WEZENLA C/S.SOL.IN 130MG/26ML (5MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - WEZENLA 130MG/26ML
Νόσος του Crohn Ενηλίκων
Το WEZENLA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία στη συμβατική θεραπεία ή σε ανταγωνιστή του TNFα.
Παιδιατρική Νόσος του Crohn
Το WEZENLA ενδείκνυται για τη θεραπεία της μετρίως έως σοβαρά ενεργής νόσου του Crohn σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg, οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε συμβατική θεραπεία ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Το WEZENLA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ιατρών, έμπειρων στη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου του Crohn. To WEZENLA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για την ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Δοσολογία
Ενήλικες
Νόσος του Crohn
Η θεραπεία με WEZENLA πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βάσει του σωματικού βάρους. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να περιλαμβάνει τον αριθμό φιαλιδίων του WEZENLA 130 mg όπως καθορίζεται στον πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία).
Πίνακας 1. Αρχική ενδοφλέβια δόση του WEZENLA
| Σωματικό βάρος ασθενούς κατά τη χορήγηση της δόσης | Συνιστώμενη δόσηα | Αριθμός φιαλιδίων 130 mg WEZENLA |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 |
-
55 kg έως ≤ 85 kg
-
85 kg
α Περίπου 6 mg/kg
Η πρώτη υποδόρια δόση πρέπει να χορηγείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Για τη δοσολογία του επακόλουθου υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του WEZENLA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ για την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Η ουστεκινουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Συνεπώς, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική νόσος του Crohn (ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg)
Η θεραπεία με WEZENLA πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση βάσει του σωματικού βάρους. Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να περιλαμβάνει τον αριθμό φιαλιδίων του WEZENLA 130 mg όπως καθορίζεται στον Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία).
Πίνακας 2. Αρχική ενδοφλέβια δόση του WEZENLA
| Σωματικό βάρος ασθενούς κατά τη χορήγηση της δόσης | Συνιστώμενη δόσηα | Αριθμός φιαλιδίων 130 mg WEZENLA |
| ≥ 40 kg έως ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 |
-
55 kg έως ≤ 85 kg
-
85 kg
α Περίπου 6 mg/kg
Η πρώτη υποδόρια δόση θα πρέπει να χορηγείται την εβδομάδα 8 μετά την ενδοφλέβια δόση. Για τη δοσολογία του επακόλουθου υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλέπε παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του WEZENLA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης για τη θεραπεία της νόσου του Crohn σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το WEZENLA 130 mg προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο. Θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα τουλάχιστον μίας ώρας. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά σημαντική, ενεργή λοίμωξη (π.χ. ενεργή φυματίωση, βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Η ουστεκινουμάμπη μπορεί δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων και να ενεργοποιήσει εκ νέου λανθάνουσες λοιμώξεις. Σε κλινικές μελέτες και σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση, σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ουστεκινουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων της επανενεργοποίησης της φυματίωσης, άλλων ευκαιριακών βακτηριακών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης από άτυπα μυκοβακτηρίδια, της μηνιγγίτιδας από λιστέρια, της πνευμονίας από λεγιονέλλα και της νοκαρδίασης), ευκαιριακών μυκητιασικών λοιμώξεων, ευκαιριακών ιογενών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλίτιδας που προκαλείται από τον ιό του απλού έρπητα τύπου 2), και παρασιτικών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της οφθαλμικής τοξοπλάσμωσης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη.
Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του WEZENLA σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.3).
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με WEZENLA, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από φυματίωση. Το WEZENLA δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση (βλ. παράγραφο 4.3). Η θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης πρέπει να ξεκινά πριν από τη χορήγηση του WEZENLA. Το ενδεχόμενο θεραπείας κατά της φυματίωσης πρέπει επίσης να εξετάζεται πριν από την έναρξη χορήγησης του WEZENLA σε ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης, για τους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί μια επαρκής προηγούμενη θεραπεία.
Ασθενείς που λαμβάνουν WEZENLA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις και συμπτώματα ενεργού φυματίωσης κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας.
Θα πρέπει να γίνει υπόδειξη στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και το WEZENLA δεν θα πρέπει να χορηγηθεί μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.
Κακοήθειες
Τα ανοσοκατασταλτικά όπως η ουστεκινουμάμπη αυξάνουν δυνητικά τον κίνδυνο κακοήθειας. Ορισμένοι ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη στα πλαίσια κλινικών μελετών και σε μία
μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με ψωρίαση ανέπτυξαν δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος κακοήθειας μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς με ψωρίαση που έχουν λάβει θεραπεία με άλλους βιολογικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της ασθένειάς τους.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες που να περιλαμβάνουν ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή μελέτες που να συνεχίζουν τη θεραπεία σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια κατά τη λήψη της ουστεκινουμάμπης. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η χρήση της ουστεκινουμάμπης στους ασθενείς αυτούς.
Όλοι οι ασθενείς, ιδίως όσοι είναι ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών, ασθενείς με ιατρικό ιστορικό μακροχρόνιας λήψης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ή όσοι έχουν ιστορικό φωτοθεραπείας (PUVA), θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση καρκίνου του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8).
Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Συστηματικές
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, σε μερικές περιπτώσεις αρκετές ημέρες μετά τη θεραπεία. Έχουν εμφανιστεί αναφυλαξία και αγγειοοίδημα. Εάν εμφανιστεί αναφυλαξία ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και να διακοπεί η χορήγηση του WEZENLA (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
Σε περίπτωση που παρατηρηθεί σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή αντίδραση, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία και η ουστεκινουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται.
Αναπνευστικές
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αλλεργικής κυψελιδίτιδας, ηωσινοφιλικής πνευμονίας και μη λοιμώδους οργανούμενης πνευμονίας κατά τη χρήση της ουστεκινουμάμπης μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιελάμβαναν βήχα, δύσπνοια και διάμεσες διηθήσεις μετά από μία έως τρεις δόσεις. Οι σοβαρές εκβάσεις περιελάμβαναν αναπνευστική ανεπάρκεια και παρατεταμένη νοσηλεία. Βελτίωση αναφέρθηκε μετά τη διακοπή της ουστεκινουμάμπης και επίσης, σε ορισμένες περιπτώσεις, τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση που η πιθανότητα λοίμωξης έχει αποκλειστεί και η διάγνωση είναι επιβεβαιωμένη, διακόψτε την ουστεκινουμάμπη και ξεκινήστε κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Καρδιαγγειακά συμβάματα συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ψωρίαση που εκτέθηκαν στην ουστεκινουμάμπη σε μία μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία. Οι παράγοντες κινδύνου για καρδειαγγειακή νόσο θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με WEZENLA.
