XABOPLAX F.C.TAB 20MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01

Μηχανισμός δράσης

Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II) και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από τη ριβαροξαμπάνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Νεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά τον χρόνο της μέγιστης επίδρασης) για 15 mg ριβαροξαμπάνη δύο φορές ημερησίως κυμαίνονταν από 17 έως 32 δευτερόλεπτα και για 20 mg ριβαροξαμπάνη άπαξ ημερησίως από 15 έως 30 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (8 – 16 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια για 15 mg δυο φορές ημερησίως κυμαίνονταν από 14 έως 24 δευτερόλεπτα και για τα 20 mg άπαξ ημερησίως (18 – 30 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου) από 13 έως 20 δευτερόλεπτα.

Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 1 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά τον χρόνο της μέγιστης επίδρασης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμαίνονταν από 14 έως 40 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 10 έως 50 δευτερόλεπτα Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (16 – 36 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμαίνονταν από 12 έως 26 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 12 έως 26 δευτερόλεπτα.

Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αναστροφή της φαρμακοδυναμικής της ριβαροξαμπάνης σε υγιή ενήλικα άτομα (n=22), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις εφάπαξ δόσεων (50 IU/kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (Παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (Παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Νεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τις μειώσεις των περίπου 3,5 δευτερολέπτων που παρατηρήθηκαν με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αναστροφή μεταβολών στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από ό,τι το PCC 4 παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.9).

Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δε συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της ριβαροξαμπάνης. Δεν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές μετρήσεις έναντι του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το PT (αντιδραστήριο νεοπλαστίνης), το aPTT, και η δοκιμασία anti-Xa (με βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία) παρουσιάζουν στενή συσχέτιση με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στα παιδιά. Η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων anti-Xa και πλάσματος είναι γραμμική με κλίση κοντά στο 1.

Μπορεί να εμφανιστούν μεμονωμένες αποκλίσεις με υψηλότερες ή χαμηλότερες τιμές anti-Xa σε σύγκριση με τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις πλάσματος. Δεν υπάρχει ανάγκη για τακτική παρακολούθηση των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της κλινικής θεραπείας με ριβαροξαμπάνη. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, οι συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές δοκιμασίες έναντι του παράγοντα Xa σε mcg/L (βλ. πίνακα 13 στην παράγραφο 5.2 για τα εύρη των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε παιδιά). Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης πρέπει να εξετάζεται όταν η δοκιμασία anti-Xa χρησιμοποιείται για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε παιδιά. Δεν έχει καθοριστεί κατώτατο όριο για συμβάντα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή

Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή.

Στη βασική διπλά-τυφλή μελέτη ROCKET AF, 14.264 ασθενείς κατανεμήθηκαν είτε στη ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως (15 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) είτε σε βαρφαρίνη τιτλοποιημένη σε INR-στόχο 2,5 (θεραπευτικό εύρος 2,0 έως 3,0). Ο διάμεσος χρόνος σε θεραπεία ήταν 19 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 41 μήνες. 34,9% των ασθενών έλαβε θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ και 11,4% έλαβε θεραπεία με αντιαρρυθμικά κατηγορίας III, συμπεριλαμβανομένης της αμιωδαρόνης.

Η ριβαροξαμπάνη ήταν μη κατώτερη της βαρφαρίνης στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής εκτός του ΚΝΣ. Στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό θεραπείας, εμφανίστηκε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστημική εμβολή σε 188 ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη (1,71% ανά έτος) και σε 241 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,16% ανά έτος) (ΗR 0,79, 95% CI 0,66 - 0,96, P<0,001 για μη κατωτερότητα). Ανάμεσα σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που αναλύθηκαν σύμφωνα με την πρόθεση για θεραπεία (ITT), προέκυψαν πρωτεύοντα συμβάντα σε 269 που έλαβαν ριβαροξαμπάνη (2,12% ανά έτος) και σε 306 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,42% ανά έτος) (HR 0,88, 95% CI 0,74 - 1,03, P<0,001 για μη κατωτερότητα, Ρ=0,117 για ανωτερότητα).

Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως ελέγχθηκαν σε ιεραρχική σειρά στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία εμφανίζονται στον Πίνακα 4.

