VYXEOS LIPOSOMAL PD.C.S.INF (44+100) MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VYXEOS 00
Το Vyxeos liposomal ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων με νεοδιαγνωσμένη, σχετιζόμενη με θεραπεία οξεία μυελογενή λευχαιμία (t-AML) ή AML με αλλαγές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία (AML-MRC).
Η θεραπεία με το Vyxeos liposomal θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη γιατρού πεπειραμένου στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Το Vyxeos liposomal έχει διαφορετική δοσολογία από την ένεση δαουνορουβικίνης και την ένεση κυταραβίνης και δεν πρέπει να εναλλάσσεται με προϊόντα που περιέχουν δαουνορουβικίνη και/ή κυταραβίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η χορήγηση δόσεων του Vyxeos liposomal βασίζεται στο εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) του ασθενούς σύμφωνα με το ακόλουθο πρόγραμμα:
Πίνακας 1: Δόση και πρόγραμμα για το Vyxeos liposomal
| Θεραπεία | Πρόγραμμα χορήγησης δόσεων |
| Πρώτη επαγωγή | δαουνορουβικίνη 44 mg/m2 και κυταραβίνη 100 mg/m2 τις ημέρες 1, 3,και 5 |
| Δεύτερη επαγωγή | δαουνορουβικίνη 44 mg/m2 και κυταραβίνη 100 mg/m2 τις ημέρες 1 και 3 |
| Σταθεροποίηση | δαουνορουβικίνη 29 mg/m2 και κυταραβίνη 65 mg/m2 τις ημέρες 1 και 3 |
Συνιστώμενο πρόγραμμα χορήγησης δόσεων για επαγωγή ύφεσης
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2, χορηγείται ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά:
-
τις ημέρες 1, 3, και 5 ως πρώτο σχήμα της θεραπείας επαγωγής.
-
τις ημέρες 1 και 3 ως επακόλουθο σχήμα της θεραπείας επαγωγής, εάν απαιτείται.
Ένα επακόλουθο σχήμα επαγωγής μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η επίτευξη μυελού των οστών με φυσιολογική εμφάνιση ενδέχεται να απαιτεί περισσότερα από ένα σχήματα επαγωγής. Η αξιολόγηση του μυελού των οστών μετά την ανάκαμψη από το προηγούμενο σχήμα της θεραπείας επαγωγής καθορίζει εάν απαιτείται ένα περαιτέρω σχήμα επαγωγής. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής συνεχίζει να ωφελείται ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου έως κατά το μέγιστο 2 σχήματα επαγωγής.
Συνιστώμενο πρόγραμμα χορήγησης δόσεων για σταθεροποίηση
Ο πρώτος κύκλος σταθεροποίησης θα πρέπει να χορηγηθεί 5 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της τελευταίας επαγωγής.
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Vyxeos liposomal είναι 29 mg/65 mg/m2, χορηγείται ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά:
-
τις ημέρες 1 και 3 ως επακόλουθα σχήματα θεραπείας σταθεροποίησης, εάν απαιτείται.
Η θεραπεία σταθεροποίησης συνιστάται για ασθενείς που επιτυγχάνουν ύφεση και στους οποίους έχει επανέλθει ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) σε > 500/µl και ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει επανέλθει σε μεγαλύτερο από 50.000/µl απουσία μη αποδεκτής τοξικότητας. Ένα επακόλουθο σχήμα σταθεροποίησης μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν εξέλιξη νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα εντός του εύρους των 5 έως 8 εβδομάδων μετά την έναρξη της πρώτης σταθεροποίησης. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής συνεχίζει να ωφελείται ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου έως κατά το μέγιστο 2 σχήματα σταθεροποίησης.
Συνιστώμενες ρυθμίσεις δόσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αιματολογική ανταπόκριση και τοξικότητες.
Η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να καθυστερεί ή να διακόπτεται μόνιμα, εάν απαιτείται, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Οι ασθενείς μπορεί να λαμβάνουν προληπτική αγωγή για τη ναυτία και τον έμετο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντι-υπερουριχαιμικής θεραπείας (π.χ. αλοπουρινόλη) πριν από την έναρξη του Vyxeos liposomal.
Υπερευαισθησία
Για ήπια συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. ήπια έξαψη, εξάνθημα, κνησμός), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, και ο ασθενής θα πρέπει να επιβλέπεται, συμπεριλαμβάνοντας παρακολούθηση των ζωτικών σημείων. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου αργά μόλις επιλυθούν τα συμπτώματα, μειώνοντας κατά το ήμισυ το ρυθμό έγχυσης και θα πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη (20-25 mg) και ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη (10 mg).
Για μέτρια συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. μέτριο εξάνθημα, έξαψη, ήπια δύσπνοια, θωρακική δυσφορία) θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία. Θα πρέπει να δίδεται ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη (20-25 mg ή ισοδύναμο) και ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη (10 mg). Η έγχυση δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου. Όταν ξαναϋποβληθεί σε θεραπεία ο ασθενής, το Vyxeos liposomal θα πρέπει να δίδεται στην ίδια δόση και στον ίδιο ρυθμό και με προληπτική αγωγή.
Για βαριά/απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. υπόταση που απαιτεί θεραπεία με αγγειοσυσπαστικά, αγγειοοίδημα, αναπνευστική δυσχέρεια που απαιτεί βρογχοδιασταλτική θεραπεία, γενικευμένη κνίδωση), θα πρέπει να σταματά η θεραπεία. Θα πρέπει να δίδεται ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη (20-25 mg) και δεξαμεθαζόνη (10 mg), και θα πρέπει να προστίθεται επινεφρίνη
(αδρεναλίνη) ή βρογχοδιασταλτικά εφόσον ενδείκνυται. Μην ξεκινάτε εκ νέου την έγχυση, και μην ξαναϋποβάλετε σε θεραπεία. Η θεραπεία με το Vyxeos liposomal θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα (βλ.
παραγράφους 4,4 και 4.8).
Καρδιοτοξικότητα
Συνιστάται αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιακής τοξικότητας. Η θεραπεία με το Vyxeos liposomal θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν σημεία ή συμπτώματα καρδιομυοπάθειας, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.4).
Δόση που παραλείφθηκε
Εάν παραλείφθεί η προγραμματισμένη δόση Vyxeos liposomal, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν και θα πρέπει να ρυθμιστεί αναλόγως το πρόγραμμα χορήγησης δόσεων, διατηρώντας το διάστημα θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Ρύθμιση της δόσης δεν απαιτείται για ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] 60 ml/λεπτό έως 89 ml/λεπτό βάσει της εξίσωσης Cockcroft Gault [C-G]), μέτρια (CrCL 30 ml/λεπτό
έως 59 ml/λεπτό) ή βαριά (CrCL < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Vyxeos liposomal σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που αντιμετωπίζεται με αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με επίπεδο χολερυθρίνης μικρότερο ή ίσο
με 50 µmol/l. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Vyxeos liposomal σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που καταλήγει σε επίπεδο χολερυθρίνης μεγαλύτερο από 50 µmol/l. Το Vyxeos liposomal θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία μόνο εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεών του, το Vyxeos liposomal έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με υποτροπιάζουσα AML. Λόγω του περιορισμένου μεγέθους αυτών των μελετών, δεν είναι δυνατό να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη της χρήσης υπερτερούν των κινδύνων.
Το Vyxeos liposomal έχει μελετηθεί επίσης σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς
(< 22 ετών) με de novo AML, αλλά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το Vyxeos liposomal προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο. Δεν πρέπει να χορηγείται μέσω ενδομυϊκής, ενδορραχιαίας ή υποδόριας οδού.
