WEGOVY INJ.SOL 1MG/0.5ML (2MG/ML)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, ανάλογα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. Η σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLP-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί.

Το GLP-1 είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής της όρεξης και της πρόσληψης θερμίδων και ο υποδοχέας GLP-1 εντοπίζεται σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου, οι οποίες εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης.

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη δρα στον εγκέφαλο μέσω του υποδοχέα GLP-1. Η σεμαγλουτίδη επιδρά άμεσα σε περιοχές του εγκεφάλου που συμμετέχουν στην ομοιοστατική ρύθμιση της πρόσληψης τροφής στον υποθάλαμο και στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η σεμαγλουτίδη μπορεί να επηρεάσει το σύστημα επιβράβευσης και ηδονής μέσω άμεσων και έμμεσων επιδράσεων σε περιοχές του εγκεφάλου που περιλαμβάνουν το διάφραγμα, τον θάλαμο και την αμυγδαλή.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη μειώνει την πρόσληψη ενέργειας, αυξάνει το αίσθημα κορεσμού, πληρότητας και τον έλεγχο πρόσληψης τροφής, μειώνει το αίσθημα της πείνας και τη συχνότητα και την ένταση της σφοδρής επιθυμίας για κατανάλωση τροφής. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Η σεμαγλουτίδη ρυθμίζει τη συνεργασία του ομοιοστατικού μηχανισμού και του μηχανισμού της ηδονής ασκώντας εκτελεστική λειτουργία με στόχο τη ρύθμιση της θερμιδικής πρόσληψης, της όρεξης, της επιβράβευσης και της επιλογής τροφών.

Επιπλέον, σε κλινικές μελέτες, η σεμαγλουτίδη έχει δείξει ότι μειώνει τη γλυκόζη στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Στον μηχανισμό μείωσης της γλυκόζης στο αίμα εμπλέκεται επίσης μία μικρή καθυστέρηση στη γαστρική κένωση κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης.

Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται επίσης στην καρδιά, στα αγγεία, στο ανοσοποιητικό σύστημα και στους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιόρισε τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Επιπλέον, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σεμαγλουτίδη εξασθένισε την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και είχε αντιφλεγμονώδη δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τις επιδράσεις απώλειας βάρους και τις επιδράσεις σε γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (μείωση της αρτηριακής πίεσης, βελτιώσεις στο προφίλ των λιπιδίων και στον μεταβολισμό της γλυκόζης και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις όπως

αποδεικνύεται από μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)). Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όρεξη, πρόσληψη ενέργειας και επιλογή τροφών

Η σεμαγλουτίδη μειώνει την όρεξη αυξάνοντας το αίσθημα πληρότητας και κορεσμού, ενώ μειώνει την πείνα και την προοπτική κατανάλωσης τροφής. Σε μια δοκιμή φάσης 1, η πρόσληψη ενέργειας κατά τη διάρκεια ενός γεύματος κατά βούληση (ad libitum) ήταν 35% μικρότερη με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 20 εβδομάδες χορήγησης. Αυτό υποστηρίχθηκε από τη βελτίωση του ελέγχου της πρόσληψης τροφής, τη μειωμένη επιθυμία για κατανάλωση τροφής και μια σχετικά μικρότερη προτίμηση για τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. H επιθυμία για κατανάλωση τροφής αξιολογήθηκε περαιτέρω στη STEP 5 μέσω ενός Ερωτηματολογίου Ελέγχου Διατροφής (Control of Eating Questionnaire (CoEQ)). Κατά την εβδομάδα 104, η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας τόσο για τον έλεγχο της επιθυμίας όσο και για την επιθυμία για αλμυρές τροφές ευνόησε σημαντικά τη σεμαγλουτίδη, ενώ δεν παρατηρήθηκε σαφής επίδραση στην επιθυμία για γλυκά.

Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια

Η σεμαγλουτίδη 1 mg, συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τις συγκεντρώσεις των τριγλυκεριδίων νηστείας και των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) κατά 12% και 21% αντίστοιχα. Η απόκριση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων και των VLDL σε γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε σε ποσοστό > 40%.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης για τη διαχείριση του βάρους σε συνδυασμό με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα αξιολογήθηκαν σε τέσσερις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης 3α, διάρκειας 68 εβδομάδων (STEP 1-4). Συνολικά 4.684 ενήλικοι ασθενείς (2.652 τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη) συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμές αυτές. Επιπλέον, η διετής αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σεμαγλουτίδης σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3β (STEP 5) που συμπεριλάμβανε 304 ασθενείς (152 σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης 7,2 mg αξιολογήθηκε σε δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, 3 βραχιόνων δοκιμές φάσης 3β (STEP UP και STEP UP T2D) διάρκειας 72 εβδομάδων, οι οποίες περιλάμβαναν 1919 ασθενείς (1312 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7,2 mg).

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη κατέδειξε ανώτερη, κλινικά σημαντική και διατηρήσιμη απώλεια βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ή υπέρβαροι (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα. Επιπλέον, σε όλες τις δοκιμές, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους

≥5%, ≥10%, ≥15% και ≥20% με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την παρουσία γαστρεντερικών συμπτωμάτων όπως ναυτία, έμετος ή διάρροια.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην περιφέρεια της μέσης, τη συστολική αρτηριακή πίεση και τη σωματική λειτουργικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής, εθνικότητας, σωματικού βάρους κατά την έναρξη, BMI, παρουσίας διαβήτη τύπου 2 και επιπέδου νεφρικής λειτουργίας.

