VPRIV PD.SOL.INF 400U/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VPRIV 400U/VIAL
Το VPRIV ενδείκνυται για μακροχρόνια θεραπεία ενζυμικής αντικατάστασης (ERT) για ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1.
Η θεραπεία με VPRIV θα πρέπει να επιβλέπεται από γιατρό πεπειραμένο στη διαχείριση ασθενών με νόσο Gaucher.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 60 μονάδες/kg χορηγούμενη κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Ρυθμίσεις της δοσολογίας μπορούν να γίνουν σε εξατομικευμένη βάση, με βάση την επίτευξη και τη διατήρηση των θεραπευτικών στόχων. Κλινικές μελέτες έχουν αξιολογήσει δόσεις που κυμαίνονται από 15 έως 60 μονάδες/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Δόσεις υψηλότερες από 60 μονάδες/kg δεν έχουν μελετηθεί.
Οι ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία ενζυμικής αντικατάστασης με ιμιγλουκεράση για τη νόσο Gaucher τύπου 1 μπορούν να μεταπηδήσουν σε VPRIV, χρησιμοποιώντας την ίδια δόση και συχνότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να γίνει χορήγηση εντός του ίδιου εύρους δόσης (15 έως 60 μονάδες/kg) όπως σε άλλους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βάσει της τρέχουσας γνώσης για τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της βελαγλουκεράσης άλφα (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται ρύθμιση της δοσολογίας για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βάσει της τρέχουσας γνώσης για τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της βελαγλουκεράσης άλφα (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Είκοσι από τους 94 ασθενείς (21%) που έλαβαν βελαγλουκεράση άλφα κατά τις κλινικές μελέτες ήταν σε εύρος παιδιατρικής και εφηβικής ηλικίας (4 έως 17 ετών). Τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια μεταξύ παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1 για λοιπές πληροφορίες). Τα δεδομένα σχετικά με την κατ’ οίκον χορήγηση στον παιδιατρικό πληθυσμό από τον ασθενή ή από τον φροντιστή του ασθενούς είναι πολύ περιορισμένα.
Δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βελαγλουκεράσης άλφα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για χρήση με ενδοφλέβια έγχυση μόνο.
Πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών. Πρέπει να χορηγείται μέσω φίλτρου 0,2 ή 0,22 μm.
Η κατ’ οίκον χορήγηση από επαγγελματία υγείας ή η αυτοχορήγηση (δηλαδή η χορήγηση από τον φροντιστή του ασθενούς ή από τον ίδιο τον ασθενή) μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον τρεις εγχύσεις και οι οποίοι ανέχονταν καλά τις εγχύσεις που τους έγιναν. Η απόφαση μετάβασης ενός ασθενούς σε κατ’ οίκον έγχυση θα πρέπει να λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης και σύστασης του θεράποντος ιατρού. Η αυτοχορήγηση ειδικά θα πρέπει να παρακολουθείται στενά από τον θεράποντα ιατρό και να πραγματοποιείται υπό την παρουσία υπεύθυνου ενήλικα.
Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να βεβαιωθεί ότι το άτομο που χορηγεί τη βελαγλουκεράση άλφα κατ’ οίκον έχει λάβει κατάλληλη εκπαίδευση. Η δόση και ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να διατηρούνται σταθερά στην κατ’ οίκον έγχυση, και να μην αλλάζουν χωρίς την επίβλεψη του θεράποντος ιατρού. Κατάλληλη ιατρική υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένου προσωπικού επαρκώς εκπαιδευμένου σε μέτρα έκτακτης ανάγκης, θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη όταν χορηγείται η βελαγλουκεράση άλφα. Εάν εμφανιστούν αναφυλακτικές ή άλλες οξείες αντιδράσεις, διακόψτε
αμέσως την έγχυση και ξεκινήστε κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Μεταγενέστερες εγχύσεις ίσως θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε κλινικό περιβάλλον.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων συμβατών με αναφυλαξία, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας εμφανίζεται συνήθως έως και 12 ώρες μετά την έγχυση. Στα πιο συχνά αναφερθέντα συμπτώματα υπερευαισθησίας περιλαμβάνονται ναυτία, εξάνθημα, δύσπνοια, οσφυαλγία, θωρακική δυσφορία (συμπεριλαμβανομένου του αισθήματος σφιξίματος στο θώρακα), κνίδωση, αρθραλγία και κεφαλαλγία.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση ορίζεται ως οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου που εμφανίζεται εντός 24 ωρών μετά την έναρξη έγχυσης της βελαγλουκεράσης άλφα. Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR) ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες. Μια IRR συχνά εμφανίζεται ως αντίδραση υπερευαισθησίας. Τα πιο συχνά αναφερθέντα συμπτώματα υπερευαισθησίας περιλαμβάνουν ναυτία, εξάνθημα, δύσπνοια, οσφυαλγία, θωρακική δυσφορία (συμπεριλαμβανομένου του αισθήματος σφιξίματος στο θώρακα), κνίδωση, αρθραλγία και κεφαλαλγία. Συμπτώματα συμβατά με αναφυλαξία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Εκτός από συμπτώματα που σχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησίας, IRRs ενδέχεται να εμφανιστούν όπως κόπωση, ζάλη, πυρεξία, αύξηση στην αρτηριακή πίεση, κνησμός, θαμπή όραση ή έμετος. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία, η πλειονότητα των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση παρατηρήθηκαν κατά τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας.