Το Vyxeos liposomal χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί διάστημα 90 λεπτών. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται ώστε να διασφαλίζεται ότι δεν υπάρχει εξαγγείωση προκειμένου να αποφευχθεί ο κίνδυνος νέκρωσης ιστού.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Άλλα προϊόντα που περιέχουν δαουνορουβικίνη και/ή κυταραβίνη
Το Vyxeos liposomal δεν πρέπει να υποκαθίσταται ή να αντικαθίσταται με άλλα προϊόντα που περιέχουν δαουνορουβικίνη και/ή κυταραβίνη. Λόγω των σημαντικών διαφορών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, οι συστάσεις για τις δόσεις και το πρόγραμμα για το Vyxeos liposomal είναι διαφορετικές από εκείνες για ένεση υδροχλωρικής δαουνορουβικίνης, ένεση κυταραβίνης, ένεση λιποσωμιακής κιτρικής δαουνορουβικίνης, και ένεση λιποσωμιακής κυταραβίνης. Η ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος και η δόση θα πρέπει να επιβεβαιώνονται πριν από τη χορήγηση προκειμένου να αποφευχθούν σφάλματα χορήγησης δόσεων.
Βαριά μυελοκαταστολή
Βαριά μυελοκαταστολή (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων λοιμώξεων και αιμορραγικών συμβάντων) έχει αναφερθεί σε ασθενείς μετά από χορήγηση μιας θεραπευτικής δόσης Vyxeos liposomal. Σοβαρά ή θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων αιμορραγιών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), που σχετίζονται με βαριά θρομβοπενία, έχουν συμβεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Vyxeos liposomal. Θα πρέπει να λαμβάνεται αξιολόγηση γραμμής βάσης των τιμών αίματος, και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vyxeos liposomal για πιθανές κλινικές επιπλοκές λόγω μυελοκαταστολής. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής του Vyxeos liposomal στο πλάσμα, ο χρόνος επαναφοράς του ANC και των αιμοπεταλίων μπορεί να είναι παρατεταμένος και να απαιτεί επιπρόσθετη παρακολούθηση.
Μπορούν να χορηγούνται προφυλακτικά αντιλοιμώδη φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων αντιβακτηριακών, αντιιικών, αντιμυκητιασικών) κατά την περίοδο έντονης ουδετεροπενίας μέχρι να επιστρέψει ο ANC σε τιμές των 500/μl ή μεγαλύτερες. Εάν συμβούν επιπλοκές μυελοκαταστολής, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, π.χ. αντιλοιμώδη, παράγοντες διέγερσης αποικιών, μεταγγίσεις. Οι τιμές αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά έως την επαναφορά (βλ. παράγραφο 4.8).
Καρδιοτοξικότητα
Η καρδιοτοξικότητα είναι ένας γνωστός κίνδυνος της θεραπείας με ανθρακυκλίνες. Προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες (συμπεριλαμβανομένων ασθενών οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως τις συνιστώμενες μέγιστες αθροιστικές δόσεις δοξορουβικίνης ή υδροχλωρικής δαουνορουβικίνης), προϋπάρχουσα καρδιακή νόσος (συμπεριλαμβανομένης της διαταραγμένης καρδιακής λειτουργίας), προηγούμενη ακτινοθεραπεία του μεσοθωρακίου, ή ταυτόχρονη χρήση καρδιοτοξικών προϊόντων ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας επαγόμενης από τη δαουνορουβικίνη.
Σε δύο μελέτες μονού σκέλους που διενεργήθηκαν σε 65 υποβληθέντα σε προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες παιδιά με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML η οποία αντιμετωπίστηκε με έναν μόνο κύκλο θεραπείας επαγωγής (Κύκλο 1) του Vyxeos liposomal, παρατηρήθηκαν καρδιακές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένων της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας, της παράτασης του διαστήματος QT και της μείωσης του κλάσματος εξώθησης). Πολλές άλλες μακροπρόθεσμες μελέτες της θεραπείας με ανθρακυκλίνες/ανθρακενοδιόνη σε παιδιά υποδεικνύουν ότι ενδέχεται να εμφανιστούν συμφορητικές καρδιομυοπάθειες με λανθάνουσα περίοδο πολλών ετών (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνολικές αθροιστικές δόσεις μη λιποσωμιακής δαουνορουβικίνης μεγαλύτερες από 550 mg/m2 έχουν σχετιστεί με αυξημένη επίπτωση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας επαγόμενης από τη θεραπεία. Το όριο αυτό φαίνεται μικρότερο (400 mg/m2) σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ακτινοθεραπεία στο μεσοθωράκιο. Η σχέση μεταξύ της αθροιστικής δόσης του Vyxeos liposomal και του κινδύνου
καρδιοτοξικότητας δεν έχει καθοριστεί. Η συνολική αθροιστική έκθεση της δαουνορουβικίνης έχει περιγραφεί στον πίνακα παρακάτω.
Πίνακας 2: Αθροιστική έκθεση της δαουνορουβικίνης ανά σχήμα του Vyxeos liposomal
| Θεραπεία | Δαουνορουβικίνη ανά δόση | Αριθμός δόσεων ανά σχήμα | Δαουνορουβικίνη ανά σχήμα |
| Πρώτη επαγωγή | 44 mg/m2 | 3 | 132 mg/m2 |
| Δεύτερη επαγωγή | 44 mg/m2 | 2 | 88 mg/m2 |
| Κάθε σταθεροποίηση | 29 mg/m2 | 2 | 58 mg/m2 |
Συνιστάται μια καρδιακή εκτίμηση γραμμής βάσης με ένα ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και μια απεικόνιση ραδιοϊσοτοπική αγγειογραφία πολλαπλής διόδου (MUGA) ή μια ηχοκαρδιογραφία (ECHO), ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αυξημένη καρδιοτοξικότητα. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Η θεραπεία με το Vyxeos liposomal θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με διαταραγμένη καρδιακή λειτουργία εκτός εάν το όφελος της έναρξης ή της διακοπής της θεραπείας υπερσκελίζει τον κίνδυνο (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Αντισύλληψη και κύηση
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν το Vyxeos liposomal. Οι άνδρες και οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και
για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του Vyxeos liposomal (βλ. παράγραφο 4.6).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων, έχουν αναφερθεί με τη δαουνορουβικίνη και την κυταραβίνη.
Για μέτρια συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. μέτριο εξάνθημα, έξαψη, ήπια δύσπνοια, θωρακική δυσφορία) θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία. Θα πρέπει να δίδεται ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη (20-25 mg ή ισοδύναμο) και ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη (10 mg). Η έγχυση δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου. Όταν ξαναϋποβληθεί σε θεραπεία ο ασθενής, το Vyxeos liposomal θα πρέπει να δίδεται στην ίδια δόση και στον ίδιο ρυθμό και με προληπτική αγωγή.
Για βαριά/απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ. υπόταση που απαιτεί θεραπεία με αγγειοσυσπαστικά, αγγειοοίδημα, αναπνευστική δυσχέρεια που απαιτεί βρογχοδιασταλτική θεραπεία, γενικευμένη κνίδωση), θα πρέπει να σταματά η θεραπεία. Θα πρέπει να δίδεται ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη (20-25 mg) και δεξαμεθαζόνη (10 mg), και θα πρέπει να προστίθεται επινεφρίνη (αδρεναλίνη) ή βρογχοδιασταλτικά εφόσον ενδείκνυται. Δεν θα πρέπει να πραγματοποιείται εκ νέου έναρξη της έγχυσης ή εκ νέου υποβολή σε θεραπεία. Η θεραπεία με το Vyxeos liposomal θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Νέκρωση ιστού
Η δαουνορουβικίνη έχει συσχετιστεί με τοπική νέκρωση ιστού στο σημείο εξαγγείωσης του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε κλινικές μελέτες με το Vyxeos liposomal, συνέβη ένα συμβάν εξαγγείωσης, αλλά δεν παρατηρήθηκε νέκρωση. Προσοχή θα πρέπει να λαμβάνεται προκειμένου να διασφαλίζεται ότι δεν υπάρχει εξαγγείωση φαρμακευτικού προϊόντος όταν χορηγείται το Vyxeos liposomal. Το Vyxeos liposomal θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως μόνο. Δεν πρέπει να χορηγείται μέσω ενδομυϊκής, ενδορραχιαίας ή υποδόριας οδού (βλ. παράγραφο 4.2).