Μεταξύ των ασθενών στην ομάδα της βαρφαρίνης, οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους (2,0 έως 3,0) κατά μέσο όρο στο 55% του χρόνου (διάμεσος, 58%, ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 43 έως 71). Η επίδραση της ριβαροξαμπάνης δε διέφερε μεταξύ των επιπέδων TTR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τεταρτημόρια (Ρ=0,74 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τεταρτημoρίου σύμφωνα με το κέντρο, η Αναλογία Κινδύνου (HR) με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,74 (95% CI 0,49 - 1,12).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα και μη μείζονα κλινικά σχετικά αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη φάσης III ROCKET AF

Πίνακας 5: Αποτελέσματα ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III ROCKET AF

α) Πληθυσμός ασφάλειας, υπό θεραπεία

* Ονομαστικά σημαντικό

Επιπροσθέτως της μελέτης φάσης III ROCKET AF, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, ενός σκέλους, μετεγκριτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XANTUS) με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων και της μείζονος αιμορραγίας. Εντάχθηκαν 6.704 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστημικής εμβολής εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην κλινική πρακτική. Η μέση βαθμολογία CHADS² ήταν 1,9 και η μέση βαθμολογία HAS-BLED ήταν 2,0 στην XANTUS, σε σύγκριση με μια μέση βαθμολογία CHADS² και HAS-BLED 3,5 και 2,8 στην ROCKET AF, αντίστοιχα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 2,1 ανά 100 ασθενείς-έτη. Θανατηφόρα αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,2 ανά 100 ασθενείς-έτη και ενδοκρανιακή αιμορραγία σε 0,4 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστημική εμβολή εκτός ΚΝΣ καταγράφηκε σε 0,8 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αυτές οι παρατηρήσεις στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνες με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.

Σε μια μετεγκριτική μη παρεμβατική μελέτη με περισσότερους από 162.000 ασθενείς, από τέσσερις χώρες, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για την πρόληψη εγκεφαλικού και συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Το ποσοστό συμβάντων ισχαιμικού εγκεφαλικού ήταν 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) ανά 100 έτη-ασθενών. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία

εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 έτη-ασθενών 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) για

ενδοκρανιακή αιμορραγία, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,41 (95% CI

0,31 – 0,53) για αιμορραγία από το ουρογεννητικό σύστημα και 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) για άλλες αιμορραγίες.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη

Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, διερευνητική μελέτη με τυφλοποιημένη αξιολόγηση τελικού σημείου (Χ-VERT) διεξήχθη σε 1.504 ασθενείς (χωρίς προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά, καθώς και με προηγηθείσα θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά) με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, προγραμματισμένους για καρδιοανάταξη, ώστε να συγκριθεί η ριβαροξαμπάνη με ΑΒΚ προσαρμοσμένης δόσης (τυχαιοποιήθηκαν 2:1), για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι στρατηγικές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο ηχοκαρδιογράφημα (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία 1-5 ημερών) ή συμβατική καρδιοανάταξη (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία τουλάχιστον τριών εβδομάδων). Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, συστημική εμβολή εκτός ΚΝΣ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακός θάνατος) συνέβη σε 5 (0,5%) ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (n = 978) και σε 5 (1,0%) ασθενείς στην ομάδα ΑΒΚ (n = 492, RR 0,50, 95% CI 0,15-1,73, πληθυσμός τροποποιημένης ITT). Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζων αιμορραγία) συνέβη σε 6 (0,6%) και σε 4 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα ριβαροξαμπάνης (n = 988) και στην ομάδα ΑΒΚ (n

= 499), αντίστοιχα (RR 0,76, 95% CI 0,21 - 2,67, πληθυσμός ασφαλείας). Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας ριβαροξαμπάνης και ΑΒΚ στα πλαίσια της καρδιοανάταξης.

Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (PIONEER AF-PCI) διεξήχθη σε

2.124 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent για πρωτοπαθή αθηροσκληρωτική νόσο για να συγκριθεί η ασφάλεια δύο σχημάτων με ριβαροξαμπάνη και ενός σχήματος με ΑΒΚ. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα 1:1:1 για

συνολική θεραπεία 12 μηνών. Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) εξαιρέθηκαν.

