XABOPLAX F.C.TAB 10MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XABOPLAX 10MG/TAB
Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ενηλίκους (Βλ. παράγραφο 4.4 για τους αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ).
Δοσολογία
Πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.
Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg ριβαροξαμπάνη λαμβανόμενη από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η αρχική δόση πρέπει να λαμβάνεται 6 έως 10 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, εφόσον έχει επιτευχθεί αιμόσταση.
Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τον ατομικό κίνδυνο του ασθενούς για φλεβική θρομβοεμβολή, ο οποίος καθορίζεται από τον τύπο της ορθοπαιδικής χειρουργικής επέμβασης.
-
Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ισχίου, συνιστάται διάρκεια θεραπείας 5 εβδομάδων.
-
Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση γόνατος, συνιστάται διάρκεια θεραπείας 2 εβδομάδων.
Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να πάρει τη ριβαροξαμπάνη αμέσως και κατόπιν να συνεχίσει την επόμενη μέρα με λήψη άπαξ ημερησίως όπως προηγουμένως.
Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ
Η συνιστώμενη δόση για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ ή ΠΕ είναι 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες τρεις εβδομάδες, ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της θεραπείας και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ.
Η μικρή διάρκεια θεραπείας (για τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ που προκαλείται από μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου (δηλ. πρόσφατη μείζονα χειρουργική επέμβαση ή τραύμα). Η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με προκλητή ΕΒΦΘ ή ΠΕ που δε σχετίζεται με μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου, απρόκλητη ΕΒΦΘ ή ΠΕ, ή ιστορικό επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ.
Όταν ενδείκνυται παρατεταμένη πρόληψη της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ (μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 6 μηνών θεραπείας για ΕΒΦΘ ή ΠΕ), η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς στους οποίους ο κίνδυνος επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ θεωρείται υψηλός, όπως σε εκείνους με επιπεπλεγμένες συννοσηρότητες, ή εκείνοι που έχουν αναπτύξει επανεμφάνιση ΕΒΦΘ ή ΠΕ σε παρατεταμένη πρόληψη με ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται μια δόση ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως.
Η διάρκεια της θεραπείας και η επιλογή της δόσης πρέπει να εξατομικεύονται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Χρονική περίοδος Δοσολογικό πρόγραμμα Συνολική ημερήσια δόση Θεραπεία και πρόληψη της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ Ημέρα 1 – 21 15 mg δύο φορέςημερησίως 30 mg Ημέρα 22 και εξής 20 mg άπαξ ημερησίως 20 mg Πρόληψη της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ καιΠΕ Μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 6 μηνώνθεραπείας για ΕΒΦΘ ή ΠΕ 10 mg άπαξ ημερησίως ή 20 mg άπαξ ημερησίως 10 mg ή20 mg Για να υποστηριχθεί η αλλαγή της δόσης από 15 mg σε 20 mg μετά την Ημέρα 21, είναι διαθέσιμη συσκευασία έναρξης θεραπείας της ριβαροξαμπάνης των πρώτων 4 εβδομάδων για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ/ΠΕ.
Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας των 15 mg δύο φορές ημερησίως (ημέρα 1 - 21), ο ασθενής πρέπει να πάρει τη ριβαροξαμπάνη αμέσως για να διασφαλιστεί η λήψη
30 mg ριβαροξαμπάνη την ημέρα. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να ληφθούν δύο δισκία των 15 mg ταυτόχρονα. Ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με την κανονική λήψη των 15 mg δύο φορές ημερησίως, όπως συνιστάται.
Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας άπαξ ημερησίως, ο ασθενής πρέπει να πάρει τη ριβαροξαμπάνη αμέσως και να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με τη λήψη άπαξ ημερησίως, όπως συνιστάται. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί εντός της ίδιας ημέρας για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Αλλαγή από Ανταγωνιστές της Bιταμίνης K (ΑΒΚ) στη ριβαροξαμπάνη
Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης, η θεραπεία με ΑΒΚ πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με τη ριβαροξαμπάνη όταν η τιμή INR (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση) είναι ≤ 2,5.
Κατά την αλλαγή ασθενών από ΑΒΚ στη ριβαροξαμπάνη, οι τιμές της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) θα είναι ψευδώς αυξημένες μετά τη λήψη της ριβαροξαμπάνης. Η τιμή INR δεν είναι έγκυρη για τη μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης της ριβαροξαμπάνης και, συνεπώς, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλλαγή από τη ριβαροξαμπάνη σε ανταγωνιστές της Bιταμίνης K (ΑΒΚ)
Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικότητας κατά τη μετάβαση από τη ριβαροξαμπάνη σε ΑΒΚ. Η συνεχής επαρκής αντιπηκτικότητα πρέπει να διασφαλίζεται κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε
μετάβασης σε ένα εναλλακτικό αντιπηκτικό. Πρέπει να σημειωθεί ότι η ριβαροξαμπάνη μπορεί να συμβάλλει σε αυξημένη τιμή INR.
Κατά την αλλαγή ασθενών από τη ριβαροξαμπάνη σε ΑΒΚ, οι ΑΒΚ πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα μέχρι η τιμή INR να είναι ≥ 2,0. Για τις πρώτες δύο ημέρες της μεταβατικής περιόδου, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η καθιερωμένη αρχική δοσολογία των ΑΒΚ, ακολουθούμενη από τη δοσολογία ΑΒΚ, όπως υποδεικνύεται από τις εξετάσεις INR. Ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν παράλληλα ριβαροξαμπάνη και ΑΒΚ, η τιμή INR δεν πρέπει να ελέγχεται νωρίτερα από 24 ώρες μετά από την προηγούμενη δόση, αλλά πριν από την επόμενη δόση της ριβαροξαμπάνης. Όταν η ριβαροξαμπάνη διακοπεί, οι εξετάσεις INR μπορούν να γίνουν αξιόπιστα τουλάχιστον 24 ώρες μετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά στη ριβαροξαμπάνη
Για ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ένα παρεντερικό αντιπηκτικό, να διακόπτεται το παρεντερικό αντιπηκτικό και να ξεκινά η ριβαροξαμπάνη 0 έως 2 ώρες πριν από τον χρόνο που θα έπρεπε να γίνει η επόμενη προγραμματισμένη χορήγηση του παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) ή κατά τον χρόνο της διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη).