Εμβολιασμοί
Συνιστάται να μη συγχορηγούνται εμβόλια ζώντων ιών ή βακτηρίων (όπως ο Βάκιλλος των Calmette και Guérin (BCG)) με το WEZENLA. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν πρόσφατα λάβει εμβόλια με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από ζώντα εμβόλια σε ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη. Πριν από τον εμβολιασμό με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια, η θεραπεία με το WEZENLA πρέπει να
διακοπεί για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση και μπορεί να ξαναρχίσει τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Οι συνταγογράφοι ιατροί πρέπει να συμβουλεύονται την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του συγκεκριμένου εμβολίου για πρόσθετη πληροφόρηση και οδηγίες σχετικά με την παράλληλη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων μετά τον εμβολιασμό.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν in utero στην ουστεκινουμάμπη δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλ.παραγράφους 4.5 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν WEZENLA μπορούν να λάβουν ταυτόχρονα αδρανοποιημένα ή μη ζώντα εμβόλια.
Η μακροχρόνια θεραπεία με WEZENLA δεν καταστέλλει τη χυμική ανοσολογική απάντηση στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο ή το εμβόλιο για τον τέτανο (βλ. παράγραφο 5.1).
Παράλληλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η παράλληλη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης. Σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται η παράλληλη χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών και του WEZENLA ή κατά τη μετάβαση από άλλα βιολογικά ανοσοκατασταλτικά (βλ. παράγραφο 4.5).
Ανοσοθεραπεία
Η ουστεκινουμάμπη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ανοσοθεραπεία για αλλεργία. Δεν είναι γνωστό εάν το WEZENLA μπορεί να επηρεάσει την ανοσοθεραπεία για αλλεργία.
Σοβαρές δερματοπάθειες
Σε ασθενείς με ψωρίαση, έχει αναφερθεί αποφολιδωτική δερματίτιδα μετά από θεραπεία με ουστεκινουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας ενδέχεται να αναπτύξουν ερυθροδερμική ψωρίαση, με συμπτώματα που ενδέχεται να μην διακρίνονται κλινικά από την αποφολιδωτική δερματίτιδα, στα πλαίσια της φυσικής πορείας του νοσήματός τους. Κατά την παρακολούθηση της ψωρίασης του ασθενούς, οι γιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα ερυθροδερμικής ψωρίασης ή αποφολιδωτικής δερματίτιδας. Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανιστούν, θα πρέπει να ακολουθηθεί κατάλληλη θεραπεία. Το WEZENLA θα πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει υπόνοια αντίδρασης στο φάρμακο.
Καταστάσεις που σχετίζονται με τον λύκο
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καταστάσεων που σχετίζονται με τον λύκο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού ερυθηματώδους λύκου και του συνδρόμου προσομοιάζον με λύκο. Εάν εμφανιστούν βλάβες, ειδικά σε περιοχές του δέρματος που εκτίθενται στον ήλιο ή εάν συνοδεύονται από αρθραλγία, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει αμέσως ιατρική βοήθεια. Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μιας κατάστασης που σχετίζεται με τον λύκο, η ουστεκινουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν ουστεκινουμάμπη, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς σε κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες ενδείξεις, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν ήταν επαρκής ώστε να καθοριστεί εάν οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Λόγω της υψηλότερης επίπτωσης λοιμώξεων γενικά στον ηλικιωμένο πληθυσμό, η θεραπεία πρέπει να γίνεται με προσοχή στους ηλικιωμένους.
Περιεχόμενο σε νάτριο
To WEZENLA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε
«ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, το WEZENLA αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου προς έγχυση 9 mg/ml (0,9%). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προκειμένου για ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη πρόσληψη νατρίου (βλ. παράγραφο 6.6).
Πολυσορβικό 80
To WEZENLA περιέχει 10,4 mg πολυσορβικού 80 (Ε 433) σε κάθε μονάδα δόσης που ισοδυναμούν με 0,40 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Ζώντα εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται παράλληλα με το WEZENLA.
Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν in utero στην ουστεκινουμάμπη δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή έως ότου τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού των μελετών φάσης 3, διερευνήθηκε η επίδραση των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ταυτόχρονα φαρμακευτικών προϊόντων σε ασθενείς με ψωρίαση (συμπεριλαμβανομένων της παρακεταμόλης, της ιβουπροφαίνης, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της μετφορμίνης, της ατορβαστατίνης, της λεβοθυροξίνης) στη φαρμακοκινητική της ουστεκινουμάμπης. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αλληλεπίδρασης με αυτά τα ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα. Η βάση για την ανάλυση αυτή ήταν ότι τουλάχιστον 100 ασθενείς (> 5% του μελετούμενου πληθυσμού) έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων για τουλάχιστον το 90% της περιόδου μελέτης. Η φαρμακοκινητική της ουστεκινουμάμπης δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χρήση MTX, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων,
6-μερκαπτοπουρίνης, αζαθειοπρίνης και από στόματος κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα, ή από την προηγούμενη έκθεση σε παράγοντες αντι-TNFα, σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα ή νόσο του Crohn ή από την προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες (δηλ., παράγοντες αντι-TNFα ή/και βεδολιζουμάμπη) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.
Τα αποτελέσματα μίας μελέτης in vitro και μίας μελέτης φάσης 1 σε συμμετέχοντες με ενεργή νόσο του Crohn δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα υποστρώματα του CYP450 (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε μελέτες για την ψωρίαση, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών, ή με φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε μελέτες για την ψωριασική αρθρίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση MTX δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης. Σε μελέτες για τη νόσο
του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοστεροειδών δεν φάνηκε να επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεδομένα που συλλέχθηκαν προοπτικά από σχετικά περιορισμένο αριθμό κυήσεων μετά από έκθεση στην ουστεκινουμάμπη με γνωστά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 450 κυήσεων που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο μείζονων συγγενών δυσπλασιών στο νεογνό.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή εμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην κύηση, στην πρώιµη εµβρυακή/όψιμη εµβρυακή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ.
