XALKORI GRA.OP.CAP 150MG/CAP

Το XALKORI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για:

• Τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων με θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC-Non- Small Cell Lung Cancer)

• Τη θεραπεία ενηλίκων με ήδη υποβληθέντα σε θεραπεία θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC-Non-Small Cell Lung Cancer)

• Τη θεραπεία ενηλίκων με θετικό στο ROS1 προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer)

• Τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας ≥1 έως <18 ετών) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό, συστηματικό, θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα (ALCL)

• Τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας ≥1 έως <18 ετών) με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό, θετικό στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) μη χειρουργήσιμο φλεγμονώδη μυοϊνοβλαστικό όγκο (IMT)

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με XALKORI πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Εξέταση ALK και ROS1

Είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί μια αξιόπιστη και επικυρωμένη αξιολόγηση είτε του γονιδίου ALK είτε του γονιδίου ROS1 για την επιλογή των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπεία με το XALKORI (βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τις εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στις κλινικές μελέτες).

Ο ALK-θετικός NSCLC, ο ROS1-θετικός NSCLC, το ALK-θετικό ALCL ή ο ALK-θετικός IMT θα πρέπει να τεκμηριώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με crizotinib. Η αξιολόγηση θα πρέπει να διεξάγεται από εργαστήρια με αποδεδειγμένη επάρκεια στη χρήση της συγκεκριμένης τεχνολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Ενήλικοι ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του crizotinib είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως (500 mg

ημερησίως) με συνεχή λήψη.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα έναρξης του crizotinib στους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA). Η συνιστώμενη δόση του crizotinib για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALCL ή IMT είναι 280 mg/m² από του στόματος δύο φορές ημερησίως έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η συνιστώμενη δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥1,34 m² παρέχεται στον Πίνακα 1. Εάν απαιτείται, η επιθυμητή δόση μπορεί να επιτευχθεί συνδυάζοντας διαφορετικές περιεκτικότητες καψακίων crizotinib.

Πίνακας 1. Παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) ≥1,34 m²: Συνιστώμενη δοσολογία έναρξης καψακίων crizotinib^*

* Αναφέρεται στα σκληρά καψάκια XALKORI 200 mg και 250 mg.

** Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA <1,34 m², ανατρέξτε στον Πίνακα 2.

Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA <1,34 m², θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα κοκκία που περιέχονται στη φαρμακοτεχνική μορφή ανοιγόμενων καψακίων του XALKORI. Η συνιστώμενη δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA <1,34 m² παρέχεται στον Πίνακα 2.

Τα κοκκία τοποθετούνται σε καψάκια σε 3 περιεκτικότητες δόσης: 20 mg, 50 mg και 150 mg crizotinib. Εάν απαιτείται, η επιθυμητή δόση μπορεί να επιτευχθεί συνδυάζοντας διαφορετικές περιεκτικότητες καψακίων crizotinib. Δεν απαιτούνται περισσότερα από 4 καψάκια για μία δόση (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2. Παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) 0,38 m² έως 1,33 m²: Συνιστώμενη δοσολογία έναρξης κοκκίων^*

* Αναφέρεται στα κοκκία crizotinib 20 mg, 50 mg και 150 mg σε ανοιγόμενα καψάκια.

^** Η συνιστώμενη δοσολογία για ασθενείς με BSA μικρότερο από 0,38 m² δεν έχει τεκμηριωθεί. Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥1,34 m², ανατρέξτε στον Πίνακα 1.

Το crizotinib θα πρέπει να δίνεται στους παιδιατρικούς ασθενείς υπό την επίβλεψη ενήλικα.

Προσαρμογές της δόσης

Μπορεί να απαιτηθεί διακοπή και/ή μείωση της δόσης ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενή.

Ενήλικοι ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC

Σε 1.722 ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στις κλινικές μελέτες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥3%) που σχετίστηκαν με διακοπές της δόσης ήταν ουδετεροπενία, αυξημένες τρανσαμινάσες, έμετος και ναυτία. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥3%) που σχετίστηκαν με μειώσεις της δόσης ήταν αυξημένες τρανσαμινάσες και ουδετεροπενία. Αν είναι απαραίτητη μείωση της δόσης, για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με crizotinib 250 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως, η δόση του crizotinib θα πρέπει να μειώνεται ως εξής.

• Πρώτη μείωση της δόσης: XALKORI 200 mg χορηγούμενο από του στόματος δύο φορές ημερησίως

• Δεύτερη μείωση της δόσης: XALKORI 250 mg χορηγούμενο από του στόματος μία φορά ημερησίως

• Οριστική διακοπή εάν δεν μπορεί να γίνει ανεκτό το XALKORI 250 mg χορηγούμενο από του στόματος μία φορά ημερησίως

Στους Πίνακες 3 και 4 παρέχονται κατευθυντήριες γραμμές μείωσης της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες. Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δόση crizotinib χαμηλότερη από 250 mg δύο φορές ημερησίως, τότε ακολουθήστε τις κατευθυντήριες οδηγίες μείωσης της δόσης που παρέχονται στους Πίνακες 3 και 4, αντίστοιχα.

Πίνακας 3. Ενήλικες ασθενείς: Τροποποίηση της δόσης του XALKORI-αιματολογικές τοξικότητες^α,β

α. Εκτός από λεμφοπενία (με εξαίρεση όταν συσχετίζεται με κλινικά συμβάντα, π.χ. με ευκαιριακές λοιμώξεις). β. Για ασθενείς που αναπτύσσουν ουδετεροπενία και λευκοπενία, βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8.

γ. Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI).

δ. Σε περίπτωση υποτροπής, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι επαναφοράς σε Βαθμού ≤2, στη συνέχεια η δόση θα πρέπει να επαναχορηγηθεί στα 250 mg μία φορά ημερησίως. Θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή του XALKORI σε περίπτωση περαιτέρω υποτροπής Βαθμού 4.

ε. Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 250 mg μία φορά ημερησίως ή για τους οποίους η δόση μειώθηκε στα 250 mg μία φορά ημερησίως, διακόψτε κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης.

Πίνακας 4. Ενήλικες ασθενείς: Τροποποίηση της δόσης του XALKORI–μη αιματολογικές τοξικότητες

α. Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI).

β. Θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή του XALKORI σε περίπτωση περαιτέρω υποτροπής Βαθμού ≥3. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8.

γ. Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 250 mg μία φορά ημερησίως ή για τους οποίους η δόση μειώθηκε στα 250 mg μία φορά ημερησίως, διακόψτε κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης.

δ. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8.

ε. Καρδιακός ρυθμός μικρότερος από 60 παλμούς ανά λεπτό (bpm). στ. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω υποτροπής.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Εάν απαιτείται μείωση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση έναρξης, η δόση του XALKORI για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥1,34 m² θα πρέπει να μειωθεί, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) ≥1,34 m²: Συνιστώμενες μειώσεις δόσης καψακίων^* του XALKORI

Αναφέρεται στα σκληρά καψάκια XALKORI 200 mg και 250 mg.

^** Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA <1,34 m², ανατρέξτε στον Πίνακα 6.

*** Οριστική διακοπή σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν το crizotinib μετά από 2 μειώσεις δόσης.

Εάν απαιτείται μείωση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση έναρξης, τότε η δόση του XALKORI για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA <1,34 m² θα πρέπει να μειώνεται όπως φαίνεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6. Παιδιατρικοί ασθενείς με εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) 0,38 m² έως 1,33 m²: Συνιστώμενες μειώσεις δόσης κοκκίων XALKORI^*

* Αναφέρεται στα κοκκία crizotinib 20 mg, 50 mg και 150 mg σε ανοιγόμενα καψάκια.

^** Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥1,34 m², ανατρέξτε στον Πίνακα 5.

*** Οριστική διακοπή σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν το crizotinib μετά από 2 μειώσεις δόσης.

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δοσολογίας για τις αιματολογικές και μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT παρέχονται στους Πίνακες 7 και 8, αντίστοιχα.

Πίνακας 7. Παιδιατρικοί ασθενείς: Τροποποίηση δοσολογίας XALKORI για αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Βαθμός βασισμένος στα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), έκδοση 4.0.

β. Οριστική διακοπή σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν το XALKORI μετά από 2 μειώσεις δόσης, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά στους Πίνακες 5 και 6.

Συνιστάται να γίνεται παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των διαφορικών τύπων, σε εβδομαδιαία βάση για τον πρώτο μήνα θεραπείας και, στη συνέχεια, τουλάχιστον σε μηναία βάση, με συχνότερη παρακολούθηση εάν προκύψουν παθολογικές τιμές Βαθμού 3 ή 4, πυρετός ή λοίμωξη.

