WINREVAIR PD.INJ.SOL 45MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - WINREVAIR 45MG/VIAL
Το Winrevair, σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΠΑΥ σε ενήλικες ασθενείς Λειτουργικής Κατηγορίας (FC) II, III, και IV σύμφωνα με τον ΠΟΥ (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία με Winrevair θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ΠΑΥ.
Δοσολογία
Το Winrevair χορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ως εφάπαξ υποδόρια ένεση ανάλογα με το βάρος του ασθενούς.
Συνιστώμενη δόση έναρξης
Πρέπει να μετρηθεί η αιμοσφαιρίνη (Hgb) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων πριν από την πρώτη δόση (βλ. παράγραφο 4.4). Η έναρξη θεραπείας αντενδείκνυται εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι σταθερά < 50 x 109/l (βλ. παράγραφο 4.3).
Η θεραπεία ξεκινά με μια εφάπαξ δόση των 0,3 mg/kg (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1: Όγκος ενέσιμου για δόση 0,3 mg/kg| Εύρος βάρους ασθενούς (kg) | Ενέσιμος όγκος(ml) | Τύπος συσκευασίας |
| 30,0 – 40,8 | 0,2 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο 1 x 45 mg |
| 40,9 – 57,4 | 0,3 | |
| 57,5 – 74,1 | 0,4 | |
| 74,2 – 90,8 | 0,5 | |
| 90,9 – 107,4 | 0,6 | |
| 107,5 – 124,1 | 0,7 | |
| 124,2 – 140,8 | 0,8 | |
| 140,9 – 157,4 | 0,9 | |
| 157,5 – 174,1 | 1,0 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο1 x 60 mg |
| 174,2 – 180,0 | 1,1 |
*Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι 50 mg/ml (βλ. παράγραφο 6.6)
Συνιστώμενη δόση στόχος
Τρεις εβδομάδες μετά από μια εφάπαξ δόση έναρξης των 0,3 mg/kg, η δόση θα πρέπει να κλιμακωθεί στη συνιστώμενη δόση στόχο των 0,7 mg/kg αφού επιβεβαιωθεί ότι είναι αποδεκτά τα επίπεδα της Hgb και του αριθμού των αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.2 «Προσαρμογές της δόσης λόγω αύξησης της αιμοσφαιρίνης ή μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων»). H θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί στα
0,7 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες εκτός εάν απαιτηθούν προσαρμογές της δόσης.
Πίνακας 2: Όγκος ενέσιμου για δόση 0,7 mg/kg| Εύρος Βάρους Ασθενούς (kg) | Όγκος Ενέσιμου(ml) | Τύπος συσκευασίας |
| 30,0 – 31,7 | 0,4 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο 1 x 45 mg |
| 31,8 – 38,9 | 0,5 | |
| 39,0 – 46,0 | 0,6 | |
| 46,1 – 53,2 | 0,7 | |
| 53,3 – 60,3 | 0,8 | |
| 60,4 – 67,4 | 0,9 | |
| 67,5 – 74,6 | 1,0 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο1 x 60 mg |
| 74,7 – 81,7 | 1,1 | |
| 81,8 – 88,9 | 1,2 | |
| 89,0 – 96,0 | 1,3 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδια 2 x 45 mg |
| 96,1 – 103,2 | 1,4 | |
| 103,3 – 110,3 | 1,5 | |
| 110,4 – 117,4 | 1,6 | |
| 117,5 – 124,6 | 1,7 | |
| 124,7 – 131,7 | 1,8 | |
| 131,8 – 138,9 | 1,9 | Συσκευασία που περιέχει φιαλίδια 2 x 60 mg |
| 139,0 – 146,0 | 2,0 | |
| 146,1 – 153,2 | 2,1 | |
| 153,3 – 160,3 | 2,2 | |
| 160,4 – 167,4 | 2,3 | |
| 167,5 και άνω | 2,4 |
*Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι 50 mg/ml (βλ. παράγραφο 6.6)
Προσαρμογές της δόσης λόγω αύξησης της αιμοσφαιρίνης ή μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων
H Hgb και ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται για τις πρώτες 5 δόσεις, ή περισσότερο αν οι τιμές δεν είναι σταθερές. Επομένως, οι τιμές Hgb και αιμοπεταλίων πρέπει να ελέγχονται κάθε 3 έως 6 μήνες και η δόση πρέπει να προσαρμόζεται εφόσον χρειαστεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
H θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει για 3 εβδομάδες (δηλ., καθυστέρηση μιας δόσης) εάν συμβεί κάποιο από τα ακόλουθα:
-
Αύξηση Hgb > 1,24 mmol/l (2 g/dl) από την προηγούμενη δόση και είναι πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).
-
Αύξηση Hgb > 2,48 mmol/l (4 g/dl) από την έναρξη.
-
Αύξηση Hgb > 1.24 mmol/l (2 g/dl) πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).
-
Μείωση αριθμού αιμοπεταλίων < 50 x 109/l.
Οι τιμές της Hgb και των αιμοπεταλίων θα πρέπει να μετρηθούν ξανά πριν από την επανέναρξη της θεραπείας.
Για καθυστερήσεις στη θεραπεία που διαρκούν > 9 εβδομάδες, η θεραπεία πρέπει να αρχίσει ξανά στα 0,3 mg/kg, και η δόση πρέπει να κλιμακωθεί στα 0,7 mg/kg αφού επιβεβαιωθεί ότι είναι αποδεκτά τα επίπεδα της Hgb και του αριθμού των αιμοπεταλίων.
Για καθυστερήσεις στη θεραπεία που διαρκούν > 9 εβδομάδες λόγω αριθμού αιμοπεταλίων σταθερά
< 50 x 109/l, ο ιατρός πρέπει να πραγματοποιήσει επαναξιολόγηση οφέλους/κινδύνου για τον ασθενή πριν από την επανέναρξη της θεραπείας.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση, χορηγήστε τη το συντομότερο δυνατό. Εάν η παραλειφθείσα δόση δεν ληφθεί εντός 3 ημερών από την προγραμματισμένη ημερομηνία, προσαρμόστε το πρόγραμμα για να διατηρηθούν μεσοδιαστήματα δοσολογίας 3-εβδομάδων.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ≥65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της σοτατερσέπτης σε ασθενείς με ΠΑΥ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)
<30 ml/min/1,73m2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία Child-Pugh A
ως C). Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Winrevair σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των
18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το Winrevair προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο.
Πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χρήση. Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές ως ιριδίζον και άχρωμο ως ελαφρώς καστανοκίτρινο διάλυμα.
Το Winrevair πρέπει να χορηγηθεί μέσω υποδόριας ένεσης στην κοιλιά (τουλάχιστον 5 cm μακριά από τον ομφαλό), στον άνω βραχίονα, ή στον άνω μηρό. Δεν πρέπει να ενίεται σε σημεία που έχουν ουλές, ευαισθησία, ή μώλωπες. Το ίδιο σημείο ένεσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε δύο διαδοχικές ενέσεις.
Ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6 για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τη σωστή προετοιμασία και χορήγηση του Winrevair.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων σταθερά < 50 x 109/l πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ερυθροκυττάρωση
Αυξήσεις της Hgb έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοτατερσέπτη. Η σοβαρή ερυθροκυττάρωση ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων και συνδρόμου αυξημένου ιξώδους. Να είστε προσεκτικοί σε ασθενείς με ερυθροκυττάρωση που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Η Hgb θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από κάθε δόση για τις πρώτες 5 δόσεις, ή περισσότερο αν οι τιμές δεν είναι σταθερές, και κάθε 3 έως 6 μήνες στη συνέχεια για να προσδιορίζεται εάν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Σοβαρή θρομβοπενία
Έχει παρατηρηθεί μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν σοτατερσέπτη συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής θρομβοπενίας (αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 109/l). Η θρομβοπενία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα έγχυση προστακυκλίνης (7,7% έως 24,5%) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν έγχυση προστακυκλίνης (0,0% έως 3,7%) (βλ. παράγραφο 4.8). Η σοβαρή θρομβοπενία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από κάθε δόση για τις πρώτες 5 δόσεις, ή περισσότερο αν οι τιμές δεν είναι σταθερές, και κάθε 3 έως 6 μήνες στη συνέχεια για να προσδιορίζεται εάν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Σοβαρή αιμορραγία
Σε κλινικές μελέτες, σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένης γαστρεντερικής, ενδοκρανιακής αιμορραγίας) έχουν παρατηρηθεί στο 4,3% έως 7,0% των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοτατερσέπτη (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς με σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια ήταν πιο πιθανό να υποβάλλονταν σε θεραπεία αναφοράς με προστακυκλίνη ή/και αντιθρομβωτικούς παράγοντες, να έχουν χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, ή να είναι ηλικίας 65 ετών και άνω. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τυχόν σημεία και συμπτώματα απώλειας αίματος. Ο ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί και να αντιμετωπίζει τα αιμορραγικά συμβάντα αναλόγως. Η σοτατερσέπτη δεν πρέπει να χορηγείται εάν ο ασθενής παρουσιάζει σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο.
Περιορισμός στα κλινικά δεδομένα
Οι κλινικές μελέτες δεν περιελάμβαναν συμμετέχοντες με ΠΑΥ σχετιζόμενη με τον -ιό ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV), με -πυλαία υπέρταση, -σχιστοσωμίαση, ή με -πνευμονική φλεβική αποφρακτική νόσο (PVOD).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,20 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε ml ανασυσταθέντος διαλύματος. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Έλεγχος για εγκυμοσύνη συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση εάν διακοπεί η θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.3).
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σοτατερσέπτης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (αυξήσεις σε απώλειες μετά την εμφύτευση, μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου, και καθυστερήσεις στην οστεοποίηση) (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Winrevair δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σοτατερσέπτη/μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
Γονιμότητα
Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, η σοτατερσέπτη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των γυναικών και των ανδρών (βλ. παράγραφο 5.3).
Η σοτατερσέπτη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είτε στη STELLAR, στη ZENITH ή στη HYPERION (υψηλότερη συχνότητα μεταξύ των μελετών) ήταν επίσταξη (45,3%), κεφαλαλγία (26,7%), τηλεαγγειεκτασία (26,3%), διάρροια (25,6%), αυξημένη αιμοσφαιρίνη (15,1%),
θρομβοπενία (15,1%), ζάλη (14,7%), πόνος σε ράχη (14%), εξάνθημα (12,3%), αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (11,6%), και αιμορραγία των ούλων (10,5%).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η θρομβοπενία (< 1,2%), η επίσταξη (< 1,2%) και η ζάλη (<1,2%).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν επίσταξη και τηλεαγγειεκτασία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της σοτατερσέπτης αξιολογήθηκε στις φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες STELLAR, ZENITH, και HYPERION οι οποίες περιελάμβαναν 163, 86, και 160 ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν θεραπεία με σοτατερσέπτη, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1). Η διάμεση διάρκεια
της θεραπείας με τη σοτατερσέπτη ήταν 313 ημέρες στη STELLAR, 434,5 ημέρες στη ZENITH, και 442,5 ημέρες στη HYPERION.
Ο Πίνακας 3 παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη σοτατερσέπτη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες και κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία. Αυτές παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και ανά συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), και πολύ σπάνια (< 1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνή | Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνή | Θρομβοπενία1,2 Αυξημένη αιμοσφαιρίνη1 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνή | Ζάλη Κεφαλαλγία |
| Καρδιακές διαταραχές | Μη γνωστής συχνότητας | Περικαρδιακή συλλογή1 |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Πολύ συχνή | Επίσταξη |
| Όχι συχνή | Ενδοπνευμονική παράκαμψη3 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνή | ΔιάρροιαΑιμορραγία των ούλων4 Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα4,5 |
| Συχνή | Αγγειεκτασία του παχέος εντέρου | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνή | Τηλεαγγειεκτασία1 Εξάνθημα |
| Συχνή | ΕρύθημαΥπόχρωση του δέρματος | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνή | Πόνος σε ράχη4 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνή | Κνησμός στη θέση ένεσης |
| Διερευνήσεις | Συχνή | Αυξημένη αρτηριακή πίεση1,6 |
1 Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
2 Περιλαμβάνει «θρομβοπενία» και «μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων»
3 Βλ. «Μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας»
4 Η κατηγορία της συχνότητας βασίζεται στη ZENITH
5 Περιλαμβάνει «αιμορραγία του γαστρεντερικού», «αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού», «αιματέμεση»,
«αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού», «αιματοχεσία», «αιμορραγία ορθού», «μέλαινα» και «αιμορραγική γαστρίτιδα».
6 Περιλαμβάνει «υπέρταση», «αυξημένη διαστολική αρτηριακή πίεση» και «αυξημένη αρτηριακή πίεση»
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αυξημένη αιμοσφαιρίνη
Στην STELLAR, αύξηση της Hgb («αιμοσφαιρίνη αυξημένη» και «πολυκυτταραιμία») αναφέρθηκε στο 8,6% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Με βάση εργαστηριακά δεδομένα, μέτριες
αυξήσεις της Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) πάνω από το ULN) εμφανίστηκαν στο 15,3% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη.
Στη ZENITH, αυξημένη Hgb αναφέρθηκε στο 15,1% των ασθενών που ελάμβαναν σοτατερσέπτη. Βάσει εργαστηριακών δεδομένων, μέτριες αυξήσεις στην Hgb εμφανίστηκαν στο 7,1% των ασθενών που ελάμβαναν σοτατερσέπτη.
Στη HYPERION, αυξημένη Hgb αναφέρθηκε στο 11,3% των ασθενών που λάμβαναν σοτατερσέπτη. Με βάση τα εργαστηριακά δεδομένα, μέτριες αυξήσεις στην Hgb εμφανίστηκαν στο 5,7% των ασθενών που λάμβαναν σοτατερσέπτη.
Οι αυξήσεις της Hgb ήταν διαχειρίσιμες με προσαρμογές της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Θρομβοπενία
Στη STELLAR, θρομβοπενία («θρομβοπενία» και «μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων») αναφέρθηκε στο 10,4% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Σοβαρή μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων
< 50 x 109/l σημειώθηκε στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Η θρομβοπενία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα έγχυση προστακυκλίνης (21,5%) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν έγχυση προστακυκλίνης (3,1%).
Στη ZENITH, θρομβοπενία αναφέρθηκε στο 15,1% των ασθενών που ελάμβαναν σοτατερσέπτη. Σοβαρή μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων < 50 x 10⁹/l παρατηρήθηκε στο 6,0% των ασθενών που ελάμβαναν σοτατερσέπτη. Η θρομβοπενία αναφέρθηκε μόνο σε ασθενείς που ελάμβαναν επίσης έγχυση προστακυκλίνης (24,5%).
Στη HYPERION, αναφέρθηκε θρομβοπενία στο 4,4% των ασθενών που λάμβαναν σοτατερσέπτη. Δεν σημειώθηκε σοβαρή μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων < 50 x 109/l σε ασθενείς που λάμβαναν σοτατερσέπτη. Η θρομβοπενία αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν επίσης έγχυση προστακυκλίνης (7,7%) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν έγχυση προστακυκλίνης (3,7%).
H θρομβοπενία ήταν διαχειρίσιμη με προσαρμογές της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Τηλεαγγειεκτασία
Στη STELLAR, τηλεαγγειεκτασία παρατηρήθηκε στο 16,6% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 18,6 εβδομάδες. Οι διακοπές της θεραπείας λόγω τηλεαγγειεκτασίας ήταν 1% στην ομάδα της σοτατερσέπτης.
Στη ZENITH, η τηλεαγγειεκτασία παρατηρήθηκε στο 25,6% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 12,8 εβδομάδες. Δεν υπήρξαν διακοπές της θεραπείας λόγω τηλεαγγειεκτασίας στην ομάδα της σοτατερσέπτης.