Διακυμάνσεις ως προς την αποτελεσματικότητα υπήρξαν σε όλες τις υπο-ομάδες. Σχετικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε γυναίκες και σε ασθενείς χωρίς διαβήτη τύπου 2, καθώς και σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος κατά την έναρξη έναντι εκείνων με υψηλότερο.

STEP 1: Διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.961 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI

≥ 30 kg/m²) ή υπέρβαροι (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η απώλεια βάρους σημειώθηκε νωρίς και συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 68), η απώλεια βάρους ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 4 και Σχήμα 1). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥5%, ≥10%, ≥15% και ≥20% με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4). Μεταξύ των ασθενών με προδιαβήτη κατά την έναρξη, υψηλότερο ποσοστό ασθενών ήταν σε κατάσταση νορμογλυκαιμίας στο τέλος της θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (84,1% έναντι 47,8%).

Πίνακας 4 STEP 1: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 68

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 17,1% και το 22,4% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,9% και -2,4% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης, όπως στην κύρια ανάλυση.

-2,8

-2,4

-15,6

-14,9

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 1 STEP 1: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

Μετά τη δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, έλαβε χώρα επέκταση χωρίς θεραπεία διάρκειας

52 εβδομάδων, η οποία συμπεριλάμβανε 327 ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει την περίοδο της κύριας δοκιμής λαμβάνοντας δόση συντήρησης σεμαγλουτίδης ή εικονικού φαρμάκου. Στην περίοδο χωρίς θεραπεία από την εβδομάδα 68 έως την εβδομάδα 120, το μέσο σωματικό βάρος αυξήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας. Ωστόσο, για τους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με σεμαγλουτίδη κατά την περίοδο της κύριας δοκιμής, το βάρος παρέμεινε 5,6% κάτω από την αρχική τιμή σε σύγκριση με 0,1% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

STEP 2: Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.210 ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία (BMI ≥27 kg/m²) και διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg, σεμαγλουτίδη 1 mg άπαξ εβδομαδιαίως, είτε σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή ^{είχαν ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη (HbA}1c ^{7–10%) και ακολουθούσαν θεραπεία: δίαιτα και} άσκηση μόνο ή 1–3 από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 68 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους και της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 5 και Σχήμα 2).

Πίνακας 5 STEP 2: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 68

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα, ** p<0,05 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα, ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 11,6% και το 13,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -10,6% και -3,1% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα

3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης, όπως στην κύρια ανάλυση.

-3,3

-3,4

-9,9

-9,6

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εικονικό

φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 2 STEP 2: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

STEP 3: Διαχείριση βάρους με εντατική συμπεριφορική θεραπεία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 611 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή σε εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, όλοι οι ασθενείς έλαβαν εντατική συμπεριφορική θεραπεία (IBT) αποτελούμενη από μία πολύ περιοριστική δίαιτα, αυξημένη άσκηση και συμβουλευτική για τη συμπεριφορά.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη και η IBT για 68 εβδομάδες οδήγησαν σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6 STEP 3: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 68

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 16,7% και το 18,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -17,6% και -5,0% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα

3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

STEP 4: Διατηρήσιμη διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 902 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα εντάχθηκαν στη δοκιμή. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 20 (προκαταρκτική περίοδος), όλοι οι ασθενείς έλαβαν σεμαγλουτίδη. Κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη), οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη θεραπεία ή να μεταταχθούν σε εικονικό φάρμακο. Κατά την εβδομάδα 0 (έναρξη της προκαταρκτικής περιόδου), οι ασθενείς είχαν μέσο σωματικό βάρος 107,2 kg και μέσο BMI 38,4 kg/m².

Οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη) και συνέχισαν τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 48 εβδομάδες (εβδομάδα 20–68) συνέχισαν να χάνουν βάρος και παρουσίασαν ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με εκείνους που μετατάχθηκαν σε εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 7 και Σχήμα 3). Το σωματικό βάρος αυξήθηκε σταθερά από την εβδομάδα 20 έως την εβδομάδα 68 σε ασθενείς που μετατάχθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη). Ωστόσο, το παρατηρούμενο μέσο σωματικό βάρος ήταν χαμηλότερο κατά την εβδομάδα 68 από ότι κατά την έναρξη της προκαταρκτικής περιόδου (εβδομάδα 0) (βλ. Σχήμα 3). Σε ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη από την

εβδομάδα 0 (προκαταρκτική περίοδος) έως την εβδομάδα 68 (τέλος της θεραπείας) επιτεύχθηκε μια μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος της τάξης του -17,4%, με επίτευξη απώλειας βάρους ≥5% από το 87,8%, ≥10% από το 78,0%, ≥15% από το 62,2% και ≥20% από το 38,6% των ασθενών αυτών.

Πίνακας 7 STEP 4: Αποτελέσματα από την εβδομάδα 20 έως την εβδομάδα 68

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Έναρξη = εβδομάδα 20

2 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα, ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

3 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 5,8% και το 11,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν 8,8% και 6,5% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

-5,4

-5,0

-17,7

-17,4

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εικονικό

φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 3 STEP 4: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 68

STEP 5: Δεδομένα 2 ετών

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 104 εβδομάδων, 304 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο ΒΜΙ 38,5 kg/m², μέσο σωματικό βάρος 106,0 kg.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 104 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το μέσο σωματικό βάρος μειώθηκε από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 με τη σεμαγλουτίδη, στη συνέχεια επιτεύχθηκε σταθερή τιμή. Με το εικονικό φάρμακο, το μέσο σωματικό βάρος σημείωσε μικρότερη μείωση ενώ η σταθερή τιμή επιτεύχθηκε μετά από περίπου 20 εβδομάδες θεραπείας (βλ. Πίνακα 8 και Σχήμα 4). Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη πέτυχαν μέση μεταβολή του σωματικού βάρους -15,2%, με ποσοστό 74,7% των ασθενών αυτών να έχει πετύχει απώλεια βάρους ≥5%, ποσοστό 59,2% απώλεια βάρους ≥10% και ποσοστό 49,7% απώλεια βάρους ≥15%. Μεταξύ των ασθενών με προδιαβήτη κατά την έναρξη, ποσοστό 80% και 37% πέτυχε κατάσταση νορμογλυκαιμίας στο τέλος της θεραπείας με σεμαγλουτίδη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Πίνακας 8 STEP 5: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 104

