VYNDAQEL SOFT.CAPS 20MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VYNDAQEL 20MG/CAP
Το Vyndaqel ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωσης σε ενήλικες ασθενείς με σταδίου 1 συμπτωματική πολυνευροπάθεια για την επιβράδυνση της περιφερικής νευρολογικής δυσλειτουργίας.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει υπό την επίβλεψη ενός ιατρού με γνώση στην αντιμετώπιση ασθενών με σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική πολυνευροπάθεια (ATTR-PN).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του tafamidis μεγλουμίνης είναι 20 mg χορηγούμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως
Το tafamidis και το tafamidis μεγλουμίνης δεν είναι εναλλάξιμα με βάση την ανά mg περιεκτικότητά τους.
Εάν προκύψει έμετος μετά τη χορήγηση και αναγνωριστεί το άθικτο καψάκιο του Vyndaqel, τότε θα πρέπει να χορηγηθεί μία επιπλέον δόση του Vyndaqel, εάν είναι δυνατόν. Εάν δεν αναγνωριστεί κανένα καψάκιο, τότε δεν απαιτείται επιπλέον δόση και η χορήγηση συνεχίζεται την επόμενη ημέρα ως συνήθως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική ή ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από ή ίση με 30 ml/min). Το tafamidis μεγλουμίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και συνιστάται προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του tafamidis στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.
Τα μαλακά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην συνθλίβονται ή τεμαχίζονται. Το Vyndaqel μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης όταν λαμβάνουν το tafamidis μεγλουμίνης και να συνεχίζουν να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης για 1 μήνα μετά από τη διακοπή της θεραπείας με tafamidis μεγλουμίνης (βλ.παράγραφο 4.6).
Το tafamidis μεγλουμίνης πρέπει να προστίθεται στην καθιερωμένη θεραπεία ασθενών με ATTR-PN. Οι ιατροί πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς και να συνεχίζουν να αξιολογούν την ανάγκη για άλλη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ανάγκης για μεταμόσχευση ήπατος, ως μέρος της καθιερωμένης θεραπείας. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του tafamidis μεγλουμίνης κατόπιν μεταμόσχευσης ήπατος, το tafamidis μεγλουμίνης θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατος.
Η συγχορήγηση tafamidis μεγλουμίνης με υποστρώματα της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στο υπόστρωμα της BCRP. Σε περίπτωση συγχορήγησης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το υπόστρωμα της BCRP, και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του υποστρώματος της BCRP (βλ. παράγραφο 4.5).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει περισσότερα από 44 mg σορβιτόλης σε κάθε καψάκιο. Η σορβιτόλη είναι πηγή φρουκτόζης.
Η προσθετική επίδραση των συγχορηγούμενων προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και της πρόσληψης σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) μέσω της διατροφής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
Η περιεκτικότητα της σορβιτόλης σε φαρμακευτικά προϊόντα για από στόματος χρήση μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για από στόματος χρήση.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, τα 20 mg tafamidis μεγλουμίνης δεν προκάλεσε επαγωγή ή αναστολή του ενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450.
In vitro το tafamidis αναστέλλει τον μεταφορέα εκροής BCRP με IC50=1,16 µM και ενδέχεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις με υποστρώματα αυτού του μεταφορέα (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, απιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη, ιματινίμπη). Σε μια κλινική μελέτη σε υγιείς συμμετέχοντες, η έκθεση του υποστρώματος της BCRP ροσουβαστατίνης αυξήθηκε περίπου στο διπλάσιο μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις tafamidis 61 mg. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το υπόστρωμα της BCRP, όταν αυτό χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με το tafamidis. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του υποστρώματος της BCRP (βλ. παράγραφο 4.4).