Η ομάδα 1 έλαβε ριβαροξαμπάνη 15 mg άπαξ ημερησίως (10 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) συν έναν αναστολέα του P2Y12. Η ομάδα 2 έλαβε ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως συν DAPT (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, δηλαδή κλοπιδογρέλη 75 mg [ή εναλλακτικό αναστολέα P2Y12] συν χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος [ΑΣΟ]) για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από ριβαροξαμπάνη 15 mg (ή 10 mg για τα άτομα με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) άπαξ ημερησίως συν χαμηλή δόση ΑΣΟ. Η ομάδα 3 έλαβε προσαρμοσμένη δόση ΑΒΚ συν DAPT για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από προσαρμοσμένη δόση ΑΒΚ συν χαμηλή δόση ΑΣΟ.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας, τα κλινικά σημαντικά συμβάντα αιμορραγίας, εμφανίστηκε σε 109 (15,7%), 117 (16,6%), και 167 (24,0%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα

(HR 0,59, 95% CI 0,47-0,76, p<0,001 και HR 0,63, 95% CI 0,50-0,80, p<0,001, αντίστοιχα). Το

δευτερεύον τελικό σημείο (σύνθετο σημείο των καρδιαγγειακών συμβάντων του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος μυοκαρδίου, ή του εγκεφαλικού επεισοδίου) εμφανίστηκε σε 41 (5,9%), 36 (5,1%), και 36 (5,2%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα. Κάθε ένα από τα σχήματα ριβαροξαμπάνη έδειξε σημαντική μείωση των κλινικά σημαντικών συμβάντων αιμορραγίας σε σύγκριση με το σχήμα ΑΒΚ σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent.

Ο πρωταρχικός στόχος της PIONEER AF-PCI ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα (συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων) σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένα.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ

Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης στην αρχική και συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της επανεμφάνισης.

Μελετήθηκαν πάνω από 12.800 ασθενείς σε τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension και Einstein Choice) και επιπρόσθετα έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE. Η συνολική διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες.

Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν 3.449 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΠΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνη δύο φορές ημερησίως. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνη άπαξ ημερησίως.

Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν 4.832 ασθενείς με οξεία ΠΕ, για τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΠΕ, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνη δυο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνη άπαξ ημερησίως.

Και στις δυο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K μέχρι οι τιμές PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (≥ 2,0). Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης K προσαρμοσμένης δόσης για τη διατήρηση των τιμών PT/INR εντός του θεραπευτικού εύρους 2,0 έως 3,0.

Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν 1.197 ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ για την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Η ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο.

Οι μελέτες Einstein DVT, PE και Extension χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρου ΠΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια.

Στη μελέτη Einstein Choice, 3.396 ασθενείς με επιβεβαιωμένη συμπτωματική ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ, οι οποίοι ολοκλήρωσαν 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας, μελετήθηκαν για την πρόληψη της θανατηφόρου ΠΕ ή της μη θανατηφόρου συμπτωματικής επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Οι ασθενείς με ένδειξη για συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή θεραπευτικής δόσης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως και 12 μήνες ανάλογα με την ημερομηνία τυχαιοποίησης του ατόμου (διάμεση: 351 ημέρες). Η ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως και η ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος άπαξ ημερησίως.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ.

Στη μελέτη Einstein DVT (βλ. Πίνακα 6), η ριβαροξαμπάνη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p < 0,0001 (δοκιμή για μη κατωτερότητα), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (δοκιμή για ανωτερότητα)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,67 ((95% CI: 0,47 - 0,95), ονομαστική τιμή p, p=0,027) υπέρ της ριβαροξαμπάνης. Οι τιμές ΙNR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια της θεραπείας των 189 ημερών, και 55,4%, 60,1%, και 62,8% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα της ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (Ρ=0,932 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), καθώς και τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein DVT

α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δύο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως

β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ

• p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (ανωτερότητα)

  Στη μελέτη Einstein PE (βλ. Πίνακα 7), καταδείχθηκε ότι η ριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p=0,0026 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), ονομαστική τιμή p, p=0,275). Οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών, και 57%, 62%, και 65% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης ΦΘΕ (p=0,082 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

  Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν ελαφρώς χαμηλότερα στην ομάδα θεραπείας με ριβαροξαμπάνη (10,3% (249/2412)) από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με ενοξαπαρίνη/ΑΒΚ (11,4% (274/2405)). Η επίπτωση για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (1,1% (26/2412)) από ό,τι στην ομάδα των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ (2,2% (52/2405)) με HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

  Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein ΡE

  Πληθυσμός μελέτης	4.832 ασθενείς με οξεία συμπτωματική πνευμονική εμβολή
  Δόση και διάρκεια της θεραπείας	Ριβαροξαμπάνηα) 3, 6 ή 12 μήνες N=2.419	Ενοξαπαρίνη/ΑΒΚβ) 3, 6 ή 12 μήνες N=2.413
  Συμπτωματική	50	44
  επανεμφάνιση ΦΘΕ*	(2,1%)	(1,8%)
  Συμπτωματική	23	20
  επανεμφάνιση ΠΕ	(1,0%)	(0,8%)
  Συμπτωματική	18	17
  επανεμφάνιση ΕΒΦΘ	(0,7%)	(0,7%)
  Συμπτωματική ΠΕ και	0	2
  ΕΒΦΘ		(<0,1%)
  Θανατηφόρος	11	7
  ΠΕ/Θάνατος όπου η ΠΕ	(0,5%)	(0,3%)
  δεν μπορεί να
  αποκλειστεί
  Μείζων ή κλινικά σχετική	249	274
  μη μείζων αιμορραγία	(10,3%)	(11,4%)
  Μείζονα αιμορραγικά	26	52
  συμβάντα	(1,1%)	(2,2%)

  α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως

  β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ

• p < 0,0026 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

  Έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση της έκβασης των μελετών Einstein DVT και PE (βλ. Πίνακα 8).

  Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης III Einstein DVT και Einstein PE

  Πληθυσμός μελέτης	8.281 ασθενείς με οξεία συμπτωματική ΕΒΦΘ ή ΠΕ
  Δόση και διάρκεια της θεραπείας	Ριβαροξαμπάνηα) 3, 6 ή 12 μήνες N=4.150	Ενοξαπαρίνη/ΑΒΚβ) 3, 6 ή 12 μήνες N=4.131
  Συμπτωματική	86	95
  επανεμφάνιση ΦΘΕ*	(2,1%)	(2,3%)
  Συμπτωματική	43	38
  επανεμφάνιση ΠΕ	(1,0%)	(0,9%)
  Συμπτωματική	32	45
  επανεμφάνιση ΕΒΦΘ	(0,8%)	(1,1%)
  Συμπτωματική ΠΕ και	1	2
  ΕΒΦΘ	(<0,1)	(<0,1%)
  Θανατηφόρος	15	13
  ΠΕ/Θάνατος όπου η	(0,4%)	(0,3%)
  ΠΕ δεν μπορεί να
  αποκλειστεί
  Μείζων ή κλινικά σχετική	388	412
  μη μείζων αιμορραγία	(9,4%)	(10,0%)
  Μείζονα αιμορραγικά	40	72
  συμβάντα	(1,0%)	(1,7%)

  α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως

  β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ

• p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 1,75), HR: 0,886 (0,661 - 1,186)

  Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με HR 0,771 ([95% CI: 0,614 – 0,967], ονομαστική τιμή p, p= 0,0244).

  Στη μελέτη Einstein Extension (βλ. Πίνακα 9), η ριβαροξαμπάνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου για τις κύριες και τις δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), υπήρξε ένα μη σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

  Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Extension

  Πληθυσμός μελέτης	1.197 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία και πρόληψη της επανεμφάνισης της φλεβικής θρομβοεμβολής
  Δόση και διάρκεια της θεραπείας	Ριβαροξαμπάνηα) 6 ή 12 μήνες N=602	Εικονικό φάρμακο 6 ή 12 μήνες N=594
  Συμπτωματική	8	42
  επανεμφάνιση ΦΘΕ*	(1,3%)	(7,1%)
  Συμπτωματική	2	13
  επανεμφάνιση ΠΕ	(0,3%)	(2,2%)
  Συμπτωματική	5	31
  επανεμφάνιση ΕΒΦΘ	(0,8%)	(5,2%)
  Θανατηφόρος	1	1
  ΠΕ/Θάνατος όπου η	(0,2%)	(0,2%)
  ΠΕ δεν μπορεί να
  αποκλειστεί

  Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα	4(0,7%)	0(0,0%)
  Κλινικά σχετική μη μείζων	32	7
  αιμορραγία	(5,4%)	(1,2%)

  α) Ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως

• p < 0,0001 (ανωτερότητα), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

  Στη μελέτη Einstein Choice (βλ. Πίνακα 10), 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνη ήταν και τα δύο ανώτερα των 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνη άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

  Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Choice

  Πληθυσμός μελέτης	3.396 ασθενείς συνέχισαν την πρόληψη επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής
  Δόση θεραπείας	Ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως N=1.107	Ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως N=1.127	ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως N=1.131
  Διάμεση διάρκεια θεραπείας [ενδοτεταρτημοριακόεύρος]	349 [189-362] ημέρες	353 [190-362] ημέρες	350 [186-362] ημέρες
  Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
  Συμπτωματικήεπανεμφάνιση ΠΕ	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
  Συμπτωματική επανεμφάνιση ΕΒΦΘ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
  Θανατηφόρος ΠΕ/θάνατος όπου η ΠΕ δεν μπορεί νααποκλειστεί	2 (0,2%)	0 (0,0%)	2 (0,2%)
  Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή συστημική εμβολήεκτός του ΚΝΣ	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
  Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
  Κλινικά σχετική μημείζων αιμορραγία	30 (2,7%)	22 (2,0%)	20 (1,8%)
  Συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ ή μείζων αιμορραγία (καθαρό κλινικό όφελος)	+23 (2,1%)	++17 (1,5%)	53 (4,7%)

• p<0,001(ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,26 (0,14–0,47)

+ Ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (ονομαστική)

++ Ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (ονομαστική)

Επιπροσθέτως του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της επανεμφάνισης ΦΘΕ, της μείζονος αιμορραγίας και του θανάτου.

Εντάχθηκαν 5.142 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία στην κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας, της επανεμφάνισης ΦΘΕ και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια για τη ριβαροξαμπάνη ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5%, αντίστοιχα. Υπήρχαν διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στρωματοποιημένη ανάλυση βαθμολογίας τάσης (propensity score) χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή των μετρούμενων βασικών διαφορών κατά την ένταξη, αλλά υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες μπορεί, παρ’ όλα αυτά, να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τα προσαρμοσμένα HRs για τη σύγκριση της ριβαροξαμπάνης με την καθιερωμένη θεραπεία για μείζονα αιμορραγία, για επανεμφάνιση ΦΘΕ και για θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) και 0,51

(95% CI 0,24 - 1,07), αντίστοιχα.

Αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.

Σε μια μετεγκριτική μη παρεμβατική μελέτη με περισσότερους από 40.000 ασθενείς, από τέσσερις χώρες, χωρίς ιστορικό καρκίνου, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για τη θεραπεία ή την πρόληψη των ΕΒΦΘ και ΠΕ. Τα ποσοστά συμβάντων ανά 100 έτη-ασθενών για συμπτωματική/ κλινικά έκδηλη ΦΘΕ/ θρομβοεμβολικά συμβάντα που οδηγούν σε νοσηλεία κυμάνθηκαν από 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) στο Ηνωμένο Βασίλειο έως 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) στη Γερμανία. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 έτη-ασθενών 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,44

(95% CI 0,26 – 0,74) για αιμορραγία από το ουρογεννητικό σύστημα και 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) για άλλες αιμορραγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς

Συνολικά 727 παιδιά με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ, εκ των οποίων τα 528 έλαβαν ριβαροξαμπάνη, μελετήθηκαν σε 6 ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικές παιδιατρικές μελέτες. Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία σε ασθενείς από τη γέννηση έως και κάτω των 18 ετών είχε ως αποτέλεσμα έκθεση στη ριβαροξαμπάνη παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΕΒΦΘ που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως, όπως επιβεβαιώθηκε στη μελέτη φάσης ΙΙΙ (βλ. παράγραφο 5.2).

Η μελέτη φάσης ΙΙΙ EINSTEIN Junior ήταν μια τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης πολυκεντρική κλινική μελέτη σε 500 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από τη γέννηση έως < 18 ετών) με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ.

Υπήρχαν 276 παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών, 101 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών, 69 παιδιά ηλικίας

2 έως < 6 ετών, και 54 παιδιά ηλικίας < 2 ετών.

Ο δείκτης ΦΘΕ ταξινομήθηκε είτε ως ΦΘΕ που σχετίζεται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα (CVC- VTE, 90/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 37/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και των κόλπων (CVST, 74/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 43/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), και όλες οι άλλες, συμπεριλαμβανομένης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (non-CVC-VTE, 171/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 85/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης). Η πιο συχνή παρουσίαση του δείκτη θρόμβωσης σε παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών ήταν μη-CVC-VTE σε 211 (76,4%), σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών και ηλικίας 2 έως < 6 ετών ήταν CVST σε 48 (47,5%) και 35 (50,7%), αντίστοιχα, και σε παιδιά ηλικίας < 2 ετών ήταν CVC-VTE σε 37 (68,5%). Δεν υπήρχαν παιδιά < 6 μηνών με CVST στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης. 22 από τους ασθενείς με CVST είχαν λοίμωξη του ΚΝΣ (13 ασθενείς στην ομάδα ριβαροξαμπάνης και 9 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης).