Αξιολόγηση ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας
Η ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με τη δαουνορουβικίνη και την κυταραβίνη. Συνιστάται αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές εξετάσεις πριν από τη χορήγηση του Vyxeos
liposomal και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Vyxeos liposomal σε ασθενείς με χολερυθρίνη ορού γραμμής βάσης μεγαλύτερη από 50 μmol/l, ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που αντιμετωπίζεται με αιμοκάθαρση. Το Vyxeos liposomal θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία μόνο εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.2).
Εργαστηριακές εξετάσεις
Το Vyxeos liposomal ενδέχεται να προκαλέσει υπερουριχαιμία λόγω ταχείας λύσης των λευχαιμικών κυττάρων. Τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία στην περίπτωση που αναπτυχθεί υπερουριχαιμία.
Ιστορικό νόσου του Wilson ή άλλη διαταραχή σχετιζόμενη με χαλκό
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg γλυκονικού χαλκού, που αντιστοιχούν σε 14 mg στοιχειακού χαλκού. Το Vyxeos liposomal θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό νόσου του Wilson ή άλλη διαταραχή σχετιζόμενη με χαλκό μόνο εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους (βλ.
παράγραφο 6.1). Διακόψτε το Vyxeos liposomal σε ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα οξείας τοξικότητας στο χαλκό.
Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις/Αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις
Χορήγηση ζώντων ή ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε ασθενείς ανοσοκατεσταλμένους από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ενδέχεται να καταλήξει σε σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Εμβολιασμός με ζων εμβόλιο θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν το Vyxeos liposomal. Νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγούνται. Ωστόσο, η αντίδραση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.
Γαστρεντερική βλεννογονίτιδα και διάρροια
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η απορρόφηση συνοδευτικών από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να επηρεαστεί σημαντικά από γαστρεντερική βλεννογονίτιδα και/ή διάρροια που εμφανίζεται συχνά σε σχέση με εντατική χημειοθεραπεία.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το Vyxeos liposomal. Η διανομή της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης στο λιποσωμιακό σκεύασμα του Vyxeos liposomal αναμένεται να μειώσει την πιθανότητα αλληλεπιδράσεων, επειδή οι συστηματικές ελεύθερου συγκεντρώσεις της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης είναι πολύ χαμηλότερες από όταν χορηγούνται ως το μη λιποσωμιακό σκεύασμα.
Καρδιοτοξικοί παράγοντες
Η ταυτόχρονη χρήση καρδιοτοξικών παραγόντων ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο της καρδιοτοξικότητας. Η χρήση του Vyxeos liposomal σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως λάβει δοξορουβικίνη αυξάνει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Μην χορηγείτε το Vyxeos liposomal σε συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες εκτός εάν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς παρακολουθείται στενά.
Ηπατοτοξικοί παράγοντες
Τα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν την ηπατική λειτουργία και να αυξήσουν την τοξικότητα. Καθώς η δαουνορουβικίνη μεταβολίζεται από το ήπαρ, οι αλλαγές στην ηπατική λειτουργία που προκαλούνται από συγχορηγούμενες θεραπείες ενδέχεται να επηρεάσουν το μεταβολισμό, τη φαρμακοκινητική, τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα, και/ή την τοξικότητα του Vyxeos liposomal (βλ. παράγραφο 5.2). Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά όταν το Vyxeos liposomal συγχορηγείται με ηπατοτοξικούς παράγοντες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Για τον αποκλεισμό τυχόν εγκυμοσύνης, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να υποβάλλονται σε τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη του Vyxeos liposomal. Τόσο οι άνδρες ασθενείς με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία όσο και οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vyxeos liposomal και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Vyxeos liposomal σε έγκυες γυναίκες. Βάσει αποτελεσμάτων από μελέτες σε ζώα και του μηχανισμού δράσης του, το Vyxeos liposomal δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία και δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει το Vyxeos liposomal, η γυναίκα θα πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο. Σε κάθε περίπτωση, συνιστάται η διενέργεια καρδιολογικής εξέτασης και εξετάσεων αίματος σε βρέφη και νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το Vyxeos liposomal απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το Vyxeos liposomal σε θηλάζοντα παιδιά, οι γυναίκες συνιστάται να διακόπτουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vyxeos liposomal.
Γονιμότητα
Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η ανδρική γονιμότητα ενδέχεται να διακυβεύεται από τη θεραπεία με το Vyxeos liposomal (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Vyxeos liposomal έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση και ζάλη έχουν αναφερθεί με τη χρήση του Vyxeos liposomal. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕΦ) ήταν υπερευαισθησία συμπεριλαμβάνοντας εξάνθημα (66,9%), εμπύρετη ουδετεροπενία (63,5%), οίδημα (52,3%),
διάρροια/κολίτιδα (49,9%), βλεννογονίτιδα (49,9%), κόπωση (46,4%), μυοσκελετικό άλγος (44,5%),
κοιλιακό άλγος (36,3%), μειωμένη όρεξη (33,9%), βήχα (33,9%), κεφαλαλγία (32,3%), ρίγη (31,2%),
αρρυθμία (30,4%), πυρεξία (29,6%), διαταραχές του ύπνου (25,1%), και υπόταση (23,7%).
Οι πιο σοβαρές και συχνά εμφανιζόμενες ΑΕΦ ήταν λοίμωξη (58,7%), καρδιοτοξικότητα (18,7%) και αιμορραγία (13,1%).
Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ΑΕΦ έχουν περιληφθεί υπό την κατάλληλη κατηγορία στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρείται σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές μελέτες.
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Για ταξινόμηση των ΑΕΦ που συμβαίνουν σε Βαθμούς 3-5, ένας
εκτενής κατάλογος είναι διαθέσιμος από το NCI στα NCI CTCAE. Η τοξικότητα βαθμολογείται ως ήπια (Βαθμός 1), μέτρια (Βαθμός 2), βαριά (Βαθμός 3), ή απειλητική για τη ζωή (Βαθμός 4), με ειδικές παραμέτρους σύμφωνα με το οργανικό σύστημα που εμπλέκεται. Ο θάνατος (Βαθμός 5) χρησιμοποιείται για ορισμένα από τα κριτήρια προκειμένου να υποδηλώσει ένα θανατηφόρο περιστατικό.