παράγραφο 5.3).
Ωστόσο, η διαθέσιμη κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη. Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του WEZENLA κατά την κύηση.
Η ουστεκινουμάμπη διαπερνά τον πλακούντα και έχει ανιχνευθεί στον ορό βρεφών τα οποία γεννήθηκαν από γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη κατά τη διάρκεια της κύησης. Η κλινική επίπτωση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή, ωστόσο ο κίνδυνος λοίμωξης για βρέφη τα οποία εκτέθηκαν in utero στην ουστεκινουμάμπη ενδέχεται να είναι αυξημένος μετά τη γέννηση. Η χορήγηση ζώντων εμβολίων (όπως το εμβόλιο BCG) σε βρέφη που εκτέθηκαν in utero στην ουστεκινουμάμπη δεν συνιστάται για δώδεκα μήνες μετά τη γέννηση ή μέχρις ότου τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους να είναι μη ανιχνεύσιμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Εάν υπάρχει σαφές κλινικό όφελος για το μεμονωμένο βρέφος, η χορήγηση ενός ζώντος εμβολίου μπορεί να εξετάζεται νωρίτερα, εάν τα επίπεδα της ουστεκινουμάμπης στον ορό του βρέφους είναι μη ανιχνεύσιμα.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι η ουστεκινουμάμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες. Δεν είναι γνωστό αν η ουστεκινουμάμπη απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποση. Λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων αντιδράσεων από την ουστεκινουμάμπη σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 15 εβδομάδες μετά τη θεραπεία ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το WEZENLA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του παιδιού από το θηλασμό και το όφελος της γυναίκας από τη θεραπεία με WEZENLA.
Γονιμότητα
Η επίδραση της ουστεκινουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το WEZENLA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 5%) στις ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών της ψωρίασης, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της νόσου του Crohn και της ελκώδους κολίτιδας σε ενήλικες με την ουστεκινουμάμπη ήταν ρινοφαρυγγίτιδα και κεφαλαλγία. Οι περισσότερες από αυτές θεωρήθηκαν ήπιες και δεν επέβαλαν τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης. Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί για την ουστεκινουμάμπη είναι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.4). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο για ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση ενηλίκων στην ουστεκινουμάμπη σε 14 μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 σε 6.710 ασθενείς (4.135 με ψωρίαση και/ή ψωριασική αρθρίτιδα, 1.749 με νόσο του Crohn και 826 ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα). Αυτά περιλαμβάνουν έκθεση στην ουστεκινουμάμπη στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα για τουλάχιστον 6 μήνες (4.577 ασθενείς) ή για τουλάχιστον 1 έτος (3.648 ασθενείς). 2.194 ασθενείς με ψωρίαση, νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα εκτέθηκαν για τουλάχιστον 4 έτη ενώ 1.148 ασθενείς με ψωρίαση ή νόσο του Crohn εκτέθηκαν για τουλάχιστον 5 έτη.
Ο Πίνακας 3 παρέχει έναν κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα σε ενήλικες, καθώς επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά την κατηγορία/οργανικό σύστημα και τη συχνότητα εμφάνισης, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 3. Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα εμφάνισης: ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές: Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδαΌχι συχνές: Κυτταρίτιδα, λοιμώξεις των οδόντων, έρπηςζωστήρας, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, αιδοιοκολπική μυκητίαση |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνίδωσης) Σπάνιες: Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας(συμπεριλαμβανομένων αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος) |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Όχι συχνές: Κατάθλιψη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγίαΌχι συχνές: Παράλυση προσώπου |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές: Στοματοφαρυγγικό άλγος Όχι συχνές: Ρινική συμφόρησηΣπάνιες: Αλλεργική κυψελιδίτιδα, ηωσινοφιλική πνευμονία Πολύ σπάνιες: Οργανούμενη πνευμονία* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές: Διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα εμφάνισης: ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές: ΚνησμόςΌχι συχνές: Φλυκταινώδης ψωρίαση, αποφολίδωση δέρματος, ακμήΣπάνιες: Αποφολιδωτική δερματίτιδα, αγγειίτιδα από υπερευαισθησίαΠολύ σπάνιες: Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, δερματικός ερυθηματώδης λύκος |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές: Οσφυαλγία, μυαλγία, αρθραλγίαΠολύ σπάνιες: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές: Κόπωση, ερύθημα στη θέση ένεσης, άλγος στη θέση ένεσηςΌχι συχνές: Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (συμπεριλαμβανομένων της αιμορραγίας, αιματώματος,σκλήρυνσης, διόγκωσης και κνησμού), εξασθένηση |
* Βλ. παράγραφο 4.4, Συστηματικές και αναπνευστικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, τα ποσοστά λοιμώξεων ή σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη και εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο αυτών των κλινικών μελετών, το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 1,36 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη και 1,34 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 0,03 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη (30 σοβαρές λοιμώξεις σε 930 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και 0,03 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (15 σοβαρές λοιμώξεις σε 434 ανθρωποέτη παρακολούθησης) (βλ. παράγραφο 4.4).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.227 ανθρωποέτη έκθεσης στην ουστεκινουμάμπη σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 0,85 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη και το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,02 ανά ανθρωποέτος παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη (289 σοβαρές λοιμώξεις σε 15.227 ανθρωποέτη παρακολούθησης) και οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν πνευμονία, απόστημα του πρωκτού, κυτταρίτιδα, εκκολπωματίτιδα, γαστρεντερίτιδα και ιογενείς λοιμώξεις.
Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση που παράλληλα λάμβαναν αγωγή με ισονιαζίδη δεν ανέπτυξαν φυματίωση.
Κακοήθειες
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο των κλινικών μελετών σε ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η επίπτωση κακοηθειών, εξαιρούμενου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν 0,11 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη (1 ασθενής σε 929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,23 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1 ασθενής σε
434 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,43 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη
(4 ασθενείς σε 929 ανθρωποέτη παρακολούθησης) σε σύγκριση με 0,46 για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (2 ασθενείς σε 433 ανθρωποέτη παρακολούθησης).