Πρόληψη και αντιμετώπιση αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων υπερευαισθησίας
Η αντιμετώπιση των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση θα πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα της αντίδρασης, και να περιλαμβάνει μείωση του ρυθμού έγχυσης, θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα όπως αντιϊσταμινικά, αντιπυρετικά ή/και κορτικοστεροειδή, ή/και διακοπή και επανέναρξη της θεραπείας με αυξημένο χρόνο έγχυσης.
Λόγω του κινδύνου αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, κατάλληλη ιατρική υποστήριξη, συμπεριλαμβανομένου επαρκώς εκπαιδευμένου σε μέτρα έκτακτης ανάγκης προσωπικού, θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη όταν χορηγείται η βελαγλουκεράση άλφα. Εάν εμφανιστούν αναφυλακτικές ή άλλες οξείες αντιδράσεις, σε κλινική ή κατ’ οίκον, διακόψτε αμέσως την έγχυση και ξεκινήστε κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Για ασθενείς που αναπτύσσουν αναφυλαξία κατ’ οίκον θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο η θεραπεία να συνεχίζεται σε περιβάλλον κλινικής.
Η θεραπεία θα πρέπει να προσεγγιστεί με προσοχή σε ασθενείς που παρουσίασαν συμπτώματα υπερευαισθησίας στη βελαγλουκεράση άλφα ή σε άλλη θεραπεία ενζυμικής αντικατάστασης.
Η προθεραπεία με αντιϊσταμινικά ή/και κορτικοστεροειδή ενδέχεται να αποτρέψει επακόλουθες αντιδράσεις σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου απαιτήθηκε συμπτωματική θεραπεία.
Ανοσογονικότητα
Η ανάπτυξη αντισωμάτων στη βελαγλουκεράση άλφα ενδέχεται να σχετίζεται με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων υπερευαισθησίας αλλεργικού
τύπου. Στις κλινικές μελέτες για τη χορήγηση της Άδειας Κυκλοφορίας ένας από τους
94 (1%) ασθενείς ανέπτυξε IgG-τάξης αντισώματα στη βελαγλουκεράση άλφα. Σε αυτή τη μία περίπτωση, τα αντισώματα καθορίστηκε ότι είναι εξουδετερωτικά σε έναν in vitro προσδιορισμό. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε IgE αντισώματα στην βελαγλουκεράση άλφα.
Περίοδος μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
Μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος, κατά τη διάρκεια μελέτης επέκτασης, ένας ασθενής ανέπτυξε IgG αντισώματα στη θεραπεία με VPRIV. Επιπλέον, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος αναφέρθηκαν μερικά περιστατικά θετικών εξουδετερωτικών αντισωμάτων και έλλειψη δράσης.
Εάν ο γιατρός πιστεύει ότι μπορεί να υπάρχει απώλεια/έλλειψη δράσης η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με την ανάπτυξη αντισωμάτων, ο ασθενής μπορεί να ελεγχθεί για αντισώματα κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με αιτήματα για υπηρεσίες ελέγχου αντισωμάτων, επικοινωνήστε στη διεύθυνση medinfoEMEA@takeda.com.
Νάτριο
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 12,15 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 0,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου 2 g για έναν ενήλικα.
Πολυσορβικό 20
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,484 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε φιαλίδιο, που ισοδυναμούν με 0,11 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι ασθενείς που έχουν τη νόσο Gaucher και μένουν έγκυες ενδέχεται να παρουσιάσουν ένα διάστημα αυξημένης δραστικότητας της νόσου κατά την εγκυμοσύνη και τη λοχεία. Αξιολόγηση κινδύνου/οφέλους απαιτείται για γυναίκες με νόσο Gaucher που σκέφτονται να κυοφορήσουν.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βελαγλουκεράσης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Στενή παρακολούθηση της εγκυμοσύνης και των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου Gaucher είναι απαραίτητες για την εξατομίκευση της θεραπείας. Η χορήγηση σε έγκυες γυναίκες πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή.