Στη HYPERION, παρατηρήθηκε τηλεαγγειεκτασία στο 26,3% των ασθενών που λάμβαναν σοτατερσέπτη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 19,6 εβδομάδες. Οι διακοπές της θεραπείας λόγω τηλεαγγειεκτασίας ήταν 0,6% στην ομάδα σοτατερσέπτης.
Αυξημένη αρτηριακή πίεση
Στη STELLAR, αυξημένη αρτηριακή πίεση αναφέρθηκε στο 4,3% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Σε ασθενείς που έλαβαν σοτατερσέπτη, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε από την έναρξη κατά 2,2 mmHg και η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 4,9 mmHg στις 24 εβδομάδες.
Στη ZENITH, αυξημένη αρτηριακή πίεση αναφέρθηκε στο 2,3% των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Στους ασθενείς που έλαβαν σοτατερσέπτη, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε από την έναρξη κατά 3,1 mmHg και η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 5,1 mmHg στις 24 εβδομάδες.
Στη HYPERION, αυξημένη αρτηριακή πίεση αναφέρθηκε στο 6,9% των ασθενών που λάμβαναν σοτατερσέπτη. Σε ασθενείς που λάμβαναν σοτατερσέπτη, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε από την αρχική τιμή κατά 3,6 mmHg και η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 4,5 mmHg στις 24 εβδομάδες.
Περικαρδιακή συλλογή
Περιπτώσεις νέας εμφάνισης ή επιδείνωσης περικαρδιακών συλλογών (συμπεριλαμβανομένου του καρδιακού επιπωματισμού) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σοτατερσέπτη, παρά τη βελτίωση ή τη σταθερότητα της αιμοδυναμικής της ΠΑΥ. Οι περισσότερες περιπτώσεις αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΠΑΥ που σχετίζεται με τη νόσο του συνδετικού ιστού, προϋπάρχουσα περικαρδιακή συλλογή ή και τα δύο, οι περισσότεροι επίσης λάμβαναν ανάλογα προστακυκλίνης.
Ηλικιωμένοι
Με εξαίρεση τα αιμορραγικά συμβάντα (μια συνολική ομάδα ανεπιθύμητων ενεργειών κλινικού ενδιαφέροντος), δεν υπήρξαν διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των υποομάδων < 65-ετών και
≥ 65- ετών.
Στη STELLAR, αιμορραγικά συμβάντα εμφανίστηκαν πιο συχνά στην μεγαλύτερη ηλικιακά υποομάδα της σοτατερσέπτης (52% έναντι 31,9% σε ασθενείς ηλικίας <65-ετών). Ωστόσο, δεν υπήρξε αξιοσημείωτη ανισορροπία μεταξύ των ηλικιακών κατηγοριών για οποιοδήποτε συγκεκριμένο αιμορραγικό συμβάν. Σοβαρή αιμορραγία εμφανίστηκε στο 3,6% των ασθενών < 65-ετών και στο 8,0% των ασθενών ≥ 65-ετών που λάμβαναν σοτατερσέπτη.
Στη ZENITH, τα αιμορραγικά επεισόδια εμφανίστηκαν πιο συχνά στην υποομάδα των ηλικιωμένων που έλαβαν σοτατερσέπτη (73,3% έναντι 60,7% σε ασθενείς < 65-ετών). Σοβαρή αιμορραγία εμφανίστηκε στο 3,6% των ασθενών < 65-ετών και στο 13,3% των ασθενών ≥ 65-ετών που έλαβαν σοτατερσέπτη.
Στη HYPERION, αιμορραγικά συμβάντα εμφανίστηκαν συχνότερα στην υποομάδα σοτατερσέπτης μεγαλύτερης ηλικίας (55,9% έναντι 38% σε ασθενείς < 65 ετών). Σοβαρή αιμορραγία εμφανίστηκε στο 2,2% των ασθενών < 65 ετών και στο 13,2% των ασθενών ≥ 65 ετών που λάμβαναν σοτατερσέπτη.
Μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας
Συγκεντρωτικά μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας είναι διαθέσιμα από 431 ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 (PULSAR, SPECTRA, και STELLAR) . Η πλειονότητα αυτών των ασθενών συνέχισε στη SOTERIA, μια συνεχιζόμενη μελέτη παρακολούθησης ανοικτής επισήμανσης για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σοτατερσέπτης. Η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 173 εβδομάδες, με μέγιστη έκθεση 355 εβδομάδων. Το προφίλ ασφάλειας ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη βασική μελέτη STELLAR. Η ενδοπνευμονική παράκαμψη δεξιά-προς-αριστερά έχει αναφερθεί σε συμμετέχοντες που παρουσίασαν επιδείνωση της υποξαιμίας παρά τη βελτίωση της αιμοδυναμικής της ΠΑΥ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε μια μελέτη φάσης 1 υγιών εθελοντών, ένας συμμετέχων που έλαβε δόση 1 mg/kg σοτατερσέπτης παρουσίασε αυξημένη Hgb σχετιζόμενη με συμπτωματική υπέρταση, η οποία βελτιώθηκε με φλεβοτομή.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας σε έναν ασθενή με ΠΑΥ, οι αυξήσεις της Hgb και της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, και θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα όπως αρμόζει (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Η σοτατερσέπτη δε διυλίζεται κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - WINREVAIR 45MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιυπερτασικά, αντιυπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, κωδικός ATC: C02KX06
Μηχανισμός δράσης
Η σοτατερσέπτη είναι ένας αναστολέας σηματοδότησης της ακτιβίνης με υψηλή επιλεκτικότητα για την Ακτιβίνη-Α, μια διμερή γλυκοπρωτεΐνη η οποία ανήκει στην υπεροικογένεια των προσδεμάτων του αυξητικού παράγοντα μεταμόρφωσης-β (TGF-β). Η Ακτιβίνη-Α προσδένεται στον υποδοχέα ακτιβίνης τύπου ΙΙΑ (ActRIIA) που ρυθμίζει τη βασική σηματοδότηση για τη φλεγμονή, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, και την ομοιόσταση των ιστών.
Τα επίπεδα Ακτιβίνης-Α είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΠΑΥ. Η πρόσδεση της ακτιβίνης στον ActRIIA προάγει τη σηματοδότηση πολλαπλασιασμού ενώ υπάρχει μείωση της σηματοδότησης του υποδοχέα τύπου II (BMPRII) της αντι-πολλαπλασιαστικής οστικής μορφογενετικής πρωτεΐνης. Η ανισορροπία της σηματοδότησης ActRIIA-BMPRII στην υποκείμενη ΠΑΥ οδηγεί σε υπερ-πολλαπλασιασμό των αγγειακών κυττάρων, προκαλώντας την παθολογική αναδιαμόρφωση του πνευμονικού αρτηριακού τοιχώματος, τη στένωση του αρτηριακού αυλού, την αύξηση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης, και οδηγεί σε αυξημένη πίεση της πνευμονικής αρτηρίας και δυσλειτουργία της δεξιάς κοιλίας.
Η σοτατερσέπτη αποτελείται από μια ομοδιμερή ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης του υποδοχέα της ακτιβίνης τύπου IIA-Fc (ActRIIA-Fc), η οποία δρα ως παγίδα πρόσδεσης που συλλέγει την περίσσεια Ακτιβίνης-Α και άλλα προσδέματα για το ActRIIA για να αναστείλει τη σηματοδότηση της ακτιβίνης. Ως αποτέλεσμα, η σοτατερσέπτη εξισορροπεί την προ-πολλαπλασιαστική (ActRIIA/Smad2/3- διαμεσολαβούμενη) και την αντι-πολλαπλασιαστική (BMPRII/Smad1/5/8-διαμεσολαβούμενη) σηματοδότηση για τη ρύθμιση του αγγειακού πολλαπλασιασμού.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια κλινική μελέτη φάσης 2 (PULSAR) αξιολογήθηκε η πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σοτατερσέπτη. Η μείωση από την έναρξη στην PVR ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις ομάδες σοτατερσέπτης 0,7 mg/kg και 0,3 mg/kg σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την έναρξη ήταν -269,4 dyn*sec/cm5 (95% CI: -365,8,
- 173,0) για την ομάδα σοτατερσέπτης 0,7 mg/kg και -151,1 dyn*sec/cm5 (95% CI: -249,6, -52,6) για την ομάδα σοτατερσέπτης 0,3 mg/kg.