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 13,2% και το 27,0% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 104 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,7% και -0,6% για τη σεμαγλουτίδη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

-1,9

-2,6

-15,9 -15,2

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 4 STEP 5: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 104

STEP 8: Σεμαγλουτίδη έναντι λιραγλουτίδης

Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κατά ζεύγη δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 338 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβαρότητα

(BMI ≥ 27 έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη χορηγούμενη μία φορά εβδομαδιαίως, σε λιραγλουτίδη 3 mg χορηγούμενη μία φορά ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο. Η σεμαγλουτίδη μία φορά εβδομαδιαίως και η λιραγλουτίδη 3 mg ήταν ανοιχτής επισήμανσης αλλά κάθε ομάδα θεραπείας με δραστική ουσία ήταν διπλά τυφλή έναντι εικονικού φαρμάκου χορηγούμενου στην ίδια συχνότητα. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο ΒΜΙ 37,5 kg/m², μέσο σωματικό βάρος 104,5 kg.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη μία φορά εβδομαδιαίως για 68 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη. Το μέσο σωματικό βάρος μειώθηκε από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 με τη σεμαγλουτίδη. Mε τη λιραγλουτίδη το μέσο σωματικό βάρος σημείωσε μικρότερη μείωση (βλ. Πίνακα 9). Ποσοστό 37,4% των ασθενών που έλαβαν σεμαγλουτίδη έχασε ≥20%, σε σύγκριση με 7,0% όσων έλαβαν λιραγλουτίδη. Ο Πίνακας 9 δείχνει τα αποτελέσματα των επιβεβαιωτικών καταληκτικών σημείων απώλειας βάρους ≥10%, ≥15% και ≥20%.

Πίνακας 9 STEP 8: Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 68 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με τη λιραγλουτίδη

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 13,5% και το 27,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και λιραγλουτίδη 3 mg, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,7% και -6,7% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και τη λιραγλουτίδη 3 mg, αντίστοιχα.

3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

STEP 9: Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 407 ασθενείς με παχυσαρκία και μέτρια οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) γόνατος, του ενός ή και των δύο γονάτων, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη είτε σε εικονικό φάρμακο, συμπληρωματικά στο πλαίσιο συμβουλευτικής διαδικασίας σχετικά με δίαιτα μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα. Η επίδραση της θεραπείας στον πόνο που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος αξιολογήθηκε με χρήση του Δείκτη Οστεοαρθρίτιδας 3.1 των Πανεπιστημίων Δυτικού Οντάριο και McMaster (WOMAC). Ο δείκτης αυτός έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση των μεταβολών στα συμπτώματα και τη λειτουργικότητα των κάτω άκρων που σχετίζονται με τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από ΟΑ ισχίου ή/και γόνατος. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο BMI 40,3 kg/m² και μέσο σωματικό βάρος 108,6 kg. Όλοι οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΟΑ γόνατος με μέσο αρχικό σκορ πόνου WOMAC 70,9 (σε κλίμακα 0-100).

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 68 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 10).

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη έδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση του πόνου που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 10). Οι βελτιώσεις στον πόνο που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος με τη σεμαγλουτίδη επιτεύχθηκαν χωρίς να αυξηθεί η χρήση παυσίπονων.

Πίνακας 10 STEP 9: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 68

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξαρτήτως της διακοπής της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή της έναρξης άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή άλλων θεραπευτικών παρεμβάσεων για την ΟΑ γόνατος και ανεξαρτήτως συμμόρφωσης με ένα χρονικό διάστημα χωρίς παυσίπονα (η τελευταία αφορά μόνο το καταληκτικό σημείο που σχετίζεται με το WOMAC). Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 12,5% και το 21,3% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

2 Με βάση ένα Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες για την παχυσαρκία ή πρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις για την ΟΑ γόνατος και συμμορφώθηκαν με ένα χρονικό διάστημα χωρίς παυσίπονα (η τελευταία αφορά μόνο τον πόνο που σχετίζεται με την ΟΑ γόνατος), συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, οι εκτιμώμενες αλλαγές από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος ήταν -14,5% και -2,3% (σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και για το σκορ πόνου WOMAC: -43,0 και -28,3 (σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα).

3 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

4 Τα σκορ WOMAC παρουσιάζονται σε κλίμακα από 0-100, με τα χαμηλότερα σκορ να αντιπροσωπεύουν λιγότερη ανικανότητα.

5 Η μεταβολή στο σκορ πόνου WOMAC ≤ -37,3 χρησιμοποιήθηκε ως κατώφλι για σημαντική βελτίωση. Το κατώφλι προήλθε από δεδομένα δοκιμών με τη χρήση μεθόδων που βασίζονται σε άγκυρα.