Θηλασμός
Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της βελαγλουκεράσης άλφα ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα. Η βελαγλουκεράση είναι συνθετική μορφή της
β-γλυκοκερεμπροσιδάσης που αποτελεί φυσιολογικό συστατικό του ανθρώπινου γάλακτος. Μελέτες με άλλες μορφές του ενζύμου έχουν βρει πολύ χαμηλά επίπεδα του ενζύμου στο μητρικό γάλα.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με VPRIV, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν παρουσίασαν αποδείξεις διαταραγμένης γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το VPRIV δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς σε κλινικές μελέτες ήταν αντιδράσεις υπερευαισθησίας (2,1%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (39,4%). Τα πιο συχνά παρατηρούμενα συμπτώματα αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση ήταν: κεφαλαλγία, ζάλη, υπόταση, υπέρταση, ναυτία, κόπωση/εξασθένιση, και πυρεξία/αυξημένη θερμοκρασία σώματος (βλ. παράγραφο 4.4 για λοιπές πληροφορίες). Η μόνο ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν μια αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1 αναφέρονται στον Πίνακα 1. Οι πληροφορίες παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με τη συνθήκη MedDRA. Η συχνότητα ορίζεται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το VPRIV σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | ||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβάνουν αλλεργικήδερματίτιδα και αναφυλακτικές*/ αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις) | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία, ζάλη | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | θαμπή όραση* | ||
| Καρδιακές διαταραχές | ταχυκαρδία | ||
| Αναπνευστικές. θωρακικές διαταραχές και διαταραχές τουμεσοθωρακίου | δύσπνοια* | ||
| Αγγειακές διαταραχές | υπέρταση. υπόταση, έξαψη | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | κοιλιακό άλγος/άλγος άνωκοιλιακής χώρας | ναυτία | έμετος* |
| Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός* | ||
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | ||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | οστικό άλγος, αρθραλγία, οσφυαλγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ενέργεια που σχετίζεται με την έγχυση, εξασθένιση/κόπωση, πυρεξία/αυξημένηθερμοκρασία σώματος | θωρακική δυσφορία* | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | παρατεταμένος ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης, θετικάεξουδετερωτικό αντίσωμα | ||
* Ανεπιθύμητες ενέργειες που προέρχονται από αναφορές μετά την κυκλοφορία Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Έμετος
Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο έμετος μπορεί να είναι σοβαρής και βαριάς μορφής. Έμετος εκδηλώνεται πιο συχνά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και έως και 24 ώρες μετά την έγχυση.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένος πληθυσμός (≥65 ετών)
Το προφίλ ασφαλείας του VPRIV σε κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε άλλους ενήλικες ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφαλείας του VPRIV σε κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 17 ετών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες αναφορικά με την υπερδοσολογία με βελαγλουκεράση άλφα. Στην πλειονότητα των περιστατικών υπερδοσολογίας, δεν έχουν παρατηρηθεί επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντούτοις, σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να τίθενται υπό προσεκτική παρατήρηση και η θεραπεία να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Δεν υπάρχει διαθέσιμο αντίδοτο. Η μέγιστη δόση της βελαγλουκεράσης άλφα σε κλινικές μελέτες ήταν 60 μονάδες/kg (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VPRIV 400U/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, ένζυμα, κωδικός ATC: A16AB10.
Μηχανισμός δράσης
Η νόσος Gaucher είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο GBA, η οποία καταλήγει σε ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου
β-γλυκοκερεβροσιδάση. Αυτή η ενζυμική ανεπάρκεια προκαλεί συσσώρευση της γλυκοκερεβροσίδης κυρίως στα μακροφάγα, δημιουργώντας αφρώδη κύτταρα ή «κύτταρα Gaucher». Σε αυτή τη διαταραχή λυσοσωμικής αποθήκευσης, τα κλινικά χαρακτηριστικά αντανακλούν την κατανομή των κυττάρων Gaucher στο ήπαρ, τον σπλήνα, τον μυελό των οστών, τον σκελετό και τους πνεύμονες. Η συσσώρευση γλυκοεγκεφαλοσίδης στο ήπαρ και τον σπλήνα οδηγεί σε οργανομεγαλία. Η συμμετοχή των οστών καταλήγει σε σκελετικές ανωμαλίες και δυσμορφίες καθώς και σε κρίσεις οστικού άλγους. Οι εναποθέσεις στο μυελό των οστών και η σπληνική απολυματοποίηση οδηγούν σε κλινικά σημαντική αναιμία και θρομβοπενία.
Η δραστική ουσία του VPRIV είναι η βελαγλουκεράση άλφα, η οποία παράγεται μέσω τεχνολογίας ενεργοποίησης γονιδίων σε μια ανθρώπινη κυτταρική σειρά. Η βελαγλουκεράση άλφα είναι μια γλυκοπρωτεΐνη. Το μονομερές είναι περίπου 63 kDa, έχει 497 αμινοξέα, και την ίδια αμινοξική αλληλουχία με το φυσικά εμφανιζόμενο ανθρώπινο ένζυμο, γλυκοκερεβροσιδάση. Υπάρχουν
5 πιθανά σημεία γλυκοζυλίωσης που συνδέονται στο Ν-τελικό άκρο, τέσσερα από τα οποία καταλαμβάνονται. Η βελαγλουκεράση άλφα παράγεται ώστε να περιέχει κυρίως υψηλής μαννόζης τύπου γλυκάνες ώστε να διευκολύνει την εσωτερίκευση του ενζύμου από τα φαγοκυτταρικά κύτταρα-στόχο μέσω του υποδοχέα μαννόζης.
Η βελαγλουκεράση άλφα συμπληρώνει ή αντικαθιστά τη β-γλυκοκερεβροσιδάση, το ένζυμο που καταλύει την υδρόλυση της γλυκοκερεβροσίδης σε γλυκόζη και κεραμίδιο στο λυσόσωμα, μειώνοντας την ποσότητα της συσσωρευμένης γλυκοκερεβροσίδης και διορθώνοντας την παθοφυσιολογία της νόσου Gaucher. Η βελαγλουκεράση άλφα αυξάνει τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και τον αριθμό των αιμοπεταλίων και μειώνει τον ηπατικό και το σπληνικό όγκο σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1.