Σε μοντέλα αρουραίων με ΠΑΥ, ένα ανάλογο της σοτατερσέπτης μείωσε την έκφραση των δεικτών προ-φλεγμονής στο πνευμονικό αρτηριακό τοίχωμα, μείωσε την επιστράτευση λευκοκυττάρων, ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, και προώθησε την απόπτωση στη νοσούσα αγγείωση. Αυτές οι κυτταρικές μεταβολές συσχετίστηκαν με λεπτότερα
αγγειακά τοιχώματα, αναστροφή της αναδιαμόρφωσης της αρτηρίας και της δεξιάς κοιλίας, και βελτιωμένη αιμοδυναμική.
Ανοσογονικότητα
Αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύθηκαν στο 27% των ασθενών στη STELLAR, στο 43% των ασθενών στη ZENITH, και στο 40% των ασθενών στη HYPERION. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
STELLAR
Η αποτελεσματικότητα της σοτατερσέπτης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ στη βασική μελέτη STELLAR. Η STELLAR ήταν μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, παράλληλης-ομάδας κλινική μελέτη στην οποία 323 ασθενείς με ΠΑΥ ( Λειτουργική Κατηγορία II ή III κατά τον ΠΟΥ) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στη σοτατερσέπτη (δόση έναρξης 0,3 mg/kg η οποία κλιμακώθηκε στη δόση στόχο 0,7 mg/kg) (n = 163) ή εικονικό φάρμακο (n = 160) χορηγούμενα υποδόρια μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία που τους ανατέθηκε στην μακροχρόνια διπλά-τυφλή περίοδο θεραπείας έως ότου όλοι οι ασθενείς συμπλήρωσαν την Εβδομάδα 24.
Οι συμμετέχοντες σε αυτή την μελέτη ήταν ενήλικες με διάμεση ηλικία 48,0 έτη (εύρος: 18 έως
82 έτη), εκ των οποίων το 16,7% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το διάμεσο βάρος ήταν 68,2 kg (εύρος: 38,0 έως 141,3 kg). Το 89,2% των συμμετεχόντων ήταν Λευκοί, και το 79,3% δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 79,3% ήταν γυναίκες. Οι πιο συχνές αιτιολογίες ΠΑΥ ήταν η ιδιοπαθής ΠΑΥ (58,5%), η κληρονομική ΠΑΥ (18,3%), και η ΠΑΥ που σχετίζεται με ασθένειες του συνδετικού ιστού (14,9%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με απλή συγγενή καρδιοπάθεια με διορθωμένες παρακάμψεις (5%), ή η επαγώμενη από φάρμακο ή τοξίνη ΠΑΥ (3,4%). Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση της ΠΑΥ μέχρι τον προσυμπτωματικό έλεγχο ήταν 8,76 έτη.
Οι περισσότεροι συμμετέχοντες λάμβαναν είτε τριπλή (61,3%) είτε διπλή (34,7%) θεραπεία αναφοράς ΠΑΥ και περισσότερο από το ένα τρίτο (39,9%) λάμβαναν εγχύσεις προστακυκλίνης. Τα ποσοστά των συμμετεχόντων της WHO FC II ήταν 48,6% και της WHO FC III ήταν 51,4%. Στην μελέτη STELLAR αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, ΠΑΥ που σχετίζεται με πυλαία υπέρταση, σχιστοσωμίαση-σχετιζόμενη με ΠΑΥ, και PVOD.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 στην Απόσταση Βάδισης 6-Λεπτών (6MWD). Στην ομάδα θεραπείας με σοτατερσέπτη, η διάμεση τιμή της προσαρμοσμένης στο εικονικό φάρμακο μεταβολής στην 6MWD από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 ήταν 40,8 μέτρα (95% CI: 27,5, 54,1, p <0,001). Η διάμεση τιμή των προσαρμοσμένων στο εικονικό φάρμακο μεταβολών στην 6MWD έως την Εβδομάδα 24 αξιολογήθηκε επίσης στις υποομάδες. Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν παρόμοιο στις διάφορες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της διαγνωστικής ομάδας ΠΑΥ, της θεραπείας αναφοράς κατά την έναρξη, της θεραπείας με έγχυση προστακυκλίνης στην έναρξη, της WHO FC, και της αρχικής PVR.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την πολυπαραγοντική βελτίωση (MCI), το PVR, το Ν-τελικό προ-Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (NT-proBNP), WHO FC, το χρόνο μέχρι τον θάνατο ή την πρώτη εμφάνιση συμβάντων κλινικής επιδείνωσης.
Η MCI ήταν ένα προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο που μετρήθηκε από το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν και τα τρία από τα ακόλουθα κριτήρια την Εβδομάδα 24 σε σχέση με την έναρξη: βελτίωση στην 6MWD (αύξηση ≥30 m), βελτίωση στο NT-proBNP (μείωση του NT-proBNP ≥30% ή διατήρηση/επίτευξη επιπέδου NT-proBNP <300 ng/l), και βελτίωση του WHO FC ή διατήρηση του WHO FC II.
Η εξέλιξη της νόσου μετρήθηκε με το χρόνο μέχρι το θάνατο ή την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος κλινικής επιδείνωσης. Τα κλινικά συμβάντα επιδείνωσης περιελάμβαναν εγγραφές σχετιζόμενες με επιδείνωση για μεταμόσχευση πνεύμονα και/ή καρδιάς, ανάγκη έναρξης θεραπείας διάσωσης με εγκεκριμένη θεραπεία ΠΑΥ ή ανάγκη αύξησης της δόσης έγχυσης της προστακυκλίνης κατά ≥10%, ανάγκη για κολπική διαφραγματοστομία, νοσηλεία για επιδεινoύμενη ΠΑΥ (≥24 ώρες), ή επιδείνωση της ΠΑΥ (επιδείνωση της WHO FC και μείωση στην 6MWD ≥15% με τα δύο συμβάντα να συμβαίνουν ταυτόχρονα ή σε διαφορετικούς χρόνους). Τα κλινικά συμβάντα επιδείνωσης και ο θάνατος καταγράφηκαν έως ότου ο τελευταίος ασθενής ολοκλήρωσε την επίσκεψη της Εβδομάδας 24 (δεδομένα μέχρι το όριο των δεδομένων, διάμεση διάρκεια έκθεσης 33,6 εβδομάδες).
Την Εβδομάδα 24, το 38,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοτατερσέπτη παρουσίασαν βελτίωση στην MCI έναντι 10,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στην PVR μεταξύ της ομάδας σοτατερσέπτης και του εικονικού φαρμάκου ήταν
-
234,6 dyn*second/cm5 (95% CI: -288,4, -180,8, p <0,001). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στο NT-proBNP μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -441,6 pg/ml (95% CI:
-
573,5, -309,6, p <0,001). Βελτίωση στη λειτουργική κατηγορία από την αρχική τιμή σημειώθηκε στο 29% των ασθενών στη σοτατερσέπτη έναντι 13,8% στο εικονικό φάρμακο (p <0,001).