Επίδραση στη σύσταση του σώματος

Σε μια υπομελέτη της STEP 1 (N = 140), η σύσταση του σώματος μετρήθηκε με τη χρήση μεθόδου διπλής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA). Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης DEXA έδειξαν ότι η θεραπεία με σεμαγλουτίδη συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη μείωση της λιπώδους μάζας από ότι της άλιπης μάζας σώματος που οδήγησε σε βελτίωση της σύστασης του σώματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 68 εβδομάδες. Επιπλέον, αυτή η μείωση της συνολικής λιπώδους μάζας συνοδευόταν από μείωση του σπλαχνικού λίπους. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής απώλειας βάρους αποδόθηκε σε μείωση του λιπώδους ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σπλαχνικού λίπους.

Σε μια υπομελέτη της STEP UP (N=55), η σύσταση του σώματος μετρήθηκε χρησιμοποιώντας απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία (MRI). Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης με MRI έδειξαν ότι η θεραπεία με ένεση σεμαγλουτίδης σε δόσεις 2,4 mg και 7,2 mg συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη μείωση της λιπώδους μάζας/όγκου σε σχέση με την άλιπη μάζα/όγκο σώματος, οδηγώντας σε βελτίωση της σύστασης του σώματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 72 εβδομάδες.

Βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας

Η σεμαγλουτίδη έδειξε μικρές βελτιώσεις στις βαθμολογίες σωματικής λειτουργικότητας. Η σωματική λειτουργικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τόσο το ερωτηματολόγιο σχετικά με την ποιότητας ζωής που σχετίζεται με τη γενική υγεία «Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version

(SF-36)» όσο και το ειδικό για την παχυσαρκία ερωτηματολόγιο «Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT)».

STEP UP και STEP UP T2D: Διαχείριση βάρους με μεγαλύτερη δόση σεμαγλουτίδης

Σε δύο διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές διάρκειας 72 εβδομάδων, 1407 ασθενείς με παχυσαρκία (STEP UP) και 512 ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 (STEP UP T2D) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 5:1:1 (STEP UP) ή 3:1:1 (STEP UP T2D) σε σεμαγλουτίδη 7,2 mg, σεμαγλουτίδη 2,4 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά εβδομαδιαίως. Όλοι οι ασθενείς ακολούθησαν δίαιτα μειωμένων θερμίδων και είχαν αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια των δοκιμών.

Κατά την έναρξη της STEP UP, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 47 έτη, μέσο BMI 39,9 kg/m² και μέσο σωματικό βάρος 113 kg. Υπήρχαν 26,3% άνδρες, 73,7% γυναίκες, 85,5% Καυκάσιοι/λευκοί, 8,6% μαύροι/Αφροαμερικανοί, 4,5% Ασιάτες και 1,2% άλλοι. Συνολικά 4,5% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι.

Κατά την έναρξη της STEP UP T2D, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 56 έτη, μέσο BMI 38,6 kg/m² και μέσο σωματικό βάρος 110,1 kg. Υπήρχαν 48,2% άνδρες, 51,8% γυναίκες, 83,6% Καυκάσιοι/λευκοί,

8,6% μαύροι/Αφροαμερικανοί, 6,3% Ασιάτες και 1,6% άλλοι. Συνολικά 5,7% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι.

Στις δύο δοκιμές STEP UP και STEP UP T2D, στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 72), η απώλεια βάρους με ένεση σεμαγλουτίδης 7,2 mg ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 11 και Σχήμα 5 και 6). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό πέτυχε απώλεια βάρους ≥5%, ≥10%, ≥15% και ≥20% με σεμαγλουτίδη 7,2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στη STEP UP, η απώλεια βάρους με ένεση σεμαγλουτίδης 7,2 mg ήταν ανώτερη σε σύγκριση με την ένεση σεμαγλουτίδης 2,4 mg και υψηλότερο ποσοστό πέτυχε απώλεια βάρους ≥20% και ≥25% σε σύγκριση με την ένεση σεμαγλουτίδης 2,4 mg (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11 STEP UP και STEP UP T2D: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 72

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξαρτήτως της διακοπής της θεραπείας ή της έναρξης άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

2 Οι εκτιμώμενες μεταβολές αφορούν το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 72 χρησιμοποιώντας το Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις που περιλαμβάνει όλες τις παρατηρήσεις μέχρι την πρώτη διακοπή της θεραπείας, υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν ξεκίνησαν άλλη φαρμακευτική αγωγή κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρική χειρουργική επέμβαση.

3 Παρατηρούμενες αναλογίες με βάση την περίοδο εντός της δοκιμής (συνεχόμενη περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία επίσκεψη στη δοκιμή), ανεξαρτήτως διακοπής, μείωσης της δόσης ή έναρξης άλλης φαρμακευτικής αγωγής κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

4 Τα παρατηρούμενα ποσοστά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (εξαιρουμένων των δεδομένων εκτός θεραπείας που προκλήθηκαν από τουλάχιστον δύο διαδοχικές παραλείψεις δόσεων) πέτυχαν μείωση σωματικού βάρους

≥20% μεταξύ 50,9%, 35,1% και 2,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 7,2 mg, 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, στη μελέτη STEP UP.

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

5 Τα παρατηρούμενα ποσοστά κατά τη διάρκεια της θεραπείας πέτυχαν μείωση σωματικού βάρους ≥25% μεταξύ 33,2%, 16,7% και 0% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 7,2, 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, στη μελέτη STEP UP.

-3,8

-3,9

-15,6

-16,4

-18,7

-19,5

Σεμαγλουτίδη 7,2 mg υποδόρια

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εικονικό φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (MI) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 5 STEP UP: Mέση μεταβολή σωματικού βάρους (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 72

-4,0

-3,9

-10,7

-10,4

-13,5

-13,2

Σεμαγλουτίδη 7,2 mg υποδόρια

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εικονικό φάρμακο Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (%)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (MI) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 6 STEP UP T2D: Mέση μεταβολή σωματικού βάρους (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 72

Καρδιαγγειακή αξιολόγηση

SELECT: Δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία

Η SELECT ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα δοκιμή, η οποία περιλάμβανε 17.604 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και BMI≥27 kg/m². Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg (n=8.803) είτε σε εικονικό φάρμακο (n=8.801) επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Ο διάμεσος χρόνος στη δοκιμή ήταν 41,8 μήνες. Η ζωτική κατάσταση ήταν διαθέσιμη για το 99,4% των ατόμων στη δοκιμή.

