VYDURA ORAL.LYOP 75MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, ανταγωνιστές του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP), κωδικός ATC: N02CD06

Μηχανισμός δράσης

Η ριμεγκεπάντη προσδένεται εκλεκτικά και με υψηλό βαθμό συγγένειας στον υποδοχέα του σχετιζόμενου με το ανθρώπινο γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP) και ανταγωνίζεται τη λειτουργία του υποδοχέα του CGRP.

Η σχέση μεταξύ της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας και του (των) μηχανισμού(ών) με τον (τους) οποίο(ους) η ριμεγκεπάντη ασκεί τις κλινικές της επιδράσεις είναι άγνωστη.

Κλινική αποτελεσματικότητα: οξεία θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα του VYDURA για την οξεία θεραπεία της ημικρανίας με και χωρίς αύρα σε ενήλικες μελετήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (μελέτες 1-3). Από τους ασθενείς ζητήθηκε να λάβουν θεραπεία για μια ημικρανία με μέτρια έως βαριά κεφαλαλγία. Τα φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης (δηλαδή, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη ή/και αντιεμετικό) επιτρέπονταν 2 ώρες μετά την αρχική θεραπεία. Άλλες μορφές φαρμακευτικών προϊόντων διάσωσης, όπως οι τριπτάνες, δεν επιτρέπονταν για 48 ώρες από την αρχική θεραπεία.

Περίπου το 14% των ασθενών λάμβανε κατά την έναρξη φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης της

ημικρανίας. Κανένας από τους ασθενείς της μελέτης 1 δεν λάμβανε ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης που να δρουν στην οδό του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου.

Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για ημικρανία με μέτριο έως βαρύ άλγος. Ως ελευθερία από το άλγος ορίστηκε η μείωση της μέτριας ή βαριάς κεφαλαλγίας σε απουσία κεφαλαλγίας και ως ελευθερία από το πιο ενοχλητικό σύμπτωμα (ΠΕΣ) ορίστηκε η απουσία ΠΕΣ αναγνωριζόμενου από τον ασθενή (δηλαδή, φωτοφοβία, φωνοφοβία ή ναυτία). Μεταξύ των ασθενών που επέλεξαν ένα ΠΕΣ, το πιο συχνά επιλεγόμενο σύμπτωμα ήταν η φωτοφοβία (54%), ακολουθούμενη από τη ναυτία (28%) και τη φωνοφοβία (15%).

Στη μελέτη 1, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από την κεφαλαλγία και ελευθερία από το ΠΕΣ στις 2 ώρες μετά από εφάπαξ δόση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν VYDURA σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (πίνακας 2). Επίσης, καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές επιδράσεις του VYDURA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τα πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα οποία ήταν η ανακούφιση από το άλγος στις 2 ώρες, η διατηρούμενη ελευθερία από το άλγος από 2 έως 48 ώρες, η χρήση φαρμάκου διάσωσης εντός 24 ωρών και η ικανότητα φυσιολογικής λειτουργικότητας στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Ως ανακούφιση από το άλγος ορίστηκε η μείωση στη βαρύτητα του άλγους ημικρανίας, από μέτριο ή βαρύ σε ήπιο ή καθόλου. Πραγματοποιήθηκαν οι βασικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες αντιμετώπισης μίας κρίσης 2 και 3, σε ασθενείς με ημικρανία που λάμβαναν μία δοσολογική μορφή βιοϊσοδύναμη των 75°mg ριμεγκεπάντης.

Πίνακας 2: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ημικρανία για τις μελέτες οξείας θεραπείας

*n = αριθμός ανταποκριθέντων/N = αριθμός ασθενών στη συγκεκριμένη ομάδα θεραπείας

α Σημαντική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά

β Ονομαστική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά ΠΕΣ: πιο ενοχλητικό σύμπτωμα

Το σχήμα 1 αντιπροσωπεύει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το άλγος ημικρανίας εντός 2 ωρών μετά τη θεραπεία, στη μελέτη 1.

Ποσοστό που πέτυχε ελευθερία από το άλγος

Σχήμα 1: Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το άλγος εντός 2 ωρών στη μελέτη 1

0 ώρες 0,5 ώρες 1,0 ώρα 1,5 ώρες 2,0 ώρες

Χρόνος σε ώρες από τη δόση

Το σχήμα 2 αντιπροσωπεύει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το ΠΕΣ εντός 2 ωρών στη μελέτη 1.