Ομοίως, το tafamidis αναστέλλει τους μεταφορείς πρόσληψης OAT1 και OAT3 (μεταφορείς οργανικών ανιόντων) με IC50=2,9 µM και IC50=2,36 µM, αντίστοιχα, και ενδέχεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, βουμετανίδη, φουροσεμίδη, λαμιβουδίνη, μεθοτρεξάτη, οσελταμιβίρη, τενοφοβίρη, γκανκυκλοβίρη, αδεφοβίρη, σιδοφοβίρη, ζιδοβουδίνη, ζαλσιταβίνη). Με βάση τα in vitro δεδομένα, οι μέγιστες προβλεπόμενες αλλαγές στην AUC των υποστρωμάτων των OAT1 και OAT3 προσδιορίστηκε ότι είναι χαμηλότερες από 1,25 για τη δόση των 20 mg του tafamidis μεγλουμίνης. Συνεπώς, η αναστολή των μεταφορέων OAT1 ή OAT3 από το tafamidis δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για την αξιολόγηση της επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο tafamidis μεγλουμίνης.
Παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων
Το tafamidis μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ολικής θυροξίνης στον ορό χωρίς συνοδό αλλαγή της ελεύθερης θυροξίνης (T4) ή της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Αυτή η παρατήρηση για τις τιμές ολικής θυροξίνης μπορεί να είναι αποτέλεσμα της μειωμένης δέσμευσης της θυροξίνης ή της παρεκτόπισης από την τρανσθυρετίνη (TTR), λόγω της υψηλής συγγένειας δέσμευσης που έχει το tafamidis στον υποδοχέα θυροξίνης της TTR. Δεν έχουν παρατηρηθεί αντίστοιχα κλινικά ευρήματα συμβατά με δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντισυλληπτικά μέτρα από γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το tafamidis μεγλουμίνης, και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας, λόγω της παρατεταμένης ημίσειας ζωής.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χορήγηση του tafamidis μεγλουμίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το tafamidis μεγλουμίνης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι το tafamidis απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για νεογέννητα/βρέφη. Το tafamidis μεγλουμίνης δεν θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν έχει παρατηρηθεί δυσλειτουργία ως προς τη γονιμότητα σε μη κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Με βάση το φαρμακοδυναμικό και το φαρμακοκινητικό προφίλ, το tafamidis μεγλουμίνης θεωρείται ότι δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Τα συνολικά κλινικά δεδομένα εκφράζουν την έκθεση 127 ασθενών με ATTR-PN σε 20 mg tafamidis μεγλουμίνης χορηγούμενο καθημερινά για χρονική περίοδο 538 ημερών κατά μέσο όρο (κυμαινόμενης από 15 έως 994 ημέρες). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν γενικά ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος (SOC) του MedDRA και ανά κατηγορίες συχνότητας με χρήση της τυπικής συνθήκης: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω σε μορφή πίνακα, όπως αναφέρθηκαν από το κλινικό πρόγραμμα, εκφράζουν τη συχνότητα με την οποία εμφανίστηκαν στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 (Fx-005).
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια |
| Άλγος άνω κοιλιακής χώρας |
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Υπάρχει ελάχιστη κλινική εμπειρία με την υπερδοσολογία. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, δύο ασθενείς που διαγνώστηκαν με σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM) κατάποσαν ακούσια μία δόση tafamidis μεγλουμίνης 160 mg χωρίς την εμφάνιση οποιωνδήποτε σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. Η υψηλότερη δόση tafamidis μεγλουμίνης που
χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές σε μια κλινική δοκιμή ήταν 480 mg ως εφάπαξ δόση. Αναφέρθηκε μία σχετιζόμενη με τη θεραπεία ανεπιθύμητη ενέργεια ήπιας κριθής σε αυτήν τη δόση.