Η θεραπεία με σοτατερσέπτη οδήγησε σε μείωση 82% (HR 0,182, 95% CI: 0,075, 0,441, p <0,001) στην εμφάνιση θανάτου ή συμβάντων κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4 και Εικόνα 1). Η θεραπευτική επίδραση της σοτατερσέπτης έναντι του εικονικού φαρμάκου ξεκίνησε την Εβδομάδα 10 και συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Πίνακας 4: Θάνατος ή κλινικά συμβάντα επιδείνωσης στη STELLAR| Σοτατερσέπτη(N = 163) | Εικονικό Φάρμακο(N = 160) | |
| Συνολικός αριθμός ατόμων που βίωσαν θάνατο ή τουλάχιστον ένα συμβάν κλινικής επιδείνωσης, n (%) | 7 (4,3) | 29 (18,1) |
| Εκτίμηση θανάτου ή πρώτης εμφάνισης συμβάντων κλινικής επιδείνωσης*, n (%) | ||
| Θάνατος | 2 (1,2) | 6 (3,8) |
| Καταγραφή που σχετίζεται με επιδείνωση για μεταμόσχευση πνεύμονα ή/και καρδιάς | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Ανάγκη για κολπική διαφραγματοστομία | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| ΠΑΥ-σχετιζόμενη νοσηλεία (≥ 24 ώρες) | 0 (0,0) | 8 (5,0) |
| Επιδείνωση της ΠΑΥ† | 4 (2,5) | 15 (9,4) |
* Ένα άτομο μπορεί να έχει περισσότερες από μία καταγεγραμμένες αξιολογήσεις για το πρώτο συμβάν κλινικής επιδείνωσης. Υπήρξαν 2 συμμετέχοντες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και κανένας συμμετέχων στη σοτατερσέπτη που είχαν περισσότερες από μία καταγεγραμμένες αξιολογήσεις για το πρώτο συμβάν κλινικής επιδείνωσης. Αυτή η ανάλυση απέκλεισε το στοιχείο
«ανάγκης έναρξης θεραπείας διάσωσης με εγκεκριμένη θεραπεία ΠΑΥ ή ανάγκη αύξησης της δόσης της έγχυσης προστακυκλίνης κατά 10% ή περισσότερο».
† Η επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε από τα δύο ακόλουθα συμβάντα που συνέβησαν σε οποιαδήποτε στιγμή, ακόμη και αν ξεκίνησαν σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, σε σύγκριση με τις τιμές έναρξης: (α) Επιδεινούμενη λειτουργική κατηγορία κατά τον ΠΟΥ (II σε III, III σε IV, II σε IV, κτλ.), και (β) Μείωση της 6MWD κατά ≥15% (επιβεβαιωμένο από δύο 6MWTs με διαφορά τουλάχιστον 4 ωρών αλλά όχι περισσότερο από μία εβδομάδα).
N = αριθμός ατόμων στον FAS πληθυσμό, n = αριθμός ατόμων στην κατηγορία. Ποσοστά υπολογισμένα ως (n/N)*100.
ZENITH
Η αποτελεσματικότητα της σοτατερσέπτης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ WHO FC III ή IV με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας στη μελέτη ZENITH. Η ZENITH ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων κλινική μελέτη στην οποία 172 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε σοτατερσέπτη (δόση έναρξης 0,3 mg/kg αυξανόμενη στη δόση στόχο 0,7 mg/kg) (n = 86) ή εικονικό φάρμακο (n = 86) χορηγούμενο υποδορίως μία φορά κάθε
3 εβδομάδες. Ασθενείς που δεν παρουσίασαν ένα συμβάν του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου παρέμειναν στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας, ενώ
ασθενείς που παρουσίασαν ένα συμβάν νοσηλείας σχετιζόμενης με επιδείνωση ΠΑΥ ≥ 24 ωρών ήταν επιλέξιμοι να ενταχθούν στη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, μακροχρόνιας παρακολούθησης (LTFU) SOTERIA.
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη ZENITH ήταν ενήλικες με διάμεση ηλικία 57,5 έτη (εύρος: 18 έως
75 ετών) εκ των οποίων το 29,1% ήταν ≥ 65 ετών, το 86,6% των συμμετεχόντων ήταν Λευκοί, και το 87,8% δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 76,7% ήταν γυναίκες. Οι αιτιολογίες ΠΑΥ που μελετήθηκαν ήταν ιδιοπαθής ΠΑΥ (50,0%), ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσους του συνδετικού ιστού (CTD) (27,9%), κληρονομική ΠΑΥ (10,5%), ΠΑΥ προκαλούμενη από φάρμακα ή τοξίνες (6,4%) και ΠΑΥ σχετιζόμενη με διορθωμένες συγγενείς παρακάμψεις (shunts) (5,2%). Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση ΠΑΥ έως την εξέταση ήταν 7,68 έτη. Οι συμμετέχοντες ελάμβαναν είτε τριπλή (72,1%) είτε διπλή (27,9%) υποστηρικτική θεραπεία ΠΑΥ, και το 59,3% ελάμβανε έγχυση προστακυκλίνης. Οι αναλογίες των συμμετεχόντων στη WHO FC III ήταν 74,4% και στη WHO FC IV ήταν 25,6%. Η βαθμολογία κινδύνου REVEAL Lite 2 ήταν < 9 για το 2,3% των συμμετεχόντων, 9 έως 10 για το 67,4% των συμμετεχόντων, και ≥ 11 για το 30,2% των συμμετεχόντων. Η μελέτη ZENITH απέκλεισε ασθενείς με διάγνωση ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, ΠΑΥ σχετιζόμενη με πυλαία υπέρταση, PVOD ή πνευμονική τριχοειδική αιμαγγειωμάτωση ή εμφανή σημάδια τριχοειδικής και/ή φλεβικής εμπλοκής.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, μεταμόσχευσης πνεύμονα, ή νοσηλείας σχετιζόμενης με επιδείνωση ΠΑΥ ≥ 24 ωρών. Η θεραπεία με σοτατερσέπτη οδήγησε σε μείωση κατά 76% (HR: 0,24, 95% CI: 0,13, 0,43, p < 0,0001) στην εμφάνιση του πρώτου συμβάντος του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου (βλ. Πίνακα 5). Λιγότεροι συμμετέχοντες στην ομάδα θεραπείας με σοτατερσέπτη (15 (17,4%)) από ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (47 (54,7%)) είχαν ένα συμβάν του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου κατά την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων (data cutoff).
Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο συμβάν ήταν 9,6 μήνες (95% CI: 6,2, 14,8) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι καμπύλες Kaplan-Meier άρχισαν να διαχωρίζονται περίπου την Εβδομάδα 5, και ο διαχωρισμός αυξήθηκε για το υπόλοιπο της μελέτης (βλ. Διάγραμμα 1). Η επίδραση της θεραπείας ήταν συνεπής σε διάφορες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, του φύλου, του υποτύπου ΠΑΥ (σχετιζόμενη με CTD έναντι μη σχετιζόμενης με CTD), WHO FC, διπλής έναντι τριπλής υποστηρικτικής θεραπείας κατά την έναρξη, θεραπείας με έγχυση προστακυκλίνης στην έναρξη, αρχική PVR, και αρχική eGFR.
Πίνακας 5: Συνιστώσες του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου στη ZENITH| Σοτατερσέπτη(N = 86)n (%) | Εικονικό φάρμακο (N = 86)n (%) | Αναλογία Κινδύνου (95% CI)p-valueα | |
| Αριθμός (%) συμμετεχόντων με ≥ 1 πρωτεύοντα συμβάντα κατά τη διάρκεια ή μετά τη ZENITH | 15 (17,4) | 47 (54,7) | 0,24 (0,13, 0,43)< 0,0001 |
| Πρώτο συμβάν του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, ανά συνιστώσαβ | |||
| Θάνατοι κάθε αιτιολογίαςγ | 6 (7,0) | 3 (3,5) | |
| Μεταμόσχευση πνεύμονα | 1 (1,2) | 1 (1,2) | |
| Νοσηλεία σχετιζόμενη με επιδείνωση της ΠΑΥ≥ 24 ωρών | 8 (9,3) | 43 (50,0) | |
| Συμμετέχοντες με οποιαδήποτε συμβάντα των | |||
| συνιστωσών του σύνθετουδ | |||
| Θάνατοι κάθε αιτιολογίαςγ,ε | 7 (8,1) | 13 (15,1) | |
| Μεταμόσχευση πνεύμονα | 1 (1,2) | 6 (7,0) |
| Νοσηλεία σχετιζόμενη με επιδείνωση της ΠΑΥ≥ 24 ωρών | 8 (9,3) | 43 (50,0) |
α Η ανάλυση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου περιλαμβάνει την πρώτη εμφάνιση ενός εκτιμημένου συμβάντος νοσηρότητας-θνησιμότητας μέχρι την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων (data cutoff). Όλοι οι θάνατοι πριν από τη διακοπή περιλαμβάνονται, ανεξάρτητα από την εκτίμηση και το αν συνέβησαν κατά τη διάρκεια ή μετά τη ZENITH.