Αλλαγή από τη ριβαροξαμπάνη σε παρεντερικά αντιπηκτικά
Χορήγηση της πρώτης δόσης του παρεντερικού αντιπηκτικού κατά τον χρόνο που θα λαμβανόταν η επόμενη δόση της ριβαροξαμπάνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min) υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες. Συνεπώς, η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
-
Για την πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).
-
Για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min): οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 3 εβδομάδες. Στη συνέχεια, όταν η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως, εάν η αξιολόγηση κινδύνου του ασθενούς για αιμορραγία υπερτερεί του κινδύνου επανεμφάνισης της ΠΕ και της ΕΒΦΘ, θα πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης από 20 mg άπαξ ημερησίως σε 15 mg άπαξ ημερησίως. Η σύσταση για τη χρήση των 15 mg βασίζεται σε φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και δεν έχει μελετηθεί σε αυτό το κλινικό περιβάλλον (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).
Όταν η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Σωματικό βάρος
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων ριβαροξαμπάνης 10 mg σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Συνεπώς, τα δισκία ριβαροξαμπάνης 10 mg δε συνιστώνται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Τρόπος χορήγησης
Η ριβαροξαμπάνη είναι για από του στόματος χρήση.
Η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
Θρυμματισμός δισκίων
Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, το δισκίο ριβαροξαμπάνης μπορεί να θρυμματιστεί και να αναμειχθεί με νερό ή πολτό μήλου αμέσως πριν τη χρήση και να χορηγηθεί από του στόματος.
Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω γαστρικών σωλήνων (βλ. παραγράφους 5.2 και 6.6).
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.
Βλάβη ή κατάσταση, εάν θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για μείζονα αιμορραγία. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασιών σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς οισοφαγικούς κιρσούς ή υπόνοια ύπαρξης τους, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.
Ταυτόχρονη θεραπεία μαζί με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (φονταπαρινόξη, κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, απιξαμπάνη κτλ.) εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν η ΜΚΗ δίνεται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 5.2).
Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Συνιστάται κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με την αντιπηκτική πρακτική καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Αιμορραγικός κίνδυνος
Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.9).
Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγίες από τους βλεννογόνους (δηλ. επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με ΑΒΚ. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρακολούθηση, εργαστηριακές εξετάσεις της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσαν να έχουν αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.
Ορισμένες υποομάδες ασθενών, όπως αναγράφεται παρακάτω, έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη για πρόληψη της ΦΘΕ μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, αυτό μπορεί να γίνει μέσω τακτικής φυσικής εξέτασης των ασθενών, στενής παρακολούθησης της παροχέτευσης του χειρουργικού τραύματος και περιοδικών μετρήσεων της αιμοσφαιρίνης. Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγήσει σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.
Αν και η θεραπεία με ριβαροξαμπάνη δεν απαιτεί παρακολούθηση ρουτίνας της έκθεσης, η μέτρηση των επιπέδων ριβαροξαμπάνης με μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν η γνώση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν τις συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνη στο πλάσμα, η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η χρήση της ριβαροξαμπάνης δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp και συνεπώς, μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε κλινικά σχετικό βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) και αναστολείς της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRIs). Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ελκωτικής γαστρεντερικής νόσου, μπορεί να εξεταστεί μια κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).
Άλλοι παράγοντες αιμορραγικού κινδύνου
Όπως και με άλλα αντιθρομβωτικά, η ριβαροξαμπάνη δε συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως:
-
συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές
-
μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση
-
άλλη γαστρεντερική νόσο χωρίς ενεργό εξέλκωση που δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές αιμορραγίας (π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα και γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος)
-
αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια
-
βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίας
Ασθενείς με καρκίνο
Οι ασθενείς με κακοήθη νόσο μπορεί να διατρέχουν ταυτόχρονα υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας και θρόμβωσης. Το ατομικό όφελος της αντιθρομβωτικής θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου αιμορραγίας σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο ανάλογα με την εντόπιση του όγκου, την αντινεοπλασματική θεραπεία και το στάδιο της νόσου. Οι όγκοι που εντοπίζονται στο γαστρεντερικό ή ουρογεννητικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.
Σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η χρήση της ριβαροξαμπάνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες
Η ριβαροξαμπάνη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που έχουν πρόσφατα υποβληθεί σε διακαθετηριακή αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (TAVR). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι η ριβαροξαμπάνη παρέχει επαρκή αντιπηκτικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Η θεραπεία με ριβαροξαμπάνη δε συνιστάται για αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Τα άμεσης Δράσης από του Στόματος Αντιπηκτικά (DOACs), συμπεριλαμβανομένης της ριβαροξαμπάνης, δε συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (για αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης Ι), η θεραπεία με DOACs μπορεί να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά επανεμφάνισης θρομβωτικών συμβάντων σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης K.
Χειρουργική επέμβαση αποκατάστασης κατάγματος ισχίου
Η ριβαροξαμπάνη δεν έχει μελετηθεί σε παρεμβατικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αποκατάστασης κατάγματος ισχίου για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας.
Αιμοδυναμικώς ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς στους οποίους απαιτείται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή
Η ριβαροξαμπάνη δε συνιστάται ως εναλλακτικό της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικώς ασταθείς ή που μπορεί να λάβουν θρομβόλυση ή να υποβληθούν σε πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις.
Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση
Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών, διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου ή ραχιαίου αιματώματος, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να είναι αυξημένος από τη μετεγχειρητική χρήση ενσωματωμένων επισκληρίδιων καθετήρων ή από την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι
αυξημένος από τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ. αιμωδία ή αδυναμία των ποδιών, δυσλειτουργία του εντέρου ή της ουροδόχου κύστεως). Εάν παρατηρηθούν νευρολογικές βλάβες, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη.
Για τη μείωση πιθανού κινδύνου αιμορραγίας σχετιζόμενης με την ταυτόχρονη χρήση της ριβαροξαμπάνης και νευραξονικής (επισκληρίδιου/ραχιαίας) αναισθησίας ή ραχιαίας παρακέντησης, θα πρέπει να εξετάζεται το φαρμακοκινητικό προφίλ της ριβαροξαμπάνης. Η τοποθέτηση ή η αφαίρεση ενός επισκληρίδιου καθετήρα ή η οσφυονωτιαία παρακέντηση διενεργείται καλύτερα όταν η αντιπηκτική επίδραση της ριβαροξαμπάνης εκτιμάται ότι είναι χαμηλή (βλ. παράγραφο 5.2).