Πίνακας 3: ΑΕΦ που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το
Vyxeos liposomal (n=375)
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | ΑΕΦ/συχνότητα (%) | ΑΕΦ Βαθμού 3-5/Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνέςΛοίμωξη (78,1) | Πολύ συχνέςΛοίμωξη (58,7) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία(63,5)ΣυχνέςΘρομβοπενία (4,5)Ουδετεροπενία (3,7)Αναιμία (3,2) | Πολύ συχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία (62,4)ΣυχνέςΘρομβοπενία (3,7)Ουδετεροπενία (3,5)Αναιμία (2,1) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Πολύ συχνές Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος) (66,9) | ΣυχνέςΥπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος) (9,1) |
| Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές | ΣυχνέςΣύνδρομο λύσης όγκου (7,5) | ΣυχνέςΣύνδρομο λύσης όγκου (2,7) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΔιαταραχές ύπνου (25,1)Άγχος (17,3)Παραλήρημα (15,5) | ΣυχνέςΠαραλήρημα (2,4)Όχι συχνέςΔιαταραχές ύπνου (0,5) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνέςΚεφαλαλγία (32,3)Ζάλη (23,2) | ΣυχνέςΚεφαλαλγία (1,1)Όχι συχνέςΖάλη (0,8) |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Πολύ συχνέςΔυσλειτουργία της όρασης(10,4) | Όχι συχνέςΔυσλειτουργία της όρασης (0,3) |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ συχνέςΚαρδιοτοξικότητα (72)Αρρυθμίαα (30,4)Θωρακικό άλγος (17,6) | Πολύ συχνέςΚαρδιοτοξικότητα (18,7)ΣυχνέςΑρρυθμίαα (4,3)Θωρακικό άλγος (1,9) |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνέςΑιμορραγία (69,1)Υπόταση (23,7)Υπέρταση (17,3) | Πολύ συχνέςΑιμορραγία (13,1)ΣυχνέςΥπέρταση (6,9)Υπόταση (4,5) |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνέςΔύσπνοια (36,5)Βήχας (33,9)Πλευριτική συλλογή (13,9) | Πολύ συχνέςΔύσπνοια (13,1)Όχι συχνέςΠλευριτική συλλογή (0,8) |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | ΑΕΦ/συχνότητα (%) | ΑΕΦ Βαθμού 3-5/Συχνότητα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΝαυτία (51,7)Διάρροια/κολίτιδα (49,9)Βλεννογονίτιδα (49,9)Δυσκοιλιότητα (42,7)Κοιλιακό άλγος (36.3)Μειωμένη όρεξη (33,9)Έμετος (27,7)ΣυχνέςΔυσπεψία (9,6) | ΣυχνέςΔιάρροια/κολίτιδα (6,1)Κοιλιακό άλγος (2,9)Βλεννογονίτιδα (2,1)Μειωμένη όρεξη (1,6)Δυσκοιλιότητα (1,1)Ναυτία (1,1)Όχι συχνέςΔυσπεψία (0,5)Έμετος (0,3) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνέςΚνησμός (17,3)Υπεριδρωσία (10,1)ΣυχνέςΝυκτερινές εφιδρώσεις (8,3)Αλωπεκία (3,2)Όχι συχνέςΣύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (0,8) | Όχι συχνέςΥπεριδρωσία (0,3) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Πολύ συχνέςΜυοσκελετικό άλγος (44,5) | ΣυχνέςΜυοσκελετικό άλγος (5,1) |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Πολύ συχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (10,4) | ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια (6,4) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνέςΟίδημα (52,3)Κόπωση (46,4)Ρίγη (31,2)Πυρεξία (29,6) | Πολύ συχνέςΚόπωση (10,4)ΣυχνέςΠυρεξία (3,2)Οίδημα (2,7)Όχι συχνέςΡίγη (0,3) |
α Οι όροι στην ομάδα αρρυθμιών περιλαμβάνουν κολπική μαρμαρυγή, βραδυκαρδία, και η πιο συχνά αναφερόμενη αρρυθμία ήταν η ταχυκαρδία
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Λόγω της ουδετεροπενίας που παρουσιάστηκε με το Vyxeos liposomal, λοιμώξεις διαφόρων τύπων ήταν πολύ συχνές ΑΕΦ. Πνευμονία, σήψη και βακτηριαιμία ήταν οι πιο συχνά παρατηρούμενες σοβαρές λοιμώξεις ως ΑΕΦ στον πληθυσμό των κλινικών μελετών. Η επίπτωση συμβάντων λοίμωξης ήταν 78,1%, η επίπτωση μη σοβαρών συμβάντων λοίμωξης ήταν 73,1%, η επίπτωση σοβαρών συμβάντων λοίμωξης ήταν 28,5%, η επίπτωση λοιμώξεων που οδήγησαν σε διακοπή είναι 0,5%. Η επίπτωση θανατηφόρων λοιμώξεων ήταν 6,9%. Οι θανατηφόρες λοιμώξεις που παρουσιάστηκαν ήταν σήψη και πνευμονία (βλ. παράγραφο 4.4).
Αιμορραγία
Λόγω της θρομβοπενίας που παρουσιάστηκε με το Vyxeos liposomal παρατηρήθηκε μια ποικιλία συμβάντων αιμορραγίας σε κλινικές μελέτες. Το πιο συχνό αιμορραγικό συμβάν ήταν η επίσταξη, και η πλειονότητα αυτών θεωρήθηκε όχι σοβαρή (29,1%). Η επίπτωση συμβάντων αιμορραγίας
είναι 69,1%, η επίπτωση μη σοβαρών συμβάντων αιμορραγίας είναι 67,2%, η επίπτωση σοβαρών συμβάντων αιμορραγίας είναι 5,6%, η επίπτωση αιμορραγιών που οδήγησαν σε διακοπή είναι 0. Η επίπτωση θανατηφόρων αιμορραγιών ήταν 2,1%. Σοβαρά ή θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων αιμορραγιών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), που σχετίζονται με βαριά θρομβοπενία, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Vyxeos liposomal (βλ. παράγραφο 4.4).
Καρδιοτοξικότητα
Καρδιοτοξικότητες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Vyxeos liposomal. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ΑΕΦ ήταν το μειωμένο κλάσμα εξώθησης και η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η καρδιοτοξικότητα είναι ένας γνωστός κίνδυνος της θεραπείας με ανθρακυκλίνες. Η επίπτωση όλων των συμβάντων καρδιοτοξικότητας ήταν 72,0%, η επίπτωση μη σοβαρών συμβάντων καρδιοτοξικότητας ήταν 68,5%, η επίπτωση σοβαρών συμβάντων καρδιοτοξικότητας ήταν 9,1%, η επίπτωση καρδιοτοξικότητας που οδήγησε σε διακοπή είναι 0,5%. Η επίπτωση θανατηφόρας καρδιοτοξικότητας είναι 0,5%. Η καρδιακή ανακοπή αναφέρθηκε ως ένα θανατηφόρο συμβάν. Ο ασθενής παρουσίασε θρομβοπενία και ουδετεροπενία που συνέβαλε σε καρδιακή ανακοπή (βλ. παράγραφο 4.4).
Υπερευαισθησία
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν πολύ συχνές ΑΕΦ σε κλινικές μελέτες με το Vyxeos liposomal. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ΑΕΦ υπερευαισθησίας ήταν εξανθήματα και η πλειονότητα αυτών ήταν όχι σοβαρές (38,9%). Η επίπτωση όλων των συμβάντων υπερευαισθησίας ήταν 66,9%, η επίπτωση μη σοβαρών συμβάντων υπερευαισθησίας ήταν 66,4 % εκ των οποίων το 38,9% ήταν εξάνθημα, η επίπτωση σοβαρών συμβάντων υπερευαισθησίας ήταν 1,1%, η συχνότητα υπερευαισθησίας που οδήγησε σε διακοπή είναι 0. Η συχνότητα θανατηφόρων συμβάντων υπερευαισθησίας ήταν 0 (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός Υποτροπιάζουσα AML
Το προφίλ ασφάλειας του Vyxeos liposomal σε 38 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα AML στη μελέτη AAML1421 φάνηκε να είναι σε γενικές γραμμές παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην εγκεκριμένη ένδειξη σε ενήλικες με νεοθεραπευόμενη AML οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το Vyxeos liposomal (βλ. παράγραφο 4.2). Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη AAML 1421 που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς και τα οποία διέφεραν ή ήταν πιο βαριάς μορφής απ’ ό,τι εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (λαμβανομένων υπόψη των περιορισμών σε συγκρίσεις μεταξύ μελετών) περιλάμβαναν κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (47,4%), παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (28,9%), πρώιμη έναρξη καρδιοτοξικότητας (οριζόμενη ως > 10% μείωση του LVEF έως τελικό LVEF < 50% LVEF, 21,0%), υποκαλιαιμία βαριάς μορφής (13,2%), υπεργλυκαιμία (7,9%) και αύξηση της ALT (7,9%). Υπέρταση παρατηρήθηκε στο 18,2% αυτών των παιδιατρικών ασθενών.