β Οι συμμετέχοντες που παρουσίασαν > 1 συνιστώσες υπολογίζονται μόνο βάσει της συνιστώσας που συνέβη πρώτη.
γ Περιλαμβάνει όλους τους θανάτους μέχρι την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων, εκτός από αυτούς που συνέβησαν μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα ή την ένταξη στη SOTERIA.
δ Δείχνει κάθε μέρος του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου ως ανεξάρτητο αποτέλεσμα. Ένας συμμετέχων περιλαμβάνεται σε περισσότερες από μία γραμμές αν παρατηρήθηκαν πολλαπλά συμβάντα που πληρούν τον ορισμό του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου.
ε Αντιστοιχεί στο πρώτο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της ZENITH.
Διάγραμμα 1: Διάγραμμα Kaplan-Meier χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, μεταμόσχευση πνεύμονα, ή νοσηλεία που σχετίζεται με επιδείνωση της ΠΑΥ διάρκειας ≥ 24 ωρών στη ZENITHn=αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
Με βάση το αποτέλεσμα του κύριου καταληκτικού σημείου, η μελέτη διακόπηκε λόγω ευνοϊκής αποτελεσματικότητας στην ενδιάμεση ανάλυση. Η κύρια ανάλυση του πρώτου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου στην ιεράρχηση της στρατηγικής ελέγχου, η συνολική επιβίωση (OS), περιελάμβανε όλους τους θανάτους μέχρι την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων, εκτός από αυτούς
που συνέβησαν μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα ή κατά την ένταξη σε μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης (βλ. Πίνακα 5). Η εκτίμηση σημείου για το OS HR ευνόησε την ομάδα θεραπείας με σοτατερσέπτη έναντι της ομάδας με εικονικό φάρμακο (HR: 0,42, 95% CI: 0,17, 1,07, p = 0,0313), αλλά το όριο στατιστικής σημαντικότητας στην ενδιάμεση ανάλυση (p < 0,0021) δεν ξεπεράστηκε.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν βελτιώσεις στην επιβίωση χωρίς μεταμόσχευση, NT-proBNP, μέση πίεση πνευμονικής αρτηρίας (PAP), PVR, 6MWD, καρδιακή παροχή, και WHO FC.
Η εκτίμηση σημείου για την επιβίωση χωρίς μεταμόσχευση ευνόησε την ομάδα θεραπείας με σοτατερσέπτη έναντι της ομάδας με εικονικό φάρμακο (HR: 0,34, 95% CI: 0,15, 0,78). Στην Εβδομάδα 24, η διάμεση διαφορά θεραπείας στο NT-proBNP μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -2339,1 pg/ml (95% CI: (-3378,7 έως -1299,4). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στη μέση PAP μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -21,2 mm Hg (95% CI: -27,8 έως -14,6). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στο PVR μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -339,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -511,1 έως -168,1). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στο 6MWD μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν 63,0 m (95% CI: 23,2 έως 102,7). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στην καρδιακή παροχή μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν 0,5 l/min (95% CI: 0,2 έως 1,2). Βελτίωση στο WHO FC από την αρχική κατάσταση σημειώθηκε στο 55,8% των ασθενών με σοτατερσέπτη έναντι 27,9% με εικονικό φάρμακο.
HYPERION
Η αποτελεσματικότητα της σοτατέρσεπτης σε ενήλικους ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΠΑΥ (WHO FC II ή III, διάγνωση εντός 12 μηνών πριν από τον προέλεγχο) με ενδιάμεσο έως υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου αξιολογήθηκε στη μελέτη HYPERION. Η HYPERION ήταν μια παγκόσμια, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, στην οποία 320 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε σοτατέρσεπτη (αρχική δόση 0,3 mg/kg που κλιμακώθηκε σε δόση-στόχο 0,7 mg/kg) (n = 160) ή εικονικό φάρμακο (n = 160), χορηγούμενα υποδορίως μία φορά κάθε
3 εβδομάδες. Η HYPERION διακόπηκε πρόωρα βάσει των θετικών αποτελεσμάτων από την ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης ZENITH και μιας ανασκόπησης του συνόλου των δεδομένων από το κλινικό πρόγραμμα της σοτατέρσεπτης.
Οι συμμετέχοντες σε αυτή τη μελέτη ήταν ενήλικες με διάμεση ηλικία 60,0 έτη (εύρος: 18 έως
88 έτη), εκ των οποίων το 40,6% ήταν ≥ 65 ετών, το 86,3% των συμμετεχόντων ήταν Λευκοί, το 76,6% δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 72,5% ήταν γυναίκες. Οι αιτιολογίες της ΠΑΥ που μελετήθηκαν ήταν ιδιοπαθής ΠΑΥ (59,4%), ΠΑΥ που σχετίζεται με CTD (30,3%), κληρονομική ΠΑΥ (5,9%), ΠΑΥ που προκλήθηκε από φάρμακο ή τοξίνη (2,5%), και ΠΑΥ που σχετίζεται με απλή συγγενή καρδιοπάθεια με επιδιορθωμένες συστηματο-πνευμονικές διαφυγές (τουλάχιστον 1 έτος μετά την επιδιόρθωση της διαφυγής (1,9%)). Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση της ΠΑΥ ήταν 0,7 έτη.
Όλοι οι συμμετέχοντες λάμβαναν είτε διπλή (72,2%) είτε τριπλή (27,8%) βασική θεραπεία ΠΑΥ, και το 16.6% λάμβανε έγχυση προστακυκλίνης. Τα ποσοστά των συμμετεχόντων στην WHO FC II ήταν 21,3% και στην WHO FC III ήταν 78,8%. Η βαθμολογία κινδύνου REVEAL Lite 2 ήταν < 6 για το 20,6% των συμμετεχόντων, 6 έως 7 για το 50,9% των συμμετεχόντων, και ≥ 8 για το 28,1% των συμμετεχόντων. Η βαθμολογία κινδύνου COMPERA 2 ήταν χαμηλή για το 1,9% των συμμετεχόντων, ενδιάμεση-χαμηλή για το 64,1% των συμμετεχόντων, ενδιάμεση-υψηλή για το 32,2% των συμμετεχόντων, υψηλή για το 1,6% των συμμετεχόντων, και ελλείπουσα για το 0,3% των συμμετεχόντων. Η μελέτη HYPERION απέκλεισε συμμετέχοντες με διάγνωση ΠΑΥ που σχετίζεται με HIV, ΠΑΥ που σχετίζεται με πυλαία υπέρταση, ΠΑΥ που σχετίζεται με σχιστοσωμίαση, PVOD, και πνευμονική τριχοειδική αιμαγγειωματώση.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος έως την κλινική επιδείνωση (TTCW), οριζόμενος ως ο χρόνος έως τον θάνατο ή το πρώτο επιβεβαιωμένο συμβάν νοσηρότητας. Τα συμβάντα που συνέθεταν αυτό το καταληκτικό σημείο περιελάμβαναν θάνατο από κάθε αιτία, μη προγραμματισμένη νοσηλεία σχετιζόμενη με επιδείνωση της ΠΑΥ διάρκειας ≥ 24 ωρών, κολπική σηπτοστομία, μεταμόσχευση πνεύμονα, και επιδείνωση στην 6MWD από την αρχική τιμή σε συνδυασμό με τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: επιδείνωση της WHO FC, σημεία/συμπτώματα
αυξημένης δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, ή προσθήκη νέας βασικής θεραπείας ΠΑΥ ή αλλαγή σε παρεντερική οδό χορήγησης.