Πίνακας 8. Παιδιατρικοί ασθενείς: Τροποποίηση δοσολογίας XALKORI για μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

1. έως <2 έτη: 91 παλμοί ανά λεπτό ή υψηλότερα

2. έως 3 έτη: 82 παλμοί ανά λεπτό ή υψηλότερα 4 έως 5 έτη: 72 παλμοί ανά λεπτό ή υψηλότερα 6 έως 8 έτη: 64 παλμοί ανά λεπτό ή υψηλότερα

α. Βαθμός βασισμένος στα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), έκδοση 4.0.

β. Καρδιακή συχνότητα σε ηρεμία μικρότερη από το 2,5ο εκατοστημόριο σύμφωνα με τα ειδικά για την ηλικία πρότυπα.

γ. Οριστική διακοπή για υποτροπή.

δ. Οριστική διακοπή σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχτούν το crizotinib μετά από 2 μειώσεις δόσης, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά στους Πίνακες 5 και 6.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το crizotinib μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Η θεραπεία με crizotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Πίνακες 4 και 8 και παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Προσαρμογές για ενήλικες ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC

Βάσει της ταξινόμησης του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI), δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης του crizotinib για τους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (είτε AST >το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και ολική χολερυθρίνη ≤ULN είτε οποιαδήποτε τιμή AST και ολική χολερυθρίνη >ULN αλλά ≤1,5 × ULN). Η δόση έναρξης του crizotinib για τους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε τιμή AST και ολική χολερυθρίνη >1,5 × ULN και

≤3 × ULN) συνιστάται να είναι 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση έναρξης του crizotinib για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε τιμή AST και ολική

χολερυθρίνη >3 × ULN) συνιστάται να είναι 250 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η δόση προσαρμογής του crizotinib, σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Προσαρμογές για παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Οι προσαρμογές για τους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζονται στην κλινική μελέτη που διενεργείται σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης του crizotinib για τους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (είτε AST >ULN και ολική χολερυθρίνη ≤ULN είτε οποιαδήποτε τιμή AST και ολική χολερυθρίνη >ULN, αλλά ≤1,5 × ULN). Η συνιστώμενη δόση έναρξης του crizotinib σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε τιμή AST και ολική χολερυθρίνη >1,5 × ULN και ≤3 × ULN) είναι η πρώτη μείωση δόσης με βάση το BSA, όπως φαίνεται στους Πίνακες 5 και 6. Η συνιστώμενη δόση έναρξης του crizotinib σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε τιμή AST και ολική χολερυθρίνη >3 × ULN) είναι η δεύτερη μείωση δόσης με βάση την BSA, όπως φαίνεται στους Πίνακες 5 και 6.

Νεφρική δυσλειτουργία

Προσαρμογές για ενήλικες ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC Δε συστήνεται καμία προσαρμογή της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια

(60 ≤κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] <90 mL/λεπτό) ή μέτρια (30 ≤CLcr <60 mL/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής δεν έδειξε κλινικώς σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στο crizotinib σε σταθερή κατάσταση σε αυτούς τους ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/λεπτό). Θα πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης έναρξης του crizotinib σε 250 mg από του στόματος, μία φορά ημερησίως, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, όπου δεν απαιτείται περιτοναιοδιύλιση ή αιμοκάθαρση. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 200 mg δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή του κάθε ασθενή, μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Προσαρμογές για παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Οι προσαρμογές για τους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζονται στις πληροφορίες για τους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια (60 ≤κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] <90 mL/min) ή μέτρια (30 ≤CLcr <60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, υπολογιζόμενη με τη χρήση της εξίσωσης Schwartz. Η συνιστώμενη δόση έναρξης του crizotinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) για την οποία δεν απαιτείται αιμοκάθαρση είναι η δεύτερη μείωση δόσης με βάση το BSA, όπως φαίνεται στους Πίνακες 5 και 6. Η δόση ενδέχεται να αυξηθεί στο επίπεδο της πρώτης μείωσης δόσης με βάση το BSA, όπως φαίνεται στους Πίνακες 5 και 6 και σύμφωνα με τη μεμονωμένη ασφάλεια και ανεκτικότητα μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες θεραπείας.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό NSCLC δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του crizotinib έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό, συστηματικό ALK-θετικό ALCL ηλικίας από 3 έως <18 ετών ή με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό ALK-θετικό IMT ηλικίας από 2 έως <18 ετών (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία με crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ή παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό IMT ηλικίας μικρότερης των 2 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Το XALKORI μπορεί να λαμβάνεται είτε έπειτα από γεύμα ή σε νηστεία. Τα κοκκία XALKORI δεν θα πρέπει να σκορπίζονται επάνω σε τροφή. Το φρούτο ή ο χυμός γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του crizotinib στο πλάσμα. Το

St. John’s Wort θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του crizotinib στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Αν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις το θυμηθεί ο ασθενής ή ο φροντιστής, εκτός και αν μεσολαβούν λιγότερο από 6 ώρες μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση, όπου στην περίπτωση αυτή ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να πάρουν 2 δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσουν τη δόση που παραλείφθηκε.

XALKORI 200 mg και 250 mg σκληρά καψάκια

Τα XALKORI 200 mg και 250 mg σκληρά καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα κατά προτίμηση με νερό και δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται, να διαλύονται ή να ανοίγονται.

XALKORI κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια

Τα κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να σκορπίζονται επάνω σε τροφή. Το κέλυφος του καψακίου δεν πρέπει να καταπίνεται, αλλά να ανοίγεται με προσοχή, ως εξής:

• Ο χρήστης κρατά το καψάκιο με την τυπωμένη ένδειξη «Pfizer» στο επάνω μέρος και το χτυπά, ώστε να διασφαλιστεί ότι όλα τα κοκκία βρίσκονται στο κάτω μέρος του καψακίου.

• Ο χρήστης πιέζει προσεκτικά το κάτω μέρος του καψακίου.

• Κρατά και στρέφει προσεκτικά το επάνω και το κάτω μέρος του καψακίου προς αντίθετες κατευθύνσεις και τα τραβά αντίθετα για να ανοίξει το καψάκιο.

• Μετά το άνοιγμα του(των) καψακίου(ων), τα κοκκία μπορούν να χορηγηθούν με 2 επιλογές:

  1. Αδειάζοντας το περιεχόμενο απευθείας μέσα στο στόμα του ασθενούς Ή

  2. Αδειάζοντας το περιεχόμενο μέσα σε ένα στεγνό δοσιμετρικό εξάρτημα που παρέχεται από τον καταναλωτή (π.χ. κουτάλι, πώμα φαρμάκου). Στη συνέχεια, τα κοκκία χορηγούνται μέσα στο στόμα του ασθενούς με τη βοήθεια του δοσιμετρικού εξαρτήματος.

• Όποια επιλογή και να χρησιμοποιηθεί, ο χρήστης πρέπει να χτυπήσει το καψάκιο, για να διασφαλίσει ότι θα χορηγηθούν όλα τα κοκκία.

Εάν δεν μπορεί να ληφθεί ολόκληρη η συνταγογραφηθείσα δόση των κοκκίων σε ανοιγόμενα καψάκια με μία φορά, τότε τα κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια χορηγούνται σε δόσεις, ωσότου να χορηγηθεί ολόκληρη η συνταγογραφηθείσα δόση. Αμέσως μετά τη χορήγηση της κάθε δόσης, θα πρέπει να δίνεται επαρκής ποσότητα νερού, ώστε να διασφαλίζεται η κατάποση όλου του φαρμάκου. Αφού καταποθεί το φάρμακο, μπορούν να καταναλωθούν άλλα υγρά ή τροφές (με εξαίρεση όσα αναφέρονται στην παράγραφο 4.5, Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα).