Δεν υπάρχουν παιδιατρικά δεδομένα για το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας πέραν της διάρκειας της μελέτης (26 μήνες). Δεν υπάρχουν, συνεπώς, παιδιατρικά δεδομένα ασφάλειας όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη καρδιοτοξικότητα του Vyxeos liposomal. Αυτό περιλαμβάνει τη μακροπρόθεσμη καρδιοτοξικότητα όταν χρησιμοποιείται σε δόσεις πάνω από τη μέγιστη αθροιστική δόση ανθρακυκλινών κατά τη διάρκεια της ζωής. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις της θεραπείας με το Vyxeos liposomal στην ανάπτυξη και την ωρίμανση.
De novo AML
Η ασφάλεια του Vyxeos liposomal σε συνδυασμό με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη μελετήθηκε σε 361 παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες (< 22 ετών) ασθενείς στη μελέτη AAML 1831 (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Η σχέση των ανεπιθύμητων συμβάντων με το φάρμακο της μελέτης δεν συλλέχθηκε. Το 90,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Vyxeos liposomal και γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είχαν τουλάχιστον ένα TEAE (ανεπιθύμητο συμβάν εμφανιζόμενο κατά τη θεραπεία).
286 (79,2%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vyxeos liposomal και γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη
είχαν τουλάχιστον 1 TEAE Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Τα TEAE που αναφέρθηκαν πιο συχνά με βάση τον προτιμώμενο όρο (PT) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vyxeos liposomal και γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (213 [59,0%] συμμετέχοντες), σηψαιμία (131 [36,3%] συμμετέχοντες), υπέρταση (102 [28,3%] συμμετέχοντες), αυξημένη αμινοτρανσφεράση
της αλανίνης (85 [23,5%] συμμετέχοντες), ανορεξία (81 [22,4%] συμμετέχοντες), μειωμένο EF
(κλάσμα εξώθησης) (78 [21,6%] συμμετέχοντες) και υποκαλιαιμία (77 [21,3%] συμμετέχοντες). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Vyxeos liposomal ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική εμπειρία στη διαχείριση υπερδοσολογίας σε ασθενείς. Εάν συμβεί υπερδοσολογία, αναμένεται επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το Vyxeos liposomal και θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία (συμπεριλαμβάνοντας αντιλοιμώδη, μεταγγίσεις αίματος και αιμοπεταλίων, παράγοντες διέγερσης αποικιών, και εντατική θεραπεία όπως απαιτείται) έως ότου ανακάμψει ο ασθενής. Να παρατηρείτε προσεκτικά τον ασθενή στην πάροδο του χρόνου για σημεία καρδιοτοξικότητας και να παρέχετε κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VYXEOS 00
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, συνδυασμοί αντινεοπλασματικών φαρμάκων, κυταραβίνη και δαουνορουβικίνη κωδικός ATC: L01XY01.
Μηχανισμός δράσης
Το Vyxeos liposomal είναι ένα λιποσωμιακό σκεύασμα ενός σταθερού συνδυασμού δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης με μοριακή αναλογία 1:5. Η μοριακή αναλογία 1:5 έχει φανεί in vitro και in vivo ότι μεγιστοποιεί τη συνεργιστική αντικαρκινική δράση στην AML.
Η δαουνορουβικίνη έχει αντιμιτωτική και κυτταροτοξική δράση, που επιτυγχάνεται μέσω σχηματισμού συμπλεγμάτων με DNA, αναστέλλοντας τη δράση της τοποϊσομεράσης ΙΙ, αναστέλλοντας τη δράσης της DNA πολυμεράσης, επηρεάζοντας τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, και παράγοντας ελεύθερες ρίζες που προκαλούν βλάβη στο DNA.
Η κυταραβίνη είναι ένας ειδικός για τη φάση του κυτταρικού κύκλου αντινεοπλασματικός παράγοντας, που επηρεάζει κύτταρα μόνο κατά τη διάρκεια της φάσης S της κυτταρικής διαίρεσης. Ενδοκυτταρικά, η κυταραβίνη μετατρέπεται σε κυταραβίνη-5-τριφωσφορική (ara-CTP), που είναι ο ενεργός μεταβολίτης. Ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται ότι το
ara-CTP δρα κυρίως μέσω αναστολής της σύνθεσης του DNA. Η ενσωμάτωση στο DNA και στο RNA μπορεί επίσης να συμβάλλει σε κυτταροτοξικότητα στην κυταραβίνη. Η κυταραβίνη είναι κυτταροτοξική σε πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα θηλαστικών σε καλλιέργεια.
Τα λιποσωμάτια του Vyxeos liposomal παρουσιάζουν παρατεταμένο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα έπειτα από ενδοφλέβια έγχυση, με περισσότερο από το 99% της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης στο πλάσμα να παραμένει ενθυλακωμένο εντός των λιποσωματίων. Το Vyxeos liposomal διανέμει ένα συνεργιστικό συνδυασμό δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα για παρατεταμένο διάστημα χρόνου. Με βάση δεδομένα σε ζώα, τα λιποσωμάτια του Vyxeos liposomal συσσωρεύονται και παραμένουν σε υψηλή συγκέντρωση στο μυελό των οστών, όπου κατά προτίμηση προσλαμβάνονται άθικτα από τα λευχαιμικά κύτταρα σε μια διαδικασία ενεργούς
εγκόλπωσης. Σε ποντικούς που έχουν λευχαιμία, τα λιποσωμάτια προσλαμβάνονται από τα λευχαιμικά κύτταρα σε μεγαλύτερη έκταση από ό,τι από τα φυσιολογικά κύτταρα μυελού των οστών. Μετά από εσωτερίκευση, τα λιποσωμάτια του Vyxeos liposomal υποβάλλονται σε αποδόμηση, απελευθερώνοντας δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη εντός του ενδοκυτταρικού περιβάλλοντος, επιτρέποντας στα φαρμακευτικά προϊόντα να ασκήσουν τη συνεργιστική αντινεοπλασματική δράση τους.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Vyxeos liposomal σε ενήλικες για τη θεραπεία νεοδιαγνωσμένης AML αξιολογήθηκε σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη (Μελέτη 301) και η αποτελεσματικότητα του Vyxeos liposomal σε παιδιατρικούς ασθενείς για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας AML αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη, την AAML 1421.
Μελέτη 301 σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου AML που δεν είχαν λάβει θεραπεία
Η μελέτη 301 ήταν μια Φάσης 3 τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή, με παράλληλα σκέλη, μελέτη ανωτερότητας η οποία αξιολόγησε το Vyxeos liposomal έναντι ενός τυπικού συνδυασμού κυταραβίνης και δαουνορουβικίνης (7+3) σε 309 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 60 και 75 ετών με υψηλού κινδύνου AML που δεν είχαν λάβει θεραπεία. Οι ασθενείς με τους ακόλουθους υποτύπους AML περιλήφθηκαν στη μελέτη: σχετιζόμενη με θεραπεία AML (t-AML), μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο AML (MDS AML) και χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία AML (CMMoL AML) με τεκμηριωμένο ιστορικό MDS ή CMMoL πριν από το μετασχηματισμό σε AML, και de novo AML με αλλαγές καρυοτύπου χαρακτηριστικές της μυελοδυσπλασίας (σύμφωνα με τα κριτήρια 2008 WHO).
