, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η δανικοπάνη είναι ένας ήπιος αναστολέας της P-gp. Ενδέχεται να χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστά υποστρώματα της P-gp (όπως η δαβιγατράνη, η διγοξίνη, η εδοξαμπάνη, η φεξοφεναδίνη, το τακρόλιμους).
Υποστρώματα της BCRP
Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ από στόματος δόσης 20 mg ροσουβαστατίνης, ενός υποστρώματος της BCRP, με δόσεις 200 mg δανικοπάνης τρεις φορές την ημέρα οδήγησε σε αυξημένη Cmax και AUC0-inf της ροσουβαστατίνης κατά 3,29 φορές και 2,25 φορές, αντίστοιχα. Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι η δανικοπάνη είναι αναστολέας της BCRP. Ενδέχεται να χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστά υποστρώματα της BCRP (όπως η ροσουβαστατίνη και η σουλφασαλαζίνη).
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δανικοπάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε θεραπευτικά σχετική δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Voydeya κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της/των δανικοπάνης/μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Voydeya δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και ο θηλασμός δεν πρέπει να ξεκινά παρά μόνο 3 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της δανικοπάνης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει δυνητικές επιδράσεις στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Voydeya δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η πυρεξία (28,1%), η κεφαλαλγία (25,0%) και τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα (11,5%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο πίνακας 1 περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με τη δανικοπάνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά προτιμώμενο όρο σύμφωνα με τη σύμβαση συχνότητας κατά MedDRA πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Έμετος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένα ηπατικά ένζυμαα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Άλγος σε άκρο | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία |
α Ο όρος «αυξημένα ηπατικά ένζυμα» περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αυξημένα ηπατικά ένζυμα και αυξημένες τρανσαμινάσες.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αύξηση ηπατικών ενζύμων
Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης περιόδου 12 εβδομάδων της μελέτης ALXN2040-PNH-301, παρατηρήθηκαν μη φυσιολογικές τιμές στις εργαστηριακές εξετάσεις σχετιζόμενες με αυξήσεις στα επίπεδα της ALT στο 14,0% των ασθενών που λάμβαναν δανικοπάνη. Σε ασθενείς που λάμβαναν δανικοπάνη, παρουσιάστηκαν αυξήσεις της ALT > 3 × το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) και ≤ 5 × ULN στο 8,8% των ασθενών και > 5 × ULN και ≤ 10 × ULN στο 5,3% των ασθενών. Όλοι οι ασθενείς ήταν ασυμπτωματικοί και όλες οι αυξήσεις ήταν παροδικές.
Κάποιες αυξήσεις σημειώθηκαν στο πλαίσιο αιμόλυσης. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Από υγιείς εθελοντές έχουν ληφθεί εφάπαξ δόσεις έως και 1.200 mg και πολλαπλές δόσεις έως και 800 mg δύο φορές την ημέρα. Οι αυξήσεις της ALT παρουσιάστηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας χωρίς σταδιακή μείωση σε 2 άτομα που λάμβαναν 500 mg και 800 mg δύο φορές την ημέρα για
14 ημέρες. Όλα τα μη φυσιολογικά ευρήματα της ALT ήταν παροδικά, χωρίς στοιχεία μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας και απέδραμαν από μόνα τους.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να παρουσιαστούν αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση και σε άλλες ηπατικές παραμέτρους. Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεν είναι γνωστό εάν η δανικοπάνη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VOYDEYA 50MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, Αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ09