Λεπτομερή εικονογράμματα για τον τρόπο χορήγησης των κοκκίων σε ανοιγόμενα καψάκια παρέχονται στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT

Η χρήση αντιεμετικών πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib συνιστάται για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή

ALK-θετικό IMT. Οι καθιερωμένοι αντιεμετικοί και αντιδιαρροϊκοί παράγοντες συνιστώνται για την αντιμετώπιση της γαστρεντερικής τοξικότητας. Υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδοφλέβια ή από του στόματος ενυδάτωση, χορήγηση συμπληρωμάτων ηλεκτρολυτών και θρεπτική υποστήριξη, συνιστάται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία στο crizotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Αξιολόγηση της κατάστασης του ALK και του ROS1

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης είτε του ALK είτε του ROS1 ενός ασθενούς, είναι σημαντικό να επιλέγεται μια καλά πιστοποιημένη και αξιόπιστη μεθοδολογία, προς αποφυγή ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει αναφερθεί επαγόμενη από φάρμακο ηπατοτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρα έκβαση σε ενήλικες ασθενείς) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας, στη συνέχεια μία φορά το μήνα και όπως ενδείκνυται κλινικώς, με συχνότερα επαναλαμβανόμενες εξετάσεις για αυξήσεις Βαθμών 2, 3 ή

4. Για ασθενείς που αναπτύσσουν αυξήσεις τρανσαμινασών, βλ. παράγραφο 4.2.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα ILD/πνευμονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με crizotinib. Οι ασθενείς με πνευμονολογικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Θα πρέπει να γίνεται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με crizotinib εάν υπάρχει υποψία ILD/πνευμονίτιδας. Η επαγόμενη από φάρμακα ILD/πνευμονίτιδα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση ασθενών με παθήσεις που μοιάζουν με ILD, όπως: πνευμονίτιδα, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας, διάμεση πνευμονίτιδα, πνευμονική ίνωση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), κυψελιδίτιδα, διήθηση πνεύμονα, πνευμονία, πνευμονικό οίδημα, χρόνια

αποφρακτική πνευμονοπάθεια, υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονία από εισρόφηση, βρογχίτιδα, αποφρακτική βρογχιολίτιδα και βρογχεκτασία. Θα πρέπει να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας και να διακόπτεται οριστικά το crizotinib σε ασθενείς με διάγνωση ILD/πνευμονίτιδας σχετιζόμενης με τη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Παράταση διαστήματος QT

Σε κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2), έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QTc, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές ταχυαρρυθμίες (π.χ. κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) ή αιφνίδιο θάνατο. Θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι του crizotinib πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προϋπάρχουσα βραδυκαρδία και ιστορικό προδιάθεσης για παράταση του διαστήματος QTc, οι οποίοι λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, καθώς και σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και/ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Το crizotinib θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και απαιτείται περιοδική παρακολούθηση των ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ), των ηλεκτρολυτών και της νεφρικής λειτουργίας. Κατά τη χρήση του crizotinib, θα πρέπει να λαμβάνονται ΗΚΓ και μετρήσεις ηλεκτρολυτών (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, κάλιο) όσο το δυνατόν πιο κοντά στην πρώτη δόση και συνιστάται περιοδική παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ και μέτρησης των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, σε περίπτωση που παρουσιαστεί έμετος, διάρροια, αφυδάτωση ή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Πρέπει να γίνει διόρθωση των ηλεκτρολυτών, ανάλογα με τις ανάγκες. Εάν το διάστημα QTc αυξηθεί κατά 60 msec ή περισσότερο από την αρχική τιμή, αλλά το QTc είναι <500 msec, θα πρέπει να διακοπεί η λήψη του crizotinib και να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου. Εάν το διάστημα QTc αυξηθεί σε μεγαλύτερο από ή ίσο με 500 msec θα πρέπει να ζητηθεί αμέσως η συμβουλή καρδιολόγου. Για ασθενείς που αναπτύσσουν παράταση του διαστήματος QTc, βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2.

Βραδυκαρδία

Βραδυκαρδία κάθε αιτιολογίας αναφέρθηκε στο 13% των ενήλικων ασθενών με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό NSCLC και στο 17% των παιδιατρικών ασθενών με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στις κλινικές μελέτες. Συμπτωματική βραδυκαρδία (π.χ.

συγκοπή, ζάλη, υπόταση) ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν crizotinib. Η πλήρης επίδραση του crizotinib στη μείωση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να εμφανιστεί αρκετές εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αποφύγετε κατά το δυνατόν περισσότερο τη χρήση του crizotinib σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες (π.χ. β-αναστολείς, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη-διυδροπυριδίνης, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, κλονιδίνη, διγοξίνη), λόγω του αυξημένου κινδύνου πρόκλησης συμπτωματικής βραδυκαρδίας. Παρακολουθείτε ανά τακτά διαστήματα τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε περιπτώσεις ασυμπτωματικής βραδυκαρδίας. Για τη διαχείριση ασθενών που αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία, ανατρέξτε στις παραγράφους «Τροποποίηση της δόσης» και

«Ανεπιθύμητες ενέργειες» (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Καρδιακή ανεπάρκεια

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε ενήλικες ασθενείς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσες καρδιακές διαταραχές που λαμβάνουν crizotinib θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (δύσπνοια, οίδημα, ταχεία αύξηση βάρους από κατακράτηση υγρών). Εάν παρατηρηθούν αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να

εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της δόσης, όπως απαιτείται.

Ουδετεροπενία και λευκοπενία

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC αναφέρθηκε πολύ συχνά ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 (12%). Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT, Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε πολύ συχνά ουδετεροπενία (68%). Λευκοπενία Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε συχνά (3%) σε ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό NSCLC και πολύ συχνά (24%) σε παιδιατρικούς ασθενείς με

ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT (βλ. παράγραφο 4.8). Λιγότερο από το 0,5% των ενήλικων ασθενών ALK-θετικό ή ROS1-θετικό NSCLC παρουσίασαν εμπύρετη ουδετεροπενία στις κλινικές μελέτες με το crizotinib. Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έπασχαν είτε από ALK-θετικό ALCL είτε από ALK-θετικό IMT, αναφέρθηκε συχνά εμπύρετη ουδετεροπενία σε έναν ασθενή (2,4%). Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, με συχνότερους επαναληπτικούς ελέγχους αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.2).

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα

Σε κλινικές μελέτες με το crizotinib, αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα. Υπήρξαν αναφορές θανατηφόρων περιπτώσεων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη χρήση του crizotinib μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8).

Το crizotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ. με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεις στη γαστρεντερική οδό, ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων με αναγνωρισμένο κίνδυνο πρόκλησης διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα).

Το crizotinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώτα σημεία διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα και να λαμβάνουν την οδηγία να συμβουλεύονται γρήγορα γιατρό σε περίπτωση εμφάνισης των σημείων αυτών.

Επιδράσεις στους νεφρούς

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib, παρατηρήθηκαν αύξηση της κρεατινίνης αίματος και μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης στους ασθενείς. Νεφρική ανεπάρκεια και οξεία νεφρική ανεπάρκεια αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib σε κλινικές μελέτες και κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Παρατηρήθηκαν επίσης σε ενήλικες ασθενείς περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση, περιστατικά για τα οποία απαιτήθηκε αιμοκάθαρση και περιστατικά υπερκαλιαιμίας Βαθμού 4. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών ως προς τη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib, με ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς που έχουν παράγοντες κινδύνου ή προηγούμενο ιστορικό νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρική δυσλειτουργία

Θα πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του crizotinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, όπου δεν απαιτείται περιτοναιοδιύλιση ή αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επιδράσεις στην όραση

Σε κλινικές μελέτες με το crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC (N=1.722), αναφέρθηκε έλλειμμα στο οπτικό πεδίο Βαθμού 4 με απώλεια όρασης σε

4 (0,2%) ασθενείς. Η ατροφία οπτικού νεύρου και η διαταραχή του οπτικού νεύρου έχουν αναφερθεί ως πιθανά αίτια της απώλειας όρασης.

Στις κλινικές μελέτες με crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς που πάσχουν είτε από ALK-θετικό ALCL είτε από ALK-θετικό IMT, προέκυψαν οφθαλμικές διαταραχές σε 25 από τους

41 (61%) παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALCL ή IMT, θα πρέπει να γίνεται αρχική οφθαλμική εξέταση, πριν από την έναρξη του crizotinib. Συνιστάται οφθαλμική εξέταση παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένης αμφιβληστροειδικής εξέτασης, εντός 1 μηνός από την έναρξη του crizotinib, κάθε 3 μήνες στη συνέχεια και όταν εμφανιστούν οποιαδήποτε νέα συμπτώματα που αφορούν στην όραση. Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς και τους φροντιστές σχετικά με τα συμπτώματα της οφθαλμικής τοξικότητας και τον δυνητικό κίνδυνο απώλειας της όρασης. Για τις οπτικές διαταραχές Βαθμού 2, τα συμπτώματα θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αναφέρονται σε οφθαλμίατρο, προκειμένου να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης. Θα πρέπει να γίνεται προσωρινή διακοπή του crizotinib εκκρεμούσας αξιολόγησης για οποιαδήποτε οφθαλμική διαταραχή Βαθμού 3 ή 4 και το crizotinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά για τη σοβαρή απώλεια της όρασης Βαθμού 3 ή 4, εκτός εάν αναγνωριστεί άλλη αιτία (βλ. παράγραφο 4.2 Πίνακας 8).