Πρέπει να περάσουν τουλάχιστον 18 ώρες μετά την τελευταία χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πριν την αφαίρεση του επισκληρίδιου καθετήρα. Μετά από την αφαίρεση του καθετήρα, πρέπει να περάσουν τουλάχιστον 6 ώρες πριν χορηγηθεί η επόμενη δόση της ριβαροξαμπάνης.
Εάν συμβεί τραυματική παρακέντηση, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει για 24 ώρες.
Δοσολογικές συστάσεις πριν και μετά από επεμβατικές διαδικασίες και χειρουργική παρέμβαση πέραν της εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος
Εάν απαιτείται επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική παρέμβαση, η ριβαροξαμπάνη 10 mg πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 24 ώρες πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν, και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού.
Εάν η διαδικασία δεν μπορεί να καθυστερήσει, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης.
Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να αρχίσει ξανά το συντομότερο δυνατόν μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική παρέμβαση, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει διαπιστωθεί επαρκής αιμόσταση όπως καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Η αυξανόμενη ηλικία ενδέχεται να αυξήσει τον αιμορραγικό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 5.2).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις σε συσχέτιση με τη χρήση της ριβαροξαμπάνης, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (βλ. παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτές τις αντιδράσεις νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας: η έναρξη της αντίδρασης παρουσιάζεται μέσα στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται στην πρώτη εμφάνιση ενός σοβαρού δερματικού εξανθήματος (π.χ. επεκτείνεται, είναι έντονο και/ή φυσαλιδώδες), ή κάποιου άλλου σημείου υπερευαισθησίας σε συνδυασμό με βλάβες στους βλεννογόνους.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το Xaboplax περιέχει λακτόζη.
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp
Η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα) ή ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,6 φορές/2,5 φορές της μέσης AUC της
ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,7 φορές/1,6 φορές της μέσης Cmax της ριβαροξαμπάνης, με σημαντικές αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η χρήση της ριβαροξαμπάνης δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.4).
Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς αποβολής της ριβαροξαμπάνης, είτε του CYP3A4 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), για παράδειγμα, η οποία θεωρείται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορά της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και κατά 1,4 φορά της Cmax. Η αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4).
Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία αναστέλλει μετρίως το CYP3A4 και την P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και Cmax της ριβαροξαμπάνης. Η αλληλεπίδραση με την ερυθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,8 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της Cmax σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,0 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της Cmax σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της ερυθρομυκίνης είναι αθροιστική σε εκείνη της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η φλουκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης Cmax. Η αλληλεπίδραση με την φλουκοναζόλη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4).
Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών δεδομένων με τη δρονεδαρόνη, η συγχορήγηση με τη ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να αποφεύγεται.
Αντιπηκτικά
Μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση της ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) με τη ριβαροξαμπάνη (10 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε αθροιστική επίδραση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης (PT, aPTT). Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης.
Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
ΜΣΑΦ/αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική παράταση του χρόνου ροής μετά από ταυτόχρονη χορήγηση ριβαροξαμπάνης (15 mg) και 500 mg ναπροξένης. Εντούτοις, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με περισσότερο έντονη φαρμακοδυναμική απόκριση.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν έδειξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη ριβαροξαμπάνη (15 mg), αλλά παρατηρήθηκε σχετική
αύξηση στον χρόνο ροής σε μία υποομάδα ασθενών, η οποία δε συσχετιζόταν με συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, τα επίπεδα P-σελεκτίνης ή τα επίπεδα των υποδοχέων της GPIIb/IIIa.
Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, διότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).
SSRIs/SNRIs
Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, μπορεί να υπάρχει η πιθανότητα οι ασθενείς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με SSRIs ή SNRIs λόγω της αναφερθείσας επίδρασής τους στα αιμοπετάλια. Όταν χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα στο κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης, αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά μείζονος ή μη μείζονος κλινικά σχετικής αιμορραγίας παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Βαρφαρίνη
Η αλλαγή των ασθενών από τον ανταγωνιστή της βιταμίνης K βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) σε ριβαροξαμπάνη (20 mg) ή από τη ριβαροξαμπάνη (20 mg) σε βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) αύξησε τον χρόνο προθρομβίνης/INR (Nεοπλαστίνη) περισσότερο από αθροιστικά (μπορεί να παρατηρηθούν μεμονωμένες τιμές INR έως και 12), ενώ οι επιδράσεις στο aPTT, στην αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa και στο ενδογενές δυναμικό θρομβίνης ήταν αθροιστικές.
Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της ριβαροξαμπάνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι δοκιμασίες μέτρησης της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa, PiCT και Heptest, καθώς αυτές οι δοκιμασίες δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Κατά την τέταρτη ημέρα μετά την τελευταία δόση της βαρφαρίνης, όλες οι δοκιμασίες (συμπεριλαμβανομένων των PT, aPTT, αναστολής της δραστικότητας του παράγοντα Xa και ETP) απεικόνιζαν μόνο την επίδραση της ριβαροξαμπάνης.
Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, η μέτρηση INR μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο Ctrough της ριβαροξαμπάνης (24 ώρες μετά την προηγούμενη λήψη της ριβαροξαμπάνης), καθώς αυτή η δοκιμασία επηρεάζεται ελάχιστα από τη ριβαροξαμπάνη σε αυτό το χρονικό σημείο.
Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της βαρφαρίνης και της ριβαροξαμπάνης.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη οδήγησε σε κατά προσέγγιση 50% μείωση στη μέση AUC της ριβαροξαμπάνης, με παράλληλες μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές επδράσεις της. Η ταυτόχρονη χρήση της ριβαροξαμπάνης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (Hypericum perforatum, St. John’s Wort) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης.
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4), διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp), ατορβαστατίνη (υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp) ή ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Η ριβαροξαμπάνη ούτε αναστέλλει ούτε επάγει καμία κύρια ισομορφή του CYP, όπως το CYP3A4.
Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2). Εργαστηριακές παράμετροι
Οι παράμετροι πήξης (π.χ. PT, aPTT, HepTest) επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από τον τρόπο δράσης της ριβαροξαμπάνης (βλ. παράγραφο 5.1).