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 27,7% θήλεα και 72,3% άρρενες ασθενείς, με μέση ηλικία 61,6 έτη, συμπεριλαβανομένου ποσοστού ασθενών 38,2% ≥ 65 ετών (n=6.728) και 7,8%

≥ 75 ετών (n=1.366). Ο μέσος BMI ήταν 33,3 kg/m² και το μέσο σωματικό βάρος ήταν 96,7 kg. Ασθενείς με ιστορικό διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 αποκλείστηκαν.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE), οριζόμενου ως σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια (συμπεριλαμβανομένου θανάτου απροσδιόριστης αιτιολογίας), μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE, συνέβη σε

1.270 από τους 17.604 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή SELECT. Ειδικότερα, καταγράφηκαν 569 πρώτες εμφανίσεις MACE (6,5%) μεταξύ των 8.803 ασθενών που έλαβαν σεμαγλουτίδη, συγκριτικά με 701 πρώτες εμφανίσεις MACE (8,0%) μεταξύ των 8.801 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συνολικά 63 (11,1%) από τις πρώτες εμφανίσεις MACE με σεμαγλουτίδη και 80 (11,4%) με εικονικό φάρμακο ήταν θάνατος απροσδιόριστης αιτιολογίας.

Η ανωτερότητα της σεμαγλουτίδης 2,4 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου για MACE επιβεβαιώθηκε με αναλογία κινδύνου 0,80 [0,72, 0,90]][95% CI], που αντιστοιχεί σε μείωση κατά 20% του σχετικού κινδύνου σε MACE (βλ. Σχήμα 7). Η επίδραση σε κάθε συστατικό στη μείωση του MACE φαίνεται στο Σχήμα 8. Η μείωση του MACE με σεμαγλουτίδη 2,4 mg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τον BMI κατά την έναρξη ή το επίπεδο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας.

Η ανάλυση του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια (το πρώτο επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο) οδήγησε σε αναλογία κινδύνου 0,85 [0,71, 1,01][95% CI].

Εικονικό

φάρμακο

Σεμαγλουτίδη υποδόρια 2,4 mg

HR: 0,80

95% CI[0,72 – 0,90]

10

Ασθενείς με σύμβαμα (%)

8

6

4

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Χρονος από την τυχαιοποίηση

Ασθενείς σε κίνδυνο

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg Εικονικό

(μήνες)

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής. Οι αθροιστικές εκτιμήσεις επίπτωσης βασίζονται στον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE επιβεβαιωμένο από την EAC με θάνατο από μη καρδιαγγειακά αίτια που διαμορφώθηκε ως ανταγωνιστικός κίνδυνος χρησιμοποιώντας τον εκτιμητή Aalen-Johansen. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης προσαρμόζονται για τον διαδοχικό σχεδιασμό της ομάδας χρησιμοποιώντας τη σειρά αναλογίας πιθανοτήτων. Ο άξονας x περικόπτεται στους 50 μήνες όπου περίπου το 10% του πληθυσμού ήταν ακόμα στη δοκιμή.

HR: αναλογία κινδύνου CI: Διάστημα εμπιστοσύνης.

EAC: επιτροπή συμβαμάτων, MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο.

Σχήμα 7: Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE Διάγραμμα συνάρτησης αθροιστικής επίπτωσης

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και συστατικά

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο

0,80 [0,72, 0,90]

569/8 803, 701/8 801

Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια

Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο

Δευτερεύοντα επιβεβαιωτικά καταληκτικά σημεία

Συστατικό καρδιακής ανεπάρκειας

Θάνατος κάθε αιτιολογίας

Οφείλεται στη Σεμαγλουτίδη 2,4 mg

HR [95% CI]

Αριθμός συμβαμάτων/ άτομα που αναλύθηκαν (Σεμαγλουτίδη 2,4 mg, Εικονικό φάρμακο)

0,4 0,6 1 1,4 2

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το κάθε καταληκτικό σημείο αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το HR και το CI προσαρμόστηκαν για τον ομαδικό διαδοχικό σχεδιασμό χρησιμοποιώντας τη διάταξη του λόγου πιθανότητας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν είναι υπό έλεγχο πολλαπλότητας. Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια περιλαμβάνει τόσο τον θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια όσο και τον θάνατο από απροσδιόριστα αίτια.

HR: αναλογία κινδύνου CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Το συστατικό καρδιακής ανεπάρκειας αποτελείται από νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, επείγουσα επίσκεψη λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια..

Σχήμα 8: Διάγραμμα τύπου Forest του χρόνου από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση

MACE, των συστατικών MACE και δευτερευόντων επιβεβαιωτικών καταληκτικών σημείων

SUSTAIN 6: Δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Στη δοκιμή SUSTAIN 6, 3.297 ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων τυχαιοποιήθηκαν σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 0,5 mg ή 1 mg άπαξ εβδομαδιαίως ή σε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 104 εβδομάδες. Η μέση ηλικία ήταν 65 έτη και ο μέσος BMI ήταν 33 kg/m².

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο συνολικός αριθμός επεισοδίων MACE ήταν 254, συμπεριλαμβανομένων 108 (6,6%) με τη σεμαγλουτίδη και 146 (8,9%) με το εικονικό φάρμακο.