Σε οποιονδήποτε ασθενή με νέα έναρξη σοβαρής απώλειας όρασης (βέλτιστη διορθωμένη οπτική οξύτητα μικρότερη από 6/60 στον ένα ή και τους δύο οφθαλμούς), η θεραπεία με το crizotinib θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να διενεργείται οφθαλμολογική αξιολόγηση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8) που θα αποτελείται από τη βέλτιστη διορθωμένη οπτική οξύτητα, φωτογραφίες αμφιβληστροειδούς, οπτικά πεδία, οπτική τομογραφία συνοχής (Optical Coherence Tomography, OCT) και άλλες αξιολογήσεις όπως απαιτείται στην περίπτωση νέας εκδήλωσης απώλειας όρασης και για άλλα συμπτώματα όρασης όπως προβλέπεται κλινικά. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για το χαρακτηρισμό του κινδύνου επαναχορήγησης του crizotinib σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν συμπτώματα όρασης ή απώλεια όρασης. Στην απόφαση για επαναχορήγηση του crizotinib πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το πιθανό όφελος έναντι του κινδύνου για τον ασθενή.

Η οφθαλμολογική αξιολόγηση συνιστάται αν η οπτική διαταραχή εμμένει ή επιδεινώνεται σε βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.8).

Φωτοευαισθησία

Έχει αναφερθεί φωτοευαισθησία σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με XALKORI (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την παρατεταμένη έκθεση στον ήλιο ενόσω λαμβάνουν το XALKORI και να λαμβάνουν μέτρα προστασίας (π.χ. χρήση προστατευτικού ρουχισμού ή/και αντηλιακού) όταν βρίσκονται στην ύπαιθρο.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του crizotinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του crizotinib με υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (βλ. παράγραφο 4.5). Αποφύγετε τη χρήση του crizotinib σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδιακούς παράγοντες, φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και/ή αντιαρρυθμικά (βλ. παράγραφο 4.4, Παράταση διαστήματος QT, Βραδυκαρδία και παράγραφο 4.5).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-τροφίμων

Το φρούτο ή ο χυμός γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Ιστολογία μη-αδενοκαρκινώματος (NSCLC)

Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για ασθενείς με ALK-θετικό και ROS1-θετικό NSCLC με ιστολογία μη-αδενοκαρκινώματος, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων (SCC) (βλ. παράγραφο 5.1).

XALKORI 200 mg και 250 mg σκληρά καψάκια

Δίαιτα νατρίου

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά σκληρό καψάκιο 200 mg ή 250 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

XALKORI κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια

Δίαιτα σακχαρόζης

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης- ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γαστρεντερική τοξικότητα

Το crizotinib μπορεί να προκαλέσει σοβαρή γαστρεντερική τοξικότητα στους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που πάσχουν είτε από ALK-θετικό ALCL είτε από ALK-θετικό IMT, παρουσιάστηκε έμετος και διάρροια στο 95% και στο 85%, αντίστοιχα.

Η χρήση αντιεμετικών πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με crizotinib συνιστάται για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Οι καθιερωμένοι αντιεμετικοί και αντιδιαρροϊκοί παράγοντες συνιστώνται για την αντιμετώπιση της γαστρεντερικής τοξικότητας. Εάν οι παιδιατρικοί ασθενείς αναπτύξουν ναυτία Βαθμού 3 η οποία θα διαρκέσει 3 ημέρες ή διάρροια ή έμετο Βαθμού 3 ή 4 παρά τη χορήγηση της μέγιστης ιατρικής θεραπείας, συνιστάται η προσωρινή διακοπή του crizotinib έως την υποχώρηση και, στη συνέχεια, η συνέχιση του crizotinib στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. Υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενυδάτωση, χορήγηση συμπληρωμάτων ηλεκτρολυτών και θρεπτική υποστήριξη, συνιστάται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν πραγματοποιηθεί σε ενήλικες. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα

Η συγχορήγηση του crizotinib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα. Η συγχορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης crizotinib 150 mg παρουσία κετοκοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα), ενός ισχυρού αναστολέα

του CYP3A, είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης στο crizotinib, με τις τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUCinf) και μέγιστης παρατηρηθείσας συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) του crizotinib οι οποίες ήταν περίπου 3,2 φορές και 1,4 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε μόνο crizotinib.

Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων crizotinib (250 mg μία φορά την ημέρα) με επαναλαμβανόμενες δόσεις ιτρακοναζόλης (200 mg μία φορά την ημέρα), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A, είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις των AUCtau και Cmax του crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι οποίες ήταν περίπου 1,6 φορές και 1,3 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε μόνο crizotinib.

Συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A (συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιοριζόμενων σε αταζαναβίρη, ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και ερυθρομυκίνη), εκτός και αν το πιθανό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου, όπου σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη λήψη του crizotinib (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσομοιώσεις φαρμακοκινητικών δεδομένων βάσει φυσιολογίας (PBPK- Physiologically-based pharmacokinetic), προέβλεψαν αύξηση κατά 17% της AUC του crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά από θεραπεία με τους μέτριους αναστολείς του CYP3A, διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη. Επομένως, συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης του crizotinib με μέτριους αναστολείς του CYP3A.

Το φρούτο ή ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί επίσης να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του crizotinib στο πλάσμα

Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων crizotinib (250 mg δύο φορές την ημέρα) με επαναλαμβανόμενες δόσεις ριφαμπικίνης (600 mg μία φορά την ημέρα), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση των AUCinf και Cmax του crizotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 84% και 79% αντίστοιχα, συγκριτικά με τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν το crizotinib χορηγήθηκε μόνο. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και St. John’s wort (βλ. παράγραφο 4.4).

Η επίδραση ενός μέτριου επαγωγέα συμπεριλαμβανομένου αλλά όχι περιορισμένου σε εφαβιρένζη ή ριφαμπουτίνη δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του με το crizotinib (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH

Η υδατοδιαλυτότητα του crizotinib εξαρτάται από το pH, καθώς αυξάνεται σε χαμηλές (όξινες) τιμές pH.

XALKORI 200 mg και 250 mg σκληρά καψάκια

Η χορήγηση άπαξ δόσης crizotinib 250 mg σε καψάκια μετά από θεραπεία με 40 mg εσομεπραζόλης μία φορά την ημέρα επί 5 ημέρες οδήγησε σε μείωση της συνολικής έκθεσης στο crizotinib (AUCinf) κατά περίπου 10%, χωρίς μεταβολή στη μέγιστη έκθεση (Cmax). Ο βαθμός μεταβολής στη συνολική έκθεση δεν θεωρήθηκε κλινικώς σημαντικός.

XALKORI κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια

Η χορήγηση άπαξ δόσης crizotinib 250 mg σε κοκκία από του στόματος σε ανοιγόμενα καψάκια μετά από θεραπεία με 40 mg εσομεπραζόλης μία φορά την ημέρα επί 5 ημέρες οδήγησε σε μείωση της συνολικής έκθεσης στο crizotinib (AUCinf) κατά περίπου 19% και σε αύξηση της μέγιστης έκθεσης (Cmax) κατά 23%. Ο βαθμός μεταβολής στη συνολική έκθεση δεν θεωρήθηκε κλινικώς σημαντικός.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης όταν το crizotinib συγχορηγείται με παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH (όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, αποκλειστές υποδοχέων H2 ή αντιόξινα).

Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν από το crizotinib

Μετά από 28 ημέρες χορήγησης crizotinib σε δόσεις των 250 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με καρκίνο, η τιμή AUCinf της από του στόματος μιδαζολάμης ήταν 3,7 φορές υψηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε όταν η μιδαζολάμη χορηγήθηκε μόνη, υποδηλώνοντας ότι το crizotinib είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A. Επομένως, η συγχορήγηση του crizotinib με υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε αλφαιντανύλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, sirolimus και tacrolimus θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Αν απαιτείται ο συνδυασμός, τότε θα πρέπει να εφαρμόζεται στενός κλινικός έλεγχος.

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι αναστολέας του CYP2B6. Συνεπώς, το crizotinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη).

In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν ότι το crizotinib δύναται να επάγει τα ρυθμιζόμενα από τον πρεγνάνιο Χ υποδοχέα (PXR-Pregnane X Receptor) και από τον ιδιοσυστασιακό υποδοχέα ανδροστάνης (CAR-constitutive androstane receptor) ένζυμα (π.χ. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε επαγωγή in vivo όταν το crizotinib συγχορηγήθηκε με το επισημασμένο υπόστρωμα του CYP3A4, τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του crizotinib σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από αυτά τα ένζυμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων από του στόματος αντισυλληπτικών.

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι ασθενής αναστολέας της γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT)1A1 και UGT2B7. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το UGT1A1 (π.χ. ραλτεγκραβίρη, ιρινοτεκάνη) ή το UGT2B7 (π.χ. μορφίνη, ναλοξόνη).