Στην ομάδα θεραπείας με σοτατέρσεπτη, ο κίνδυνος εμφάνισης ενός πρώτου συμβάντος κλινικής επιδείνωσης ήταν 76% χαμηλότερος σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR: 0,24, 95%
CI: 0,14, 0,41, p < 0,0001) (βλ. Πίνακα 6). Λιγότεροι συμμετέχοντες στην ομάδα σοτατέρσεπτης (17 (10,6%)) από ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (59 (36,9%)) είχαν συμβάν πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου.
Η διάμεση TTCW ήταν 23,0 μήνες (95% CI: 17,3, NR) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι καμπύλες Kaplan-Meier έδειξαν πρώιμο διαχωρισμό που ξεκινούσε περίπου στην Εβδομάδα 5 και με αυξανόμενο διαχωρισμό για το υπόλοιπο της μελέτης (βλ. Διάγραμμα 2). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν συνεπές σε όλες τις υποομάδες: ηλικία, φύλο, υποτύπος ΠΑΥ (ιδιοπαθής ΠΑΥ, ΠΑΥ που σχετίζεται με CTD), διπλή έναντι τριπλής βασικής θεραπείας ΠΑΥ, WHO FC, έγχυση προστακυκλίνης έναντι θεραπείας χωρίς έγχυση προστακυκλίνης, PVR, eGFR, βαθμολογία REVEAL Lite 2, ενδιάμεση-χαμηλή έναντι ενδιάμεσης-υψηλής βαθμολογίας κινδύνου COMPERA 2.
Πίνακας 6: Συνιστώσες του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου στη HYPERION| Σοτατερσέπτη(N = 160) n (%) | Εικονικό φάρμακο (N = 160)n (%) | Λόγος Κινδύνου (Hazard Ratio) (95% CI)p-value | |
| Αριθμός (%) συμμετεχόντων με ≥ 1 πρωτεύοντα συμβάντα | 17 (10,6) | 59 (36,9) | 0,24 (0,14, 0,41) |
| κατά τη διάρκεια ή μετά τη-HYPERION* | < 0,0001 | ||
| Πρώτο συμβάν του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού | |||
| σημείου, ανά συνιστώσα† | |||
| Θάνατος κάθε αιτιολογίας | 7 (4,4) | 5 (3,1) | |
| Μη προγραμματισμένη νοσηλεία σχετιζόμενη με ΠΑΥ | 2 (1,3) | 12 (7,5) | |
| > 24 ωρών | |||
| Κολπική διαφραγματοστομία | 0 | 0 | |
| Μεταμόσχευση πνεύμονα | 0 | 0 | |
| Επιδείνωση της απόδοσης κατά την άσκηση λόγω ΠΑΥ | 8 (5,0) | 46 (28,8) | |
| Συμμετέχοντες με οποιοδήποτε συμβάν των συνιστωσών | |||
| του σύνθετου‡ | |||
| Θάνατος κάθε αιτιολογίας | 7 (4,4) | 6 (3,8) | |
| Μη προγραμματισμένη νοσηλεία σχετιζόμενη με ΠΑΥ | 3 (1,9) | 14 (8,8) | |
| ≥ 24 ωρών | |||
| Κολπική διαφραγματοστομία | 0 | 0 | |
| Μεταμόσχευση πνεύμονα | 0 | 0 | |
| Επιδείνωση της απόδοσης κατά την άσκηση λόγω ΠΑΥ | 8 (5,0) | 46 (28,8) |
* Η ανάλυση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου περιλαμβάνει την πρώτη εμφάνιση ενός επικυρωμένου κλινικού συμβάντος επιδείνωσης. Περιλαμβάνονται όλοι οι θάνατοι, ανεξαρτήτως επικύρωσης και ανεξαρτήτως του αν συνέβησαν κατά τη διάρκεια ή μετά τη HYPERION, εκτός από εκείνους που συνέβησαν μετά την ένταξη στη SOTERIA.
† Οι συμμετέχοντες που παρουσίασαν > 1 συνιστώσα υπολογίζονται μόνο στη συνιστώσα που συνέβη πρώτη. Οι συμμετέχοντες που παρουσίασαν πολλαπλές συνιστώσες ταυτόχρονα ως πρώτο τους συμβάν υπολογίζονται σε κάθε εφαρμοστέα πρώτη συνιστώσα.
‡ Παρουσιάζει κάθε συνιστώσα του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου ως αυτοτελές αποτέλεσμα. Ένας συμμετέχων περιλαμβάνεται σε περισσότερες από μία γραμμές αν παρατηρήθηκαν πολλαπλά συμβάντα που πληρούσαν τον ορισμό του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου.
§ Ορίζεται ως μείωση της 6MWD από τον μέσο όρο του ελέγχου διαλογής σε 2 διαδοχικούς ελέγχους (οι οποίοι πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 4 ώρες) και τουλάχιστον 1 από τα ακόλουθα: επιδείνωση της WHO FC, σημεία/συμπτώματα αυξημένης δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας,·ή προσθήκη/αλλαγή της θεραπείας υποβάθρου για την ΠΑΥ.
Διάγραμμα 2: Χρόνος έως το πρώτο συμβάν κλινικής επιδείνωσης στο διάγραμμα Kaplan-Meier της HYPERIONn = αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν βελτιώσεις στη βελτίωση πολλαπλών συνιστωσών (MCI), στο NT-proBNP, στο WHO FC, και στη 6MWD.
Το MCI μετρήθηκε με βάση το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν όλα τα ακόλουθα στην Εβδομάδα 24 σε σχέση με την αρχική τιμή: βελτίωση στην 6MWD (αύξηση ≥ 30 m), βελτίωση στο NT-proBNP (μείωση στο NT-proBNP ≥ 30% ή διατήρηση/επίτευξη επιπέδου NT-proBNP
< 300 ng/l), και βελτίωση στη WHO FC ή διατήρηση της WHO FC II. Για κάθε συνιστώσα του ορισθέντος MCI, το παρατηρούμενο ποσοστό των συμμετεχόντων ήταν υψηλότερο στην ομάδα της σοτατερσέπτης σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πληρούσαν και τα τρία κριτήρια MCI ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα σοτατερσέπτης (29,4%) από ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (14,6%) (p = 0,003). Στην εβδομάδα 24, η διάμεση διαφορά θεραπείας στην 6MWD μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν 21,4 m (95% CI: 4,65, 38,24). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στο NT-proBNP μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -308,6 pg/ml (95% CI: -434,84, -182,37). Βελτίωση στη
WHO FC από την αρχική τιμή παρατηρήθηκε στο 55,2% των ασθενών στην ομάδα της σοτατερσέπτης έναντι 38,9% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Winrevair σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σε ασθενείς με ΠΑΥ, στις μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 PULSAR, SPECTRA, και STELLAR, ο γεωμετρικός μέσος όρος (%Συντελεστής διακύμανσης (CV %)) σταθερoποιημένης κατάστασης AUC και η μέγιστη συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης (Cmax) στη δόση των 0,7 mg/kg κάθε
3 εβδομάδες ήταν 171,3 mcg×d/ml (34,2%) και 9,7 mcg/ml (30%), αντίστοιχα. Η AUC και η Cmax της σοτατερσέπτης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 15 εβδομάδες θεραπείας. Ο λόγος συσσώρευσης της AUC της σοτατερσέπτης ήταν περίπου 2,2. Η έκθεση στη σοτατερσέπτη σε συμμετέχοντες με ΠΑΥ στη μελέτη φάσης 3 ZENITH ήταν συνεπής με τα παραπάνω δεδομένα.
Απορρόφηση
Η υποδόρια μορφή (SC) έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 66% βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Η μέγιστη συγκέντρωση σοτατερσέπτης επιτυγχάνεται σε ένα διάμεσο χρόνο έως την μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου (Tmax) περίπου 7 ημερών (εύρος από 2
έως 8 ημέρες) μετά από πολλαπλές δόσεις κάθε 4 εβδομάδες. Κατανομή
Ο κεντρικός όγκος κατανομής (CV%) της σοτατερσέπτης είναι περίπου 3,6 l (24,7%). Ο περιφερικός όγκος κατανομής (CV%) είναι περίπου 1,7 l (73,3%).