Σχήμα 2: Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το ΠΕΣ εντός 2 ωρών στη μελέτη 1

Ποσοστό που πέτυχε ελευθερία από το ΠΕΣ

0 ώρες 0,5 ώρες 1,0 ώρα 1,5 ώρες 2,0 ώρες

Χρόνος σε ώρες από τη δόση

Η επίπτωση της φωτοφοβίας και της φωνοφοβίας μειώθηκε στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση του VYDURA 75 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και στις 3 μελέτες.

Κλινική αποτελεσματικότητα: προφυλακτική αγωγή

Η αποτελεσματικότητα της ριμεγκεπάντης ως προφυλακτικής αγωγής για την ημικρανία αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (μελέτη 4).

Στη μελέτη 4 συμπεριλήφθηκαν άνδρες και γυναίκες ενήλικες με ιστορικό ημικρανίας (με ή χωρίς αύρα) τουλάχιστον 1 έτους. Οι ασθενείς είχαν ιστορικό 4 έως 18 κρίσεων ημικρανίας με μέτριο έως βαρύ άλγος ανά χρονικά διαστήματα 4 εβδομάδων, εντός των 12 εβδομάδων πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι ασθενείς παρουσίασαν κατά μέσο όρο 10,9 ημέρες κεφαλαλγίας κατά το χρονικό διάστημα παρατήρησης 28 ημερών, που περιλάμβανε 10,2 ημέρες ημικρανίας πριν την τυχαιοποίηση στη μελέτη. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ριμεγκεπάντη 75 mg (N = 373) ή εικονικό φάρμακο (N = 374) για έως και 12 εβδομάδες. Από τους ασθενείς ζητήθηκε να λαμβάνουν την τυχαιοποιημένη θεραπεία μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα (ΚΔΗ) για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων. Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν άλλες οξείες θεραπείες για την ημικρανία (π.χ. τριπτάνες, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη, αντιεμετικά), ανάλογα με τις ανάγκες τους.

Περίπου το 22% των ασθενών λάμβανε κατά την έναρξη φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης της ημικρανίας. Στους ασθενείς επιτράπηκε να συνεχίσουν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για 12 επιπλέον μήνες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 4 ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) κατά τις εβδομάδες 9 έως 12 της διπλά τυφλής φάσης θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επίτευξη μείωσης ≥ 50% από την έναρξη στις ημέρες μέτριας ή βαριάς ημικρανίας ανά μήνα.

Η ριμεγκεπάντη 75 mg που χορηγούνταν ΚΔΗ επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρµακο, όπως συνοψίζεται στον πίνακα 3 και αναπαρίσταται γραφικά στο σχήμα 3.

Πίνακας 3: Βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 4

α Σημαντική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά

Εικονικό φάρμακο (N = 347)

Ριμεγκεπάντη (N = 348)

Σχήμα 3: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα για τη μελέτη 4

Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα

Έναρξη μελέτης Μήνας 1 Μήνας 2 Μήνας 3

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Στους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη 4 επιτράπηκε να συνεχίσουν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για 12 επιπλέον μήνες. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως και 1 έτος σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, στην οποία οι ασθενείς λάμβαναν ριμεγκεπάντη 75 mg κάθε δεύτερη ημέρα και σύμφωνα με τις ανάγκες τους τις ημέρες μη προγραμματισμένης χορήγησης δόσης (σχήμα 4). Ένα τμήμα αποτελούμενο από 203 ασθενείς αντιστοιχισμένους στην ομάδα της ριμεγκεπάντης ολοκλήρωσε τη συνολική περίοδο θεραπείας των 16 μηνών. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συνολική μέση μείωση από την έναρξη στον αριθμό των ΗΗΜ μεσοτιμημένη για την περίοδο θεραπείας των 16 μηνών ήταν 6,2 ημέρες.

Διπλά τυφλή θεραπεία, μήνες 1 έως 3

Ριμεγκεπάντη ανοιχτής επισήμανσης 75 mg, μήνες 4 έως 16

Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα

Σχήμα 4: Γραφική παράσταση διαχρονικής εξέλιξης της μεταβολής στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) από την περίοδο παρατήρησης σε συνάρτηση με τον χρόνο, κατά τη διπλά τυφλή θεραπεία (μήνες 1 έως 3) και κατά τη θεραπεία με ριμεγκεπάντη ανοιχτής επισήμανσης (μήνες 4 έως 16)

Έναρξη 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

μελέτη

Μήνας

N με δεδομένα

Ριμεγκεπάντη

75 mg

348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VYDURA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην προφυλακτική αγωγή για τις κεφαλαλγίες ημικρανικού τύπου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VYDURA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η ριμεγκεπάντη απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση στις 1,5 ώρες. Μετά από υπερθεραπευτική δόση 300 mg, η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ριμεγκεπάντης ήταν περίπου 64%.