Στις μελέτες 025EXT και 034, στους ασθενείς προσφέρθηκε θεραπεία κατ’ οίκον. Στη
μελέτη 025EXT, οι 7 από τους 10 ασθενείς έλαβαν θεραπεία κατ’ οίκον τουλάχιστον μια φορά κατά τη διάρκεια των 60 μηνών θεραπείας. Στη μελέτη 034, οι 25 από τους 40 ασθενείς έλαβαν θεραπεία κατ’ οίκον τουλάχιστον μια φορά κατά τη διάρκεια των 12 μηνών θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτες στη θεραπεία ασθενών οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία
Η μελέτη 025 ήταν μια 9 μηνη, ανοικτή μελέτη σε 12 ενήλικες ασθενείς (≥ 18 ετών) που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ERT (ορίζεται ως μην έχοντας λάβει θεραπεία με ERT για τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη). Η βελαγλουκεράση άλφα αρχικά χορηγήθηκε με τρόπο κλιμακωτά αυξανόμενων δόσεων στους 3 πρώτους ασθενείς (15, 30, 60 μονάδες/kg) και οι υπόλοιποι 9 ασθενείς ξεκίνησαν τη θεραπεία με 60 μονάδες/kg.
Κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από τη βασική γραμμή παρατηρήθηκαν στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και στον αριθμό των αιμοπεταλίων μόλις σε 3 μήνες και στον ηπατικό και τον σπληνικό όγκο στους 6 μήνες και στους 9 μήνες έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με τη βελαγλουκεράση άλφα.
Δέκα ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 025 εγγράφηκαν σε μια ανοικτή μελέτη παράτασης (025EXT), 8 εκ των οποίων ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Έπειτα από τουλάχιστον 12 μήνες συνεχούς θεραπείας με τη βελαγλουκεράση άλφα, όλοι οι ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις να τους μειωθεί η δόση της βελαγλουκεράσης άλφα βαθμιαία από 60 σε 30 μονάδες/kg αφότου πέτυχαν τουλάχιστον 2 από τους 4 θεραπευτικούς στόχους ERT του «Έτους 1» για τη νόσο Gaucher τύπου 1. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 30 έως 60 μονάδες/kg (διάμεση δόση
35 μονάδες/kg) κάθε δεύτερη εβδομάδα για έως και 84 μήνες (7 χρόνια). Η διατηρούμενη κλινική δραστικότητα συνέχισε να καταδεικνύεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως παρατηρήθηκε από βελτιώσεις στις συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης και στον αριθμό των αιμοπεταλίων και στον μειωμένο ηπατικό και σπληνικό όγκο.
Μέχρι το μήνα 57, 8 από τους 8 ασθενείς είχαν επιτύχει μείωση τουλάχιστον 2 βαθμών στη βαθμολογία επιβάρυνσης του μυελού των οστών (BMB) στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης όπως αξιολογήθηκε από μαγνητική τομογραφία. Βελτίωση από τη βασική γραμμή στα Z-scores της μέσης οστικής πυκνότητας (BMD) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του αυχένα του μηριαίου οστού το μήνα 24 (0,4, 95% Δ.Ε. 0,1, 0,7) και το μήνα 33 (0,4, 95% Δ.Ε. 0,2, 0,6), αντιστοίχως. Μετά από επτά χρόνια θεραπείας, η μέση αύξηση από τη βασική γραμμή στα Z-scores ήταν 0,7 (95% Δ.Ε. 0,4, 1,0) για την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και 0,5 (95% Δ.Ε. 0,2, 0,7) για τον αυχένα του μηριαίου οστού. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε επιδείνωση σύμφωνα με την ταξινόμηση του Π.Ο.Υ. για την οστική πυκνότητα σε σύγκριση με τη βασική γραμμή.
Η μελέτη 032 ήταν μια 12μηνη, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, με παράλληλες ομάδες μελέτη αποτελεσματικότητας στην οποία εγγράφηκαν 25 ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ERT (ορίζεται ως μην έχοντας λάβει θεραπεία με ERT για τουλάχιστον 30 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη). Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν αναιμία που σχετίζεται με τη νόσο Gaucher και είτε θρομβοπενία είτε οργανομεγαλία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τη βελαγλουκεράση άλφα σε δόση είτε 45 μονάδες/kg (N = 13) ή 60 μονάδες/kg (N = 12) κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Η βελαγλουκεράση άλφα 60 μονάδες/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε δεύτερη εβδομάδα κατέδειξε κλινικά σημαντικές αυξήσεις από τη βασική γραμμή στη μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (+2,4 g/dl) και στον αριθμό των αιμοπεταλίων (+50,9 x 109/l), ο ηπατικός όγκος μειώθηκε από 1,46 σε 1,22 φορές το φυσιολογικό (μέση μείωση 17%) και ο σπληνικός όγκος μειώθηκε από 14,0 σε
5,75 φορές το φυσιολογικό (μέση μείωση 50%). Σημαντικές αυξήσεις από τη βασική γραμμή παρατηρήθηκαν στην ομάδα δόσης 45 μονάδων/kg σε συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (+2,4 g/dl) και στον αριθμό των αιμοπεταλίων (+40,9 x 109/l), ο ηπατικός όγκος μειώθηκε από 1,40 σε 1,24 φορές το φυσιολογικό (μέση μείωση 6%) και ο σπληνικός όγκος μειώθηκε από 14,5 σε 9,50 φορές το φυσιολογικό (μέση μείωση 40%).