Βάσει μίας in vitro μελέτης, το crizotinib αναμένεται ότι αναστέλλει την εντερική P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Επομένως, η χορήγηση του crizotinib με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη), μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συστήνεται στενή κλινική παρακολούθηση κατά τη χορήγηση του crizotinib με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Το crizotinib είναι αναστολέας των μεταφορέων OCT1 και OCT2 in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του OCT1 ή του OCT2 (π.χ. μετφορμίνη, προκαϊναμίδη).

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε παρατεταμένο διάστημα QT με το crizotinib. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση του crizotinib με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (π.χ. κλάσης ΙΑ [κινιδίνη, δισοπυραμίδη] ή κλάσης ΙΙΙ [π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη], μεθαδόνη, σιζαπρίδη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.τ.λ). Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος του διαστήματος QT σε περίπτωση συνδυασμών τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Έχει αναφερθεί βραδυκαρδία κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Επομένως χρειάζεται προσοχή κατά τη χρήση του crizotinib λόγω του κινδύνου υπερβολικής βραδυκαρδίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους βραδυκαρδικούς παράγοντες (π.χ. αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη- διυδροπυριδίνης, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, β-αποκλειστές, κλονιδίνη, γουανφασίνη, διγοξίνη, μεφλοκίνη, αντιχολινεστεράσες, πιλοκαρπίνη) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Το XALKORI μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του crizotinib σε έγκυες γυναίκες. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία. Οι έγκυες γυναίκες ή ασθενείς που καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν crizotinib ή άρρενες ασθενείς που ενώ λαμβάνουν θεραπεία είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών, θα πρέπει να ενημερώνονται για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το crizotinib και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος, θα πρέπει να συμβουλεύονται οι μητέρες να αποφεύγουν το θηλασμό για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με XALKORI (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα

Βάσει μη κλινικών ευρημάτων ασφαλείας, η γυναικεία και η ανδρική γονιμότητα μπορεί να μειωθούν από τη θεραπεία με XALKORI (βλ. παράγραφο 5.3). Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τη διαφύλαξη της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

ν

Το XALKORI έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα καθώς μπορεί να παρουσιάσουν συμπτωματική βραδυκαρδία (π.χ. συγκοπή, ζάλη, υπόταση), οπτική διαταραχή ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XALKORI (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC

Τα δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω αντανακλούν την έκθεση στο XALKORI 1.669 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι συμμετείχαν σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης 3 (Μελέτες 1007 και 1014) και σε 2 μελέτες μονού σκέλους (Μελέτες 1001 και 1005), καθώς και

53 ασθενών με ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC οι οποίοι συμμετείχαν στη Μελέτη 1001 μονού σκέλους, για σύνολο 1.722 ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση 250 mg χορηγούμενη από το στόμα δύο φορές την ημέρα, συνεχώς. Στη Μελέτη 1014, η διάμεση διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας ήταν 47 εβδομάδες για τους ασθενείς στο σκέλος του crizotinib (N=171). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 23 εβδομάδες για τους ασθενείς που διασταυρώθηκαν από το σκέλος της χημειοθεραπείας στη λήψη θεραπείας με crizotinib (Ν=109). Στη

Μελέτη 1007, η διάμεση διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας ήταν 48 εβδομάδες για τους ασθενείς στο

σκέλος του crizotinib (N=172). Για ασθενείς με ALK-θετικό NSCLC, στις Μελέτες 1001 (Ν=154) και 1005 (N=1.063), η διάμεση διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας ήταν 57 και 45 εβδομάδες, αντίστοιχα. Για ασθενείς με ROS1-θετικό NSCLC στη Μελέτη 1001 (N=53), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 101 εβδομάδες.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε 1.722 ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC ήταν ηπατοτοξικότητα, ILD/πνευμονίτιδα, ουδετεροπενία και παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥25%) σε ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC ήταν οπτική διαταραχή, ναυτία, διάρροια, έμετος, οίδημα, δυσκοιλιότητα, αυξημένες τρανσαμινάσες, κόπωση, μειωμένη όρεξη, ζάλη και νευροπάθεια.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥3%, συχνότητα κάθε αιτιολογίας) που σχετίστηκαν με διακοπές της δόσης ήταν η ουδετεροπενία (11%), οι αυξημένες τρανσαμινάσες (7%), ο έμετος (5%) και η ναυτία (4%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥3%, συχνότητα κάθε αιτιολογίας) που σχετίστηκαν με μειώσεις της δόσης ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες (4%) και η

ουδετεροπενία (3%). Ανεπιθύμητες ενέργειες κάθε αιτιολογίας που σχετίστηκαν με οριστική διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν σε 302 (18%) ασθενείς, εκ των οποίων, οι συχνότερες (≥1%) ήταν η διάμεση πνευμονοπάθεια (1%) και οι αυξημένες τρανσαμινάσες (1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 9 παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε 1.722 ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι έλαβαν crizotinib σε

2 τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης 3 (1007 και 1014) και 2 κλινικές μελέτες μονού σκέλους (1001 και

1005) (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον Πίνακα 9 παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα, και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) ή σπάνιες

(≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 9. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες για το crizotinib στον NSCLC (Ν=1.722)

Οι όροι των συμβάντων που αντιπροσωπεύουν την ίδια ιατρική έννοια ή πάθηση ομαδοποιήθηκαν και αναφέρθηκαν ως μία ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο στον Πίνακα 9. Οι όροι που πραγματικά αναφέρθηκαν στη μελέτη έως και την καταληκτική ημερομηνία δεδομένων και συνέβαλλαν στη σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο υποδεικνύονται σε παρενθέσεις, όπως αναφέρονται παρακάτω.

* Ο έλεγχος της φωσφοκινάσης κρεατίνης δεν ήταν μια συνήθης εργαστηριακή εξέταση στις κλινικές δοκιμές του crizotinib..

α. Ουδετεροπενία (Εμπύρετη ουδετεροπενία, Ουδετεροπενία, Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος). β. Αναιμία (Αναιμία, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, Υπόχρωμη αναιμία).

γ. Λευκοπενία (Λευκοπενία, Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος).

δ. Νευροπάθεια (Αίσθημα καύσου, Δυσαισθησία, Μυρμηκίαση, Διαταραχή της βάδισης, Υπεραισθησία, Υπαισθησία, Υποτονία, Κινητική δυσλειτουργία, Μυϊκή ατροφία, Μυϊκή αδυναμία, Νευραλγία, Νευρίτιδα, Περιφερική νευροπάθεια, Νευροτοξικότητα, Παραισθησία, Περιφερική κινητική νευροπάθεια, Περιφερική νευροκινητική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, Παράλυση περονιαίου νεύρου, Πολυνευροπάθεια, Διαταραχή αισθητικότητας, Αίσθημα καύσου του δέρματος).

ε. Οπτική διαταραχή (Διπλωπία, Όραση δίκην φωτοστεφάνου, Φωτοφοβία, Φωτοψία, Όραση θαμπή, Οπτική οξύτητα μειωμένη, Λάμπον βλέμμα, Οπτική δυσλειτουργία, Παλινοψία, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος).

στ. Ζάλη (Διαταραχή ισορροπίας, Ζάλη, Ζάλη θέσης, Προσυγκοπή).

ζ. Βραδυκαρδία (Βραδυκαρδία, Καρδιακή συχνότητα μειωμένη, Φλεβοκομβική βραδυκαρδία).

η. Καρδιακή ανεπάρκεια (Καρδιακή ανεπάρκεια, Καρδιακή ανεπάρκεια συμφορητική, Κλάσμα εξώθησης μειωμένο, Ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, Πνευμονικό οίδημα). Σε κλινικές μελέτες (n=1.722),

19 (1,1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib παρουσίασαν καρδιακή ανεπάρκεια οποιουδήποτε βαθμού, 8 (0,5%) ασθενείς παρουσίασαν βαθμού 3 ή 4 και 3 (0,2%) ασθενείς είχαν θανατηφόρο έκβαση.

θ. Διάμεση πνευμονοπάθεια (Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, Κυψελίτιδα, Διάμεση πνευμονοπάθεια, Πνευμονίτιδα).

ι. Κοιλιακό άλγος (Κοιλιακή δυσφορία, Κοιλιακό άλγος, Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Κοιλιακή ευαισθησία).

ια. Οισοφαγίτιδα (Οισοφαγίτιδα, Έλκος του οισοφάγου).

ιβ. Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, Διάτρηση του εντέρου, Διάτρηση του παχέος εντέρου).

ιγ. Τρανσαμινάσες αυξημένες (Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, Γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, Ηπατικά ένζυμα αυξημένα, Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική, Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, Τρανσαμινάσες αυξημένες).