Αντιμετώπιση
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εφαρμόζονται τα τυπικά υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VYNDAQEL 20MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX08
Μηχανισμός δράσης
Το tafamidis είναι ένας εκλεκτικός σταθεροποιητής της TTR. Το tafamidis δεσμεύεται στην TTR στις θέσεις δέσμευσης της θυροξίνης, σταθεροποιώντας το τετραμερές και επιβραδύνοντας τον διαχωρισμό σε μονομερή, το ρυθμο-καθοριστικό βήμα στη διαδικασία της αμυλοειδογένεσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωση είναι μια κατάσταση που προκαλεί βαριά αναπηρία που επάγεται από τη συσσώρευση διαφόρων αδιάλυτων ινωδών πρωτεϊνών, ή αμυλοειδούς, εντός των ιστών, σε ποσότητες ικανές να επηρεάσουν τη φυσιολογική λειτουργία. O διαχωρισμός του τετραμερούς τρανσθυρετίνης σε μονομερή είναι το ρυθμο-καθοριστικό βήμα στην παθογένεια της αμυλοείδωσης σχετιζόμενης με την τρανσθυρετίνη. Τα αναδιπλούμενα μονομερή υφίστανται μερική αλλοίωση ώστε να παράγουν εναλλακτικά αναδιπλούμενα μονομερή αμυλοειδογενή ενδιάμεσα προϊόντα. Στη συνέχεια, αυτά τα ενδιάμεσα προϊόντα συναθροίζονται λανθασμένα σε διαλυτά ολιγομερή, προνημάτια, νημάτια και αμυλοειδή ινίδια. Το tafamidis δεσμεύεται με αρνητική συνεργατικότητα στις δύο θέσεις δέσμευσης της θυροξίνης στη φυσική τετραμερή μορφή τρανσθυρετίνης, αποτρέποντας τον διαχωρισμό σε μονομερή. Η αναστολή του διαχωρισμού του τετραμερούς TTR αποτελεί το σκεπτικό για τη χρήση του tafamidis στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με ATTR-PN σταδίου 1.
Χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία σταθεροποίησης της TTR ως φαρμακοδυναμικός δείκτης και αξιολόγησε τη σταθερότητα του τετραμερούς TTR.
Το tafamidis σταθεροποίησε τόσο το τετραμερές TTR φυσικού τύπου όσο και τα τετραμερή
14 παραλλαγών TTR που εξετάστηκαν κλινικά μετά από χορήγηση δόσης tafamidis άπαξ ημερησίως. Το tafamidis σταθεροποίησε επίσης το τετραμερές της TTR για 25 παραλλαγές που εξετάστηκαν ex vivo, καταδεικνύοντας συνεπώς τη σταθεροποίηση της TTR 40 αμυλοειδογενών γονοτύπων TTR.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η βασική μελέτη του tafamidis μεγλουμίνης σε ασθενείς, με ATTR-PN σταδίου 1 ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 18 μηνών. Η μελέτη αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του tafamidis μεγλουμίνης 20 mg χορηγούμενου μία φορά ημερησίως σε 128 ασθενείς με ATTR-PN οι οποίοι έφεραν την Val30Met μετάλλαξη και βρίσκονταν κυρίως στο στάδιο 1 της νόσου. 126 από τους 128 ασθενείς δεν χρειάζονταν σε μόνιμη βάση βοήθεια στη βάδιση. Οι μετρήσεις των πρωτευόντων εκβάσεων ήταν η Βαθμολογία Δυσλειτουργίας λόγω της Νευροπάθειας του Κάτω Άκρου (NIS-LL – μια εκτίμηση της νευρολογικής εξέτασης των κάτω άκρων από τον ιατρό) και η κλίμακα Norfolk για την Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (Norfolk QOL-DN – μία έκβαση που δηλώνεται από τον ασθενή, συνολική βαθμολογία για την ποιότητα της ζωής [TQOL]). Μεταξύ των άλλων μετρήσεων έκβασης περιλαμβάνονταν οι σύνθετες βαθμολογίες της λειτουργικότητας των μεγάλων νευρικών ινών (αγωγιμότητα των νεύρων, ουδός δόνησης και ανταπόκριση καρδιακού ρυθμού στη βαθιά αναπνοή -
HRDB) και των μικρών νευρικών ινών (άλγος θερμότητος και ουδός ψύξης και HRDB) και διατροφικές αξιολογήσεις χρησιμοποιώντας τον τροποποιημένο δείκτη μάζας σώματος (mBMI – ο BMI πολλαπλασιαζόμενος επί την αλβουμίνη ορού σε g/L). Ογδόντα έξι από τους 91 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 18 μηνών εντάχθηκαν, στη συνέχεια, σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης, όπου όλοι έλαβαν 20 mg tafamidis μεγλουμίνης άπαξ ημερησίως για 12 μήνες ακόμα.