Η μελέτη 039 ήταν μια 9μηνη, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, μη κατωτερότητας, ελεγχόμενη με ενεργό συγκριτικό παράγοντα (ιμιγλουκεράση), με παράλληλες ομάδες μελέτη αποτελεσματικότητας στην οποία εγγράφηκαν 34 ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ERT (ορίζεται ως μην έχοντας λάβει θεραπεία με ERT για τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη). Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν αναιμία που σχετίζεται με τη νόσο Gaucher και είτε θρομβοπενία είτε οργανομεγαλία. Οι ασθενείς έλαβαν είτε 60 μονάδες/kg βελαγλουκεράσης άλφα (N = 17) ή 60 μονάδες/kg ιμιγλουκεράση (N = 17) κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Η μέση απόλυτη αύξηση από τη βασική γραμμή στις συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης ήταν 1,624 g/dl (±0,223 Τ.Σ.) έπειτα από 9 μήνες θεραπείας με βελαγλουκεράση άλφα. Αυτή η αύξηση στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης φάνηκε ότι είναι κλινικά και στατιστικά μη κατώτερη της ιμιγλουκεράσης [μέση διαφορά αλλαγής μεταξύ θεραπειών από τη βασική γραμμή έως τους 9 μήνες (βελαγλουκεράση άλφα – ιμιγλουκεράση): 0,135 g/dl]. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ βελαγλουκεράσης άλφα και ιμιγλουκεράσης στις αλλαγές στον αριθμό των αιμοπεταλίων και στον ηπατικό και σπληνικό όγκο μετά από 9 μήνες θεραπείας με βελαγλουκεράση άλφα, και μέχρι την πρώτη απάντηση αιμοσφαιρίνης (ορίζεται ως 1 g/dl αύξηση από τη βασική γραμμή).
Μελέτη σε ασθενείς που μεταπηδούν από θεραπεία με ιμιγλουκεράση σε VPRIV
Η μελέτη 034 ήταν μια 12μηνη, ανοικτή μελέτη ασφαλείας στην οποία εγγράφηκαν 40 ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με ιμιγλουκεράση σε δόσεις που κυμαίνονται από 15 έως 60 μονάδες/kg για τουλάχιστον 30 συνεχόμενους μήνες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μια σταθερή δόση ιμιγλουκεράσης για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την εγγραφή στη μελέτη. Η θεραπεία με τη βελαγλουκεράση άλφα χορηγήθηκε με τον ίδιο αριθμό μονάδων και σχήματος όπως και με τη δόση ιμιγλουκεράσης τους. Η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός των αιμοπεταλίων εκτιμήθηκαν ως αλλαγές από τη βασική γραμμή, που ορίστηκε ως η λήξη της θεραπείας του ασθενούς με ιμιγλουκεράση.
Σε ασθενείς που μεταπήδησαν από την ιμιγλουκεράση σε βελαγλουκεράση άλφα, οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός των αιμοπεταλίων παρέμειναν σε θεραπευτικά επίπεδα κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας.
Η μελέτη 058 ήταν μια ανοικτή μελέτη κλινικής ασφαλείας σε 211 ασθενείς συμπεριλαμβάνοντας 205 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιμιγλουκεράση, 6 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία και 57 ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω (56/57 είχαν μεταπηδήσει από ιμιγλουκεράση σε βελαγλουκεράση άλφα). Σε ασθενείς που μεταπήδησαν από ιμιγλουκεράση χορηγήθηκαν εγχύσεις βελαγλουκεράσης άλφα κάθε δεύτερη εβδομάδα στον ίδιο αριθμό μονάδων όπως με την ιμιγλουκεράση εντός του εύρους των 15 έως 60 μονάδων/kg. Σε ασθενείς που μεταπήδησαν από δόση < 15 μονάδων/kg ιμιγλουκεράση χορηγήθηκε δόση βελαγλουκεράσης άλφα των 15 μονάδων/kg.
Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιμιγλουκεράση έλαβαν διάμεσο αριθμό
8 εγχύσεων με βελαγλουκεράση άλφα με διάμεση διάρκεια θεραπείας 15,1 εβδομάδες. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτούς τους ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες. Μόνο 1 από τους 163 ασθενείς που αξιολογήθηκαν ανέπτυξε αντισώματα αντι-βελαγλουκεράσης άλφα κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Η μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός των αιμοπεταλίων των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιμιγλουκεράση διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και παρέμειναν εντός των διαστημάτων αναφοράς.