Μηχανισμός δράσης
Η δανικοπάνη συνδέεται αναστρέψιμα με τον παράγοντα D του συμπληρώματος (FD) και δρα ως εκλεκτικός αναστολέας της λειτουργίας του FD. Μέσω της αναστολής του FD, η δανικοπάνη εμποδίζει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού (AP) του συμπληρώματος, οδηγώντας στην αποτροπή της παραγωγής πολλαπλών δραστικών κυττάρων, που περιλαμβάνουν κλάσματα του C3, μετά την ενεργοποίηση της AP. Οι 2 άλλες οδοί του συμπληρώματος (η κλασική οδός και η οδός της λεκτίνης) παραμένουν ενεργές. Η ανασταλτική επίδραση της δανικοπάνης στην ενεργοποίηση της AP αναστέλλει την εναπόθεση κλασμάτων του C3 στα ερυθρά αιμοσφαίρια της ΠΝΑ. Αυτή η εναπόθεση αποτελεί βασική αιτία της EVH, η οποία μπορεί να καταστεί κλινικά σημαντική σε ένα μικρό υποσύνολο των ασθενών με ΠΝΑ που λαμβάνουν αναστολέα του C5. Η διατήρηση της αναστολής του C5 θέτει υπό έλεγχο τις απειλητικές για τη ζωή παθοφυσιολογικές επιπτώσεις της ενεργοποίησης του τελικού συμπληρώματος που αποτελεί τη βάση για την ΠΝΑ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν κλινικά σημαντική EVH και λάμβαναν θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη, η δανικοπάνη επέδειξε την αναμενόμενη αναστολή της δραστηριότητας της AP, μείωση του επιπέδου του κλάσματος Bb στο πλάσμα (ενός προϊόντος διάσπασης του παράγοντα B του συμπληρώματος από τον FD), καθώς και μειωμένη εναπόθεση κλασμάτων του C3 στα κυκλοφορούντα ερυθρά αιμοσφαίρια της ΠΝΑ.
Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς
Οι εφάπαξ από στόματος δόσεις δανικοπάνης που χορηγήθηκαν στα 400 mg, 800 mg ή 1.200 mg δεν παρέτειναν το διάστημα QTc. Δεν υπήρξαν κατηγορηματικές προειδοποιητικές ενδείξεις που να προβλημάτισαν όσον αφορά τα διαστήματα του ηλεκτροκαρδιογραφήματος ή ανωμαλίες των κυματομορφών.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δανικοπάνης σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που έχουν κλινικά σημαντική EVH αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πολλαπλών περιοχών, φάσης 3 (ALXN2040-PNH-301). Στη μελέτη εγγράφηκαν
86 ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με σταθερή δόση ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης για τουλάχιστον τους τελευταίους 6 μήνες και είχαν αναιμία (αιμοσφαιρίνη [Hgb]
≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) με απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων ≥ 120 × 109/l, με ή χωρίς υποστήριξη με μετάγγιση.
Η δανικοπάνη χορηγήθηκε σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία που περιγράφεται στην παράγραφο 4.2 (150 mg τρεις φορές την ημέρα και έως μέγιστη δόση 200 mg τρεις φορές την ημέρα, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση).
Οι ασθενείς είχαν αξιολογηθεί ως προς το ιστορικό εμβολιασμού τους και έπρεπε να είχαν εμβολιαστεί κατά της µηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης πριν από την έναρξη ή κατά την έναρξη της θεραπείας με δανικοπάνη εάν η κατάσταση εμβολιασμού τους κατά τα τελευταία 3 έτη δεν ήταν δυνατόν να επαληθευτεί.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 να λαμβάνουν δανικοπάνη ή εικονικό φάρμακο τρεις φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες, μαζί με τη βασική θεραπεία ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης και στις δύο ομάδες. Μετά την εβδομάδα 12, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη βασική τους θεραπεία με ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη, έως την εβδομάδα 24. Στο τέλος των περιόδων θεραπείας (εβδομάδα 24), προτάθηκε στους ασθενείς να μεταβούν σε μια περίοδο μακροχρόνιας επέκτασης (LTE) και να