Μετά από 18 μήνες θεραπείας, περισσότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με tafamidis μεγλουμίνης έδειξαν ανταπόκριση βάσει της NIS-LL (αλλαγή μικρότερη των 2 βαθμών στην NIS-LL). Τα αποτελέσματα στις προκαθορισμένες αναλύσεις των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:
| Vyndaqel έναντι Εικονικού φαρμάκου: NIS-LL και TQOL τον Μήνα 18 (Μελέτη Fx-005) | |||
| Εικονικό Φάρμακο | Vyndaqel | ||
| Προκαθορισμένη Ανάλυση ITT | N=61 | N=64 | |
| Ανταπόκριση στην NIS-LL (% Ασθενών)Διαφορά (Vyndaqel μείον Εικονικό φάρμακο) 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | 29,5% | 45,3% | |
| 15,8%-0,9%, 32,5% (0,068) | |||
| TQOL Αλλαγή από την Έναρξη LSMean (SE) Διαφορά στους LSMeans (SE)95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | 7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) | |
| -5,2 (3,31)-11,8, 1,3 (0,116) | |||
| Προκαθορισμένη ανάλυση αξιολογήσιμης αποτελεσματικότητας | N=42 | N=45 | |
| Ανταπόκριση στην NIS-LL (% Ασθενών)Διαφορά (Vyndaqel μείον Εικονικό φάρμακο) 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | 38,1% | 60.0% | |
| 21,9%1,4%, 42,4% (0,041) | |||
| TQOL Αλλαγή από την Έναρξη LSMean (SE) Διαφορά στους LSMeans (SE)95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | 8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) | |
| -8,8 (4,32)-17,4, -0,2 (0,045) | |||
| Στην προκαθορισμένη ανάλυση ανταπόκρισης του ITT στην NIS-LL, οι ασθενείς που διέκοψαν πριν το χρονικό σημείο των 18 μηνών λόγω μεταμόσχευσης ήπατος ταξινομήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες. Η προκαθορισμένη ανάλυση αξιολογήσιμης αποτελεσματικότητας χρησιμοποίησετα δεδομένα που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς αυτούς που ολοκλήρωσαν τη 18-μηνη θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο. | |||
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έδειξαν ότι η θεραπεία με tafamidis μεγλουμίνης είχε ως αποτέλεσμα μικρότερη επιδείνωση της νευρολογικής λειτουργίας και βελτίωση της διατροφικής κατάστασης (mBMI) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα.
| Μεταβολές στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία από την Έναρξη έως τον Μήνα 18 LSMean (Τυπικό σφάλμα) (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) (Μελέτη Fx-005) | ||||
| Εικονικό ΦάρμακοN=61 | Vyndaqel N=64 | Τιμή p | % μεταβολή με το Vyndaqel σε σχέση μετο εικονικό φάρμακο | |
| Μεταβολή NIS-LL από την έναρξηLSMean (SE) | 5,8 (0.96) | 2,8 (0.95) | 0,027 | -52% |
| Μεταβολή λειτουργικότητας μεγάλων ινών από την έναρξηLSMean (SE) | 3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | 0,066 | -53% |
| Μεταβολή λειτουργικότητας μικρών ινών από την έναρξηLSMean (SE) | 1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | 0,005 | -81% |
| Μεταβολή mBMI από την έναρξηLSMean (SE) | -33,8(11,8) | 39,3 (11,5) | <0,0001 | ΔΕ |
Το mBMI προέκυψε ως γινόμενο της αλβουμίνης ορού και του Δείκτη Μάζας Σώματος.
Βάσει ανάλυσης της διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με τη μεταβολή από την έναρξη ως την εξαρτημένη μεταβλητή, ενός αδόμητου πίνακα συνδιακυμάνσεων, της θεραπείας, του μήνα και της αλληλεπίδρασης μεταξύ θεραπείας και μήνα ως σταθερών επιδράσεων και του ασθενούς ως τυχαίας επίδρασης στο μοντέλο.