ιδ. Κύστη νεφρού (Νεφρικό απόστημα, Κύστη νεφρού, Αιμορραγία κύστης νεφρού, Λοίμωξη κύστης νεφρού). ιε. Κρεατινίνη αίματος αυξημένη (κρεατινίνη αίματος αυξημένη, νεφρική κάθαρση της κρεατινίνης μειωμένη). ιστ. Οίδημα (Οίδημα προσώπου, Γενικευμένο οίδημα, Τοπική διόγκωση, Εντοπισμένο οίδημα, Οίδημα,

Περιφερικό οίδημα, Περικογχικό οίδημα).

ιζ. Τεστοστερόνη αίματος μειωμένη (Τεστοστερόνη αίματος μειωμένη, Υπογοναδισμός, Δευτεροπαθής υπογοναδισμός).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς

Ο πληθυσμός ανάλυσης ασφάλειας για 110 παιδιατρικούς ασθενείς με όλους τους τύπους όγκων (ηλικίας 1 έως <18 ετών), ο οποίος συμπεριέλαβε 41 ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό συστηματικό ALK-θετικό ALCL ή με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό ALK-θετικό IMT, βασίζεται σε ασθενείς που είχαν λάβει crizotinib από 2 μελέτες ενός σκέλους, τη Μελέτη 0912 (n=36) και τη Μελέτη 1013 (n=5). Στη Μελέτη 0912, οι ασθενείς έλαβαν crizotinib σε δόση έναρξης 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² ή 365 mg/m² δύο φορές ημερησίως. Στη Μελέτη 1013, το crizotinib χορηγήθηκε σε δόση έναρξης 250 mg δύο φορές ημερησίως. Υπήρξε συνολικός πληθυσμός 25 παιδιατρικών ασθενών με ALK-θετικό ALCL ηλικίας από 3 έως <18 ετών και 16 παιδιατρικών ασθενών με ALK-θετικό IMT ηλικίας από 2 έως <18 ετών. Η εμπειρία από τη χρήση του crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς στις διάφορες υποομάδες (ηλικία, φύλο και φυλή) είναι περιορισμένη και δεν επιτρέπει την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, φύλου και φυλής, παρότι υπήρχαν μικρές διαφορές αναφορικά με τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών εντός της κάθε υποομάδας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥80%) που αναφέρθηκαν σε όλες τις υποομάδες (ηλικία, φύλο και φυλή) ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες, ο έμετος, η ουδετεροπενία, η ναυτία, η διάρροια και η λευκοπενία. Η συχνότερη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (90%) ήταν η ουδετεροπενία.

Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους παιδιατρικούς ασθενείς με όλους τους τύπους όγκων ήταν 2,8 μήνες. Η οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος προέκυψε σε

11 (10%) ασθενείς. Διακοπές δοσολογίας και μειώσεις δόσεων έγιναν σε 47 (43%) και 15 (14%) ασθενείς, αντίστοιχα. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (>60%) ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες, ο έμετος, η ουδετεροπενία, η ναυτία, η διάρροια και η λευκοπενία. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 (≥40%) ήταν η ουδετεροπενία.

Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ήταν 5,1 μήνες. Η οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος προέκυψε σε 1 ασθενή (4%).

Έντεκα από τους 25 (44%) ασθενείς με ALK-θετικό ALCL διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία με crizotinib επειδή στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (haematopoietic stem cell transplant, HSCT). Διακοπές δοσολογίας και μειώσεις δόσεων έγιναν σε 17 (68%) και 4 (16%) ασθενείς, αντίστοιχα. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥80%) ήταν διάρροια, έμετος, αυξημένες τρανσαμινάσες, ουδετεροπενία, λευκοπενία και ναυτία. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 (≥40%) ήταν η ουδετεροπενία, η λευκοπενία και η λεμφοπενία.

Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό IMT ήταν 21,8 μήνες.

Η οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος προέκυψε σε 4 (25%) ασθενείς. Διακοπές δοσολογίας και μειώσεις δόσεων έγιναν σε 12 (75%) και 4 (25%) ασθενείς, αντίστοιχα. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥80%) ήταν η ουδετεροπενία, η ναυτία και ο έμετος. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 (≥40%) ήταν η ουδετεροπενία.

Το προφίλ ασφαλείας του crizotinib στους παιδιατρικούς ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή με

ALK-θετικό IMT ήταν γενικά συνεπές με εκείνο που είχε τεκμηριωθεί προηγουμένως στους ενήλικες με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC, με ορισμένες παραλλαγές στις συχνότητες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 της ουδετεροπενίας, της λευκοπενίας και της διάρροιας αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα (διαφορά ≥10%) στους παιδιατρικούς ασθενείς που έπασχαν είτε από ALK-θετικό ALCL είτε από ALK-θετικό IMT σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με ALK-θετικό ή ROS1-θετικό NSCLC. Η ηλικία, οι συννοσηρότητες και οι υποκείμενες παθήσεις είναι διαφορετικές σε αυτούς τους 2 πληθυσμούς, κάτι που θα μπορούσε να εξηγήσει τις διαφορές στις συχνότητες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τους παιδιατρικούς ασθενείς με όλους τους τύπους όγκων που αναφέρονται στον Πίνακα 10 παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα, όπως ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 10.Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στους παιδιατρικούς ασθενείς (N=110)

Καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 03 Σεπτ. 2019.

Οι όροι των συμβάντων που αντιπροσωπεύουν την ίδια ιατρική έννοια ή πάθηση ομαδοποιήθηκαν και αναφέρθηκαν ως μία ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο στον Πίνακα 10. Οι όροι που πραγματικά αναφέρθηκαν στη μελέτη έως και την καταληκτική ημερομηνία δεδομένων και συνέβαλλαν στη σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια στο φάρμακο υποδεικνύονται σε παρενθέσεις, όπως αναφέρονται παρακάτω.

α. Ουδετεροπενία (Εμπύρετη ουδετεροπενία, Ουδετεροπενία, Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος). β. Λευκοπενία (Λευκοπενία, Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος).

γ. Αναιμία (Αναιμία, Μακροκυτταρική αναιμία, Μεγαλοβλαστική αναιμία, Αιμοσφαιρίνη, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, Υπέρχρωμη αναιμία, Υπόχρωμη αναιμία, Υποπλαστική αναιμία, Μικροκυτταρική αναιμία, Νορμόχρωμη νορμοκυτταρική αναιμία).

δ. Θρομβοπενία (Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος, Θρομβοπενία).

ε. Νευροπάθεια (Αίσθημα καύσου, Διαταραχή της βάδισης, Μυϊκή αδυναμία, Παραισθησία, Περιφερική κινητική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια).

στ. Οπτική διαταραχή (Φωτοφοβία, Φωτοψία, Όραση θαμπή, Οπτική οξύτητα μειωμένη, Οπτική δυσλειτουργία, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος).

ζ. Βραδυκαρδία (Βραδυκαρδία, Φλεβοκομβική βραδυκαρδία).

η. Κοιλιακό άλγος (Κοιλιακή δυσφορία, Κοιλιακό άλγος, Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Κοιλιακή ευαισθησία).

θ. Τρανσαμινάσες αυξημένες (Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, γ- γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη).

ι. Οίδημα (Οίδημα προσώπου, Εντοπισμένο οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Περικογχικό οίδημα).

Παρότι δεν έχουν παρατηρηθεί όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν στον ενήλικο πληθυσμό στις κλινικές δοκιμές των παιδιατρικών ασθενών, οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στους ενήλικες ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται και για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Θα πρέπει να εξετάζονται και για τους παιδιατρικούς ασθενείς οι ίδιες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που ισχύουν για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοτοξικότητα

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ηπατοτοξικότητα και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συστάσεις που αναφέρονται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Υπήρξε επαγόμενη από φάρμακο ηπατοτοξικότητα με θανατηφόρα έκβαση σε 0,1% των

1.722 ενήλικων ασθενών με NSCLC που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στις κλινικές μελέτες. Έχουν παρατηρηθεί ταυτόχρονες αυξήσεις στην ALT και/ή AST ≥3 × ULN και στην ολική

χολερυθρίνη ≥2 × ULN χωρίς σημαντικές αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης (≤2 × ULN) σε λιγότερο από 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib.

Αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT ή της AST παρατηρήθηκαν σε 187 (11%) και 95 (6%) ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα. Δεκαεπτά (1%) ασθενείς έχρηζαν οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, γεγονός που δείχνει ότι τα συγκεκριμένα συμβάντα ήταν σε γενικές γραμμές αντιμετωπίσιμα με τροποποιήσεις της δόσης, όπως ορίζεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2). Στην τυχαιοποιημένη Μελέτη 1014 Φάσης 3, αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT ή της AST παρατηρήθηκαν στο 15% και 8% των ασθενών που έλαβαν crizotinib έναντι του 2% και 1% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία. Στην τυχαιοποιημένη

Μελέτη 1007 Φάσης 3, αυξήσεις σε Βαθμό 3 ή 4 σε αυξημένες τιμές της ALT ή της AST παρατηρήθηκαν στο 18% και 9% των ασθενών που έλαβαν crizotinib και στο 5% και <1% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία.

Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν γενικά κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων μηνών της θεραπείας. Στις μελέτες με το crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση της αύξησης Βαθμού 1 ή 2 των τρανσαμινασών ήταν 23 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση της αύξησης Βαθμού 3 ή 4 των τρανσαμινασών ήταν 43 ημέρες.

Οι αυξήσεις Βαθμού 3 και 4 στις τρανσαμινάσες ήταν γενικά αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της δόσης. Στις μελέτες με το crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC (N=1.722), μειώσεις της δόσης που σχετίζονταν με την αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκαν σε 76 (4%) ασθενείς. Χρειάστηκε να γίνει οριστική διακοπή της θεραπείας σε δεκαεπτά (1%) ασθενείς.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με διάφορους τύπους όγκων που έλαβαν θεραπεία με crizotinib, το 70% και το 75% των ασθενών παρουσίασε αύξηση της AST και της ALT, αντίστοιχα, με αυξήσεις Βαθμού 3 και 4 στο 7% και το 6% των ασθενών, αντίστοιχα.

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό σύστημα

Η υποστηρικτική φροντίδα θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χρήση αντιεμετικών φαρμακευτικών προϊόντων. Για πρόσθετη υποστηρικτική φροντίδα για παιδιατρικούς ασθενείς, βλ. παράγραφο 4.4.

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Ναυτία (57%), διάρροια (54%), έμετος (51%) και δυσκοιλιότητα (43%) ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες γαστρεντερικές διαταραχές κάθε αιτιολογίας σε ενήλικες ασθενείς είτε με ALK-θετικό είτε με ROS1-θετικό NSCLC. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την εμφάνιση της ναυτίας και του έμετου ήταν 3 ημέρες και η συχνότητα αυτών των συμβάντων μειωνόταν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας. Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την εμφάνιση της διάρροιας και της δυσκοιλιότητας ήταν 13 και 17 ημέρες, αντίστοιχα. Η υποστηρικτική φροντίδα για τη διάρροια και τη δυσκοιλιότητα θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χρήση τυπικών αντιδιαρροϊκών και καθαρτικών φαρμακευτικών προϊόντων, αντίστοιχα.

Σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με NSCLC που έλαβαν θεραπεία με το crizotinib, αναφέρθηκαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα. Υπήρξαν αναφορές θανατηφόρων περιπτώσεων διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη χρήση του crizotinib μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στις κλινικές δοκιμές, ο έμετος (77%), η διάρροια (69%), η ναυτία (71%), το κοιλιακό άλγος (43%) και η δυσκοιλιότητα (31%) ήταν τα συχνότερα αναφερόμενα συμβάντα του γαστρεντερικού με οποιαδήποτε αιτιολογία σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με ποικιλία τύπων όγκων, που αντιμετωπίστηκαν με crizotinib. Για εκείνους τους ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT που αντιμετωπίστηκαν με crizotinib, ο έμετος (95%), η διάρροια (85%), η ναυτία (83%), το κοιλιακό άλγος (54%) και η δυσκοιλιότητα (34%) ήταν τα συχνότερα αναφερόμενα συμβάντα του γαστρεντερικού με οποιαδήποτε αιτιολογία (βλ. παράγραφο 4.4). Το crizotinib μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γαστρεντερικές τοξικότητες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ALCL ή IMT (βλ.

παράγραφο 4.4).

Παράταση διαστήματος QT

Η παράταση του διαστήματος QT ενδέχεται να οδηγήσει σε αρρυθμίες και είναι ένας παράγοντας κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο. Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά ως βραδυκαρδία, ζάλη και συγκοπή. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η αφυδάτωση και η βραδυκαρδία μπορεί να αυξήσουν περαιτέρω τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc και ως εκ τούτου, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση ΗΚΓ και των επιπέδων των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με τοξικότητα του γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Στις μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC, το QTcF (διορθωμένο QT κατά μέθοδο Fridericia) ≥500 msec καταγράφηκε σε 34 (2,1%) από τους 1.619 ασθενείς με τουλάχιστον 1 ΗΚΓ αξιολόγηση μετά την αρχική ενώ παρατηρήθηκε μια μέγιστη αύξηση από την αρχική τιμή του QTcF ≥60 msec σε 79 (5,0%) από τους 1.585 ασθενείς με μια αρχική ΗΚΓ αξιολόγηση και τουλάχιστον 1 ΗΚΓ αξιολόγηση μετά την αρχική. Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT Βαθμού 3 ή 4, κάθε αιτιολογίας, αναφέρθηκε σε 27 (1,6%) από τους 1.722 ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.2).

Σε μία υπομελέτη ΗΚΓ μονού σκέλους σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2), όπου χρησιμοποιήθηκαν τυφλοποιημένες μη αυτόματες μετρήσεις ΗΚΓ, 11 (21%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF ≥30 έως <60 msec και 1 ασθενής (2%) παρουσίασε αύξηση από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF ≥60 msec. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε μέγιστη τιμή για το διάστημα QTcF ≥480 msec. Η κεντρική ανάλυση τάσεων έδειξε ότι η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF ήταν 12,3 msec (διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95% 5,1-19,5 msec, μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων [LS] από την ανάλυση διακύμανσης [ANOVA]) και προέκυψε στις 6 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης την

Ημέρα 1 του Κύκλου 2. Όλα τα ανώτερα όρια του διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 90% για τη μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF σε όλα τα χρονικά σημεία της Ημέρας 1 του Κύκλου 2 ήταν <20 msec.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στις κλινικές μελέτες με το crizotonib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με ποικιλία τύπων όγκων, αναφέρθηκε παρατεταμένος χρόνος QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος εμφανίστηκε στο 4% των ασθενών.

Βραδυκαρδία

Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που συσχετίζονται με την βραδυκαρδία θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά. Η διαχείριση των ασθενών που αναπτύσσουν συμπτωματική βραδυκαρδία θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις συστάσεις των παραγράφων «Τροποποίηση της δόσης» και «Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις» (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Σε μελέτες με crizotinib σε ενήλικες ασθενείς που έπασχαν είτε από ALK-θετικό είτε από

ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC, παρουσίασαν βραδυκαρδία κάθε αιτιολογίας 219 (13%) από τους 1.722 που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας βαρύτητας. Συνολικά 259 (16%) από τους 1.666 ασθενείς με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση ζωτικών σημείων μετά την αρχική είχαν συχνότητα παλμών <50 παλμούς ανά λεπτό.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με ποικιλία τύπων όγκων, αναφέρθηκε βραδυκαρδία κάθε αιτιολογίας στο 14% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της βραδυκαρδίας Βαθμού 3 στο 1% των ασθενών.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Οι ασθενείς με πνευμονολογικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Θα πρέπει να αποκλείονται άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα ILD/πνευμονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με crizotinib. Στις μελέτες σε ασθενείς με είτε ALK- θετικό είτε ROS1-θετικό NSCLC (N=1.722), 50 (3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib εμφάνισαν ILD οποιουδήποτε βαθμού και οποιασδήποτε αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένων

18 (1%) ασθενών με Βαθμού 3 ή 4 και 8 (<1%) ασθενών με θανατηφόρα περιστατικά. Σύμφωνα με μια αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής ανασκόπησης (Ιndependent Review Committee - IRC) ασθενών με ALK-θετικό NSCLC (N=1.669), 20 (1,2%) ασθενείς εμφάνισαν ILD/πνευμονίτιδα,

συμπεριλαμβανομένων 10 (<1%) ασθενών με θανατηφόρα περιστατικά. Τα περιστατικά αυτά γενικά παρουσιάστηκαν εντός 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας.

Παιδιατρικοί ασθενείς

ILD/πνευμονίτιδα αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με ποικιλία τύπων όγκων σε 1 ασθενή (1%) και επρόκειτο για πνευμονίτιδα Βαθμού 1.