Κύηση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της ενδεχόμενης αναπαραγωγικής τοξικότητας, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της ένδειξης ότι η ριβαροξαμπάνη διέρχεται τον πλακούντα, η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.
Θηλασμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεδομένα από ζώα υποδεικνύουν ότι η ριβαροξαμπάνη εκκρίνεται στο γάλα. Συνεπώς, η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ριβαροξαμπάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συγκοπή (συχνότητα: όχι συχνή) και ζάλη (συχνότητα: συχνή) (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνης αξιολογήθηκε σε δεκατρείς βασικές μελέτες φάσης III (βλ. πίνακα 1).
Συνολικά, 69.608 ενήλικες ασθενείς σε δεκαεννιά μελέτες φάσης ΙΙΙ και 488 παιδιατρικοί ασθενείς σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ εκτέθηκαν στη ριβαροξαμπάνη.
Πίνακας 1: Αριθμός ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών που μελετήθηκαν, συνολική ημερήσια δόση και μέγιστη διάρκεια θεραπείας στις μελέτες φάσης III
| Ένδειξη | Αριθμός ασθενών* | Συνολική ημερήσια δόση | Μέγιστη διάρκεια θεραπείας |
| Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής(ΦΘΕ) σε ενηλίκους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίουή γόνατος | 6.097 | 10 mg | 39 ημέρες |
| Πρόληψη της ΦΘΕ σε παθολογικούς ασθενείς | 3.997 | 10 mg | 39 ημέρες |
| Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ), πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) και πρόληψη τηςεπανεμφάνισης | 6.790 | Ημέρα 1 - 21: 30 mgΗμέρα 22 και εξής: 20 mg Μετά από τουλάχιστον 6 μήνες: 10 mg ή 20 mg | 21 μήνες |
| Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε τελειόμηνα νεογνά και παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών μετά την έναρξη της καθιερωμένηςαντιπηκτικής θεραπείας | 329 | Δόση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος για την επίτευξη παρόμοιας έκθεσης με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία για ΦΘΕ με 20 mg άπαξ ημερησίως | 12 μήνες |
| Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μηβαλβιδική κολπική μαρμαρυγή | 7.750 | 20 mg | 41 μήνες |
| Πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς μετά από Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο(ACS) | 10.225 | 5 mg ή 10 mg, αντιστοίχως, συγχορηγούμενα είτε με ΑΣΟ είτε με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη | 31 μήνες |
| Πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς με CAD/PAD | 18.244 | 5 mg συγχορηγούμενα με ΑΣΟ ή 10 mg μόνο | 47 μήνες |
| 3.256** | 5 mg συγχορηγούμενα με ΑΣΟ | 42 μήνες |
* Ασθενείς που εκτέθηκαν τουλάχιστον σε μία δόση ριβαροξαμπάνη
** Από τη μελέτη VOYAGER PAD
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη ήταν αιμορραγίες (βλ. παράγραφο 4.4. και «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω) (Πίνακας 2). Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγίες ήταν επίσταξη (4,5%) και αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,8%).
Πίνακας 2: Ποσοστά αιμορραγικών* επεισοδίων και αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που εκτέθηκαν στη ριβαροξαμπάνη σε όλες τις ολοκληρωμένες μελέτες φάσης III
| Ένδειξη | Οποιαδήποτε αιμορραγία | Αναιμία |
| Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος | 6,8% των ασθενών | 5,9% των ασθενών |
| Πρόληψη της φλεβικήςθρομβοεμβολής σε παθολογικούς ασθενείς | 12,6% των ασθενών | 2,1% των ασθενών |
| Θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης | 23% των ασθενών | 1,6% των ασθενών |
| Πρόληψη της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης ΦΘΕ σε νεογνά και παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών μετά την έναρξη τηςκαθιερωμένης αντιπηκτικής θεραπείας | 39,5% των ασθενών | 4,6% των ασθενών |
| Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείςμε μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή | 28 ανά 100 ασθενείς-έτη | 2,5 ανά 100 ασθενείς-έτη |
| Πρόληψη τωναθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς μετά από ACS | 22 ανά 100 ασθενείς-έτη | 1,4 ανά 100 ασθενείς-έτη |
| Πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς με CAD/PAD | 6,7 ανά 100 ασθενείς-έτη | 0,15 ανά 100 ασθενείς-έτη** |
| 8,38 ανά 100 ασθενείς- έτη# | 0,74 ανά 100 ασθενείς-έτη***# |
* Για όλες τις μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη, όλα τα αιμορραγικά συμβάντα συλλέγονται, αναφέρονται και κατακυρώνονται.
** Στη μελέτη COMPASS, υπάρχει χαμηλή επίπτωση αναιμίας, καθώς εφαρμόστηκε μια επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων.