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των κλινικών μελετών για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, που αντιπροσωπεύουν
15.205 ανθρωποέτη έκθεσης στην ουστεκινουμάμπη σε 6.710 ασθενείς, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,2 έτη, 1,7 έτη για τις μελέτες για την ψωριασική νόσο, 0,6 έτη για τις μελέτες για τη νόσο του Crohn και 2,3 έτη για τις μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα. Αναφέρθηκαν κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, σε 76 ασθενείς σε
15.205 ανθρωποέτη παρακολούθησης (επίπτωση 0,50 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ουστεκινουμάμπη). Η επίπτωση κακοηθειών που αναφέρθηκε στους ασθενείς που έλαβαν ουστεκινουμάμπη ήταν συγκρίσιμη με την επίπτωση που αναμένεται στο γενικό πληθυσμό (προτυπωμένο πηλίκο επίπτωσης = 0,94 [διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0,73, 1,18], προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και τη φυλή). Οι πιο συχνά παρατηρούμενες κακοήθειες, εξαιρουμένου του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος, ήταν καρκίνος του προστάτη, μελάνωμα, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος του μαστού. Η επίπτωση του μη μελανοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος ήταν 0,46 ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης για τους ασθενείς που έλαβαν ουστεκινουμάμπη (69 ασθενείς σε 15.165 ανθρωποέτη παρακολούθησης). Η αναλογία των ασθενών με βασικοκυτταρικό έναντι ακανθοκυτταρικού καρκίνου του δέρματος (3:1) είναι συγκρίσιμη με την αναμενόμενη αναλογία στο γενικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις στην έγχυση
Στις μελέτες επαγωγής με ενδοφλέβια χορήγηση για τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα, δεν αναφέρθηκαν επεισόδια αναφυλαξίας ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση μετά από την εφάπαξ ενδοφλέβια δόση. Σε αυτές τις μελέτες, 2,2% από τους 785 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 1,9% από τους 790 ασθενείς που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση ουστεκινουμάμπης ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες συνέβησαν στη διάρκεια της έγχυσης ή εντός μίας ώρας από αυτήν. Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων στην έγχυση, έχουν αναφερθεί κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με ψωρίαση κατά πλάκας
Η ασφάλεια της ουστεκινουμάμπης έχει μελετηθεί σε δύο φάσης 3 μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Η πρώτη μελέτη διεξήχθη σε 110 ασθενείς 12-17 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 60 εβδομάδες και η δεύτερη μελέτη διεξήχθη σε 44 ασθενείς 6 έως 11 ετών που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 56 εβδομάδες. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις δύο μελέτες με δεδομένα για την ασφάλεια έως 1 έτους ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με ψωρίαση κατά πλάκας.
Παιδιατρικοί ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg με νόσο του Crohn
Η ασφάλεια της ουστεκινουμάμπης έχει μελετηθεί σε μία μελέτη φάσης 1 και μία μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn έως την εβδομάδα 240 και την εβδομάδα 52, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας σε αυτήν την κοόρτη (n = 71) ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες με νόσο του Crohn.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως εφάπαξ δόσεις μέχρι 6 mg/kg χωρίς να περιοριστεί η δόση λόγω τοξικότητας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και η άμεση έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - WEZENLA 130MG/26ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός
ATC: L04AC05.
Το WEZENLA είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu/.
Μηχανισμός δράσης
Η ουστεκινουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό IgG1κ αντίσωμα που συνδέεται με ειδικότητα με την κοινή πρωτεϊνική υπομονάδα p40 των ανθρώπινων κυτταροκινών ιντερλευκίνη (IL)-12 και IL-23. Η ουστεκινουμάμπη αναστέλλει τη βιοδραστικότητα των ανθρώπινων IL-12 και IL-23 εμποδίζοντας την p40 να συνδεθεί με τον πρωτεϊνικό υποδοχέα IL-12Rβ1 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων. Η ουστεκινουμάμπη δεν μπορεί να συνδεθεί με την IL-12 ή την IL-
23 που είναι ήδη συνδεδεμένες με επιφανειακούς κυτταρικούς υποδοχείς IL-12Rβ1. Συνεπώς, η ουστεκινουμάμπη δεν είναι πιθανό να συνεισφέρει στη μεσολαβούμενη από αντισώματα ή από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα των κυττάρων με τους υποδοχείς IL-12 και/ή IL-23. Οι IL-12 και IL-23 είναι ετεροδιμερείς κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Και οι δύο κυτταροκίνες λαμβάνουν μέρος στις ανοσολογικές λειτουργίες. Η IL-12 διεγείρει τα κύτταρα-φυσικούς φονείς (NK) και προωθεί τη διαφοροποίηση των CD4+ T κυττάρων προς το φαινότυπο των βοηθητικών κυττάρων T 1 (Th1), η IL-23 επάγει την οδό των βοηθητικών κυττάρων T 17 (Th17).
Ωστόσο, η μη φυσιολογική ρύθμιση των IL-12 και IL-23 έχει συσχετιστεί με ανοσο-διαμεσολαβούμενες ασθένειες, όπως η ψωρίαση, η ψωριασική αρθρίτιδα και η νόσος του Crohn.
Με τη σύνδεση στην κοινή υποομάδα p40 της IL-12 και της IL-23, η ουστεκινουμάμπη μπορεί να ασκήσει τις κλινικές του επιδράσεις στην ψωρίαση, στην ψωριασική αρθρίτιδα και στη νόσο του Crohn μέσω της διακοπής των οδών των σχετιζόμενων με τις κυτταροκίνες των Τh1 και
Th17 κυττάρων, οι οποίες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθολογία αυτών των νοσημάτων.
Στους ασθενείς με νόσο του Crohn, η θεραπεία με ουστεκινουμάμπη οδήγησε σε μείωση των δεικτών της φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων, στη διάρκεια της φάσης επαγωγής, οι οποίοι στη συνέχεια διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης συντήρησης. Η CRP αξιολογήθηκε κατά την διάρκεια της μελέτης επέκτασης και οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν κατά την διάρκεια της συντήρησης γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252.