Η καρδιαγγειακή ασφάλεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη 0,5 ή 1 mg επιβεβαιώθηκε, καθώς η αναλογία κινδύνου (HR) για τη σεμαγλουτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,74, [0,58, 0,95] [95% CI], οφειλόμενη στη μείωση του ποσοστού μη θανατηφόρων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (βλ. Σχήμα 9).

Ασθενείς με σύμβαμα (%)

HR: 0,74

95% CI 0,58: 0,95

Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο

Σεμαγλουτίδη

Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδα)

Σεμαγλουτίδη υποδόρια Εικονικό φάρμακο

Σχήμα 9: Διάγραμμα Kaplan-Meier σε συνάρτηση με τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση της σύνθετης έκβασης: Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF και STEP-HFpEF-DM: Δοκιμές λειτουργικών εκβάσεων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης χωρίς και με διαβήτη τύπου 2

Σε δύο διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές διάρκειας 52 εβδομάδων, 529 ασθενείς με σχετιζόμενη με παχυσαρκία καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (STEP-HFpEF) και

616 ασθενείς με σχετιζόμενη με παχυσαρκία HFpEF και διαβήτη τύπου 2 (STEP-HFpEF-DM) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία είτε με σεμαγλουτίδη 2,4 mg είτε με εικονικό φάρμακο μία φορά εβδομαδιαίως επιπροσθέτως της πρότυπης θεραπευτικής φροντίδας.

Κατά την έναρξη, ποσοστά 66,2% και 70,6% των ασθενών ταξινομήθηκαν ως κατηγορίας ΙΙ κατά NYHA (New York Heart Association), 33,6% και 29,2% ήταν κατηγορίας ΙΙΙ κατά NYHA και 0,2% και 0,2% ήταν κατηγορίας ΙV κατά NYHA, στη STEP-HFpEF και τη STEP HFpEF-DM, αντίστοιχα. Η μέση ηλικία ήταν 68 έτη και στις δύο δοκιμές, το διάμεσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) ήταν 57,0% και 56,0% και ο μέσος BMI ήταν 38,5 kg/m² και 37,9 kg/m². Η δοκιμή STEP-HFpEF περιελάμβανε 56,1% γυναίκες, ενώ ποσοστό 44,3% ήταν γυναίκες στη STEP-HFpEF-DM. Yψηλό ποσοστό ασθενών λάμβανε φάρμακα για το καρδιαγγειακό, περιλαμβανομένου ~ 81% σε διουρητικά, ~ 81% σε β-αναστολείς, ~ 34% σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και ~ 45% σε αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs).

Στη STEP-HFpEF-DM, οι ασθενείς λάμβαναν επίσης πρότυπη φροντίδα με φάρμακα για μείωση της γλυκόζης, από τους οποίους ποσοστό 32,8% έλαβε αναστολέα συμμεταφορέα-2 νατρίου/γλυκόζης (SGLT-2i) και ποσοστό 20,8% έλαβε ινσουλίνη.

Η θεραπευτική επίδραση της σεμαγλουτίδης 2,4 mg στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το Clinical Summary Score του Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) που περιλαμβάνει τους τομείς συμπτωμάτων (συχνότητα και επιβάρυνση) και τον σωματικό περιορισμό. Το σκορ κυμαίνεται από 0 έως 100, με τα υψηλότερα σκορ να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας. Η θεραπευτική επίδραση της σεμαγλουτίδης 2,4 mg σε απόσταση 6 λεπτών με τα πόδια (6MWD) αξιολογήθηκε μέσω της δοκιμής βάδισης για

6 λεπτά (6MWT). Οι αρχικές τιμές των KCCQ-CSS και 6MWD αντικατοπτρίζουν πληθυσμό με πάρα πολλά συμπτώματα.

Και στις δύο δοκιμές, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη επίδραση τόσο στο KCCQ-CSS όσο και στην 6MWD (Πίνακας 12). Παρατηρήθηκαν οφέλη τόσο στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας όσο και στη σωματική λειτουργία.

Πίνακας 12 Αποτελέσματα των 6MWD, KCCQ-CSS και σωματικού βάρους από τις δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές διάρκειας 52 εβδομάδων (STEP-HFpEF και STEP-HFpEF-DM)

1 Μέση παρατηρούμενη.

2 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση και για KCCQ και 6MWD, επίσης σύνθετη υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

3 Σημαντικό εντός του ορίου των 17,2 βαθμών για αλλαγή ασθενή για τη δοκιμή STEP-HFpEF και 16,3 βαθμών για τη δοκιμή STEP-HFpEF-DM (προκύπτει με τη χρήση μεθόδου άγκυρας η οποία βασίζεται σε βελτίωση του Patient Global Impression of Status (PGI-S)) κατηγορίας-1). Τα ποσοστά βασίζονται σε άτομα με παρατήρηση κατά την επίσκεψη.

4 Σημαντικό εντός του ορίου των 22,1 μέτρων για αλλαγή ασθενή για τη δοκιμή STEP-HFpEF και 25,6 μέτρων για τη δοκιμή STEP-HFpEF-DM (προκύπτει με τη χρήση μεθόδου άγκυρας χρησιμοποιώντας τον χαρακτηρισμό

«μετρίως καλύτερα» για το Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Τα ποσοστά βασίζονται σε άτομα με παρατήρηση κατά την επίσκεψη.