*** Εφαρμόστηκε επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων # Από τη μελέτη VOYAGER PAD
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη ριβαροξαμπάνη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA) και ανά συχνότητα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως:
πολύ συχνές (≥ 1/10) συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Πίνακας 3: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ή μέσω χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου* και σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | ||||
| Αναιμία | Θρομβοκυττάρω- | |||
| (συμπερ. | ση (συμπερ. | |||
| αντίστοιχων | αυξημένου | |||
| εργαστηριακών | αριθμού | |||
| παραμέτρων) | αιμοπεταλίων)A, | |||
| Θρομβοπενία | ||||
| Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | ||||
| Αλλεργική αντίδραση, αλλεργική δερματίτιδα, αγγειοοίδημα και αλλεργικό οίδημα | Αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβα- νομένου αναφυλακτικού σοκ | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||||
| Ζάλη, κεφαλαλγία | Εγκεφαλική και ενδοκρανιακήαιμορραγία, συγκοπή | |||
| Οφθαλμικές διαταραχές | ||||
| Οφθαλμική αιμορραγία (συμπερ. αιμορραγίας τουεπιπεφυκότα) | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | ||||
| Ταχυκαρδία | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | ||||
| Υπόταση, αιμάτωμα | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | ||||
| Επίσταξη, αιμόπτυση | Ηωσινοφιλική πνευμονία | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ||||
| Ουλορραγία, αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (συμπερ. αιμορραγίας του ορθού), γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη, δυσπεψία, ναυτία, δυσκοιλιότηταA,διάρροια, έμετοςA | Ξηροστομία | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | ||||
| Αύξηση στις τρανσαμινάσες | Ηπατική δυσλειτουργία, Αυξημένη χολερυθρίνη, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΑ, αυξημένη GGTA | Ίκτερος, Αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη (με ή χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της ALT),Χολόσταση, Ηπατίτιδα (συμπερ. ηπατοκυτταρικήςκάκωσης) | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||||
| Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| Κνησμός (συμπερ. όχι συχνών περιπτώσεων γενικευμένου κνησμού), εξάνθημα, εκχύμωση, δερματική και υποδόριααιμορραγία | Κνίδωση | Σύνδρομο Stevens- Johnson/Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση, Σύνδρομο DRESS | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||||
| Άλγος στα άκραA | Αιμάρθρωση | Μυϊκή αιμορραγία | Σύνδρομο διαμερίσματοςαπότοκο αιμορραγίας | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||||
| Αιμορραγία της ουρογεννητικής οδού (συμπερ. αιματουρίας και μηνορραγίαςB), νεφρική δυσλειτουργία (συμπερ. αυξημένης κρεατινίνης αίματος,αυξημένης ουρίας αίματος) | Νεφρική ανεπάρκεια/οξεία νεφρική ανεπάρκεια απότοκος αιμορραγίας ικανή να προκαλέσει υποαιμάτωση, νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ||||
| ΠυρετόςA, περιφερικό οίδημα, μειωμένη γενική δύναμη και ενέργεια (συμπερ. κόπωσης καιεξασθένισης) | Αίσθημα αδιαθεσίας (συμπερ. αισθήματος κακουχίας) | Εντοπισμένο οίδημαA | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||||
| Αυξημένη LDHA, αυξημένη λιπάσηA,αυξημένη αμυλάσηA | ||||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | ||||
| Αιμορραγία μετά από επέμβαση (συμπερ. μετεγχειρητικής αναιμίας, και αιμορραγίας από τραύμα),μώλωπας, | Αγγειακό ψευδοανεύρυσμαΓ | |||
| Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές |
| έκκριση από τραύμαA |
A: παρατηρήθηκε στην πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου
B: παρατηρήθηκε στη θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης ως πολύ συχνή σε γυναίκες ηλικίας < 55 ετών
Γ: παρατηρήθηκε ως όχι συχνή στην πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς μετά από ACS (μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση)
*Εφαρμόστηκε μια προκαθορισμένη επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων σε επιλεγμένες μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αυξήθηκε και δεν αναγνωρίστηκε καμία νέα ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου, μετά από ανάλυση αυτών των μελετών.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση της ριβαροξαμπάνης μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, συμπτώματα, και η σοβαρότητα (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης) ποικίλλουν ανάλογα με την εστία, το βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας και/ή αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.9 «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Σε κλινικές μελέτες, αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με θεραπεία ΑΒΚ. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και/ή ταυτόχρονη θεραπεία που επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. παράγραφο 4.4 «Αιμορραγικός κίνδυνος»). Η έμμηνος ρύση μπορεί να αυξηθεί ή/και να παραταθεί. Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητο σοκ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ως συνέπεια της αναιμίας, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα καρδιακής ισχαιμίας, όπως θωρακικός πόνος ή στηθάγχη.
Για τη ριβαροξαμπάνη έχουν αναφερθεί γνωστές επιπλοκές απότοκοι σοβαρής αιμορραγίας, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποαιμάτωσης ή νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά. Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενούς υπό αντιπηκτική αγωγή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμορραγίας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως και 1.960 mg. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή για αιμορραγικές επιπλοκές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg ριβαροξαμπάνης ή μεγαλύτερες.
Yπάρχει διαθέσιμος ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της ριβαροξαμπάνης (ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών
Προϊόντος του andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας της ριβαροξαμπάνης.
Αντιμετώπιση της αιμορραγίας
Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που λαμβάνει ριβαροξαμπάνη, η επόμενη χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει. Η ριβαροξαμπάνη έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 έως 13 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2). Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και την εστία της αιμορραγίας. Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση (π.χ. για σοβαρή επίσταξη), χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου της αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη, παράγωγα αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ανάλογα με τη σχετιζόμενη αναιμία ή τη διαταραχή της πήξης του αίματος) ή αιμοπετάλια.
Εάν η αιμορραγία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τα ανωτέρω μέτρα, πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση είτε ενός ειδικού παράγοντα αναστροφής αναστολέα του παράγοντα Xa (andexanet alfa), ο οποίος ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της ριβαροξαμπάνης, είτε ενός ειδικού προπηκτικού παράγοντα, όπως το συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης (PCC), το συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης (APCC) ή ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (r-FVIIa). Εντούτοις, υπάρχει προς το παρόν πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Η σύσταση βασίζεται επίσης σε περιορισμένα μη-κλινικά δεδομένα. Πρέπει να εξεταστεί η επαναδοσολόγηση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να τιτλοποιηθεί ανάλογα με τη βελτίωση της αιμορραγίας. Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να εξετάζεται η συμβουλή ενός γιατρού εξειδικευμένου σε διαταραχές της πήξης του αίματος σε περίπτωση μειζόνων αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θειική πρωταμίνη και η βιταμίνη K δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αντιπηκτική δράση της ριβαροξαμπάνης. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το τρανεξαμικό οξύ και καθόλου εμπειρία με το αμινοκαπροϊκό οξύ και την απροτινίνη σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Δεν υπάρχει ούτε επιστημονικό σκεπτικό για το όφελος ούτε εμπειρία σχετικά με τη χρήση του συστηματικού αιμοστατικού δεσμοπρεσίνη σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XABOPLAX 10MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01
Μηχανισμός δράσης
Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II) και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από τη ριβαροξαμπάνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Nεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Nεοπλαστίνη) 2 - 4 ώρες μετά τη
λήψη του δισκίου (δηλ. κατά τον χρόνο της μέγιστης δράσης) κυμάνθηκαν από 13 έως 25 δευτερόλεπτα (αρχικές τιμές πριν την επέμβαση 12 έως 15 δευτερόλεπτα).
Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αναστροφή της φαρμακοδυναμικής της ριβαροξαμπάνης σε υγιή ενήλικα άτομα (n=22), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις εφάπαξ δόσεων (50 IU/kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (Παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (Παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Nεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τις μειώσεις των περίπου 3,5 δευτερολέπτων που παρατηρήθηκαν με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αναστροφή μεταβολών στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από ό,τι το PCC 4 παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.9).
Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δε συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της ριβαροξαμπάνης. Δεν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές μετρήσεις έναντι του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 5.2).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος
Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης για την πρόληψη των ΦΘΕ, δηλ. εγγύς και περιφερική εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) και πνευμονική εμβολή (ΠE) σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση των κάτω άκρων. Πάνω από 9.500 ασθενείς (7.050 σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου και 2.531 σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος) μελετήθηκαν σε ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες φάσης III, το πρόγραμμα RECORD.
Η ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως (od) που ξεκίνησε όχι συντομότερα από 6 ώρες μετεγχειρητικά, συγκρίθηκε με την ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως που ξεκίνησε 12 ώρες προεγχειρητικά.
Και στις τρεις μελέτες φάσης III (βλ. πίνακα 4), η ριβαροξαμπάνη μείωσε σημαντικά το ποσοστό των συνολικών ΦΘE (οποιαδήποτε φλεβογραφικά ανιχνευόμενη ή συμπτωματική ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρα ΠE και θάνατος) και των μειζόνων ΦΘE (εγγύς ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρα ΠE και θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘΕ), τα προκαθορισμένα κύρια και μείζονα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας. Επιπλέον, και στις τρεις μελέτες, το ποσοστό των συμπτωματικών ΦΘE (συμπτωματική ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρος ΠE, θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘE) ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενοξαπαρίνη.
Το κύριο τελικό σημείο ασφαλείας, μείζων αιμορραγία, έδειξε συγκρίσιμα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 10 mg σε σύγκριση με ενοξαπαρίνη 40 mg.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | ||||||||
| Πληθυσμός μελέτης | 4.541 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου | 2.509 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου | 2.531 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος | |||||||
| Δόση και διάρκεια θεραπείας μετά από τη χειρουργικήεπέμβαση | Ριβαροξαμπά νη10 mg od35 ± 4 ημέρες | Ενοξαπαρίνη 40 mg od35 ± 4 ημέρες | p | Ριβαροξαμπά νη10 mg od35 ± 4 ημέρες | Ενοξαπαρίνη 40 mg od12 ± 2 ημέρες | p | Ριβαροξαμπά νη10 mg od12 ± 2 ημέρες | Ενοξαπαρίνη 40 mg od12 ± 2 ημέρες | p | |
| Συνολική ΦΘE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 | |
| Μείζων ΦΘE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 | |
| Συμπτωματική ΦΘE | 6 (0,4%) 11 (0,7%) | 3 (0,4%) 15 (1,7 %) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | ||||||
| Μείζονες αιμορραγίες | 6 (0,3%) 2 (0,1%) | 1 (0,1%) 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | ||||||
Η ανάλυση των συγκεντρωτικών αποτελεσμάτων των μελετών φάσης III, επιβεβαίωσε τα δεδομένα που ελήφθησαν από τις μεμονωμένες μελέτες σχετικά με τη μείωση των συνολικών ΦΘE, των μειζόνων ΦΘE και των συμπτωματικών ΦΘE με τη ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως.
Επιπρόσθετα του προγράμματος φάσης ΙΙΙ RECORD, έχει διεξαχθεί σε 17.413 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση ισχίου ή γόνατος, μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XAMOS) ώστε να συγκριθεί η ριβαροξαμπάνη με άλλες φαρμακολογικές ουσίες θρομβοπροφύλαξης (καθιερωμένη θεραπεία standard of-care) υπό συνθήκες πραγματικής ζωής. Στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (n=8.778) παρουσιάστηκε συμπτωματική ΦΘΕ σε 57 ασθενείς (0,6%) και σε 88 (1,0%) ασθενείς στην ομάδα καθιερωμένης θεραπείας (n=8.635, HR 0,63, 95% CI 0,43-0,91), (πληθυσμός ασφάλειας). Μείζων αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 35 (0,4%) και σε 29 (0,3%) ασθενείς στην ομάδα ριβαροξαμπάνης και στην ομάδα καθιερωμένης θεραπείας (HR 1,10, 95% CI 0,67-1,80). Συνεπώς, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα από τις βασικές τυχαιοποιημένες μελέτες.
Θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ
Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης στην αρχική και συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της επανεμφάνισης.
Μελετήθηκαν πάνω από 12.800 ασθενείς σε τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension και Einstein Choice), και επιπρόσθετα έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE. Η συνολική διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες.
Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν 3.449 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΠΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.
Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.
Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν 4.832 ασθενείς με οξεία ΠΕ για τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.
Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΠΕ, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.
Και στις δυο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K μέχρι οι τιμές PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (≥ 2,0). Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης K προσαρμοσμένης δόσης για τη διατήρηση των τιμών PT/INR εντός του θεραπευτικού εύρους 2,0 έως 3,0.
Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν 1.197 ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ για την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Η ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο.
Οι μελέτες Einstein DVT, PE και Extension χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρου ΠΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια.
Στη μελέτη Einstein Choice, 3.396 ασθενείς με επιβεβαιωμένη συμπτωματική ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ, οι οποίοι ολοκλήρωσαν 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας, μελετήθηκαν για την πρόληψη της θανατηφόρου ΠΕ ή της μη θανατηφόρου συμπτωματικής επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Οι ασθενείς με ένδειξη για συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή θεραπευτικής δόσης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως και 12 μήνες ανάλογα με την ημερομηνία τυχαιοποίησης του ατόμου (διάμεση: 351 ημέρες). Η ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως και η ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος άπαξ ημερησίως.
Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ.