ΔΕ= Δεν εφαρμόζεται
Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης, ο ρυθμός μεταβολής στην NIS-LL κατά τη διάρκεια των 12 μηνών της θεραπείας ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και τους χορηγήθηκε tafamidis κατά την προηγούμενη διπλά τυφλή 18-μηνη περίοδο.
Οι επιδράσεις του tafamidis έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ATTR-PN με μεταλλάξεις διαφορετικές της Val30Met σε μια υποστηρικτική ανοιχτή μελέτη σε 21 ασθενείς και σε μια μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε 39 ασθενείς. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, τον μηχανισμό δράσης του tafamidis και τα αποτελέσματα στη σταθεροποίηση της TTR, το tafamidis μεγλουμίνης αναμένεται να είναι ωφέλιμο για ασθενείς με ATTR-PN σταδίου 1 λόγω μεταλλάξεων εκτός της Val30Met.
Η επίδραση του tafamidis έχει αξιολογηθεί σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη 3 σκελών, σε 441 ασθενείς με φυσικού τύπου ή κληρονομούμενη σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε σημαντική μείωση (p=0,0006) στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και στη συχνότητα των νοσηλειών που σχετίζονταν με καρδιαγγειακή νόσο στη συγκεντρωτική ομάδα δόσης tafamidis (20 mg και
80 mg), έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου.
Η χορήγηση μιας από του στόματος υπερθεραπευτικής εφάπαξ δόσης διαλύματος tafamidis 400 mg σε υγιείς εθελοντές δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QTc.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το tafamidis σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωση (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση του μαλακού καψακίου άπαξ ημερησίως, η μέγιστη, συγκέντρωση (Cmax) επιτυγχάνεται εντός διάμεσου χρόνου (tmax) διάρκειας 4 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, με πολλές θερμίδες μετέβαλε τον ρυθμό απορρόφησης, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χορήγηση του tafamidis με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Το tafamidis έχει υψηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες (> 99%) στο πλάσμα. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 16 λίτρα.
Η έκταση της δέσμευσης του tafamidis στις πρωτεΐνες του πλάσματος έχει αξιολογηθεί με χρήση πλάσματος ζώων και ανθρώπων. Η συγγένεια του tafamidis με την TTR είναι μεγαλύτερη από αυτήν με την αλβουμίνη. Συνεπώς, στο πλάσμα, το tafamidis είναι πιθανόν να δεσμεύεται κατά προτίμηση στην TTR, παρά τη σημαντικά υψηλότερη συγκέντρωση της αλβουμίνης (600 μM) σε σχέση με την TTR (3,6 μM).
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Δεν υπάρχει καμία σαφής ένδειξη χολικής απέκκρισης του tafamidis στους ανθρώπους. Βάσει των προκλινικών δεδομένων, υποδεικνύεται ότι το tafamidis μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης και απεκκρίνεται μέσω της χολής. Αυτή η οδός βιομετατροπής είναι εύλογη σε ανθρώπους, καθώς το 59% περίπου της χορηγούμενης συνολικής δόσης ανακτάται στα κόπρανα και το 22% περίπου ανακτάται στα ούρα. Βάσει των αποτελεσμάτων της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η φαινομενική κάθαρση από του στόματος του tafamidis μεγλουμίνης είναι 0,228 l/ώρα και η μέση ημίσεια ζωή στον πληθυσμό είναι περίπου 49 ώρες.
Γραμμικότητα δόσης και χρόνου
Η έκθεση από δοσολογία άπαξ ημερησίως με το tafamidis μεγλουμίνης αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης έως και τα 480 mg εφάπαξ δόσης και πολλαπλές δόσεις έως και 80 mg/ημέρα. Γενικά, οι αυξήσεις ήταν ανάλογες ή σχεδόν ανάλογες της δόσης και η κάθαρση του tafamidis ήταν σταθερή με την πάροδο του χρόνου.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες μετά από την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση tafamidis μεγλουμίνης 20 mg, υποδεικνύοντας έλλειψη επαγωγής ή αναστολής του μεταβολισμού του tafamidis.