Μελέτη παράτασης 044
Συνολικά 95 ασθενείς (73 ενήλικες και 22 παιδιατρικοί) που συμμετείχαν στις μελέτες 032, 034,
και 039 εγγράφηκαν στην ανοικτή μελέτη παράτασης και τους χορηγήθηκε η βελαγλουκεράση άλφα. Οι 57 ασθενείς δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν για τουλάχιστον 2 χρόνια ERT και παρακολουθήθηκαν για κατά μέσο όρο 4,5 έτη (ελάχιστο 2,3 έτη, μέγιστο 5,8 έτη).
Σε αυτή τη μελέτη, αξιολογήθηκε η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης, ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ο ηπατικός όγκος και ο σπληνικός όγκος σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία μετά από 24 μήνες από τη θεραπεία. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα στους 24 μήνες – αλλαγή από τη βασική γραμμή – πληθυσμός ΙΤΤ μελέτης 044
| Κλινικές παράμετροι | Συνολική ομάδα βελαγλουκεράσης άλφα (N = 39)-Μέση αλλαγή από τη βασική γραμμή (95% Δ.Ε.) | Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιγλουκεράση για 9 μήνες και κατόπιν βελαγλουκεράση άλφα για 15 μήνες (Ν = 16)-Μέση αλλαγή απότη βασική γραμμή (95% Δ.Ε.) | Ασθενείς που μεταπήδησαν από μακροχρόνια θεραπεία με ιμιγλουκεράση σε βελαγλουκεράση άλφα (Ν = 38)-Μέση αλλαγή από τηβασική γραμμή (95% Δ.Ε.) |
| Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (g/dl) | 2,75(2,28, 3,22) | 2,00(1,25, 2,75) | -0,05(-0,34, 0,25) |
| Αριθμός αιμοπεταλίων (x 109/l) | 87,85(72,69, 103,00) | 160,94(117,22, 204,66) | 9,03(-2,60, 20,66) |
| Κανονικοποιημένος ηπατικός όγκος*(% του σωματικού βάρους) | -1,21(-1,50, -0,91) | -1,69(-2,16, -1,21) | -0,03(-0,10, 0,05) |
| Κανονικοποιημένος σπληνικός όγκος*(% του σωματικού βάρους)§ | -2,66(-3,50, -1,82) | -3,63(-7,25, -0,02) | -0,11(-0,19, -0,03) |
| § Αποκλείει ασθενείς με σπληνεκτομή. N = 30, 6 και 34 για τις 3 παραπάνω ομάδες.* Ο ηπατικός και ο σπληνικός όγκος είναι κανονικοποιημένοι ως ποσοστό του σωματικού βάρους. Ο φυσιολογικός σπλήνας ορίζεται ως το 0,2% του σωματικού βάρους. Το φυσιολογικό ήπαρ ορίζεται ως το 2,5 % του σωματικού βάρουςΣημείωση: Καταλογισμός εφαρμόστηκε σε διακοπτόμενα ελλιπή δεδομένα. | |||
Σε αυτή τη μελέτη, η BMD αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας απορροφησιομετρία ακτίνων Χ διπλής ενέργειας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και του αυχένα του μηριαίου οστού. Μεταξύ 31 ενηλίκων ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με βελαγλουκεράση άλφα, η μέση βαθμολογία BMD Z της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης στη βασική γραμμή
ήταν -1,820 (95% Δ.Ε.: -2,21, -1,43) και αυξήθηκε κατά 0,62 (95% Δ.Ε.: 0,39, 0,84) από τη βασική γραμμή έπειτα από 24 μήνες θεραπείας με βελαγλουκεράση άλφα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία, οι οποίοι έλαβαν ιμιγλουκεράση για 9 μήνες και κατόπιν βελαγλουκεράση άλφα για 15 μήνες. Σε ασθενείς οι οποίοι μεταπήδησαν από μακροχρόνια ιμιγλουκεράση σε βελαγλουκεράση άλφα, η BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης διατηρήθηκε στους 24 μήνες. Σε αντίθεση, καμία σημαντική αλλαγή δεν παρατηρήθηκε στη BMD του αυχένα του μηριαίου οστού.
Στον παιδιατρικό πληθυσμό (μελετήθηκαν ηλικίες μεταξύ 4 έως 17 ετών), αυξήσεις στη μέση βαθμολογία Ζ για ύψος παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 60 μηνών θεραπείας στο συνολικό πληθυσμό που δεν είχε υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία, υποδηλώνοντας ευεργετική επίδραση θεραπείας με τη βελαγλουκεράση άλφα σε γραμμική ανάπτυξη. Παρόμοιες επιδράσεις θεραπείας παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 48 μηνών στον παιδιατρικό πληθυσμό που έλαβε ιμιγλουκεράση για 9 μήνες και κατόπιν βελαγλουκεράση άλφα. Παιδιατρικά υποκείμενα που μεταπήδησαν από μακροχρόνια ιμιγλουκεράση σε βελαγλουκεράση άλφα στη μελέτη 034 είχαν υψηλότερες μέσες βαθμολογίες Ζ για ύψος στη βασική γραμμή και αυτές οι μέσες βαθμολογίες Ζ για ύψος παρέμειναν σταθερές με την πάροδο του χρόνου.