Η ΦΘΕ προκλήθηκε από επίμονους, παροδικούς, ή τόσο επίμονους όσο και παροδικούς παράγοντες κινδύνου σε 438 (87,6%) παιδιά.

Οι ασθενείς έλαβαν αρχική θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις UFH, LMWH, ή φονταπαρινόξη για τουλάχιστον 5 ημέρες, και τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε προσαρμοσμένες στο σωματικό βάρος δόσεις ριβαροξαμπάνη είτε ομάδα σύγκρισης (ηπαρίνες, ΑΒΚ) για μια κύρια περίοδο θεραπείας της μελέτης 3 μηνών (1 μήνα για παιδιά < 2 ετών με CVC-VTE). Στο τέλος της περιόδου θεραπείας της κύριας μελέτης, επαναλήφθηκε η διαγνωστική απεικονιστική εξέταση, η οποία ελήφθη κατά την έναρξη της μελέτης, εφόσον ήταν κλινικά εφικτό. Η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να διακοπεί σε αυτό το σημείο, ή κατά την κρίση του ερευνητή να συνεχιστεί για έως και 12 μήνες (για παιδιά < 2 ετών με CVC-VTE έως και 3 μήνες) συνολικά.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ. Η πρωταρχική έκβαση ασφάλειας ήταν το σύνθετο σημείο της μείζονος αιμορραγίας και της κλινικά σχετικής μη μείζονος αιμορραγίας (CRNMB). Όλες οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας κατακυρώθηκαν κεντρικά από ανεξάρτητη επιτροπή τυφλοποιημένη ως προς την κατανομή της θεραπείας. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας παρουσιάζονται στους πίνακες 11 και 12 παρακάτω.

Επανεμφάνιση ΦΘΕ εμφανίστηκε στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην ομάδα σύγκρισης σε 5 από τους 165 ασθενείς. Το σύνθετο σημείο μείζονος αιμορραγίας και CRNMB αναφέρθηκε σε 10 από τους 329 ασθενείς (3%) που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη και σε 3 από τους 162 ασθενείς (1,9%) που έλαβαν θεραπεία με το συγκριτικό παράγοντα. Το καθαρό κλινικό όφελος (συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην στην ομάδα σύγκρισης σε 7 από τους 165 ασθενείς. Κανονικοποίηση του φορτίου θρόμβου στην επαναληπτική απεικόνιση σημειώθηκε σε 128 από τους 335 ασθενείς με θεραπεία με ριβαροξαμπάνη και σε 43 από τους 165 ασθενείς στην στην ομάδα σύγκρισης. Τα ευρήματα αυτά ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Υπήρξαν 119 (36,2%) παιδιά με οποιαδήποτε αιμορραγία που προκλήθηκε από τη θεραπεία στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και 45 (27,8%) παιδιά στην ομάδα σύγκρισης.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας

*Πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS= full analysis set), όλα τα παιδιά που τυχαιοποιήθηκαν

Πίνακας 12: Αποτελέσματα ασφάλειας στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας

*Σύνολο ανάλυσης ασφάλειας (SAF= safety analysis set), όλα τα παιδιά που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοιο μεταξύ του παιδιατρικού πληθυσμού με ΦΘΕ και του πληθυσμού ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ, ωστόσο, το ποσοστό των ατόμων με οποιαδήποτε αιμορραγία ήταν υψηλότερο στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΦΘΕ σε σύγκριση με τον πληθυσμό ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ.

Ασθενείς με τριπλά θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου

Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη με τυφλοποιημένη επικύρωση τελικού σημείου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον ερευνητή, η ριβαροξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένους με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά συμβάντα (οι οποίοι ήταν θετικοί και στις 3 αντιφωσφολιπιδικές δοκιμασίες: αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης I). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών λόγω υπερβολικού αριθμού συμβάντων μεταξύ των ασθενών στο σκέλος της ριβαροξαμπάνης. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. 59 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <50 ml/min) και 61 σε βαρφαρίνη (INR 2,0 - 3,0).

Θρομβοεμβολικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα του μυοκαρδίου). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βαρφαρίνη, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (7%) στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και σε 2 ασθενείς (3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ριβαροξαμπάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η ακόλουθη πληροφορία βασίζεται σε δεδομένα που ελήφθησαν από ενήλικες.

Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C^max) να εμφανίζονται 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου.

Η από του στόματος απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 - 100%) για τη δόση δισκίων των 2,5 mg και 10 mg, ανεξάρτητα από τις συνθήκες νηστείας/σίτισης. Η λήψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την C^max της ριβαροξαμπάνης στη δόση των 2,5 mg και 10 mg.

Λόγω μειωμένης έκτασης απορρόφησης, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα για το δισκίο των 20 mg υπό συνθήκες νηστείας προσδιορίστηκε σε 66%. Όταν τα δισκία ριβαροξαμπάνης 20 mg λαμβάνονται μαζί με τροφή, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη μέση AUC κατά 39% σε σύγκριση με τη λήψη του δισκίου υπό συνθήκες νηστείας, το οποίο υποδεικνύει σχεδόν πλήρη απορρόφηση και

υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Τα δισκία ριβαροξαμπάνης 15 mg και 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι περίπου γραμμική μέχρι περίπου 15 mg άπαξ ημερησίως στην κατάσταση νηστείας. Σε συνθήκες σίτισης, τα δισκία ριβαροξαμπάνης 10 mg, 15 mg και 20 mg κατέδειξαν αναλογικότητα σύμφωνα με τη δόση. Σε υψηλότερες δόσεις, η ριβαροξαμπάνη εμφανίζει περιορισμένη απορρόφηση λόγω διάλυσης με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξημένη δόση.

Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) που κυμαίνεται από 30% έως 40%.

Η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής της στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και στην C^max σε σύγκριση με το δισκίο όταν η ριβαροξαμπάνη υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο.

Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν η ριβαροξαμπάνη απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο, ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στη ριβαροξαμπάνη.

Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και C^max) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg ριβαροξαμπάνης χορηγούμενης από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από γεύμα σε υγρή μορφή, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο.

Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ της ριβαροξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανό να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις της ριβαροξαμπάνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα παιδιά έλαβαν το δισκίο ή το πόσιμο εναιώρημα ριβαροξαμπάνης κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη σίτιση ή τη λήψη τροφής και με μια τυπική μερίδα υγρού, ώστε να διασφαλίζεται η αξιόπιστη δοσολογία στα παιδιά. Όπως και στους ενήλικες, η ριβαροξαμπάνη απορροφάται εύκολα μετά την από του στόματος χορήγηση ως δισκίο ή κοκκία για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος στα παιδιά. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο ρυθμό απορρόφησης ούτε στην έκταση της απορρόφησης μεταξύ του δισκίου και των κοκκίων για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά, έτσι ώστε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριβαροξαμπάνης στα παιδιά να είναι άγνωστη. Διαπιστώθηκε μείωση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας για αυξανόμενες δόσεις (σε mg/kg σωματικού βάρους), γεγονός που υποδηλώνει περιορισμούς απορρόφησης για υψηλότερες δόσεις, ακόμη και όταν λαμβάνονται μαζί με τροφή. Τα δισκία ριβαροξαμπάνης 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τη σίτιση ή με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος στους ενήλικες είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με V^ss περίπου 50 λίτρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δέσμευση της ριβαροξαμπάνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ριβαροξαμπάνης σε παιδιά. Ο V^ss που εκτιμήθηκε μέσω φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού σε παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά από του στόματος χορήγηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 113 L για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Από τη χορηγούμενη δόση της ριβαροξαμπάνης στους ενήλικες, περίπου τα 2/3 υφίστανται μεταβολική αποικοδόμηση, με το μισό να αποβάλλεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο μισό μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υφίσταται άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής έκκρισης.

Η ριβαροξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποικοδόμηση του τμήματος μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Με βάση τις in vitro έρευνες, η ριβαροξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).