Επιδράσεις στην όραση

Συνιστάται οφθαλμολογική αξιολόγηση, εάν η οπτική διαταραχή εμμένει ή επιδεινώνεται σε βαρύτητα. Πρέπει να γίνεται αρχική οφθαλμική αξιολόγηση και οφθαλμικές εξετάσεις παρακολούθησης στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Σε κλινικές μελέτες με το crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC (N=1.722), αναφέρθηκε έλλειμμα οπτικού πεδίου Βαθμού 4 με απώλεια όρασης σε 4 (0,2%) ασθενείς. Η ατροφία οπτικού νεύρου και η διαταραχή του οπτικού νεύρου έχουν αναφερθεί ως πιθανά αίτια της απώλειας όρασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Οπτική διαταραχή κάθε αιτιολογίας, όλων των βαθμών, πιο συχνά οπτική δυσλειτουργία, φωτοψία, θαμπή όραση και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, εμφανίστηκε σε 1.084 (63%) από τους 1.722 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Από τους 1.084 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν οπτική διαταραχή, 95% είχε συμβάντα, τα οποία ήταν ήπια σε βαρύτητα. Σε επτά (0,4%) ασθενείς έγινε προσωρινή διακοπή της θεραπείας και σε 2 (0,1%) ασθενείς έγινε σχετιζόμενη με διαταραχή της όρασης μείωση της δόσης. Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη διαταραχή της όρασης οριστικές διακοπές της θεραπείας για κανέναν από τους 1.722 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib.

Βάσει του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Οπτικών Συμπτωμάτων (VSAQ-ALK), οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib στη Μελέτη 1007 και στη Μελέτη 1014 ανέφεραν υψηλότερη επίπτωση οπτικών διαταραχών σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία. Η εμφάνιση των οπτικών διαταραχών γενικά ξεκίνησε εντός της πρώτης εβδομάδας από τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Η πλειοψηφία των ασθενών του σκέλους του crizotinib των τυχαιοποιημένων Μελετών 1007 και 1014 Φάσης 3 (>50%), ανέφερε οπτικές διαταραχές, οι οποίες παρουσιάστηκαν σε συχνότητα 4 έως 7 ημερών εβδομαδιαίως, είχαν διάρκεια έως και 1 λεπτό και είχαν ήπια ή καθόλου επίδραση (βαθμολογίες 0 έως 3 με μέγιστη βαθμολογία το 10) στις καθημερινές δραστηριότητες, όπως αποτυπώθηκε με το ερωτηματολόγιο VSAQ-ALK.

Μία οφθαλμολογική υπομελέτη βάσει συγκεκριμένων οφθαλμικών μετρήσεων ανά ορισμένα χρονικά σημεία διεξήχθη σε 54 ενήλικες ασθενείς με NSCLC που λάμβαναν crizotinib 250 mg δύο φορές την ημέρα. Οι 38 (70,4%) από τους 54 ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύμητη ενέργεια οφθαλμικής διαταραχής (βάσει κατηγορίας οργανικού συστήματος) κάθε αιτιολογίας οφειλόμενη στη θεραπεία, για την οποία 30 από αυτούς υποβλήθηκαν σε οφθαλμολογικές εξετάσεις. Από τους 30 ασθενείς, οφθαλμική ανωμαλία κάθε είδους αναφέρθηκε για τους 14 ασθενείς (36,8%), ενώ στους

16 ασθενείς (42,1%) δεν διαπιστώθηκε κάποιο εύρημα οφθαλμικής φύσης. Τα πιο συνήθη ευρήματα σχετίζονταν με τη βιομικροσκόπηση στη σχισμοειδή λυχνία (21,1%), τη βυθοσκόπηση (15,8%) και την οπτική οξύτητα (13,2%). Για πολλούς ασθενείς παρατηρήθηκαν προϋπάρχουσες οφθαλμικές ανωμαλίες και συνυπάρχουσες παθήσεις που θα μπορούσαν να συμβάλουν στα οφθαλμικά ευρήματα και δεν ήταν δυνατόν να τεκμηριωθεί μια σαφής αιτιώδης σχέση με το crizotinib. Δεν υπήρξαν ευρήματα σε σχέση με τον αριθμό κυττάρων στο υδατοειδές υγρό και την αξιολόγηση της θολερότητας του υδατοειδούς υγρού του πρόσθιου θαλάμου. Οπτικές διαταραχές που συνδέονται με το crizotinib δεν φαίνεται να σχετίζονται με αλλαγές στη βέλτιστα διορθωμένη οπτική οξύτητα, το υαλοειδές σώμα, τον αμφιβληστροειδή χιτώνα ή το οπτικό νεύρο.

Σε ενήλικες ασθενείς με νέα εκδήλωση απώλειας όρασης Βαθμού 4, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με το crizotinib και να διενεργείται οφθαλμολογική αξιολόγηση.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με ποικιλία τύπων όγκων, αναφέρθηκε οπτική διαταραχή σε 48 (44%) ασθενείς. Τα συνηθέστερα οπτικά συμπτώματα ήταν η θαμπή όραση (20%) και η οπτική δυσλειτουργία (11%).

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε 41 ασθενείς με ALK-θετικό ALCL ή ALK-θετικό IMT, οπτική διαταραχή αναφέρθηκε σε 25 (61%) ασθενείς. Από αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς που παρουσίασαν οπτικές διαταραχές, ένας ασθενής με IMT παρουσίασε μυωπική διαταραχή του οπτικού νεύρου Βαθμού 3, η οποία παρουσιάστηκε ως Βαθμού 1 κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα συχνότερα οπτικά συμπτώματα ήταν η θαμπή όραση (24%), η οπτική δυσλειτουργία (20%), η φωτοψία (17%) και τα εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (15%). Όλα ήταν Βαθμού 1 ή 2.

Επιδράσεις στο νευρικό σύστημα

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Νευροπάθεια κάθε αιτιολογίας, όπως ορίζεται στον Πίνακα 9, εμφανίστηκε σε 435 (25%) από τους 1.722 ενήλικες ασθενείς που έπασχαν είτε από ALK-θετικό είτε από ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Δυσγευσία αναφέρθηκε επίσης πολύ συχνά σε αυτές τις μελέτες, αλλά ήταν κυρίως Βαθμού 1 σε βαρύτητα.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με διάφορους τύπους όγκων, αναφέρθηκε νευροπάθεια και δυσγευσία στο 26% και στο 9% των ασθενών, αντίστοιχα.

Κύστη νεφρού

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν κύστεις των νεφρών θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά μέσω απεικόνισης και ουρανάλυσης.

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Περίπλοκες κύστεις νεφρού κάθε αιτιολογίας, αναφέρθηκαν από 52 (3%) από τους 1.722 ενήλικες ασθενείς που έπασχαν είτε από ALK-θετικό είτε από ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC που αντιμετωπίστηκε με crizotinib. Σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε τοπική κυστική διήθηση και εκτός του νεφρού.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στις κλινικές μελέτες με crizotinib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με διάφορους τύπους όγκων, δεν αναφέρθηκε νεφρική κύστη.

Ουδετεροπενία και λευκοπενία

Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων του αίματοςπρέπει να παρακολουθείται ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, με συχνότερους επαναληπτικούς ελέγχους αν εντοπιστούν παθολογικά ευρήματα Βαθμού 3 ή 4 ή αν εμφανιστεί πυρετός ή λοίμωξη. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν αιματολογικές εργαστηριακές ανωμαλίες, βλ. παράγραφο 4.2.

Ενήλικες ασθενείς με NSCLC

Στις μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC (N=1.722), παρατηρήθηκε oυδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 σε 212 (12%,) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν

89 ημέρες. Η ουδετεροπενία συσχετίστηκε με μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας για το 3% και <1% των ασθενών, αντίστοιχα. Λιγότερο από 0,5% των ασθενών εμφάνισαν εμπύρετη ουδετεροπενία στις κλινικές μελέτες με το crizotinib.

Σε μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC (N=1.722), λευκοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε 48 (3%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού λευκοπενίας ήταν

85 ημέρες. Η λευκοπενία συσχετίστηκε με μείωση της δόσης για <0,5% των ασθενών, και κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία με crizotinib λόγω λευκοπενίας.

Στις κλινικές μελέτες του crizotinib σε ενήλικες ασθενείς με είτε ALK-θετικό είτε ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι αλλαγές σε μειώσεις Βαθμού 3 ή 4 στα λευκοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα παρατηρήθηκαν σε συχνότητες 4% και 13%, αντίστοιχα.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε κλινικές μελέτες με crizotinib σε 110 παιδιατρικούς ασθενείς με διάφορους τύπους όγκων, αναφέρθηκε ουδετεροπενία στο 71% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 σε 58 ασθενείς (53%). Εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσιάστηκε σε 4 ασθενείς (3,6%). Λευκοπενία αναφέρθηκε στο 63% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης λευκοπενίας Βαθμού 3 ή 4 που παρατηρήθηκε σε 18 ασθενείς (16%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με το φαρμακευτικό προϊόν αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεν υπάρχει αντίδοτο για το XALKORI.