Ανοσοποίηση
Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας επέκτασης της Μελέτης Ψωρίασης 2 (PHOENIX 2), οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη για τουλάχιστον 3,5 χρόνια παρουσίασαν παρόμοιες αντισωματικές απαντήσεις τόσο στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο όσο και στο εμβόλιο για τον τέτανο όπως η ομάδα ελέγχου ασθενών με ψωρίαση που δεν έλαβε
συστηματικά θεραπεία. Παρόμοια αναλογία ενηλίκων ασθενών εμφάνισε προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων κατά του πνευμονιόκοκκου και του τετάνου και οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ουστεκινουμάμπη και των ασθενών στην ομάδα ελέγχου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (βαθμολογία στο Δείκτη Ενεργότητας της Νόσου του Crohn [CDAI] ≥ 220 και ≤ 450). Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης περιλάμβανε δύο μελέτες 8 εβδομάδων ενδοφλέβιας επαγωγής (UNITI-1 και UNITI-2), ακολουθούμενες από μια μελέτη 44 εβδομάδων υποδόριας τυχαιοποιημένης απόσυρσης συντήρησης (IM-UNITI), που αντιπροσώπευαν 52 εβδομάδες θεραπείας.
Οι μελέτες επαγωγής περιλάμβαναν 1.409 (UNITI-1, n = 769, UNITI-2 n = 640) ασθενείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και για τις δύο μελέτες επαγωγής ήταν το ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική ανταπόκριση (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 100 βαθμούς) την εβδομάδα 6. Δεδομένα αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν έως την εβδομάδα 8 και για τις δύο μελέτες. Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, αμινοσαλικυλικών και αντιβιοτικών επιτρεπόταν και 75% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από αυτά τα φάρμακα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της συνιστώμενης διαβαθμισμένης δόσης των περίπου 6 mg/kg (βλέπε πίνακα 1, παράγραφο 4.2), μια σταθερή δόση 130 mg ουστεκινουμάμπη ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-1 είχαν αποτύχει ή είχαν εμφανίσει δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα. Περίπου 48% των ασθενών είχαν αποτύχει με 1 προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNFα και 52% είχαν αποτύχει με 2 ή 3 προηγούμενες θεραπείες με αντι-TNFα. Σε αυτήν τη μελέτη, 29,1% των ασθενών είχαν ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση (πρωτευόντως μη ανταποκρινόμενοι), 69,4% ανταποκρίθηκαν αλλά έχασαν την ανταπόκριση (δευτερευόντως μη ανταποκρινόμενοι) και 36,4% είχαν δυσανεξία στις θεραπείες με αντι-TNFα.
Οι ασθενείς στη μελέτη UNITI-2 είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον μία συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών ή των ανοσορρυθμιστικών παραγόντων, και είτε δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα (68,6%) είτε είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αντι-TNFα αλλά δεν απέτυχαν (31,4%).
Τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνιζε κλινική ανταπόκριση και ύφεση ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα της ουστεκινουμάμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου (βλ. πίνακα 4). Η κλινική ανταπόκριση και η ύφεση ήταν σημαντικές ήδη από την εβδομάδα 3 στους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη και συνέχισαν να βελτιώνονται έως την εβδομάδα 8. Σε αυτές τις μελέτες επαγωγής, η αποτελεσματικότητα ήταν υψηλότερη και διατηρήθηκε περισσότερο στην ομάδα της διαβαθμισμένης δόσης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη δόση των 130 mg, και συνεπώς η διαβαθμισμένη δόση είναι η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής.
Πίνακας 4. Επαγωγή κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη UNITI-1 και στη μελέτη
UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Εικονικό φάρμακοN = 247 | Συνιστώμενη δόση ουστεκινουμάμπ ηN = 249 | Εικονικό φάρμακοN = 209 | Συνιστώμενη δόση ουστεκινουμάμπη N = 209 | |
| Κλινική ύφεση, εβδομάδα8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)α | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)α |
| Κλινική ανταπόκριση(100 βαθμοί), εβδομάδα 6 | 53 (21,5%) | 84 (33,7%)β | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)α |
| Κλινική ανταπόκριση(100 βαθμοί), εβδομάδα 8 | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)α | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)α |
| Ανταπόκριση 70 βαθμών,εβδομάδα 3 | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)β | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)α |
| Ανταπόκριση 70 βαθμών,εβδομάδα 6 | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)β | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)α |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
Η ανταπόκριση 70 βαθμών ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 70 βαθμούς
* Αποτυχία σε αντι-TNFα
** Αποτυχία στη συμβατική θεραπεία
α p < 0,001
β p < 0,01
Στη μελέτη συντήρησης (IM-UNITI), αξιολογήθηκαν 388 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών την εβδομάδα 8 της επαγωγής με ουστεκινουμάμπη στις μελέτες UNITI-1 και UNITI-2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια αγωγή συντήρησης με 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες, 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 44 εβδομάδες (για τη συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης, βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του WEZENLA ενέσιμο διάλυμα (φιαλίδιο) και ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα ή της ΠΧΠ για την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας).
Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ασθενών διατήρησαν κλινική ύφεση και ανταπόκριση στις ομάδες που έλαβαν ουστεκινουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την
εβδομάδα 44 (βλ. πίνακα 5).