Η μελέτη περιλάμβανε 2 φάσεις, 1) Φάση θεραπείας κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν έως και 2 σχήματα επαγωγής και 2 σχήματα σταθεροποίησης, και 2) μια Φάση παρακολούθησης, η οποία ξεκινά 30 ημέρες μετά το τελευταίο σχήμα επαγωγής ή σταθεροποίησης και συνεχίστηκε για έως και 5 χρόνια από την τυχαιοποίηση. Ο αριθμός των επαγωγών και των σταθεροποιήσεων που έλαβε ένας ασθενής εξαρτήθηκε από την πλήρη ανταπόκριση (CR) ή την πλήρη ανταπόκριση με ατελή ανάκαμψη (CRi), που επιβεβαιώθηκε μέσω αξιολόγησης του μυελού των οστών. Σε κλινικές μελέτες μόνο, 100 μονάδες/m2/ημέρα Vyxeos liposomal (ισοδύναμο με 44 mg/100 mg/m2) χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά τις ημέρες 1, 3, και 5 για την πρώτη επαγωγή και τις
ημέρες 1 και 3 για ασθενείς που απαιτούσαν μια δεύτερη επαγωγή. Μια δεύτερη επαγωγή συστήθηκε ιδιαίτερα για ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν CR ή Cri στο πρώτο σχήμα επαγωγής και ήταν υποχρεωτική για ασθενείς που πέτυχαν μεγαλύτερη από 50% μείωση στο ποσοστό βλαστών. Η μετά την ύφεση θεραπεία με μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) επιτράπηκε είτε στη θέση της χημειοθεραπείας σταθεροποίησης είτε μετά από αυτήν. Για τα σχήματα σταθεροποίησης, σε κλινικές μελέτες μόνο, η δόση του Vyxeos liposomal μειώθηκε
σε 65 μονάδες/m2/ημέρα (ισοδύναμο με 29mg/65 mg/m2) τις ημέρες 1 και 3. Στο σκέλος 7+3, η πρώτη επαγωγή αποτελείτο από κυταραβίνη 100 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1 έως 7 μέσω συνεχούς έγχυσης, και δαουνορουβικίνη 60 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1, 2, και 3 ενώ ως δεύτερη επαγωγή και σταθεροποίηση χορηγήθηκε κυταραβίνη τις ημέρες 1 έως 5 και δαουνορουβικίνη τις ημέρες 1 και 2.
Τυχαιοποιήθηκαν 153 ασθενείς στο Vyxeos liposomal και 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου 7+3. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 68 (εύρος 60-75 ετών), 61% ήταν άνδρες, και 88% είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-1. Στη γραμμή βάσης, το 20% είχε
t-AML, το 54% είχε AML με προγενέστερη αιματολογική διαταραχή και το 25% είχε de novo AML με σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία κυτταρογενετικές ανωμαλίες˙ το 34% είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με κάποιο υπομεθυλιτωτικό παράγοντα για MDS˙ το 54% είχε μη φυσιολογικό καρυότυπο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά γραμμής βάσης ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Μετάλλαξη στο FLT3 προσδιορίστηκε στο 15% (43/279) των ασθενών που εξετάστηκαν και μετάλλαξη στο NPM1 προσδιορίστηκε στο 9% (25/283) των ασθενών που εξετάστηκαν.
Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση η οποία μετρήθηκε από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως το θάνατο από οποιοδήποτε αίτιο. Το Vyxeos liposomal κατέδειξε ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ σε σύγκριση με το 7+3 θεραπευτικό σχήμα σύγκρισης (Εικόνα 1). Η διάμεση επιβίωση για την ομάδα θεραπείας με το Vyxeos liposomal ήταν 9,56 μήνες σε
σύγκριση με 5,95 μήνες για την ομάδα θεραπείας 7+3 (Λόγος κινδύνου = 0,69, 95% Δ.Ε. = 0,52, 0,90,
αμφίπλευρη δοκιμασία log- rank p = 0,005).
Το συνολικό ποσοστό της HSCT ήταν 34% (52/153) στο σκέλος με το Vyxeos liposomal και 25%
(39/156) στο σκέλος ελέγχου.
Συμβάντα/Ν Διάμεση επιβ. (95% Δ.Ε.)
Μήνες από την τυχαιοποίηση
Επιβίωση (%)
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, πληθυσμός ITT
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 301
| Vyxeos liposomal N=153 | 7+3N=156 | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% Δ.Ε.) | 9,56 (6,60, 11,86) | 5,95 (4,99, 7,75) |
| Λόγος κινδύνου (95% Δ.Ε.) | 0,69 (0,52, 0,90) | |
| τιμή p (αμφίπλευρη) α | 0,005 | |
| Επιβίωση ελεύθερη συμβάντων | ||
| Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% Δ.Ε.) | 2,53 (2,07, 4,99) | 1,31 (1,08, 1,64) |
| Λόγος κινδύνου (95% Δ.Ε.) | 0,74 (0,58, 0,96) | |
| τιμή p (αμφίπλευρη) α | 0,021 | |
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% Δ.Ε.) | 1,69 (1,03, 2,78) | |
| τιμή p (αμφίπλευρη) β | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95% Δ.Ε.) | 1,77 (1,11, 2,81) | |
| Vyxeos liposomal N=153 | 7+3N=156 | |
| τιμή p (αμφίπλευρη) β | 0,016 | |
Συντμήσεις: Δ.Ε. = Διάστημα εμπιστοσύνης, CR= Πλήρης ανταπόκριση, CRi= Πλήρης ανταπόκριση με ατελή ανάκαμψη
α τιμή p από στρωματοποιημένη δοκιμασία log rank με στρωματοποίηση ανά ηλικία και υπότυπο AML
β τιμή p από στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel με στρωματοποίηση ανά ηλικία και υπότυπο AML
Παρακολούθηση 60 μηνών
Ο ρυθμός συνολικής επιβίωσης για 60 μήνες ήταν υψηλότερος για το σκέλος θεραπείας του Vyxeos
liposomal (18%) έναντι του σκέλους θεραπείας 7+3 (8%), ενώ ο λόγος κινδύνου ήταν
0,70, 95% Δ.Ε. = 0,55, 0,91.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υποτροπιάζουσα AML
Η αποτελεσματικότητα του Vyxeos liposomal ως εφάπαξ παράγοντας αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης 1/2, μονού σκέλους (AAML 1421), η οποία διεξήχθη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Vyxeos liposomal σε 38 παιδιατρικούς και νέους ενήλικες ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με πρώτη υποτροπή της AML. Η θεραπεία της μελέτης συνίστατο σε έναν κύκλο επαγωγής με Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά τις ημέρες 1, 3 και 5 και ακολουθήθηκε από φλουδαραβίνη, κυταραβίνη, και G-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων) (θεραπευτικό πρωτόκολλο FLAG) για τον κύκλο 2. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 11 έτη (εύρος, 1-21 ετών). Οι οχτώ (21%) από τους ασθενείς ήταν μεταξύ 18 και 21 ετών. Οι ασθενείς που έλαβαν ισοδύναμα δαουνορουβικίνης > 450 mg/m2 αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (το οποίο οριζόταν ως CR ή CRp) έπειτα από το Vyxeos liposomal (Κύκλος 1) ακολουθούμενο από FLAG (Κύκλος 2). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 68% (90% ΔΕ Clopper-Pearson 53% έως 80%). Μετά τον κύκλο 1, 16 (43%) ασθενείς είχαν ανταπόκριση στη θεραπεία CR + CRp, συμπεριλαμβανομένων 14 (38%) ασθενών οι οποίοι πέτυχαν CR και με βάση τα 7 άτομα με διαθέσιμα δεδομένα υποτροπής, η διάμεση διάρκεια CR ήταν 284 ημέρες.