Αυτές οι επιδράσεις θεραπείας στην αιμοσφαιρίνη, στον αριθμό των αιμοπεταλίων, τους όγκους οργάνων, στη μέση οστική πυκνότητα και στο ύψος διατηρήθηκαν μέχρι τη λήξη της μελέτης.
Μελέτη 402
Η μελέτη 402 ήταν μια ανοικτή μελέτη Φάσης IV, ενός σκέλους, που αξιολόγησε την επίδραση του VPRIV στη σχετιζόμενη με τα οστά παθολογία σε 21 ενήλικους ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1 οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία. Η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας διεξήχθη σε 16 ασθενείς που ολοκλήρωσαν 24 μήνες θεραπείας με VPRIV με διάμεση ηλικία 46 ετών στη βασική γραμμή και μέση (ΤΑ) βαθμολογία Z BMD βασικής γραμμής -1,93 (0,876).
Σε αυτήν τη μελέτη, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη βαθμολογία Ζ BMD οσφυϊκής μοίρας από τη βασική γραμμή έως τους 24 μήνες, όπως μετράται μέσω της μεθόδου DXA. Παρατηρήθηκε μια θετική τάση για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας [μεταβολή της βαθμολογίας Ζ BMD οσφυϊκής μοίρας από τη βασική γραμμή έως τους 24 μήνες με μέση τιμή (ΤΑ) 0,17 (0,394), 95% ΔΕ -0,04, 0,38], αλλά η επίδραση δεν ήταν στατιστικά σημαντική (τιμή p 0,1077). Δεν παρατηρήθηκε καμία σχετική επίδραση του VPRIV στη βαθμολογία Ζ BMD οσφυϊκής μοίρας μετά από 1 έτος θεραπείας.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία [Πληθυσμός ITT: OC (περιστατικά που παρατηρήθηκαν)] όπως φαίνονται στον Πίνακα 3 παρακάτω ήταν σύμφωνα με τις προηγούμενες μελέτες.
Πίνακας 3: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη μελέτη SHP-GCB-402 – Μέση τιμή (ΤΑ) βασικής γραμμής, μέση μεταβολή από τη βασική γραμμή έως τον μήνα 24, 95% ΔΕ
| Κλινικές παράμετροι | Μέση τιμή (ΤΑ) βασικής γραμμής | Μέση μεταβολή από τη βασική γραμμή έως τον μήνα 24(95% ΔΕ) |
| Βαθμολογία επιβάρυνσης μυελού | 7,8 (2,61) | -3,0 |
| των οστών (BMB) (n = 13) | (-4,4, -1,6) | |
| Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (g/dl) | 13,1 (1,30) | 0,90 |
| (n = 18) | (0,29, 1,51) | |
| Αριθμός αιμοπεταλίων (x 109/l) | 135,3 (47,94) | 69,16 |
| (n = 16) | (40,67, 97,64) | |
| Κανονικοποιημένος ηπατικός όγκος | 2,8 (0,59) | -0,45 |
| (% του σωματικού βάρους) (n = 15) | (-0,67, -0,22) | |
| Κανονικοποιημένος σπληνικός όγκος | 1,0 (0,86) | -0,56 |
| (% του σωματικού βάρους) (n = 15) | (-0,97, -0,15) | |
| ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΤΑ = τυπική απόκλιση | ||
Το προφίλ ασφάλειας ήταν επίσης συνεπές με δεδομένα από προηγούμενες μελέτες. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η χρήση στην ηλικιακή ομάδα 4 έως 17 υποστηρίζεται από αποδείξεις προερχόμενες από μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς [20 από 94 (21%)] ασθενείς. Τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια μεταξύ παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών. Οι μελέτες επέτρεπαν την ένταξη ασθενών 2 ετών και μεγαλύτερων και τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας αναμένεται να είναι παρόμοια μέχρι την ηλικία των 2 ετών. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών. Η επίδραση στο ύψος αξιολογήθηκε στη μελέτη 044 (βλέπε παράγραφο 5.1, μελέτη παράτασης 044).
Η μελέτη HGT-GCB-068 φάσης I/II διεξήχθη για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ERT με βελαγλουκεράση άλφα σε παιδιατρικούς ασθενείς και εφήβους ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 3 οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπευτική αγωγή. Αυτή ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν 60 μονάδες/kg βελαγλουκεράσης άλφα με ενδοφλέβια έγχυση κάθε δεύτερη εβδομάδα (EOW) για χρονικό διάστημα 12 μηνών σε 6 ασθενείς (ηλικίας 2 έως 17 ετών κατά την ένταξη) με επιβεβαιωμένη διάγνωση νόσου Gaucher τύπου 3.