συνεχίσουν να λαμβάνουν δανικοπάνη μαζί με τη βασική θεραπεία ραβουλιζουμάμπης ή εκουλιζουμάμπης.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ή χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Το ιατρικό ιστορικό της ΠΝΑ ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν τα 52,8 έτη και η πλειονότητα των ασθενών ήταν γυναίκες (62,8%). Το μέσο επίπεδο αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] και ο μέσος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 239,40 × 109/l. Εντός 24 εβδομάδων πριν την πρώτη δόση, 76 ασθενείς (88,4%) είχαν υποβληθεί σε μεταγγίσεις pRBC/ολικού αίματος και ο μέσος αριθμός συνεδριών μετάγγισης ήταν 2,6. Τα μέσα επίπεδα της LDH ήταν 298,13 U/l και η μέση βαθμολογία της κλίμακας Λειτουργικής αξιολόγησης θεραπείας χρόνιας νόσου-Κόπωσης (FACIT-Fatigue) ήταν 33,24. Στη μελέτη είχαν εγγραφεί 51 ασθενείς (59,3%) που λάμβαναν ραβουλιζουμάμπη και 35 ασθενείς (40,7%) που λάμβαναν εκουλιζουμάμπη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στο επίπεδο της Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών με αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] την εβδομάδα 12 απουσία μεταγγίσεων, το ποσοστό των ασθενών με αποφυγή μετάγγισης έως την εβδομάδα 12, η μεταβολή από την έναρξη στις βαθμολογίες της κλίμακας FACIT-Fatigue την εβδομάδα 12 και η μεταβολή από την έναρξη στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων την εβδομάδα 12. Η αποφυγή της μετάγγισης θεωρούνταν ότι είχε επιτευχθεί μόνο από ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε μετάγγιση και δεν πληρούσαν τις καθοριζόμενες στο πρωτόκολλο κατευθυντήριες οδηγίες για τη μετάγγιση από την έναρξη έως το τέλος της περιόδου θεραπείας 1 12 εβδομάδων.
Τα κύρια στοιχεία για ανάλυση αποτελεσματικότητας βασίζονται σε μια προκαθορισμένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε όταν οι πρώτοι 63 τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες έφτασαν στο τέλος (είτε ολοκλήρωσαν είτε διέκοψαν) της περιόδου θεραπείας 1 12 εβδομάδων.
Η δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Η μέση LS μεταβολή στην Hgb από την έναρξη ήταν 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] στην ομάδα της δανικοπάνης σε σύγκριση με 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 2,44 g/dl
[1,51 mmol/l] (ΔΕ 95%: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]), p < 0,0001). Η δανικοπάνη πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και για τα 4 δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: ποσοστό των ασθενών με αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης (59,5% έναντι 0%, διαφορά θεραπείας: 46,9 [ΔΕ 95%: 29,2, 64,7], p < 0,0001), ποσοστό
των ασθενών με αποφυγή μετάγγισης (83,3% έναντι 38,1%, διαφορά θεραπείας: 41,7 [ΔΕ 95%: 22,7,
60,8], p = 0,0004), μεταβολή στη βαθμολογία της κλίμακας FACIT-Fatigue (7,97 έναντι 1,85,
διαφορά θεραπείας: 6,12 [ΔΕ 95%: 2,33, 9,91], p = 0,0021) και μεταβολή στον απόλυτο αριθμό
δικτυοερυθροκυττάρων (-83,8 έναντι 3,5, διαφορά θεραπείας: -87,2 [ΔΕ 95%: -117,7, -56,7],
p < 0,0001).
Τα συμπληρωματικά στοιχεία την εβδομάδα 12 με βάση όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (N = 86) είναι συνεπή με εκείνα από την κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας (N = 63). Η
δανικοπάνη ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (βλ. Πίνακα 2 και Εικόνα 1). Η δανικοπάνη πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και για τα 4 δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακα 2).
Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας 1, η δόση κλιμακώθηκε σε 14 από τους 57 (24,6%) ασθενείς της ομάδας της συμπληρωματικής αγωγής με δανικοπάνη από τα 150 mg στα 200 mg τρεις φορές την ημέρα. Τέσσερις ασθενείς (2 τυχαιοποιημένοι στη δανικοπάνη και
2 τυχαιοποιημένοι στο εικονικό φάρμακο) διέκοψαν τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 1. Δεν υπήρχαν διακοπές της θεραπείας λόγω αιμόλυσης.