De novo AML
Η αποτελεσματικότητα του Vyxeos liposomal σε παιδιατρικούς ασθενείς με de novo AML μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 (AAML 1831) που συνέκρινε τη συνήθη χημειοθεραπεία (κυταραβίνη/δαουνορουβικίνη) συν γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (GO) (Σκέλος Α) με το Vyxeos liposomal συν GO (Σκέλος Β). Στο σκέλος του Vyxeos liposomal συμπεριλήφθηκαν 361 παιδιατρικοί και νεαροί ενήλικες ασθενείς ηλικίας κάτω των
22 ετών. Με βάση τα αποτελέσματα της προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης, η ένταξη στο Σκέλος Β (Vyxeos liposomal συν GO) διακόπηκε και τερματίστηκε πρόωρα λόγω ματαιότητας. Η διάμεση επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS, πρωτεύον τελικό σημείο) ήταν μη εκτιμήσιμη για το Σκέλος A και εκτιμήθηκε στους 30,9 μήνες (95% Δ.Ε., 20,9-μη υπολογίσιμο [NC]) για το Σκέλος B. Ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου (95% Δ.Ε.) ήταν 1,39 (1,09-1,77). Επιπλέον, ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) και για τα δύο σκέλη ήταν μη εκτιμήσιμη, ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου (95% Δ.Ε.) ήταν 1,08 (0,78-1,48).
Η φαρμακοκινητική της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που χορηγούνται ως Vyxeos liposomal διερευνήθηκε σε ενήλικους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μια δόση
δαουνορουβικίνης 44 mg/m2 και κυταραβίνης 100 mg/m2 χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών τις ημέρες 1, 3, και 5. Η φαρμακοκινητική κάθε φαρμακευτικού προϊόντος βασίστηκε σε συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (δηλ. ενθυλακωμένο συν μη-ενθυλακωμένο φαρμακευτικό προϊόν). Μετά τη δόση που χορηγήθηκε την ημέρα 5, οι μέσες (% συντελεστής
διακύμανσης [CV]) μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) για τη δαουνορουβικίνη
ήταν 26,0 (32,7%) mcg/ml και για την κυταραβίνη ήταν 62,2 (33,7%) mcg/ml. Το μέσο (%CV) εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) κατά τη διάρκεια ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος για τη δαουνορουβικίνη ήταν 637 (38,4%) mcg∙h/ml και για την κυταραβίνη ήταν 1.900 (44,3%)mcg∙h/ml.
Όταν η δαουνορουβικίνη και η κυταραβίνη χορηγούνται ως συστατικά του Vyxeos liposomal, τα λιποσωμάτια εμφανίζονται να διέπουν την κατανομή τους στους ιστούς και τους ρυθμούς αποβολής, επομένως, ενώ τα μη-λιποσωμιακά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν εμφανώς διαφορετική κάθαρση (CL), όγκο κατανομής (V), και τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2), το Vyxeos liposomal κάνει αυτές τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους να συγκλίνουν.
Η αναλογία συσσώρευσης ήταν 1,3 για τη δαουνορουβικίνη και 1,4 για την κυταραβίνη. Δεν υπήρχαν αποδείξεις για χρονοεξαρτώμενη κινητική ή μείζονες αποκλίσεις από την αναλογικότητα των δόσεων σε όλο το εύρος από 1,3 mg/3 mg ανά m2 έως 59 mg/134 mg ανά m2 (0,03 έως 1,3 φορές η εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία).
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής (%CV) για τη δαουνορουβικίνη είναι 6,6 l (36,8%) και για την κυταραβίνη είναι 7,1 l (49,2%). Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος δεν αξιολογήθηκε.
Μεταβολισμός και βιομετασχηματισμός
Παρόμοια με τη μη-λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη, επακόλουθα της απελευθέρωσης από τα λιποσωμάτια του Vyxeos liposomal, τόσο η δαουνορουβικίνη όσο και η κυταραβίνη μεταβολίζονται εκτενώς στο σώμα. Η δαουνορουβικίνη καταλύεται κυρίως από ηπατική και
μη-ηπατική αλδο-κετο αναγωγάση και καρβονυλο-αναγωγάση στον ενεργό μεταβολίτη δαουνορουβικινόλη. Η κυταραβίνη μεταβολίζεται από την απαμινάση της κυτιδίνης στον ανενεργό μεταβολίτη 1-β-D-αραβινοφουρανοσυλουρακίλη (AraU). Σε αντίθεση με τη μη-λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη, που μεταβολίζονται γρήγορα στους αντίστοιχους μεταβολίτες, η δαουνορουβικίνη και η κυταραβίνη μετά τη χορήγηση του Vyxeos liposomal είναι ελεύθερες βάσεις ενθυλακωμένες σε λιποσωμάτια. Τα προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου που ελήφθησαν
από 13 έως 26 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Vyxeos liposomal 100 μονάδες/m2 (ισοδύναμο με 44 mg/ m² δαουνορουβικίνης και 100 mg/ m² κυταραβίνης) τις ημέρες 1, 3, και 5 έδειξαν ότι η αναλογία μέσης AUClast μεταβολίτη:μητρικής ένωσης για τη δαουνορουβικινόλη και την AraU ήταν 1,79% και 3,22% εκείνης για τη δαουνορουβικίνη και την κυταραβίνη, αντίστοιχα, που είναι χαμηλότερες από εκείνες που αναφέρονται συνήθως για μη-λιποσωμιακά προϊόντα, ~40-60% για δαουνορουβικινόλη:δαουνορουβικίνη και ~80% για AraU:κυταραβίνη. Τα χαμηλότερα ποσοστά αναλογιών μεταβολίτη:μητρικής ένωσης μετά τη χορήγηση του Vyxeos liposomal υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης στην κυκλοφορία είναι εγκλωβισμένο εντός των λιποσωματίων του Vyxeos liposomal, όπου είναι απρόσιτα σε ένζυμα που μεταβολίζουν φαρμακευτικά προϊόντα.
Αποβολή
Το Vyxeos liposomal παρουσιάζει παρατεταμένη ημιζωή (%CV) 31,5 ωρών (28,5%) για τη δαουνορουβικίνη και 40,4 ωρών (24,2%) για την κυταραβίνη με περισσότερο από το 99% της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης στο πλάσμα να παραμένει ενθυλακωμένο εντός των λιποσωματίων. Η κάθαρση (%CV) είναι 0,16 l/ώρα (53,3%) για τη δαουνορουβικίνη και 0,13 l/h (60,2%) για την κυταραβίνη.
Η απέκκριση στα ούρα της δαουνορουβικίνης και της δαουνορουβικινόλης αντιστοιχεί στο 9% της χορηγούμενης δόσης δαουνορουβικίνης, και η απέκκριση στα ούρα της κυταραβίνης και της AraU αντιστοιχεί στο 71% της χορηγούμενης δόσης κυταραβίνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στις παραμέτρους κάθαρσης και όγκου της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης με βάση την
ηλικία (1 έως 81 ετών), το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος, τον δείκτη μάζας σώματος, και τον αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι κανονικοποιημένες ως προς τη δόση μέσες εκθέσεις της ολικής δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από 59 mg/135 mg/m2 ήταν συγκρίσιμες με αυτές της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης μετά από 44 mg/100 mg/m2 σε ενήλικες.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του Vyxeos liposomal σε ασθενείς ηλικίας > 85 ετών δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση μία ειδική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της μέτριας έως βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του Vyxeos liposomal και μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κάθαρση της δαουνορουβικίνης ή της κυταραβίνης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στη γραμμή βάσης Οι πιθανές επιδράσεις της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου που αντιμετωπίζεται με αιμοκάθαρση στη φαρμακοκινητική της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που χορηγήθηκαν ως Vyxeos liposomal είναι άγνωστες (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της συνολικής δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης δεν τροποποιήθηκε σε ασθενείς με χολερυθρίνη ≤ 50 μmol/l. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 50 μmol/l είναι άγνωστη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VYXEOS 00
Διστεαρική φωσφατιδυλοχολίνη Διστεαρική φωσφατιδυλογλυκερόλη Χοληστερόλη
Γλυκονικός χαλκός
Τρολαμίνη (για ρύθμιση του pH) Σακχαρόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Κλειστά φιαλίδια
4 χρόνια.