Το θεραπευτικό όφελος της σεμαγλουτίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν σταθερό σε όλους τους υποπληθυσμούς όπως ορίζονται από την ηλικία, το φύλο, τον BMI, τη φυλή, την εθνικότητα, την περιοχή, τη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), το LVEF και τη συγχορηγούμενη θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Wegovy σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία διαχείρισης βάρους (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

STEP TEENS: Διαχείριση βάρους σε εφήβους ασθενείς

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 201 έφηβοι, ηλικιών 12 έως < 18 ετών, με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα και τουλάχιστον μια συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:2. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 68), η βελτίωση στον BMI με σεμαγλουτίδη ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 13 και Σχήμα 10). Επιπλέον, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε ≥5%, 10% και ≥15% απώλεια βάρους με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 13).

Πίνακας 13 STEP TEENS: Αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 68

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης.

-0,1

0,6

-16,2 -16,1

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια

Εικονικό

φάρμακο

Πολλαπλή υποκατάσταση

(MI)

Μεταβολή BMI (%)

2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 10,4% και το 10,4% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για τον ΒΜΙ με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -17,9% και 0,6% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 10 STEP TEENS: Μέση μεταβολή στον BMI (%) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 68

Σε σύγκριση με το ενδογενές GLP-1, η σεμαγλουτίδη έχει παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής 1 εβδομάδας περίπου, γεγονός που την καθιστά κατάλληλη για υποδόρια χορήγηση μία φορά εβδομαδιαίως. Ο κύριος μηχανισμός της παρατεταμένης δράσης είναι η δέσμευση στη λευκωματίνη, η οποία έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη νεφρική κάθαρση και προστασία από τη μεταβολική αποδόμηση. Επιπροσθέτως, η σεμαγλουτίδη σταθεροποιείται ενάντια στην αποδόμηση από το ένζυμο DPP-4.

Απορρόφηση

Ο μέσος όρος συγκέντρωσης της σεμαγλουτίδης στη σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση δόσεων συντήρησης σεμαγλουτίδης 2,4 mg και 7,2 mg ήταν περίπου 75 nmol/l και

236 nmol/l, αντίστοιχα, σε ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥27 kg/m² έως <30 kg/m²) ή παχυσαρκία (BMI ≥30 kg/m²) βάσει των δεδομένων από δοκιμές φάσης 3, όπου το 90% των ασθενών είχε μέσο όρο συγκεντρώσεων μεταξύ 51 nmol/l και 110 nmol/l και μεταξύ 164 nmol/l και 332 nmol/l, αντίστοιχα. Η έκθεση της σεμαγλουτίδης στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε αναλογικά με δόσεις από 0,25 mg έως 7,2 mg άπαξ εβδομαδιαίως. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση ήταν σταθερή σε συνάρτηση με τον χρόνο, όπως αξιολογήθηκε έως την εβδομάδα 72. Παρόμοια έκθεση επιτεύχθηκε με υποδόρια χορήγηση σεμαγλουτίδης στην κοιλιακή χώρα, τον μηρό ή το άνω μέρος του βραχίονα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης ήταν 89%.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της σεμαγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία ήταν περίπου 12,4 l. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στη λευκωματίνη πλάσματος (>99%).

Μεταβολισμός/βιομετασχηματισμός

Πριν την απέκκριση, η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) ταυτοποιήθηκε ως ένα από τα δραστικά μεταβολικά ένζυμα.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης του υλικού που σχετίζεται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη σεμαγλουτίδη.

Η κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) ή παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) ήταν περίπου 0,05 l/h. Με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 1 εβδομάδα περίπου, η σεμαγλουτίδη θα βρίσκεται στην κυκλοφορία για περίπου 7 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση των 2,4 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης με βάση τα δεδομένα από δοκιμές φάσης 3 συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 18–86 ετών.

Φύλο, φυλή και εθνικότητα

Το φύλο, η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης με βάση τα δεδομένα από δοκιμές φάσης 3α.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Διαφορά 20% στο σωματικό βάρος μεταξύ των ατόμων θα έχει ως αποτέλεσμα διαφορά στην έκθεση της τάξης του 18% κατά προσέγγιση. Η εβδομαδιαία δόση των 2,4 mg και 7,2 mg σεμαγλουτίδης παρείχε επαρκείς συστηματικές εκθέσεις στο εύρος τιμών σωματικού βάρους 54,4−251,2 kg, οι οποίες αξιολογήθηκαν για την ανταπόκριση στην έκθεση στις κλινικές δοκιμές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Αυτό καταδείχτηκε με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 0,5 mg σεμαγλουτίδης για ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτό καταδείχθηκε επίσης για ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) ή παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m²) και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία βάσει δεδομένων από δοκιμές φάσης 3α.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή) και συγκρίθηκε με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ δόση 0,5 mg σεμαγλουτίδης.

Προδιαβήτης και διαβήτης

Ο προδιαβήτης και ο διαβήτης δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης με βάση δεδομένα από δοκιμές φάσης 3.

Ανοσογονικότητα

Η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της σεμαγλουτίδης κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη δε συνέβη συχνά (βλ. παράγραφο 4.8) και η ανταπόκριση δε φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Παιδιατρική

Οι φαρμακινητικές ιδιότητες για τη σεμαγλουτίδη αξιολογήθηκαν σε μια κλινική δοκιμή για εφήβους ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, ηλικιών 12 έως < 18 ετών (124 ασθενείς, σωματικό βάρος 61,6-211,9 kg). Η έκθεση σε σεμαγλουτίδη σε εφήβους ήταν παρόμοια με αυτή σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν μελετηθεί.