Πίνακας 2: Ανάλυση πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 12
(όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς)
| Δανικοπάνη (συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη)N = 57 | Εικονικό φάρμακο (συμπληρωματική αγωγή στη ραβουλιζουμάμπη ή εκουλιζουμάμπη)N = 29 | |
| Μεταβολή στο επίπεδο αιμοσφαιρίνης (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90]) | |
| Ποσοστό ασθενών με αύξηση της αιμοσφαιρίνης ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης | ||
| Στην εβδομάδα 12 (%) | 54,4 | 0 |
| Διαφορά θεραπείας** (ΔΕ 95%) | 47,5 (32,6, 62,4) | |
| Ποσοστό ασθενών με αποφυγή μετάγγισης | ||
| Έως το τέλος της περιόδου θεραπείας12 εβδομάδων (%) | 78,9 | 27,6 |
| Διαφορά θεραπείας** (ΔΕ 95%) | 48,4 (31,8, 64,9) | |
| Μεταβολή στην κλίμακα FACIT-Fatigue | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 | 8,10 | 2,38 |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | 5,72 (2,62, 8,83) | |
| Μεταβολή στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων | ||
| Μέση μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (109/l) | -92,5 | -0,8 |
| Διαφορά θεραπείας* (ΔΕ 95%) | -91,7 (-120,1, -63,4) | |
* Βάσει μοντέλου μεικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις.
** Η διαφορά στα ποσοστά και το αντίστοιχο ΔΕ 95% υπολογίζονται με τη μέθοδο Miettinen και Nurminen με προσαρμογή ως προς τους παράγοντες στρωματοποίησης.
Συντομογραφίες: ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, FACIT= Λειτουργική αξιολόγηση θεραπείας χρόνιας νόσου
Εικόνα 1: Μέση μεταβολή στο επίπεδο αιμοσφαιρίνης από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
(όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς)
Τα αποτελέσματα την εβδομάδα 24 ήταν συνεπή με εκείνα την εβδομάδα 12 και υποστηρίζουν τη διατήρηση της επίδρασης. Μεταξύ των 55 ασθενών με ΠΝΑ οι οποίοι έλαβαν δανικοπάνη για
24 εβδομάδες, η μέση LS μεταβολή στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (ΔΕ 95%: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]), το 69,1% διατήρησε την αποφυγή μετάγγισης έως και την εβδομάδα 24 και το 41,8% είχε αύξηση της Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] απουσία μετάγγισης την εβδομάδα 24. Αυτοί οι ασθενείς είχαν επίσης σταθερή βελτίωση στις βαθμολογίες της κλίμακας FACIT-Fatigue που διατηρήθηκε έως τις 24 εβδομάδες, η μέση μεταβολή από την έναρξη ήταν 6,19 (ΔΕ 95%: 4,10, 8,29).
Ένα σύνολο 80 ασθενών εισήλθε στην LTE, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς λάμβαναν δανικοπάνη. Τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα έως την εβδομάδα 72 συνάδουν με εκείνα την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 24. Σε ασθενείς που λάμβαναν δανικοπάνη για 72 εβδομάδες
(N = 38), η μέση μεταβολή στην Hgb από την έναρξη έως την εβδομάδα 72 ήταν 2,81 g/dl
[1,74 mmol/l]. Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Voydeya σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ΠΝΑ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η δανικοπάνη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με μέσο χρόνο έως τη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση περίπου τις 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Στο εύρος δόσεων των 200 mg έως 800 mg, η Cmax αυξήθηκε με τρόπο λιγότερο από ανάλογο της δόσης, πιθανώς λόγω περιορισμένης, για λόγους διαλυτότητας, απορρόφησης.
Όταν η δανικοπάνη χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η AUC και η Cmax ήταν υψηλότερες κατά περίπου 25% και 93%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Ο διάμεσος Tmax ήταν συγκρίσιμος όταν η δανικοπάνη χορηγήθηκε σε κατάσταση μη νηστείας ή νηστείας, φτάνοντας περίπου τις 3,0 και 2,5 ώρες, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).