Πίνακας 5. Διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης και ύφεσης στη μελέτη IM-UNITI (εβδομάδα 44, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης επαγωγής)
| Εικονικό φάρμακο*N = 131† | 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε8 εβδομάδεςN = 128† | 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε12 εβδομάδεςN = 129† | |
| Κλινική ύφεση | 36% | 53%α | 49%β |
| Κλινική ανταπόκριση | 44% | 59%β | 58%β |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδές | 30% | 47%α | 43%γ |
| Κλινική ύφεση σε ασθενείς: | |||
| που ήταν σε ύφεση κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης | 46% (36/79) | 67% (52/78)α | 56% (44/78) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτηCRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)γ | 57% (41/72) |
| Εικονικό φάρμακο*N = 131† | 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε8 εβδομάδεςN = 128† | 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε12 εβδομάδεςN = 129† | |
| που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν αντι-TNFα | 49% (25/51) | 65% (34/52)γ | 57% (30/53) |
| που εισήχθησαν από τη μελέτηCRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία CDAI < 150. Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI κατά τουλάχιστον 100 βαθμούς ή ως παρουσία κλινικής ύφεσης
* Η ομάδα του εικονικού φαρμάκου περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν ανταπόκριση στην ουστεκινουμάμπη και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης
† Ασθενείς που εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση 100 βαθμών στην ουστεκινουμάμπη κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης
‡ Ασθενείς που απέτυχαν με τη συμβατική θεραπεία αλλά όχι με τη θεραπεία με αντι-TNFα
§ Ασθενείς που εμφανίζουν ανθεκτικότητα/δυσανεξία στους αντι-TNFα
α p < 0,01
β p < 0,05
γ ονομαστικά σημαντικό (p < 0,05)
Στη μελέτη IM-UNITI, 29 από τους 129 ασθενείς δεν διατήρησαν την ανταπόκριση στην ουστεκινουμάμπη με τη λήψη θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες και επιτράπηκε η προσαρμογή της δόσης ώστε να λάβουν ουστεκινουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες. Απώλεια ανταπόκρισης ορίστικε ως, βαθμολογία CDAI με βαθμούς ≥ 220 και αύξηση ≥ 100 βαθμών από την βαθμολογία CDAI κατά την έναρξη. Σε αυτούς τους ασθενείς, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε σε 41,4% των ασθενών 16 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν κλινική ανταπόκριση στην επαγωγή με ουστεκινουμάμπη την εβδομάδα 8 των μελετών επαγωγής UNITI-1 και UNITI-2 (476 ασθενείς) εισήχθησαν στο μη τυχαιοποιημένο τμήμα της μελέτης συντήρησης (IM-UNITI) και έλαβαν μια υποδόρια ένεση 90 mg ουστεκινουμάμπη σε αυτό το χρονικό σημείο. Οκτώ εβδομάδες αργότερα, 50,5% των ασθενών πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και συνέχισαν να λαμβάνουν τη δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες – από αυτούς τους ασθενείς που συνέχισαν τη δόση συντήρησης, η πλειοψηφία διατήρησαν την ανταπόκριση (68,1%) και πέτυχε ύφεση (50,2%) την εβδομάδα 44, σε ποσοστά που ήταν παρόμοια με τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν αρχικά στην επαγωγή με ουστεκινουμάμπη.
Από τους 131 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην επαγωγή με ουστεκινουμάμπη, και που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην έναρξη της μελέτης συντήρησης, 51 έχασαν στη συνέχεια την ανταπόκριση και έλαβαν 90 mg ουστεκινουμάμπη υποδορίως κάθε 8 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών που έχασαν την ανταπόκριση και ξαναξεκίνησαν το
ουστεκινουμάμπη το έκαναν αυτό εντός 24 εβδομάδων από την έγχυση επαγωγής. Από αυτούς τους 51 ασθενείς, 70,6% πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και 39,2% πέτυχαν κλινική ύφεση 16 εβδομάδες μετά τη λήψη της πρώτης υποδόριας δόσης της ουστεκινουμάμπης.
Στη μελέτη IM-UNITI, οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη έως την εβδομάδα 44 ήταν κατάλληλοι για να συνεχίσουν τη θεραπεία σε μία μελέτη επέκτασης. Μεταξύ των 567 ασθενών που εισήλθαν και έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη στη μελέτη επέκτασης, η κλινική ύφεση και η ανταπόκριση γενικά διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 252 τόσο στους ασθενείς που είχαν αποτύχει με θεραπείες-TNF όσο και σε εκείνους που είχαν αποτύχει με συμβατικές θεραπείες.
Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη επέκτασης με θεραπεία διάρκειας έως
5 έτη σε ασθενείς με νόσο του Crohn.
Ενδοσκόπηση
Η ενδοσκοπική εικόνα του βλεννογόνου αξιολογήθηκε σε μια υπομελέτη σε 252 ασθενείς που είχαν κατάλληλη ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου στην έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή, σε σχέση με την έναρξη, στην Απλοποιημένη Βαθμολογία Ενδοσκοπικής Βαρύτητας Νόσου για τη νόσο του Crohn (SES-CD), μια σύνθετη βαθμολογία σε 5 ειλεο-κολικά τμήματα, που περιλαμβάνει την παρουσία/το μέγεθος ελκών, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που καλύπτεται από έλκη, το ποσοστό βλεννογονικής επιφάνειας που προσβάλλεται από άλλες βλάβες και την παρουσία/τον τύπο στένωσης/στενωμάτων. Την εβδομάδα 8, μετά από μια εφάπαξ δόση επαγωγής, η μεταβολή της βαθμολογίας SES-CD ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της ουστεκινουμάμπης (n = 155, μέση μεταβολή = −2,8) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 97, μέση
μεταβολή = −0,7, p = 0,012).
Ανταπόκριση συριγγίων
Σε μια υποομάδα ασθενών με παροχετευόμενα συρίγγια στην έναρξη (8,8%, n = 26), 12/15 (80%) από τους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη πέτυχαν ανταπόκριση των συριγγίων σε διάστημα
44 εβδομάδων (ορίστηκε ως ≥ 50% μείωση του αριθμού των παροχετευόμενων συριγγίων, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης επαγωγής), έναντι 5/11 (45,5%) από τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ) και το ερωτηματολόγιο SF-36. Την εβδομάδα 8, οι ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερες και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της συνολικής βαθμολογίας IBDQ και της Συνοπτικής Βαθμολογίας της Ψυχικής Συνιστώσας του SF-36 τόσο στη μελέτη UNITI-1 όσο και στη μελέτη UNITI-2, καθώς και στη Συνοπτική Βαθμολογία της Σωματικής Συνιστώσας του SF-36 στη μελέτη UNITI-2, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις αυτές γενικά διατηρήθηκαν καλύτερα στους ασθενείς που λάμβαναν ουστεκινουμάμπη στη μελέτη IM-UNITI έως την εβδομάδα 44, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία γενικά διατηρήθηκε στη διάρκεια της επέκτασης έως την εβδομάδα 252.