Σε αυτή τη μικρή, διερευνητική μελέτη, τα μη νευρολογικά ευρήματα αποτελεσματικότητας και το προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας βελαγλουκεράσης άλφα σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 3 ήταν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη σημαντικών βελτιώσεων των νευρολογικών εκδηλώσεων της νόσου Gaucher τύπου 3, εκτός από έναν ασθενή στην παρούσα μελέτη.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VPRIV σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με τη νόσο Gaucher τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Δεν υπήρχαν εμφανείς φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ αντρών και γυναικών ασθενών με νόσο Gaucher τύπου 1. Κανένα από τα άτομα στις φαρμακοκινητικές μελέτες δεν ήταν θετικό για αντισώματα αντι-βελαγλουκεράσης άλφα τις ημέρες της φαρμακοκινητικής αξιολόγησης. Επομένως, δεν ήταν δυνατόν να αξιολογηθεί η επίδραση της αντισωμικής απόκρισης στο φαρμακοκινητικό προφίλ της βελαγλουκεράσης άλφα.
Απορρόφηση
Οι συγκεντρώσεις βελαγλουκεράσης άλφα στον ορό αυξήθηκαν ταχέως για τα πρώτα 20 λεπτά της 60λεπτης έγχυσης πριν από την οριζοντίωση, και η Cmax επιτεύχθηκε τυπικά μεταξύ 40 και 60 λεπτών μετά την έναρξη της έγχυσης. Μετά τη λήξη της έγχυσης, οι συγκεντρώσεις βελαγλουκεράσης άλφα στον ορό έπεσαν ταχέως σε μία ή δύο φάσεις με μέση t1/2 να κυμαίνεται από 5 έως 12 λεπτά στις δόσεις των 15, 30, 45, και 60 μονάδων/kg.
Κατανομή
Η βελαγλουκεράση άλφα παρουσίασε ένα κατά προσέγγιση γραμμικό (δηλ. πρώτης τάξης) φαρμακοκινητικό προφίλ, και Cmax και AUC αυξημένες κατά προσέγγιση ανάλογα με τη δόση σε εύρος δόσης 15 έως 60 μονάδες/kg. Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης ήταν περίπου 10% του σωματικού βάρους. Η υψηλή κάθαρση της βελαγλουκεράσης άλφα από τον ορό (μέση 6,7 έως
7,6 ml/min/kg) είναι σύμφωνη με την ταχεία πρόσληψη της βελαγλουκεράσης άλφα εντός των μακροφάγων μέσω υποδοχέων μαννόζης.
Αποβολή
Το εύρος της κάθαρσης της βελαγλουκεράσης άλφα σε παιδιατρικούς ασθενείς (Ν = 7, εύρος ηλικίας 4 έως 17 ετών) περιεχόταν εντός του εύρους των τιμών κάθαρσης σε ενήλικες ασθενείς (Ν = 15, εύρος ηλικίας 19 έως 62 ετών).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VPRIV 400U/VIAL
Σακχαρόζη
Νάτριο κιτρικό διυδρικό (E331) Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (E330) Πολυσορβικό 20 (E432)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια
Ανασυσταμένο και διαλυθέν διάλυμα προς έγχυση:
Η χημική και η φυσική σταθερότητα εν χρήσει έχει καταδειχτεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C υπό προστασία από το φως.
Από μικροβιολογικής άποψης, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, o χρόνος που μεσολαβεί και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση είναι στην ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο των 20 ml (γυαλί τύπου Ι) με ελαστικό πώμα (από βουτύλιο επικαλυμμένο µε φθορο-ρητίνη), ένα μονοκόμματο κάλυμμα και εύκολα αποσπώμενο πώμα.
Συσκευασίες των 1, 5, και 25 φιαλιδίων. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 400 μονάδες κόνεως για διάλυμα προς έγχυση.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το VPRIV απαιτεί ανασύσταση και αραίωση, και προορίζεται για ενδοφλέβια έγχυση μόνο. Το VPRIV προορίζεται για μία μόνο χρήση και χορηγείται μέσω φίλτρου 0,2 ή 0,22 μm.
Πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική. Το VPRIV πρέπει να προετοιμάζεται ως εξής:
-
Ο αριθμός των φιαλιδίων που θα ανασυσταθούν καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος κάθε
ασθενούς και τη συνταγογραφούμενη δόση.
-
Τα απαιτούμενα φιαλίδια αφαιρούνται από το ψυγείο. Σε κάθε φιαλίδιο των 400 μονάδων γίνεται ανασύσταση με 4,3 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα.
-
Κατά την ανασύσταση, τα φιαλίδια πρέπει να αναμιχθούν απαλά. Τα φιαλίδια δεν πρέπει να ανακινούνται δυνατά. Κάθε φιαλίδιο θα περιέχει εξαγώγιμο όγκο των 4,0 ml (100 μονάδες/ml).
-
Πριν από περαιτέρω αραίωση, το διάλυμα στα φιαλίδια θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαφανές έως ελαφρώς ιριδίζον και άχρωμο. Το διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εάν είναι αποχρωματισμένο ή εάν περιέχει ξένο σωματιδιακό υλικό.
-
Ο υπολογισμένος όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος αποσύρεται από τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων και ο συνολικός όγκος που απαιτείται αραιώνεται σε 100 ml διαλύματος προς έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αναμιχθεί απαλά. Δεν πρέπει να ανακινείται δυνατά. Η έγχυση θα πρέπει να ξεκινάει εντός 24 ωρών από τη στιγμή της ανασύστασης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.