Η δανικοπάνη διαπερνά με μεγάλη ευκολία τη μεμβράνη και είναι υπόστρωμα της P-gp in vitro αλλά με χαμηλό λόγο εκροής. Η από στόματος έκθεση στη δανικοπάνη δεν φαίνεται να επηρεάζεται από
την εκροή μέσω της P-gp στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η δανικοπάνη δεν είναι υπόστρωμα της BCRP, του OATP1B1 ή του OATP1B3.
Κατανομή
Η δανικοπάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του ανθρώπου (91,5% έως 94,3%) και κατανέμεται κατά κύριο λόγο στο πλάσμα με μέση AUC0-∞ του λόγου ολικού αίματος προς πλάσμα 0,545. Οι συγκεντρώσεις της δανικοπάνης στο πλάσμα φάνηκε να μειώνονται με διφασικό τρόπο μετά τον Tmax. Ο εκτιμώμενος φαινόμενος όγκος κατανομής της από στόματος χορήγησης για άτομο 75 kg, με βάση το πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο, ήταν 168 l για τον Vc/F και 234 l για τον Vp/F (συνολικά 402 l), υποδηλώνοντας μια μέτρια κατανομή της δανικοπάνης στον περιφερικό ιστό.
Βιομετασχηματισμός
Η δανικοπάνη μεταβολίζεται εκτενώς (96%) μετά την από στόματος χορήγηση, μέσω των οδών οξείδωσης, αναγωγής και υδρόλυσης, με την υδρόλυση των αμιδίων να αναγνωρίζεται ως η μείζων οδός αποβολής. Ο μεταβολισμός από μηχανισμούς διαμεσολαβούμενους από τα CYP είναι ελάχιστος.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση, η κύρια οδός αποβολής είναι με τα κόπρανα (περίπου 69% της χορηγούμενης δόσης, σε σύγκριση με περίπου 25% της χορηγούμενης δόσης στα ούρα). Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση σε ασθενείς με ΠΝΑ που έχουν κλινικά σημαντική EVH, ο t½ έχει εκτιμώμενη μέση τιμή 7,91 ωρών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Μη κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δανικοπάνης παρατηρήθηκαν με βάση το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή, βάσει πληθυσμιακής ΦΚ αξιολόγησης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά την από στόματος χορήγηση 200 mg δανικοπάνης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m2), ο βαθμός της έκθεσης στη δανικοπάνη (AUC) αυξήθηκε κατά περίπου 50% σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η νεφρική απέκκριση δεν είναι η κύρια οδός για την κάθαρση της δανικοπάνης από τον οργανισμό, ακόμη και σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην έκθεση στη δανικοπάνη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VOYDEYA 50MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Καρμελλόζη διασταυρούμενη νατριούχος Νάτριο λαουρυλοθειικό
Μαγνήσιο στεατικό
Πυρίτιο, υδρόφοβο κολλοειδές Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλική αλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 Τάλκης
48 μήνες σε φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης: 48 ημέρες
2 χρόνια σε κυψέλες από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο (PCTFE) / PVC
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη
Φιάλες από HDPE που περιέχουν 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με ξηραντικό και σφράγιση ασφαλείας για παιδιά. Κάθε συσκευασία περιέχει 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Συσκευασίες που περιέχουν 1 φιάλη των 90 × 50 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και
1 φιάλη των 90 × 100 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
-
Συσκευασίες που περιέχουν 2 φιάλες των 90 × 100 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Κυψέλη
Κυψέλη από PVC/PCTFE/PVC. Κάθε συσκευασία περιέχει 168 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Συσκευασία που περιέχει 4 καρτέλες κυψέλης (ασφαλείας για παιδιά), καθεμία από τις οποίες περιέχει 21 × 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και 21 × 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
-
Συσκευασία που περιέχει 4 καρτέλες κυψέλης (ασφαλείας για παιδιά), καθεμία από τις οποίες περιέχει 42 × 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.