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ουστεκινουμάμπη ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι της ουστεκινουμάμπης και τα περισσότερα είναι εξουδετερωτικά. Ο σχηματισμός anti-ουστεκινουμάμπη αντισωμάτων σχετίζεται με την αυξημένη κάθαρση της ουστεκινουμάμπης στους ασθενείς με νόσο του Crohn. Δεν παρατηρήθηκε μείωση στην αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει προφανής συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας anti-ουστεκινουμάμπη αντισωμάτων και της εμφάνισης αντιδράσεων στη θέση της ένεσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ουστεκινουμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Παιδιατρική νόσος του Crohn
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουστεκινουμάμπης αξιολογήθηκε σε 48 παιδιατρικούς ασθενείς που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg, σε μια ενδιάμεση ανάλυση μιας πολυκεντρικής μελέτης φάσης 3 (UNITI-Jr) για παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn (οριζόμενη από βαθμολογία στον Δείκτη Ενεργότητας της Παιδιατρικής Νόσου του Crohn [PCDAI]
>30) έως τις 52 εβδομάδες θεραπείας (8 εβδομάδες επαγωγής και 44 εβδομάδες θεραπείας
συντήρησης). Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είτε δεν είχαν ανταποκριθεί επαρκώς είτε δεν είχαν δείξει ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή σε συμβατική θεραπεία για τη νόσο του Crohn. Η μελέτη συμπεριέλαβε μια ανοικτής επισήμανσης θεραπεία επαγωγής με μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ουστεκινουμάμπης, των περίπου 6 mg/kg (βλέπε παράγραφο 4.2), ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, υποδόρια αγωγή συντήρησης των 90 mg ουστεκινουμάμπη χορηγούμενων είτε κάθε 8 εβδομάδες είτε κάθε 12 εβδομάδες.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 8 της επαγωγής (οριζόμενη ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση ήταν 52,1% (25/48) και είναι συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης 3 της ουστεκινουμάμπης σε ενήλικες.
Κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 3. Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 (ορίστηκε ως μείωση της βαθμολογίας PCDAI, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, κατά > 12,5 βαθμούς με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30) ήταν 93,8% (45/48).
Στον Πίνακα 6 παρουσιάζεται η ανάλυση για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έως την εβδομάδα συντήρησης 44.
Πίνακας 6. Σύνοψη Δευτερευόντων καταληκτικών σημείων έως την εβδομάδα Συντήρησης 44
| 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε 8 εβδομάδεςN = 23 | 90 mg ουστεκινουμάμπη κάθε 12 εβδομάδεςN = 25 | Συνολικός αριθμός ασθενών N = 48 | |
| Κλινική Ύφεση* | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Κλινική Ύφεση Χωρίς Κορτικοστεροειδή§ | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Κλινική ύφεση για ασθενείς που ήταν σε κλινική ύφεση κατά την εβδομάδα 8 της επαγωγής* | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| Κλινική Ανταπόκριση† | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Ενδοσκοπική ανταπόκριση£ | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤ 10 βαθμών
§ Η ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως βαθμολογία PCDAI ≤10 βαθμών και μη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 90 ημέρες πριν από την Εβδομάδα Συντήρησης 44
† Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας PCDAI σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά ≥ 12,5 βαθμούς, με συνολική βαθμολογία PCDAI όχι μεγαλύτερη από 30
£ Η ενδοσκοπική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας SES-CD κατά ≥ 50% ή βαθμολογία SES-CD ≤ 2, σε ασθενείς με βαθμολογία SES-CD κατά την έναρξη της μελέτης ≥ 3
Προσαρμογή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο σχήμα συντήρησης και παρουσίασαν απώλεια ανταπόκρισης (LOR) με βάση τη βαθμολογία PCDAI ήταν κατάλληλοι για προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς είτε μετέβησαν από θεραπεία κάθε 12 εβδομάδες σε κάθε 8 εβδομάδες είτε παρέμειναν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες (εικονική προσαρμογή). Σε 2 ασθενείς η δόση προσαρμόστηκε στο μικρότερο μεσοδιάστημα χορήγησης. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 100% (2/2) των ασθενών 8 εβδομάδες μετά την προσαρμογή της δόσης.
Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος της δόσης επαγωγής και των δύο σχημάτων της δόσης συντήρησης στον παιδιατρικό πληθυσμό που ζυγίζει τουλάχιστον 40 kg είναι συγκρίσιμο με αυτό που έχει τεκμηριωθεί για τον ενήλικο πληθυσμό με νόσο του Crohn (βλ. Παράγραφο 4.8).
Βιοδείκτες φλεγμονής στον ορό και τα κόπρανα
Η μέση μεταβολή, από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα συντήρησης 44, στις συγκεντρώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της καλπροτεκτίνης κοπράνων ήταν -11,17 mg/l (24.159) και - 538,2 mg/kg (1.271,33), αντίστοιχα.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Οι συνολικές βαθμολογίες IMPACT-III και οι βαθμολογίες σε όλα τα επιμέρους πεδία (εντερικά συμπτώματα, συστηματικά συμπτώματα που σχετίζονται με την κόπωση, και ευεξία) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις μετά από 52 εβδομάδες.
Μετά τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση επαγωγής, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση της ουστεκινουμάμπης στον ορό που παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά την έγχυση ήταν 126,1 μg/ml σε ασθενείς με νόσο του Crohn.
Κατανομή
Ο διάμεσος όγκος της κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 57 έως 83 ml/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ακριβής μεταβολική οδός της ουστεκινουμάμπης είναι άγνωστη. Αποβολή
Η διάμεση συστηματική κάθαρση (CL) έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με ψωρίαση κυμάνθηκε από 1,99 έως 2,34 ml/ ημέρα/ kg. Η διάμεση ημίσεια ζωή (t1/2) της ουστεκινουμάμπης ήταν κατά προσέγγιση 3 εβδομάδες σε ασθενείς με νόσο του Crohn, ψωρίαση και/ή ψωριασική αρθρίτιδα, κυμαινόμενη από 15 έως 32 ημέρες σε όλες τις μελέτες για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα.
Γραμμικότητα δόσης
Η συστηματική έκθεση της ουστεκινουμάμπης (Cmax και AUC) αυξήθηκε κατά έναν αναλογικό με τη δόση τρόπο έπειτα από μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,09 mg/kg έως 4,5 mg/kg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με ενδοφλέβια ουστεκινουμάμπη σε ηλικιωμένους ή παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg.
Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, η μεταβλητότητα στην κάθαρση της ουστεκινουμάμπης επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος, τα επίπεδα λευκωματίνης ορού, το φύλο και την παρουσία αντισωμάτων έναντι της ουστεκινουμάμπης, ενώ το σωματικό βάρος ήταν η κύρια συμμεταβλητή που επηρέαζε τον όγκο κατανομής. Επιπλέον, στη νόσο του Crohn, η κάθαρση επηρεάστηκε από την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, την κατάσταση ως προς την αποτυχία TNF ανταγωνιστών και τη φυλή (Ασιατική έναντι μη Ασιατικής). Η επίδραση αυτών των συμμεταβλητών ήταν εντός ±20% της τυπικής τιμής ή της τιμής αναφοράς της αντίστοιχης παραμέτρου PK και, ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
για αυτές τις συμμεταβλητές. Η ταυτόχρονη χρήση ανοσορρυθμιστικών παραγόντων δεν είχε σημαντική επίδραση στη διάθεση της ουστεκινουμάμπης.
Ρύθμιση των ενζύμων του CYP450
Οι επιδράσεις της IL-12 ή της IL-23 στη ρύθμιση των ενζύμων του CYP450 αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη in vitro στην οποία χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η οποία έδειξε ότι η
IL-12 και/ή η IL-23 σε επίπεδα των 10 ng/ml δεν μετέβαλλαν τις ενζυμικές δραστηριότητες του CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ή 3A4, βλέπε παράγραφο 4.5).
Μία φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, Μελέτη CNTO1275CRD1003, διεξήχθη για να αξιολογήσει την επίδραση της ουστεκινουμάμπης στις ενζυμικές δραστηριότητες του κυτοχρώματος P450 μετά από δοσολογία επαγωγής και συντήρησης σε ασθενείς με ενεργή νόσο του Crohn (n = 18). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση της καφεΐνης (υπόστρωμα CYP1A2), της βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9), της ομεπραζόλης (υπόστρωμα CYP2C19), της δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα CYP2D6) ή της μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A) όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ουστεκινουμάμπη στην εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς με νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι συγκεντρώσεις της ουστεκινουμάμπης στον ορό σε παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn που ζύγιζαν τουλάχιστον 40 kg και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη με βάση το βάρος δόση ήταν σε γενικές γραμμές συγκρίσιμες με εκείνες στον ενήλικο πληθυσμό με νόσο του Crohn που έλαβε θεραπεία με τη δόση των ενηλίκων με βάση το βάρος.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - WEZENLA 130MG/26ML
Διϋδρικό δινάτριο άλας του EDTA L-ιστιδίνη
Υδροχλωρική μονοϋδρική L-ιστιδίνη L-μεθειονίνη
Πολυσορβικό 80 (Ε 433)
Σακχαρόζη
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το WEZENLA θα πρέπει να αραιώνεται μόνο με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Το WEZENLA δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια
Μετά την αραίωση, έχει αποδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα μεταξύ 0,86 mg/ml και
2,60 mg/ml κατά τη χρήση για 35 ημέρες στους 2°C έως 8°C, ακολουθούμενη από επιπλέον χρονικό διάστημα 72 ωρών σε θερμοκρασία δωματίου έως 30°C. Μην επανατοποθετείτε το αραιωμένο διάλυμα στο ψυγείο μετά την αποθήκευσή του σε θερμοκρασία δωματίου. Το αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση πρέπει να διατηρείται προστατευμένο από το φως. Κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας και της χορήγησης, το αραιωμένο διάλυμα έγχυσης μπορεί να εκτεθεί στο φως για χρονικό διάστημα έως 24 ωρών.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες διατήρησης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να είναι πάνω από 8 ώρες σε θερμοκρασία έως 25°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
26 ml διαλύματος σε φιαλίδιο των 30 ml από γυαλί τύπου Ι κλεισμένο με ελαστομερές πώμα. Το WEZENLA διατίθεται σε συσκευασία 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Το διάλυμα στο φιαλίδιο του WEZENLA δεν πρέπει να ανακινείται. Το διάλυμα πρέπει να εξεταστεί οπτικά για αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό πριν από την χορήγηση. Το διάλυμα είναι διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να
χρησιμοποιηθεί εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή θολό, ή εάν υπάρχει ξένη αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη.
Αραίωση
Το WEZENLA πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται και να προετοιμάζεται από επαγγελματία υγείας με χρήση άσηπτης τεχνικής.
-
Υπολογίστε τη δόση και τον αριθμό των φιαλιδίων WEZENLA που απαιτούνται βάσει του βάρους του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2, πίνακα 1). Κάθε φιαλίδιο WEZENLA των 26 ml περιέχει 130 mg ουστεκινουμάμπη. Χρησιμοποιείτε μόνο πλήρη φιαλίδια WEZENLA.
-
Από τον ασκό έγχυσης των 250 ml, αφαιρέστε και απορρίψτε έναν όγκο διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ίσο με τον όγκο του WEZENLA που θα προστεθεί (απορρίψτε 26 ml χλωριούχου νατρίου για κάθε φιαλίδιο WEZENLA που απαιτείται, για
2 φιαλίδια απορρίψτε 52 ml, για 3 φιαλίδια απορρίψτε 78 ml, για 4 φιαλίδια απορρίψτε 104 ml).
-
Λάβετε 26 ml WEZENLA από κάθε φιαλίδιο που απαιτείται και προσθέστε τα στον ασκό έγχυσης των 250 ml. Ο τελικός όγκος στον ασκό έγχυσης θα πρέπει να είναι 250 ml. Αναμίξτε απαλά.
-
Ελέγξτε οπτικά το αραιωμένο διάλυμα πριν από τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν παρατηρήσετε εμφανώς αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμό ή ξένα σωματίδια.
-
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα για μια περίοδο τουλάχιστον μίας ώρας.
-
Χρησιμοποιείτε μόνο σετ έγχυσης με ενσωματωμένο, στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης φίλτρο (μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα).
-
Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία χρήση μόνο και τυχόν μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.