Η αμετάβλητη ριβαροξαμπάνη είναι η σημαντικότερη ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 l/h, η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 1 mg, ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αποβολή περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η αποβολή της ριβαροξαμπάνης από το πλάσμα λαμβάνει χώρα με τελικούς χρόνους ημιζωής από 5 έως 9 ώρες σε νεαρά άτομα, και με τελικούς χρόνους ημιζωής από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ριβαροξαμπάνης σε παιδιά. Η CL που εκτιμάται μέσω φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού σε παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά από του στόματος χορήγηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 8 L/h για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές για τους χρόνους ημιζωής διάθεσης (t^1/2) που εκτιμήθηκαν μέσω της φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού μειώνονται με τη μείωση της ηλικίας και κυμαίνονται από 4,2 h στους εφήβους έως περίπου 3 h σε παιδιά ηλικίας 2-12 ετών έως 1,9 και 1,6 h σε παιδιά ηλικίας 0,5 < 2 ετών και κάτω των 0,5 ετών, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο

Στους ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαφορές στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη μεταξύ αγοριών και κοριτσιών.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Διαφορετικές κατηγορίες βάρους

Σε ενήλικες, ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Στα παιδιά, η ριβαροξαμπάνη χορηγείται με βάση το σωματικό βάρος. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετική επίδραση του ελλιπούς βάρους ή της παχυσαρκίας στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη στα παιδιά.

Διαφυλετικές διαφορές

Σε ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ριβαροξαμπάνης.

Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαεθνοτικές διαφορές στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη μεταξύ των ιαπωνικών, κινεζικών ή ασιατικών παιδιών εκτός Ιαπωνίας και Κίνας σε σύγκριση με τον αντίστοιχο συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Κιρρωτικοί ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ριβαροξαμπάνης κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας

Β κατά Child Pugh), η μέση AUC της ριβαροξαμπάνης αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του μη δεσμευμένου φαρμάκου ήταν αυξημένη κατά 2,6 φορές. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης μειωμένη νεφρική αποβολή της ριβαροξαμπάνης, παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη ριβαροξαμπάνη με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT.

Η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες, υπήρξε αύξηση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνη στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις ήταν εντονότερες. Σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min.

Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.

Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά ηλικίας 1 έτους ή άνω με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min/1,73 m²).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς

Σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ 20 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος συγκέντρωσης (90% διάστημα πρόβλεψης) 2 - 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση (αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν 215 (22 - 535) και 32 (6 - 239) mcg/l, αντίστοιχα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ΦΘΕ που έλαβαν ριβαροξαμπάνη προσαρμοσμένο στο σωματικό βάρος, το οποίο οδηγεί σε έκθεση παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων ασθενών με ΕΒΦΘ που έλαβαν δόση 20 mg άπαξ ημερησίως, οι γεωμετρικοί μέσοι των συγκεντρώσεων (διάστημα 90%) σε χρονικά διαστήματα δειγματοληψίας που αντιπροσωπεύουν περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος δόσης, συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Συνοπτικά στατιστικά στοιχεία (γεωμετρικός μέσος (διάστημα 90%)) των συγκεντρώσεων της ριβαροξαμπάνης σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα (mcg/L) ανά δοσολογικό σχήμα και ηλικία

o.d. = once daily (άπαξ ημερησίως), b.i.d. = twice daily (δύο φορές ημερησίως), t.i.d. three times daily (τρεις φορές ημερησίως), n.c. = not calculated (δεν υπολογίστηκε)

Τιμές κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικού προσδιορισμού (LLOQ) αντικαταστάθηκαν από 1/2 LLOQ για τον υπολογισμό των στατιστικών (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest) αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 - 30 mg δύο φορές την ημέρα). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης και της δραστικότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο E^max. Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής γενικά περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη Φάση II και III ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.

Πυρήνας δισκίου Νάτριο λαουρυλοθειικό Λακτόζη

Πολοξαμερή

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E551)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Κυψέλες από Αλουμίνιο-PVC/PE/PVdC σε χάρτινα κουτιά των 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 98 ή 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης σε χάρτινα κουτιά των 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ή 100 x 1επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Φιάλες από HDPE των 56, 100 ή 112 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Θρυμματισμός δισκίων

Τα δισκία ριβαροξαμπάνης μπορούν να θρυμματιστούν και να εναιωρηθούν σε 50 ml νερού και να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα σίτισης, αφού επιβεβαιωθεί η γαστρική τοποθέτηση του σωλήνα. Στη συνέχεια, ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλένεται με νερό.

Δεδομένου ότι η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σημείο απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και, συνεπώς, μειωμένη έκθεση στη δραστική ουσία. Μετά τη χορήγηση ενός θρυμματισμένου δισκίου ριβαροξαμπάνης 15 mg ή 20 mg, η δόση θα πρέπει να ακολουθείται αμέσως από εντερική σίτιση.