Προγεμισμένη σύριγγα και Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης Διϋδρικό φωσφορικό δινάτριο

Νάτριο χλωριούχο

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch Διϋδρικό φωσφορικό δινάτριο Προπυλενογλυκόλη

Φαινόλη

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης

Wegovy 0,25 mg ενέσιμο διάλυμα Wegovy 0,5 mg ενέσιμο διάλυμα Wegovy 1 mg ενέσιμο διάλυμα Wegovy 1,7 mg ενέσιμο διάλυμα Wegovy 2,4 mg ενέσιμο διάλυμα

2 χρόνια

Το Wegovy μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 28 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30°C. Απορρίψτε τη συσκευή τύπου πένας, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 28 ημέρες.

Wegovy 7,2 mg ενέσιμο διάλυμα

3 χρόνια

Το Wegovy μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 28 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30°C. Απορρίψτε τη συσκευή τύπου πένας, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 28 ημέρες.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 0,5 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1,7 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 2,4 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Το Wegovy μπορεί να διανέμεται στον ασθενή σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C για έως 48 ώρες. Πριν από τη χρήση: 3 χρόνια.

Μετά την πρώτη χρήση: 6 εβδομάδες. Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C ή σε ψυγείο (2°C έως 8°C).

Προγεμισμένη σύριγγα

2 χρόνια.

Το Wegovy μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 28 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30°C. Απορρίψτε τη σύριγγα, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 28 ημέρες.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2° C-8 °C). Διατηρείτε μακριά από το στοιχείο ψύξης. Μην καταψύχετε.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόση

Φυλάσσετε τη συσκευή τύπου πένας στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Διατηρείτε το καπάκι τοποθετημένο στη συσκευή τύπου πένας όταν αυτή δε χρησιμοποιείται για να προστατεύεται από το φως.

Προγεμισμένη σύριγγα

Φυλάσσετε τη σύριγγα στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόση

Γυάλινη σύριγγα του 1 ml (γυαλί τύπου Ι) με προσαρτημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, άκαμπτο προστατευτικό κάλυμμα βελόνας (τύπου ΙΙ/πολυϊσοπρένιο) και ελαστικό έμβολο (τύπου Ι/χλωροβουτύλιο).

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 1,5 ml

Γυάλινο φυσίγγιο του 1,5 ml (γυαλί τύπου I) κλειστό με ελαστικό έμβολο (χλωροβουτύλιο) στο ένα άκρο και με πώμα αλουμινίου με πολυστρωματικό ελαστικό φύλλο (βρωμοβουτύλιο/πολυϊσοπρένιο) στο άλλο άκρο. Το φυσίγγιο είναι προσαρτημένο σε μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από πολυπροπυλένιο, πολυοξυμεθυλένιο, πολυκαρβονικό και ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg και 2,4 mg) προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 3 ml

Γυάλινο φυσίγγιο των 3 ml (γυαλί τύπου I) κλειστό με ελαστικό έμβολο (χλωροβουτύλιο) στο ένα άκρο και με πώμα αλουμινίου με πολυστρωματικό ελαστικό φύλλο (βρωμοβουτύλιο/πολυϊσοπρένιο) στο άλλο άκρο. Το φυσίγγιο είναι προσαρτημένο σε μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από πολυπροπυλένιο, πολυοξυμεθυλένιο, πολυκαρβονικό και ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο.

Προγεμισμένη σύριγγα

Γυάλινη σύριγγα (γυαλί τύπου I) του 1 ml με προσαρτημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, άκαμπτο προστατευτικό βελόνας (τύπου II/πολυισοπρένιο) και ελαστικό έμβολο (τύπου I/χλωροβουτύλιο). Η προγεμισμένη σύριγγα είναι προσαρτημένη σε μια ράβδο εμβόλου από πολυπροπυλένιο και μια λαβή από πολυπροπυλένιο.

Μεγέθη συσκευασίας

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 και 7,2 mg)

Μέγεθος συσκευασίας των 4 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg και 1,7 mg)

Μέγεθος συσκευασίας της 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και 4 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (2,4 mg)

Μεγέθη συσκευασίας:

1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και 4 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus.

3 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας και 12 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus.

Προγεμισμένη σύριγγα (0,25, 0,5, 1, 1,7 και 2,4 mg)

Μέγεθος συσκευασίας των 4 προγεμισμένων συρίγγων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Το Wegovy ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν δεν είναι διαυγές και άχρωμο. Το Wegovy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν έχει καταψυχθεί.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης

Η συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία μόνο δόση. Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Η συσκευή αυτή τύπου πένας είναι πολλαπλών χρήσεων. Περιέχει 4 δόσεις. Μετά την ένεση των 4 δόσεων, μπορεί να έχει απομείνει διάλυμα στη συσκευή τύπου πένας, παρότι η χορήγηση έγινε σωστά. Τυχόν διάλυμα που έχει απομείνει δεν επαρκεί για τη χορήγηση μιας δόσης και η συσκευή τύπου πένας πρέπει να απορριφθεί.

Πρέπει να συνιστάται στον ασθενή να απορρίπτει τη βελόνα της ένεσης σύμφωνα με τις κατά τόπους απαιτήσεις μετά από κάθε ένεση και να φυλάσσει τη συσκευή τύπου πένας Wegovy χωρίς βελόνα προσαρτημένη. Με αυτόν τον τρόπο μπορεί να αποφευχθεί απόφραξη της βελόνας, επιμόλυνση, λοίμωξη, διαρροή διαλύματος και ανακριβής δοσολογία.

Η συσκευή τύπου πένας προορίζεται για χρήση από ένα μόνο άτομο.

Το Wegovy μπορεί να χορηγηθεί με αναλώσιμες βελόνες 30 G, 31 G, και 32 G μήκους έως 8 mm. Προγεμισμένη σύριγγα

Η σύριγγα προορίζεται για μία μόνο δόση.