Τα αποτελέσματα της δοσολογίας με πόσιμο διάλυμα tafamidis μεγλουμίνης 15 mg έως 60 mg άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες έδειξαν ότι η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την 14η ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υπέδειξαν μειωμένη συστηματική έκθεση (περίπου 40%) και αυξημένη ολική κάθαρση (0,52 l/ώρα έναντι 0,31 l/ώρα) στο tafamidis μεγλουμίνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9 συνολικά) σε σύγκριση με υγιή άτομα λόγω του μεγαλύτερου μη δεσμευμένου κλάσματος του tafamidis. Καθώς οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έχουν χαμηλότερα επίπεδα TTR από τα υγιή άτομα, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας εφόσον η στοιχειομετρία του tafamidis με την TTR πρωτεΐνη-στόχο του θα ήταν επαρκής για τη σταθεροποίηση του τετραμερούς TTR. Η έκθεση στο tafamidis ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι άγνωστη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το tafamidis δεν έχει αξιολογηθεί ειδικά σε αποκλειστική μελέτη ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του tafamidis αξιολογήθηκε σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης υψηλότερη από
18 ml/min. Οι φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις δεν υπέδειξαν καμία διαφορά στη φαινομενική κάθαρση από του στόματος του tafamidis σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 80 ml/min συγκριτικά με όσους είχαν κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από ή ίση με 80 ml/min. Η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν θεωρείται απαραίτητη.
Ηλικιωμένοι
Με βάση τα αποτελέσματα πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, τα άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών είχαν κατά μέσο όρο 15% χαμηλότερη εκτίμηση της φαινόμενης κάθαρσης από του στόματος σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με άτομα κάτω των 65 ετών. Ωστόσο, η διαφορά στην κάθαρση προκαλεί αυξήσεις < 20% στη μέση Cmax και την AUC συγκριτικά με νεότερα άτομα χωρίς να είναι κλινικά σημαντική.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Δεδομένα in vitro υπέδειξαν ότι το tafamidis δεν αναστέλλει σημαντικά τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6. Το
tafamidis δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση λόγω της επαγωγής του CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.
In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι δεν είναι πιθανό το tafamidis να προκαλέσει φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, με υποστρώματα UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT) συστηματικά. Το tafamidis μπορεί να αναστείλει τις εντερικές δράσεις του UGT1A1.
Το tafamidis επέδειξε χαμηλή δυνατότητα αναστολής της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας σε πολλά φάρμακα (Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (επίσης γνωστή ως P-γλυκοπρωτεΐνη, P-gp) συστηματικά και στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (organic cation transporter 2, OCT2), του μεταφορέα εξώθησης πολλών φαρμάκων και τοξινών 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1) και MATE2K, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) και OATP1B3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VYNDAQEL 20MG/CAP
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη (E 441)
Γλυκερίνη (E 422)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172) Σορβιτάνη
Σορβιτόλη (E 420)
Μαννιτόλη (Ε 421)
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Κεκαθαρμένο ύδωρ
Περιεχόμενα καψακίου
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 (E 1521) Σορβιτάνης μονοελαϊκός εστέρας (E 494) Πολυσορβικό 80 (E 433)
Μελάνι εκτύπωσης (Opacode μωβ)
Αιθυλική αλκοόλη Ισοπροπυλική αλκοόλη Κεκαθαρμένο ύδωρ
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 (E 1521) Φθαλικός οξικός πολυβινυλεστέρας Προπυλενογλυκόλη (Ε 1520)
Καρμίνιο (Ε 120)
Λαμπρό κυανό FCF (E 133) Υδροξείδιο του αμμωνίου (E 527) 28%
PVC/PA/alu/PVC-alu διάτρητες κυψέλες μίας δόσης
Μεγέθη συσκευασίας: μία συσκευασία των 30 x 1 μαλακών καψακίων και μία πολυσυσκευασία που περιέχει 90 (3 συσκευασίες των 30 x 1) μαλακά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.