Στη μελέτη Einstein DVT (βλ. Πίνακα 5), η ριβαροξαμπάνη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p < 0,0001 (δοκιμή για μη κατωτερότητα), Αναλογία Κινδύνου (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (δοκιμή για ανωτερότητα)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,67 ((95% CI: 0,47 - 0,95), ονομαστική τιμή p, p=0,027) υπέρ της ριβαροξαμπάνης. Οι τιμές ΙNR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια της θεραπείας των 189 ημερών, και 55,4%, 60,1%, και 62,8% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα της ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (Ρ=0,932 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), καθώς και τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein DVT
| Πληθυσμός μελέτης | 3.449 ασθενείς με συμπτωματική οξεία εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | |
| Δόση και διάρκεια της θεραπείας | αΡιβαροξαμπάνη3, 6 ή 12 μήνες N=1.731 | βΕνοξαπαρίνη/ΑΒΚ3, 6 ή 12 μήνες N=1.718 |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ* | 36(2,1%) | 51 (3,0%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΠΕ | 20(1,2%) | 18(1,0%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ | 14(0,8%) | 28(1,6%) |
| Συμπτωματική ΠΕ και ΕΒΦΘ | 1(0,1%) | 0 |
| Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί να αποκλειστεί | 4(0,2%) | 6(0,3%) |
| Μείζων ή κλινικά σχετική μη μείζων αιμορραγία | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
α Ριβαροξαμπάνη 15 mg δύο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως
β Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ
*p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (ανωτερότητα)
Στη μελέτη Einstein PE (βλ. Πίνακα 6), καταδείχθηκε ότι η ριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p=0,0026 [έλεγχος για μη κατωτερότητα], HR: 1,123 [0,749 – 1,684]). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,849 ([95% CI: 0,633 – 1,139], ονομαστική τιμή p, p=0,275). Οι τιμές INR ήταν ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών, και 57%, 62%, και 65% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης ΦΘΕ (p=0,082 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν ελαφρώς χαμηλότερα στην ομάδα θεραπείας με ριβαροξαμπάνη (10,3% [249/2412]) από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με ενοξαπαρίνη /ΑΒΚ (11,4% [274/2405]). Η επίπτωση για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (1,1% [26/2412]) από ό,τι στην ομάδα των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ (2,2% [52/2405]) με HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein ΡE
| Πληθυσμός μελέτης | 4.832 ασθενείς με οξεία συμπτωματική ΠΕ | |
| Δόση και διάρκεια της θεραπείας | aΡιβαροξαμπάνη3, 6 ή 12 μήνες N=2.419 | βΕνοξαπαρίνη/ΑΒΚ3, 6 ή 12 μήνες N=2.413 |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ* | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| Συμπτωματικήεπανεμφάνιση ΠΕ | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| Συμπτωματική ΠΕ καιΕΒΦΘ | 0 | 2 (<0,1%) |
| Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί να αποκλειστεί | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| Μείζων ή κλινικά σχετική μημείζων αιμορραγία | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
α Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως
β Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ
*p<0,0026 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση της έκβασης των μελετών Einstein DVT και PE (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης III Einstein DVT και Einstein PE
| Πληθυσμός μελέτης | 8.281 ασθενείς με οξεία συμπτωματική ΕΒΦΘ ή ΠΕ | |
| Δόση και διάρκεια της θεραπείας | αΡιβαροξαμπάνη3, 6 ή 12 μήνες N=4.150 | βΕνοξαπαρίνη/ΑΒΚ3, 6 ή 12 μήνες N=4.131 |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ* | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΠΕ | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| Συμπτωματική ΠΕ καιΕΒΦΘ | 1 (<0,1) | 2 (<0,1%) |
| Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί να αποκλειστεί | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| Μείζων ή κλινικά σχετική μημείζων αιμορραγία | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
α Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως
β Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ
*p<0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 1,75), HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με HR 0,771 ([95% CI: 0,614 – 0,967], ονομαστική τιμή p, p= 0,0244).
Στη μελέτη Einstein Extension (βλ. Πίνακα 8), η ριβαροξαμπάνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου για τις κύριες και τις δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), υπήρξε ένα μη σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Extension
| Πληθυσμός μελέτης | 1.197 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία και πρόληψη της επανεμφάνισης της φλεβικής θρομβοεμβολής | |
| Δόση και διάρκεια της θεραπείας | αΡιβαροξαμπάνη6 ή 12 μήνες N=602 | Εικονικό φάρμακο 6 ή 12 μήνες N=594 |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ* | 8 (1,3%) | 42 (7,1%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΠΕ | 2 (0,3%) | 13 (2,2%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ | 5 (0,8%) | 31 (5,2%) |
| Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί νααποκλειστεί | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα | 4 (0,7%) | 0 |
| Κλινικά σχετική μη μείζων αιμορραγία | 32 (5,4%) | 7 (1,2%) |
α Ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως
*p<0,0001 (ανωτερότητα), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
Στη μελέτη Einstein Choice (Πίνακας 9), 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης ήταν και τα δύο ανώτερα των 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Choice
| Πληθυσμός μελέτης | 3.396 ασθενείς συνέχισαν την πρόληψη επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής | ||
| Δόση θεραπείας | Ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως | Ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως | ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως |
| N=1.107 | N=1.127 | N=1.131 | |
| Διάμεση διάρκεια θεραπείας [ενδοτεταρτημοριακό εύρος] | 349 [189-362] ημέρες | 353 [190-362] ημέρες | 350 [186-362] ημέρες |
| Συμπτωματικήεπανεμφάνιση ΦΘΕ | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΠΕ | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί νααποκλειστεί | 2 (0,2%) | 0 | 2 (0,2%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή συστημική εμβολήεκτός του ΚΝΣ | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
| Κλινικά σχετική μημείζων αιμορραγία | 30 (2,7%) | 22 (2,0%) | 20 (1,8%) |
| Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ ή μείζων αιμορραγία(καθαρό κλινικό όφελος) | +23 (2,1%) | ++17 (1,5%) | 53 (4,7%) |
*p<0,001 (ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,34 (0,20–0,59)
**p<0,001 (ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (ονομαστική)
++ Ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (ονομαστική)
Επιπροσθέτως του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της επανεμφάνισης ΦΘΕ, της μείζονος αιμορραγίας και του θανάτου.
Εντάχθηκαν 5.142 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία στην κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας, της επανεμφάνισης ΦΘΕ και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια για τη ριβαροξαμπάνη ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5%, αντίστοιχα. Υπήρχαν διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στρωματοποιημένη ανάλυση βαθμολογίας τάσης (propensity score) χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή των μετρούμενων βασικών διαφορών κατά την ένταξη, αλλά υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες μπορεί, παρ’ όλα αυτά, να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τα προσαρμοσμένα HRs για τη σύγκριση της ριβαροξαμπάνης με την καθιερωμένη θεραπεία για μείζονα αιμορραγία, για επανεμφάνιση ΦΘΕ και για θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) και 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07), αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.