Επιδράσεις της τροφής

Μετά από τη χορήγηση της ριμεγκεπάντης σε κατάσταση σίτισης με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, ο Tmax σημείωσε καθυστέρηση κατά 1 έως 1,5 ώρες. Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax κατά 41% έως 53% και την AUC κατά 32% έως 38%. Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax κατά 36% και την AUC κατά 28%. Στις μελέτες κλινικής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, η ριμεγκεπάντη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της πρόσληψης τροφής.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της ριμεγκεπάντης σε σταθερή κατάσταση είναι 120 l. Η πρόσδεση της ριμεγκεπάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 96%.

Βιομετασχηματισμός

Η ριμεγκεπάντη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η ριμεγκεπάντη είναι η κύρια μορφή (~77%) χωρίς να ανιχνεύονται κύριοι μεταβολίτες (δηλαδή > 10%) στο πλάσμα.

Βάσει μελετών in vitro, η ριμεγκεπάντη δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή UGT1A1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Ωστόσο, η ριμεγκεπάντη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A4 με χρονοεξαρτώμενη αναστολή. Η ριμεγκεπάντη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ριμεγκεπάντης είναι περίπου 11 ώρες σε υγιή άτομα. Μετά την από στόματος χορήγηση ριμεγκεπάντης σημασμένης με [¹⁴C] σε υγιή άρρενα άτομα, το 78% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 24% στα ούρα. Η αμετάβλητη ριμεγκεπάντη είναι το κύριο μεμονωμένο στοιχείο στα αποβαλλόμενα κόπρανα (42%) και ούρα (51%).

Μεταφορείς

In vitro, η ριμεγκεπάντη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Οι αναστολείς των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ριμεγκεπάντη δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3. Δεδομένης της χαμηλής της νεφρικής κάθαρσης, η ριμεγκεπάντη δεν αξιολογήθηκε ως υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ή MATE2-K.

Η ριμεγκεπάντη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OAT1 ή MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Είναι ασθενής αναστολέας του OATP1B1 και του OAT3.

Η ριμεγκεπάντη είναι αναστολέας των OATP1B3, OCT2 και MATE1. Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με τη μετφορμίνη, ένα υπόστρωμα του μεταφορέα MATE1, οδήγησε σε μη κλινικά σημαντικό αντίκτυπο στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης ή τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης. Δεν αναμένονται κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων για τη ριμεγκεπάντη με το OATP1B3 ή το OCT2, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ριμεγκεπάντη επιδεικνύει μεγαλύτερες από δοσοαναλογικές αυξήσεις στην έκθεση μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση, πράγμα που φαίνεται να σχετίζεται με μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα.

Ηλικία, φύλο, βάρος, φυλή, εθνοτική καταγωγή

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριμεγκεπάντης με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή/εθνοτική καταγωγή, το σωματικό βάρος, την κατάσταση ημικρανίας και τον γονότυπο CYP2C9.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική μελέτη αποκλειστικά για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της ριμεγκεπάντης σε άτομα με ήπια (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr

30-59 ml/λεπτό) και σοβαρή (CLcr 15-29 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με εκείνη σε φυσιολογικά άτομα (συγκεντρωτικά δείγματα-μάρτυρες από υγιή άτομα), μετά από εφάπαξ δόση 75 mg παρατηρήθηκε μικρότερη του 50% αύξηση στη συνολική έκθεση στη ριμεγκεπάντη. Η AUC ελεύθερου φαρμάκου της ριμεγκεπάντης ήταν 2,57 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική

δυσλειτουργία. Το VYDURA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr

< 15 ml/λεπτό). Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική μελέτη αποκλειστικά για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της ριμεγκεπάντης σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με εκείνη σε φυσιολογικά άτομα (αντίστοιχοι υγιείς μάρτυρες), η έκθεση στη ριμεγκεπάντη (AUC ελεύθερου φαρμάκου) μετά από μια εφάπαξ δόση 75 mg ήταν 3,89 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στη ριμεγκεπάντη για άτομα με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική δυσλειτουργία.

ζελατίνη μαννιτόλη (E421)

βελτιωτικό γεύσης μίνθη σουκραλόζη

Δεν εφαρμόζεται.

4 χρόνια

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Κυψέλες μονάδων δόσης κατασκευασμένες από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), προσανατολισμένο πολυαμίδιο (OPA) και φύλλο αλουμινίου, και σφραγισμένες με αποκολλούμενο φύλλο αλουμινίου .

Συσκευασίες:

2 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης. 8 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης. 16 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.