Σταθερότητα ανασυσταθέντος εναιωρήματος στο φιαλίδιο
Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχτεί για 4 ώρες στους 2 °C έως 8 °C
όταν διατηρείται σε όρθια θέση.
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Σταθερότητα του αραιωμένου διαλύματος έγχυσης
Η χημική και η φυσική σταθερότητα εν χρήσει έχει καταδειχτεί για 4 ώρες στους 2 °C έως 8 °C.
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Ο μέγιστος συνολικός χρόνος φύλαξης για το ανασυσταθέν προϊόν εντός του φιαλιδίου και το ανασυσταθέν προϊόν που έχει αραιωθεί στον σάκο έγχυσης είναι έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο αρχικό κουτί προκειμένου να προστατεύεται από το φως. Φυλάσσετε σε όρθια θέση.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο 50 ml (γυαλί τύπου 1) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό από χλωροβουτύλιο), και επιπωματικό (από αλουμίνιο) που περιέχει 44 mg δαουνορουβικίνης και 100 mg κυταραβίνης.
Κάθε συσκευασία περιέχει είτε 1 φιαλίδιο, 2 φιαλίδια ή 5 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Vyxeos liposomal είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν. Πρέπει να τηρούνται οι εφαρμοζόμενες ειδικές διαδικασίες χειρισμού και απόρριψης. Το προϊόν προορίζεται για μια χρήση μόνο.
Οδηγίες προετοιμασίας:
-
Καθορίστε τη δόση και των αριθμών φιαλιδίων Vyxeos liposomal με βάση την BSA του μεμονωμένου ασθενούς όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
-
Αφαιρέστε τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων Vyxeos liposomal από το ψυγείο και αφήστε τα να εξισορροπηθούν σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 30 °C) για 30 λεπτά.
-
Κατόπιν, κάντε ανασύσταση σε κάθε φιαλίδιο με 19 ml στείρο ενέσιμο ύδωρ χρησιμοποιώντας σύριγγα των 20 ml, και αμέσως μετά ξεκινήστε ένα χρονόμετρο στα 5 λεπτά.
-
Ανακινήστε προσεκτικά το περιεχόμενο του φιαλιδίου για 5 λεπτά ενόσω αναστρέφετε απαλά το φιαλίδιο κάθε 30 δευτερόλεπτα.
-
Μην θερμαίνετε, στροβιλίζετε, ή αναταράσσετε με δύναμη.
-
Μετά την ανασύσταση, αφήστε το σε ηρεμία για 15 λεπτά.
-
Το ανασυσταθέν προϊόν θα πρέπει να είναι μια αδιαφανής, ιώδης, ομογενής διασπορά, ουσιαστικά ελεύθερη από εμφανή σωματίδια.
-
Εάν το ανασυσταθέν προϊόν δεν αραιωθεί αμέσως μέσα σε ένα σάκο έγχυσης, φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C) για έως και 4 ώρες.
-
Μετά τη φύλαξη του ανασυσταθέντος προϊόντος εντός του φιαλιδίου για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C σε όρθια θέση, το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να αραιωθεί αμέσως μέσα σε διάλυμα έγχυσης και να χορηγηθεί στον χρόνο έγχυσης των 90 λεπτών.
-
Το ανασυσταθέν προϊόν εντός του φιαλιδίου και το ανασυσταθέν προϊόν που έχει αραιωθεί σε διάλυμα έγχυσης παραμένουν σταθερά για μέγιστο συνολικό χρόνο φύλαξης έως και 4 ώρες όταν φυλάσσονται σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C. Το διάστημα σταθερότητας 4 ωρών για το ανασυσταθέν προϊόν εντός του φιαλιδίου δεν επιτρέπει
επιπλέον διάστημα σταθερότητας 4 ωρών μετά την αραίωση της κατάλληλης δόσης από το ανασυσταθέν φιαλίδιο στο διάλυμα έγχυσης.
-
Το διάστημα σταθερότητας 4 ωρών, όταν το ανασυσταθέν προϊόν που έχει αραιωθεί στον σάκο έγχυσης φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C, δεν περιλαμβάνει τον χρόνο που απαιτείται για την ανασύσταση ούτε τον χρόνο έγχυσης των 90 λεπτών
-
Το αραιωμένο διάλυμα έγχυσης πρέπει να χορηγηθεί αμέσως μέσω έγχυσης στον χρόνο έγχυσης των 90 λεπτών, μετά το έως και 4 ωρών διάστημα σταθερότητας.
-
-
Υπολογίστε τον όγκο του ανασυσταθέντος Vyxeos liposomal που απαιτείται χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο:
[απαιτούμενος όγκος (ml) = δόση δαουνορουβικίνης (mg/m2) x BSA ασθενούς (m2)/2,2 (mg/ml)]. Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) δαουνορουβικίνης και 100 mg/20 ml (5 mg/ml) κυταραβίνης.
-
Αναποδογυρίστε απαλά κάθε φιαλίδιο 5 φορές προτού αποσύρετε το πυκνό σκεύασμα για αραίωση.
-
Αφαιρέστε με άσηπτο τρόπο τον υπολογισμένο όγκου του ανασυσταθέντος Vyxeos liposomal από το(α) φιαλίδιο(α) με μία στείρα σύριγγα και μεταφέρατε αυτόν σε ένα σάκο έγχυσης που περιέχει 500 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή 5% γλυκόζη. Ενδέχεται να παραμείνει υπολειμματικό προϊόν μέσα στο φιαλίδιο. Απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν.
-
Αναποδογυρίστε απαλά τον ασκό για να αναμιχθεί το διάλυμα. Η αραίωση του ανασυσταθέντος προϊόντος καταλήγει σε μια σκούρα ιώδη, διαφανή, ομογενή διασπορά.
-
Εάν το αραιωμένο διάλυμα έγχυσης δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C
έως 8 °C) για έως και 4 ώρες.
-
Αναποδογυρίστε απαλά το σάκο για να αναμιχθεί το διάλυμα μετά την ψύξη.
Οδηγίες χορήγησης
-
Μην αναμιγνύετε το Vyxeos liposomal με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, ούτε να το χορηγείται ως έγχυση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
-
Χορηγείτε το Vyxeos liposomal μέσω σταθερής ενδοφλέβιας έγχυσης επί 90 λεπτά διαμέσου μιας αντλίας έγχυσης μέσω ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή ενός περιφερειακά εισαχθέντος κεντρικού καθετήρα. Για την ενδοφλέβια έγχυση του Vyxeos liposomal μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο μεμβράνης σε σειρά, με την προϋπόθεση ότι η ελάχιστη διάμετρος του φίλτρου είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 15 μm.
-
Εκπλύνετε τη γραμμή μετά τη χορήγηση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα μπορούσε να ενέχει πιθανό κίνδυνο για το περιβάλλον λόγω της κυτταροτοξικής και αντιμιτωτικής δράσης του, που θα μπορούσαν να προκαλέσουν πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή. Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την αραίωση και τη χορήγηση θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές διαδικασίες που ισχύουν για την απόρριψη των αντινεοπλασματικών παραγόντων. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για κυτταροτοξικούς παράγοντες.