Σε μια μετεγκριτική μη παρεμβατική μελέτη με περισσότερους από 40.000 ασθενείς, από τέσσερις χώρες, χωρίς ιστορικό καρκίνου, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για τη θεραπεία ή την πρόληψη των ΕΒΦΘ και ΠΕ. Τα ποσοστά συμβάντων ανά 100 έτη-ασθενών για συμπτωματική/ κλινικά έκδηλη
ΦΘΕ/ θρομβοεμβολικά συμβάντα που οδηγούν σε νοσηλεία κυμάνθηκαν από 0,64
(95% CI 0,40-0,97) στο Ηνωμένο Βασίλειο έως 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) στη Γερμανία. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 έτη-ασθενών 0,31 (95% CI 0,23-0,42) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) για γαστρεντερική
αιμορραγία, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) για αιμορραγία από το ουρογεννητικό σύστημα και 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) για άλλες αιμορραγίες.
Ασθενείς με τριπλά θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου
Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη με τυφλοποιημένη επικύρωση τελικού σημείου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον ερευνητή, η ριβαροξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένους με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά συμβάντα (οι οποίοι ήταν θετικοί και στις 3 αντιφωσφολιπιδικές δοκιμασίες: αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης I). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών λόγω υπερβολικού αριθμού συμβάντων μεταξύ των ασθενών στο σκέλος της ριβαροξαμπάνης. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. 59 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <50 ml/min) και 61 σε βαρφαρίνη (INR 2,0 - 3,0). Θρομβοεμβολικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα του μυοκαρδίου).
Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βαρφαρίνη, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (7%) στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και σε 2 ασθενείς (3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ριβαροξαμπάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου.
Η από του στόματος απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 - 100%) για τη δόση δισκίων των 2,5 mg και 10 mg, ανεξάρτητα από τις συνθήκες νηστείας/σίτισης. Η λήψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την Cmax της ριβαροξαμπάνης στη δόση των 2,5 mg και 10 mg. Τα δισκία 2,5 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Η φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι περίπου γραμμική μέχρι περίπου 15 mg άπαξ ημερησίως. Σε υψηλότερες δόσεις, η ριβαροξαμπάνη εμφανίζει περιορισμένη απορρόφηση λόγω διάλυσης με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξημένη δόση. Αυτό είναι εντονότερο σε κατάσταση νηστείας από ό,τι σε κατάσταση σίτισης. Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) που κυμαίνεται από 30% έως 40%, εκτός από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και την επόμενη ημέρα όπου η διακύμανση στην έκθεση είναι υψηλή (70%). Η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής της στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και στην Cmax σε σύγκριση με το δισκίο όταν η ριβαροξαμπάνη υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο.
Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν η ριβαροξαμπάνη απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο, ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στη ριβαροξαμπάνη.
Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και Cmax) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg ριβαροξαμπάνης χορηγούμενης από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από γεύμα σε υγρή μορφή, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο.
Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ της ριβαροξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανό να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις της ριβαροξαμπάνης.
Κατανομή
Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με Vss περίπου 50 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Από τη χορηγούμενη δόση της ριβαροξαμπάνης, περίπου τα 2/3 υφίστανται μεταβολική αποικοδόμηση, με το μισό να αποβάλλεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο μισό μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υφίσταται άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής έκκρισης.
Η ριβαροξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποικοδόμηση του τμήματος μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Με βάση τις in vitro έρευνες, η ριβαροξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).
Η αμετάβλητη ριβαροξαμπάνη είναι η σημαντικότερη ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 l/h, η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 1 mg, ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αποβολή περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η αποβολή της ριβαροξαμπάνης από το πλάσμα λαμβάνει χώρα με τελικούς χρόνους ημιζωής από 5 έως 9 ώρες σε νεαρά άτομα, και με τελικούς χρόνους ημιζωής από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Διαφορετικές κατηγορίες βάρους
Ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Διαφυλετικές διαφορές
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ριβαροξαμπάνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Κιρρωτικοί ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ριβαροξαμπάνης κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child Pugh), η μέση AUC της ριβαροξαμπάνης αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του μη δεσμευμένου φαρμάκου ήταν αυξημένη κατά 2,6 φορές. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης μειωμένη νεφρική αποβολή της ριβαροξαμπάνης, παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη ριβαροξαμπάνη με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT.
Η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Υπήρξε αύξηση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης
15-29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνη στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις ήταν εντονότερες. Σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min.
Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.
Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς
Σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη για την πρόληψη της ΦΘΕ 10 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της συγκέντρωσης (90% του διαστήματος πρόβλεψης) 2 - 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση (που αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν 101 (7 - 273) και 14 (4 - 51) mcg/l, αντίστοιχα.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση
Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest) αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 - 30 mg δύο φορές την ημέρα). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης και της δραστικότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο Emax. Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής γενικά περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη Φάση II και III ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα. Στους ασθενείς, οι αρχικές τιμές του παράγοντα Xa και του PT επηρεάστηκαν από τη χειρουργική επέμβαση με αποτέλεσμα μια διαφορά στην κλίση συγκέντρωσης- PT μεταξύ της μετεγχειρητικής ημέρας και της σταθεροποιημένης κατάστασης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρωτογενούς πρόληψης της ΦΘΕ για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XABOPLAX 10MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Νάτριο λαουρυλοθειικό Λακτόζη
Πολοξαμερή
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E551)
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες από Αλουμίνιο-PVC/PE/PVdC σε χάρτινα κουτιά των 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 98 ή 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης σε χάρτινα κουτιά των 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ή 100 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Φιάλες από HDPE των 56, 100 ή 112 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Θρυμματισμός δισκίων
Τα δισκία ριβαροξαμπάνης μπορούν να θρυμματιστούν και να εναιωρηθούν σε 50 ml νερού και να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα σίτισης, αφού επιβεβαιωθεί η γαστρική τοποθέτηση του σωλήνα. Στη συνέχεια, ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλένεται με νερό.
Δεδομένου ότι η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σημείο απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και, συνεπώς, μειωμένη έκθεση στη δραστική ουσία. Δεν απαιτείται εντερική σίτιση αμέσως μετά τη χορήγηση των δισκίων των 10 mg.