Βιομετασχηματισμός
Η σοτατερσέπτη καταβολίζεται μέσω των γενικών διαδικασιών αποικοδόμησης των πρωτεϊνών. Αποβολή
Η κάθαρση της σοτατερσέπτης είναι κατά προσέγγιση 0,18 l/ημέρα. Ο γεωμετρικός μέσος του τελικού χρόνου ημιζωής (CV%) είναι κατά προσέγγιση 21 ημέρες (33,8%).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, Φύλο, και Φυλή
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της σοτατερσέπτης (ΦΚ) με βάση την ηλικία (18 έως 81 ετών), το φύλο, ή τη φυλή (82,9% Καυκάσιοι, 3,1% Μαύροι, 7,1% Ασιάτες και 6,9% άλλοι).
Σωματικό βάρος
Η κάθαρση και ο κεντρικός όγκος κατανομής της σοτατερσέπτης αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με βάση το βάρος έχει ως αποτέλεσμα σταθερές εκθέσεις σοτατερσέπτης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της σοτατερσέπτης ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με ΠΑΥ με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR κυμαίνεται από 30 έως 89 ml/min/1,73m2) σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73m2). Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR που
κυμαίνεται από 15 έως 30 ml/min/1,73m2, n = 3) δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική (PK) της σοτατερσέπτης. Επιπλέον, η φαρμακοκινητική της σοτατερσέπτης είναι συγκρίσιμη μεταξύ ασθενών με νεφρική νόσο (ESRD) τελικού σταδίου χωρίς ΠΑΥ (eGFR < 15 ml/min/1,73m2) και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σοτατερσέπτη δε διυλίζεται κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση της σοτατερσέπτης σε ασθενείς με ΠΑΥ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73m2).
Ηπατική Δυσλειτουργία
Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ και ηπατική δυσλειτουργία (Ταξινόμηση Child-Pugh A έως C). Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει το μεταβολισμό της σοτατερσέπτης, καθώς η σοτατερσέπτη μεταβολίζεται μέσω του κυτταρικού καταβολισμού.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - WINREVAIR 45MG/VIAL
Κόνις
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E330) Νάτριο κιτρικό (E331) Πολυσορβικό 80 (E433) Σακχαρόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
4 χρόνια
Μετά την ανασύσταση
Η βιοχημική και βιοφυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν καταδειχθεί για 4 ώρες στους 30 °C.
Από μικροβιολογικής άποψης, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως ή όχι περισσότερο από 4 ώρες μετά την ανασύσταση.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις οδηγίες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Winrevair 45 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα
Χωρητικότητας 2 ml, τύπου I γυάλινο φιαλίδιο σφραγισμένο με ένα ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου με επικάλυψη πολυμερούς και σφράγιση αλουμινίου με πράσινο λάιμ αποσπώμενο πώμα πολυπροπυλενίου που περιέχει 45 mg σοτατερσέπτης.
Winrevair 60 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα
Χωρητικότητας 2 ml, τύπου I γυάλινο φιαλίδιο σφραγισμένο με ένα ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου με επικάλυψη πολυμερούς και σφράγιση αλουμινίου με βουργουνδί αποσπώμενο πώμα πολυπροπυλενίου που περιέχει 60 mg σοτατερσέπτης.
Winrevair κόνις για ενέσιμο διάλυμα διατίθεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Συσκευασία που περιέχει 1 φιαλίδιο με 45 mg κόνι
-
Συσκευασία που περιέχει 2 φιαλίδια με 45 mg κόνι
-
Συσκευασία που περιέχει 1 φιαλίδιο με 60 mg κόνι
-
Συσκευασία που περιέχει 2 φιαλίδια με 60 mg κόνι Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Επιλογή της κατάλληλης συσκευασίας προϊόντος
Εάν το βάρος ενός ασθενούς απαιτεί τη χρήση δύο φιαλιδίων των 45 mg ή δύο των 60 mg, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια συσκευασία των 2-φιαλιδίων αντί για δύο συσκευασίες του 1-φιαλιδίου για να εξαλειφθεί η ανάγκη για πολλαπλές ενέσεις (βλ. παράγραφο 6.5).
Ανασύσταση και οδηγίες χορήγησης
Το Winrevair κόνις για ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χρήση και να χορηγείται ως εφάπαξ ένεση ανάλογα με το βάρος του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανασύσταση
-
Απομακρύνετε τη συσκευασία από το ψυγείο και περιμένετε 15 λεπτά ώστε το φαρμακευτικό προϊόν να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν την προετοιμασία.
-
Ελέγξτε το φιαλίδιο για να βεβαιωθείτε ότι το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει λήξει. Η κόνις πρέπει να είναι λευκή έως υπόλευκη και μπορεί να μοιάζει με ολόκληρο ή κομματιασμένο σώμα.
-
Αφαιρέστε το πώμα από το φιαλίδιο που περιέχει την κόνι και καθαρίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης με ένα μαντηλάκι αλκοόλης.
-
Ανασυστήστε το περιεχόμενο του φιαλιδίου με αποστειρωμένο ύδωρ:
-
Για κάθε φιαλίδιο Winrevair των 45 mg, ενέστε 1,0 ml αποστειρωμένου ύδατος.
-
Για κάθε φιαλίδιο Winrevair των 60 mg ενέστε 1,3 ml αποστειρωμένου ύδατος.
Μετά την ανασύσταση, το φιαλίδιο των 45 mg μπορεί να παρέχει μόνο δόση μέχρι 0,9 ml φαρμακευτικού προϊόντος και το φιαλίδιο των 60 mg μπορεί να παρέχει μόνο δόση έως και 1,2 ml φαρμακευτικού προϊόντος. Η τελική συγκέντρωση μετά την ανασύσταση είναι
50 mg/ml.
-
-
Περιστρέψτε απαλά το φιαλίδιο για να ανασυσταθεί το φαρμακευτικό προϊόν. Μην ανακινείτε και μην ανακατεύετε έντονα.
-
Αφήστε το φιαλίδιο να σταθεί έως και 3 λεπτά ώστε να εξαφανιστούν οι φυσαλίδες.
-
Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα. Όταν αναμιγνύεται σωστά, το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές έως ιριδίζον και άχρωμο έως ελαφρώς καστανοκίτρινο και να μην έχει σβώλους ή κόνι.
-
Εάν συνταγογραφήθηκε η συσκευασία των 2-φιαλιδίων, επαναλάβετε τα βήματα αυτής της ενότητας για να προετοιμάσετε το δεύτερο φιαλίδιο.
-
Χρησιμοποιήστε το ανασυσταθέν διάλυμα το συντομότερο δυνατό, αλλά όχι περισσότερο από
4 ώρες μετά την ανασύσταση.
Χορήγηση
Το Winrevair πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ υποδόρια ένεση.
-
Πριν προετοιμάσετε τη δοσομετρική σύριγγα, ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές έως ιριδίζον και άχρωμο έως ελαφρώς καστανοκίτρινο και δεν πρέπει να έχει σβώλους ή κόνι.
-
Αναρροφήστε τον κατάλληλο όγκο για ένεση από ένα ή δύο φιαλίδια, ανάλογα με το βάρος του ασθενούς.
-
Επιλέξτε το σημείο της ένεσης στην κοιλιά (τουλάχιστον 5 cm μακριά από τον ομφαλό), στο άνω μέρος του μηρού, ή στο άνω μέρος του βραχίονα και σκουπίστε με ένα μαντηλάκι αλκοόλης. Επιλέξτε ένα νέο σημείο για κάθε ένεση που δεν έχει ουλές, ευαισθησία, ή μελανιές.
-
Πραγματοποιήστε υποδόρια ένεση.
-
Πετάξτε την άδεια σύριγγα. Μην επαναχρησιμοποιείτε τη σύριγγα.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες σχετικά με την ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων.