XALUPRINE ORAL.SUSP 20MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XALUPRINE 20MG/ML
Το Xaluprine ενδείκνυται για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ALL) σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά.
Η θεραπεία με Xaluprine πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό ή άλλο επαγγελματία του τομέα της υγείας, με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με ALL.
Δοσολογία
Η δόση ρυθμίζεται βάσει προσεχτικής παρακολούθησης της αιματοτοξικότητας και πρέπει να προσαρμόζεται με προσοχή για έκαστο μεμονωμένο ασθενή σύμφωνα με το εφαρμοζόμενο πρωτόκολλο θεραπείας. Ανάλογα με τη φάση της αγωγής, οι δόσεις έναρξης ή στόχος κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 25 και 75 mg/m2 επιφάνειας σώματος (BSA) ανά ημέρα, αλλά θα πρέπει να είναι χαμηλότερες σε ασθενείς με μειωμένη ή παντελή έλλειψη δραστηριότητας του ενζύμου
μεθυλ-τρανσφεράση της θειοπουρίνης (TPMT) ή υδρολάσης nudix 15 (NUDT15) (βλ. παράγραφο 4.4).
| 25 mg/m2 | 50 mg/m2 | 75 mg/m2 | ||||||
| BSA (m2) | Δόση (mg) | Ποσότητα (ml) | BSA (m2) | Δόση (mg) | Ποσότητα (ml) | BSA (m2) | Δόση (mg) | Ποσότητα (ml) |
| 0,20 - 0,29 | 6 | 0,3 | 0,20 - 0,23 | 10 | 0,5 | 0,20 - 0,23 | 16 | 0,8 |
| 0,30 - 0,36 | 8 | 0,4 | 0,24 - 0,26 | 12 | 0,6 | 0,24 - 0,26 | 20 | 1,0 |
| 0,37 - 0,43 | 10 | 0,5 | 0,27 - 0,29 | 14 | 0,7 | 0,27 - 0,34 | 24 | 1,2 |
| 0,44 - 0,51 | 12 | 0,6 | 0,30 - 0,33 | 16 | 0,8 | 0,35 - 0,39 | 28 | 1,4 |
| 0,52 - 0,60 | 14 | 0,7 | 0,34 - 0,37 | 18 | 0,9 | 0,40 - 0,43 | 32 | 1,6 |
| 0,61 - 0,68 | 16 | 0,8 | 0,40 - 0,44 | 20 | 1,0 | 0,44 - 0,49 | 36 | 1,8 |
| 0,69 - 0,75 | 18 | 0,9 | 0,45 - 0,50 | 24 | 1,2 | 0,50 - 0,55 | 40 | 2,0 |
| 0,76 - 0,84 | 20 | 1,0 | 0,51 - 0,58 | 28 | 1,4 | 0,56 - 0,60 | 44 | 2,2 |
| 0,85 - 0,99 | 24 | 1,2 | 0,59 - 0,66 | 32 | 1,6 | 0,61 - 0,65 | 48 | 2,4 |
| 1,0 - 1,16 | 28 | 1,4 | 0,67 - 0,74 | 36 | 1,8 | 0,66 - 0,70 | 52 | 2,6 |
| 1,17 - 1,33 | 32 | 1,6 | 0,75 - 0,82 | 40 | 2,0 | 0,71 - 0,75 | 56 | 2,8 |
| 1,34 - 1,49 | 36 | 1,8 | 0,83 - 0,90 | 44 | 2,2 | 0,76 - 0,81 | 60 | 3,0 |
| 1,50 - 1,64 | 40 | 2,0 | 0,91 - 0,98 | 48 | 2,4 | 0,82 - 0,86 | 64 | 3,2 |
| 1,65 - 1,73 | 44 | 2,2 | 0,99 - 1,06 | 52 | 2,6 | 0,87 - 0,92 | 68 | 3,4 |
| 1,07 - 1,13 | 56 | 2,8 | 0,93 - 0,97 | 72 | 3,6 | |||
| 1,14 - 1,22 | 60 | 3,0 | 0,98 - 1,03 | 76 | 3,8 | |||
| 1,23 - 1,31 | 64 | 3,2 | 1,04 - 1,08 | 80 | 4,0 | |||
| 1,32 - 1,38 | 68 | 3,4 | 1,09 - 1,13 | 84 | 4,2 | |||
| 1,39 - 1,46 | 72 | 3,6 | 1,14 - 1,18 | 88 | 4,4 | |||
| 1,47 - 1,55 | 76 | 3,8 | 1,19 - 1,24 | 92 | 4,6 | |||
| 1,56 - 1,63 | 80 | 4,0 | 1,25 - 1,29 | 96 | 4,8 | |||
| 1,64 - 1,70 | 84 | 4,2 | 1,30 - 1,35 | 100 | 5,0 | |||
| 1,71 - 1,73 | 88 | 4,4 | 1,36 - 1,40 | 104 | 5,2 | |||
| 1,41 - 1,46 | 108 | 5,4 | ||||||
| 1,47 - 1,51 | 112 | 5,6 | ||||||
| 1,52 - 1,57 | 116 | 5,8 | ||||||
| 1,58 - 1,62 | 120 | 6,0 | ||||||
| 1,63 - 1,67 | 124 | 6,2 | ||||||
| 1,68 - 1,73 | 128 | 6,4 | ||||||
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Ωστόσο, συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας των εν λόγω ασθενών και, σε περίπτωση δυσλειτουργίας, πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης Xaluprine.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της μερκαπτοπουρίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και, για τον λόγο αυτό, δεν μπορούν να δοθούν συγκεκριμένες συστάσεις για τη δοσολογία. Δεδομένου ότι η διαταραγμένη νεφρική λειτουργία ενδέχεται να προκαλέσει βραδύτερη αποβολή της μερκαπτοπουρίνης και των μεταβολιτών της και, κατά συνέπεια, μεγαλύτερη συσσώρευση, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση μειωμένων δόσεων έναρξης σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της μερκαπτοπουρίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και, για τον λόγο αυτό, δεν μπορούν να δοθούν συγκεκριμένες συστάσεις για τη δοσολογία. Επειδή υπάρχει πιθανότητα μειωμένης αποβολής της μερκαπτοπουρίνης, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση μειωμένων δόσεων έναρξης σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλλαγή από δισκίο σε πόσιμο εναιώρημα και το αντίθετο
Η μερκαπτοπουρίνη διατίθεται επίσης σε μορφή δισκίου. Το πόσιμο εναιώρημα και το δισκίο μερκαπτοπουρίνης δεν είναι βιοϊσοδύναμα σε ό,τι αφορά τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος και, συνεπώς, κατά την αλλαγή σκευασμάτων συνιστάται η εντατικοποίηση της παρακολούθησης των αιματολογικών παραμέτρων του ασθενή (βλ. παράγραφο 5.2).
Συνδυασμός με αναστολείς οξειδάσης της ξανθίνης
Η αλλοπουρινόλη και άλλοι αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης μειώνουν τον ρυθμό καταβολισμού της μερκαπτοπουρίνης. Κατά την σύγχρονη χορήγηση αλλοπουρινόλης και μερκαπτοπουρίνης είναι σημαντικό να χορηγείται μόνο το ένα τέταρτο της συνήθους δόσης μερκαπτοπουρίνης. Άλλοι αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με παραλλαγή TPMT
Η μερκαπτοπουρίνη μεταβολίζεται από το πολυμορφικό ένζυμο TPMT. Οι ασθενείς με μειωμένη ή καθόλου κληρονομική δραστηριότητα του ενζύμου TPMT διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από συμβατικές δόσεις μερκαπτοπουρίνης και συνήθως απαιτείται σημαντική μείωση της δόσης. Ο προσδιορισμός του γονοτύπου και του φαινοτύπου του ενζύμου TPMT μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον προσδιορισμό ασθενών με καθόλου ή μειωμένη δραστηριότητα TPMT. Η δοκιμή για TPMT δεν μπορεί να υποκαταστήσει την αιματολογική παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν Xaluprine. Η βέλτιστη δόση έναρξης για ομόζυγους ασθενείς με έλλειψη δραστηριότητας του ενζύμου δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με παραλλαγή NUDT15
Οι ασθενείς με κληρονομική παραλλαγή στο γονίδιο NUDT15 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας της μερκαπτοπουρίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Στους εν λόγω ασθενείς απαιτείται γενικά μείωση της δόσης, ιδίως για τους ομοζυγώτες της παραλλαγής NUDT15 (βλ. Παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με μερκαπτοπουρίνη μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διενέργειας γονοτυπικού ελέγχου των παραλλαγών NUDT15. Σε κάθε περίπτωση, απαιτείται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των συστατικών του αίματος.
Τρόπος χορήγησης
Το Xaluprine προορίζεται για χρήση από το στόμα και απαιτεί επαναδιασπορά (με έντονη ανακίνηση για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα) πριν από τη χορήγηση της δόσης.
Για την επακριβή μέτρηση της συνταγογραφούμενης δόσης του πόσιμου εναιωρήματος παρέχονται δύο δοσιμετρικές σύριγγες (μία 1 ml και μία 5 ml). Συνιστάται ο επαγγελματίας του τομέα της υγείας να υποδεικνύει στον ασθενή ή τον νοσηλευτή ποια σύριγγα να χρησιμοποιεί ώστε να διασφαλίζεται η χορήγηση της σωστής ποσότητας.
Το Xaluprine μπορεί να λαμβάνεται με τροφή ή με άδειο στομάχι, αλλά οι ασθενείς πρέπει να τυποποιούν τον τρόπο χορήγησης. Η δόση δεν πρέπει να λαμβάνεται με γάλα ή γαλακτοκομικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5). Το Xaluprine πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά την κατανάλωση γάλακτος ή γαλακτοκομικών προϊόντων.
Η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα της μερκαπτοπουρίνης παρουσιάζει ημερήσια διακύμανση. Η χορήγηση το βράδυ σε σύγκριση με την πρωινή χορήγηση ενδέχεται να μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής. Συνεπώς, η ημερήσια δόση Xaluprine θα πρέπει να λαμβάνεται το βράδυ.
Για την υποβοήθηση της ακριβούς και σταθερής αποδέσμευσης στο στομάχι, μετά από κάθε δόση
Xaluprine πρέπει να λαμβάνεται νερό.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χρήση με εμβόλιο του κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5).
Κυτταροτοξικότητα και αιματολογική παρακολούθηση
Η θεραπεία με μερκαπτοπουρίνη προκαλεί καταστολή του μυελού των οστών, με αποτέλεσμα την πρόκληση λευκοπενίας και θρομβοκυτταροπενίας και, λιγότερο συχνά, αναιμίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να παρακολουθούνται προσεχτικά οι αιματολογικές παράμετροι. Επειδή ο αριθμός των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων εξακολουθεί να μειώνεται μετά τη χορήγηση της θεραπείας, έτσι, με την πρώτη ένδειξη αφύσικα μεγάλης μείωσης των αριθμών, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται άμεσα. Η καταστολή του μυελού των οστών είναι αναστρέψιμη εάν η χορήγηση μερκαπτοπουρίνης διακοπεί εγκαίρως.
Ασθενείς με παραλλαγή TPMT
Ασθενείς με κληρονομική παραλλαγή στο γονίδιο TPMT που προκαλεί ανεπάρκεια ή έλλειψη του ενζύμου TPMT, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη μυελοκατασταλτική δράση της μερκαπτοπουρίνης και επιρρεπείς στην ταχεία καταστολή του μυελού των οστών μετά την έναρξη της θεραπείας με μερκαπτοπουρίνη. Το πρόβλημα αυτό μπορεί να επιδεινωθεί με τη συγχορήγηση δραστικών ουσιών που αναστέλλουν το ένζυμο TPMT, όπως η ολσαλαζίνη, η μεσαλαζίνη ή η σουλφασαλαζίνη.
Ορισμένα εργαστήρια διενεργούν εξετάσεις για ανεπάρκεια της TPMT, παρόλο που δεν έχει αποδειχτεί ότι οι εν λόγω εξετάσεις προσδιορίζουν όλους τους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας. Συνεπώς, απαιτείται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των συστατικών του αίματος. Σημαντική μείωση της δόσης απαιτείται γενικά για ομόζυγους ασθενείς με ανεπάρκεια TPMT ώστε να αποτρέπεται η ανάπτυξη-απειλητικής για την ζωή-καταστολή του μυελού των οστών.
Σε άτομα στα οποία χορηγείται μερκαπτοπουρίνη σε συνδυασμό με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, έχει αναφερθεί πιθανή συσχέτιση μεταξύ μειωμένης δραστηριότητας TPMT και δευτερογενών λευχαιμιών και μυελοδυσπλασίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Ασθενείς με παραλλαγή NUDT15
Οι ασθενείς με κληρονομική παραλλαγή στο γονίδιο NUDT15 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας της μερκαπτοπουρίνης, όπως πρώιμη λευκοπενία και αλωπεκία, από συμβατικές δόσεις θεραπείας με θειοπουρίνες. Στους εν λόγω ασθενείς απαιτείται γενικά μείωση της δόσης, ιδίως για τους ομοζυγώτες της παραλλαγής NUDT15 (βλ. παράγραφο 4.2). Η συχνότητα της NUDT15 c.415C>T παρουσιάζει εθνική ποικιλότητα περίπου 10 % στους ανατολικοασιάτες, 4 % στα άτομα ισπανικής καταγωγής, 0,2 % στους Ευρωπαίους και 0 % στους Αφρικανούς. Σε κάθε περίπτωση, απαιτείται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των συστατικών του αίματος.
Ανοσοκαταστολή
Η ανοσοποίηση με ζωντανό εμβόλιο μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη σε ανοσοκατασταλμένο άρρωστο. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με ζωντανά εμβόλια.
Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς σε ύφεση δεν θα πρέπει να λαμβάνουν ζωντανά εμβόλια έως ότου ο ασθενής θεωρηθεί ικανός να ανταποκριθεί στο εμβόλιο. Το διάστημα μεταξύ διακοπής της χημειοθεραπείας και αποκατάστασης της ικανότητας απόκρισης του ασθενή στο εμβόλιο εξαρτάται από την ένταση και το είδος των φαρμακευτικών αγωγών που προκαλούν ανοσοκαταστολή, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν, την υποκείμενη νόσο και άλλους παράγοντες.
Ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας της μερκαπτοπουρίνης όταν αυτός ο παράγοντας συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κύρια ή δευτερεύουσα τοξικότητα είναι η μυελοκαταστολή (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατοτοξικότητα
Το Xaluprine είναι ηπατοτοξικό και οι έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται σε εβδομαδιαία βάση καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας. Συχνότερη παρακολούθηση συνιστάται σε άτομα με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή τα οποία λαμβάνουν άλλη πιθανώς ηπατοτοξική θεραπεία. Σε περίπτωση εμφάνισης ίκτερου, ο ασθενής πρέπει να διακόψει άμεσα τη λήψη του Xaluprine (βλ. παράγραφο 4.8).
Νεφρική τοξικότητα
Κατά την πρόκληση ύφεσης, οπότε παρουσιάζεται ταχεία κυτταρική λύση, τα επίπεδα ουρικού οξέος στο αίμα και τα ούρα θα πρέπει να παρακολουθούνται, καθώς υπάρχει περίπτωση εμφάνισης υπερουριχαιμίας ή/και υπερουρικοζουρίας, με κίνδυνο να προκληθεί νεφροπάθεια από ουρικό οξύ. Η ενυδάτωση και η αλκαλιοποίηση των ούρων μπορεί να ελαχιστοποιήσουν τις δυνητικές νεφρικές επιπλοκές.
Παγκρεατίτιδα σε μη προβλεπόμενη θεραπεία ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου Παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί σε συχνότητα ≥ 1/100 έως < 1/10 (“συχνή”) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ένδειξη για την οποία δεν έχει χορηγηθεί άδεια.
Μεταλλακτικότητα και καρκινογένεση
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, όπως μερκαπτοπουρίνη, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα καρκίνων του δέρματος (μελάνωμα και μη μελάνωμα), σαρκωμάτων (Kaposi και μη Kaposi) και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας in situ. Ο αυξημένος κίνδυνος φαίνεται ότι σχετίζεται με το βαθμό και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής. Έχει αναφερθεί ότι η διακοπή της ανοσοκαταστολής μπορεί να οδηγήσει σε μερική υποτροπή του λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου.
Μια θεραπευτική αγωγή που περιέχει πολλαπλά ανοσοκατασταλτικά (συμπεριλαμβανομένων των θειοπουρινών) θα πρέπει επομένως να χρησιμοποιείται με προσοχή καθώς θα μπορούσε να οδηγήσει σε λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα, ορισμένα από τα οποία οδηγούν σε θάνατο. Ένας συνδυασμός πολλαπλών ανοσοκατασταλτικών, που χορηγούνται ταυτόχρονα, αυξάνει τον κίνδυνο λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων που σχετίζονται με τον ιό Epstein-Barr (EBV).
Αυξήσεις των χρωμοσωμικών ανωμαλιών παρατηρήθηκαν στα περιφερικά λεμφοκύτταρα λευχαιμικών ασθενών, σε ασθενή με νεφρικό καρκίνωμα που ελάμβανε μη αναφερόμενη δόση μερκαπτοπουρίνης και σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο στους οποίους χορηγούνταν δόσεις 0,4 - 1,0 mg/kg/ημέρα.
Δεδομένης της δράσης της επί του κυτταρικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), η μερκαπτοπουρίνη είναι δυνητικά καρκινογόνος και πρέπει να δίδεται προσοχή στον θεωρητικό κίνδυνο καρκινογένεσης με τη συγκεκριμένη θεραπεία.
Ηπατοσπληνικό λέμφωμα από T-κύτταρα (HSTCL) έχει αναφερθεί σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου* που λαμβάνουν θεραπεία με αζαθειοπρίνη (το προφάρμακο της μερκαπτοπουρίνης) ή μερκαπτοπουρίνη, με ή χωρίς σύγχρονη θεραπεία με anti-TNF-α αντίσωμα. Αυτός ο σπάνιος τύπος λεμφώματος από T-κύτταρα έχει επιθετική πορεία νόσου και είναι συνήθως θανατηφόρος (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
*η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) είναι ένδειξη για την οποία δεν έχει χορηγηθεί άδεια.
Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων
Το σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) είναι μια γνωστή, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που ενδέχεται να αναπτυχθεί σε ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις, ιδίως με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) (μη αδειοδοτημένη ένδειξη), και ενδέχεται να υπάρχει αυξημένη ευαισθησία για την ανάπτυξη της πάθησης με τη χρήση μερκαπτοπουρίνης. Εάν εμφανιστεί ή πιθανολογείται MAS, η αξιολόγηση και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατόν, και να διακοπεί η θεραπεία με μερκαπτοπουρίνη. Οι ιατροί θα πρέπει να προσέχουν για συμπτώματα λοίμωξης από ιούς όπως ο EBV και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), καθώς αυτοί οι ιοί αποτελούν γνωστά εναύσματα του MAS.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μερκαπτοπουρίνη είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών, έχουν εκδηλώσει αυξημένη ευαισθησία σε ιογενείς, μυκητιασικές και βακτηριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ή άτυπων λοιμώξεων, και επανενεργοποίηση του ιού. Οι λοιμώδεις νόσοι και οι επιπλοκές ενδέχεται να είναι πιο σοβαρές σε αυτούς τους ασθενείς σε σχέση με τους ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία.
Τυχόν προηγούμενη έκθεση ή λοίμωξη με τον ιό της ανεμευλογιάς-ζωστήρα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μπορεί να λαμβάνονται υπόψη οι τοπικές οδηγίες, συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής θεραπείας εφόσον κρίνεται απαραίτητο. Πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ορολογικού ελέγχου για ηπατίτιδα Β. Για τις περιπτώσεις ασθενών με θετικό ορολογικό έλεγχο μπορεί να λαμβάνονται υπόψη οι τοπικές οδηγίες, συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής θεραπείας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ουδετεροπενικής σηψαιμίας σε ασθενείς που λαμβάνουν μερκαπτοπουρίνη για τη θεραπεία της ALL.
Έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μερκαπτοπουρίνη έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στον ήλιο. Η έκθεση στο ηλιακό και υπεριώδες φως θα πρέπει να περιοριστεί και θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να φορούν προστατευτικά ρούχα και να χρησιμοποιούν αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Τα ανάλογα πουρίνης (αζαθειοπρίνη και μερκαπτοπουρίνη) μπορούν να επηρεάσουν το μονοπάτι της νιασίνης, οδηγώντας ενδεχομένως σε ανεπάρκεια νικοτινικού οξέος (πελλάγρα). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πελλάγρας με χρήση αναλόγων πουρίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Η διάγνωση της πελλάγρας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με τοπικό μελαγχρωματικό εξάνθημα (δερματίτιδα), γαστρεντερίτιδα ή νευρολογικά ελλείμματα, συμπεριλαμβανομένης της γνωσιακής έκπτωσης. Πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση κατάλληλης ιατρικής φροντίδας με συμπληρώματα νιασίνης/νικοτιναμιδίου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Περιπτώσεις συμπτωματικής υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί σε παιδιά με ALL που λαμβάνουν μερκαπτοπουρίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περιπτώσεις που αναφέρθηκαν αφορούσαν στην πλειονότητά τους παιδιά κάτω των έξι ετών ή με χαμηλό δείκτη μάζας σώματος.
Αλληλεπιδράσεις
Όταν η μερκαπτοπουρίνη συγχορηγείται με από το στόμα λαμβανόμενα αντιπηκτικά, συνιστάται ενισχυμένη παρακολούθηση της διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR) (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ασπαρτάμη (E951) που είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Η ουσία αυτή μπορεί να είναι επιβλαβής σε άτομα με φαινυλκετονουρία. Δεν είναι διαθέσιμα ούτε μη κλινικά αλλά ούτε και κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της χρήσης ασπαρτάμης σε βρέφη ηλικίας κάτω των 12 εβδομάδων.
Περιέχει επίσης άλας νατρίου του παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα και άλας νατρίου του παραϋδροξυβενζοϊκού αιθυλεστέρα- τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντίδρασεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Το παρόν φάρμακο περιέχει σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη,ς δυσααπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης -ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Η μακροχρόνια χρήση αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης τερηδόνας και είναι σημαντικό να τηρείται η κατάλληλη στοματική υγιεινή.
Ασφαλής χειρισμός του εναιωρήματος
Οι γονείς και οι νοσηλευτές θα πρέπει να αποφεύγουν την επαφή του Xaluprine με το δέρμα ή τον βλεννογόνο υμένα. Εάν το εναιώρημα έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με τον βλεννογόνο, θα πρέπει να ξεπλένεται αμέσως και επιμελώς με σαπούνι και νερό (βλ. παράγραφο 6.6).
µε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις της τροφής στη μερκαπτοπουρίνη
Η χορήγηση μερκαπτοπουρίνης με τροφή μπορεί να μειώσει ελαφρώς τη συστηματική έκθεση, αυτό όμως δεν φαίνεται να έχει κλινική σημασία. Συνεπώς, το Xaluprine μπορεί να λαμβάνεται με τροφή ή με άδειο στομάχι, αλλά οι ασθενείς θα πρέπει να τυποποιούν τον τρόπο χορήγησης. Η δόση δεν πρέπει να λαμβάνεται με γάλα ή γαλακτοκομικά προϊόντα διότι περιέχουν οξειδάση της ξανθίνης, ένα ένζυμο που μεταβολίζει την μερκαπτοπουρίνη και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να προκαλέσουν μειωμένες συγκεντρώσεις μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα.
Επιδράσεις της μερκαπτοπουρίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Εμβόλια
Η σύγχρονη χορήγηση εμβολίου κατά του κίτρινου πυρετού αντενδείκνυται εξαιτίας του κινδύνου θανατηφόρας νόσου σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστώνται εμβολιασμοί με άλλα ζωντανά εμβόλια σε ανοσοκατασταλμένα άτομα. (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιπηκτικά
Έχει αναφερθεί αναστολή της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μερκαπτοπουρίνη. Κατά τη σύγχρονη χορήγηση αντιπηκτικών λαμβανόμενων από το στόμα, συνιστάται η παρακολούθηση της τιμής INR (Διεθνής ομαλοποιημένη σχέση).
Αντιεπιληπτικά
Οι κυτταροτοξικοί παράγοντες ενδέχεται να μειώσουν την εντερική απορρόφηση της φαινυτοΐνης. Συνιστάται η προσεχτική παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό. Ενδέχεται επίσης να μεταβληθούν τα επίπεδα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της επιληψίας. Κατά την αγωγή με Xaluprine, τα επίπεδα αντιεπιληπτικών ουσιών στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να γίνονται οι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη μερκαπτοπουρίνη Αλλοπουρινόλη/οξυπουρινόλη/θειοπουρινόλη και άλλοι αναστολείς οξειδάσης της ξανθίνης Η δραστηριότητα της οξειδάσης της ξανθίνης αναστέλλεται από την αλλοπουρινόλη, την
οξυπουρινόλη και τη θειοπουρινόλη, το οποίο συνεπάγεται μειωμένη μετατροπή του βιολογικά ενεργού 6-θειοϊνοσινικού οξέος σε βιολογικά ανενεργό 6- θειουρικό οξύ.
Κατά τη συγχορήγηση αλλοπουρινόλης και Xaluprine, είναι σημαντικό να χορηγείται μόνο το ένα τέταρτο της συνήθους δόσης Xaluprine, διότι η αλλοπουρινόλη μειώνει τον ρυθμό μεταβολισμού της μερκαπτοπουρίνης μέσω της οξειδάσης της ξανθίνης. Επίσης, άλλοι αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης, όπως η φεβουξοστάτη, ενδέχεται να μειώσουν τον μεταβολισμό της μερκαπτοπουρίνης και δεν συνιστάται η σύγχρονη χορήγηση, καθώς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό του κατάλληλου επιπέδου μείωσης της δόσης.
Αμινοσαλικυλικά
Καθώς υπάρχουν ενδείξεις in vitro σύμφωνα με τις οποίες παράγωγα αμινοσαλικυλικού οξέος (π.χ. ολσαλαζίνη, μεσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη) αναστέλλουν το ένζυμο TPMT, το οποίο μεταβολίζει την μερκαπτοπουρίνη, τα παράγωγα αυτά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν συντρέχουσα θεραπεία με Xaluprine(βλ. παράγραφο 4.4).
Ινφλιξιμάμπη
Έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αζαθειοπρίνης, ενός προφαρμάκου της μερκαπτοπουρίνης, και της ινφλιξιμάμπης. Οι ασθενείς που έλαβαν αζαθειοπρίνη εμφάνισαν παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα 6-TGN (νουκλεοτίδια της 6-θειογουανίνης, δραστικοί μεταβολίτες της αζαθειοπρίνης) και μειώσεις στον μέσο αριθμό λευκοκυττάρων τις πρώτες εβδομάδες μετά την έγχυση ινφλιξιμάμπης, που επανήλθαν στα προηγούμενα επίπεδα μετά από 3 μήνες.
Μεθοτρεξάτη
Η μεθοτρεξάτη (20 mg/m2 από του στόματος) αύξησε την έκθεση στη μερκαπτοπουρίνη (περιοχή κάτω από την καμπύλη, AUC) κατά περίπου 31%, ενώ η ενδοφλέβια χορήγηση μεθοτρεξάτης (2 ή
5 g/m2 ενδοφλεβίως) αύξησε την AUC της μερκαπτοπουρίνης κατά 69% και 93%, αντιστοίχως. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με υψηλή δόση μεθοτρεξάτης, η δόση της μερκαπτοπουρίνης μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή.
Ριμπαβιρίνη
Η ριμπαβιρίνη αναστέλλει το ένζυμο, αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase), το οποίο έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη παραγωγή ενεργών νουκλεοτιδίων θειογουανίνης (TGN). Έχει αναφερθεί σοβαρή μυελοκαταστολή μετά τη σύγχρονη χορήγηση προφαρμάκου μερκαπτοπουρίνης και ριμπαβιρίνης. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η σύγχρονη χορήγηση ριμπαβιρίνης και μερκαπτοπουρίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
Μυελοκατασταλτικοί παράγοντες
Όταν η μερκαπτοπουρίνη συνδυάζεται με άλλους μυελοκατασταλτικούς παράγοντες απαιτείται προσοχή. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης με βάση την αιματολογική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Οι ενδείξεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μερκαπτοπουρίνης στον άνθρωπο είναι διφορούμενα. Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες και ενεργές γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και επί τουλάχιστον τρεις ή έξι μήνες αντίστοιχα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν δράση εμβρυοτοξικότητας και εμβρυϊκού θανάτου (βλ. παράγραφο 5.3).
Κύηση
Το Xaluprine δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που είναι έγκυες ή πιθανόν να μείνουν έγκυες χωρίς προσεχτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά πρόωρου τοκετού και χαμηλού βάρους γέννησης κατόπιν έκθεσης της μητέρας σε μερκαπτοπουρίνη. Έχουν επίσης αναφερθεί συγγενείς ανωμαλίες και αυθόρμητες αποβολές μετά από έκθεση της μητέρας ή του πατέρα. Πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες έχουν αναφερθεί μετά από θεραπεία της μητέρας με μερκαπτοπουρίνη σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.
Σύμφωνα με μια πιο πρόσφατη επιδημιολογική έκθεση, δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πρόωρων τοκετών, χαμηλού βάρους σε τελειόμηνους τοκετούς ή συγγενών ανωμαλιών σε γυναίκες οι οποίες εκτέθηκαν σε μερκαπτοπουρίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Συνιστάται η παρακολούθηση για τυχόν διαταραχές στο αιματολογικό και το ανοσοποιητικό σύστημα νεογνών από γυναίκες που εκτέθηκαν σε μερκαπτοπουρίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Περιστασιακά, έχει αναφερθεί χολόσταση κύησης σε συνδυασμό με θεραπεία αζαθειοπρίνης (ενός προφαρμάκου της μερκαπτοπουρίνης). Θα πρέπει να αξιολογείται με προσοχή το όφελος για τη μητέρα και οι επιδράσεις στο έμβρυο, εάν επιβεβαιωθεί χολόσταση κύησης.
Θηλασμός
Η μερκαπτοπουρίνη έχει εντοπιστεί στο πρωτόγαλα και στο μητρικό γάλα γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με αζαθειοπρίνη και, συνεπώς, ο θηλασμός αντενδείκνυται για τις γυναίκες που λαμβάνουν Xaluprine.
Γονιμότητα
Η επίδραση της θεραπείας με μερκαπτοπουρίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη, υπάρχουν όμως αναφορές επιτυχούς πατρότητας/μητρότητας μετά τη λήψη θεραπείας κατά την παιδική ή την εφηβική ηλικία. Έχουν αναφερθεί περιστατικά παροδικής έντονης ολιγοσπερμίας μετά από έκθεση σε μερκαπτοπουρίνη σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Από τη φαρμακολογία της δραστικής ουσίας δεν είναι δυνατή η πρόβλεψη επιβλαβούς επίδρασης στις δραστηριότητες αυτές.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με μερκαπτοπουρίνη είναι η καταστολή του μυελού των οστών που προκαλεί λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία.
Όσον αφορά τη μερκαπτοπουρίνη, δεν υπάρχει σύγχρονη κλινική τεκμηρίωση για τον επακριβή καθορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Ως ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί τα ακόλουθα συμβάματα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα εμφάνισης: πολύ συχνές
(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Όχι συχνές | Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις, λοιμώξειςσχετιζόμενες με την ουδετεροπενία |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Σπάνιες | Νεοπλάσματα συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων, καρκίνων του δέρματος (μελάνωμα και μη μελάνωμα), σαρκωμάτων (Kaposi και μη Kaposi) και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας in situ (βλ.παράγραφο 4.4) |
| Πολύ σπάνιες | Δευτερογενής λευχαιμία και μυελοδυσπλασία. | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Ηπατοσπληνικό λέμφωμα απόT-κύτταρα (HSTCL)* (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Καταστολή του μυελού των οστών· λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία |
| Συχνές | Αναιμία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Αρθραλγία, δερματικό εξάνθημα, φαρμακευτικός πυρετός |
| Σπάνιες | Οίδημα προσώπου | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές | Ανορεξία |
| Μη γνωστής συχνότητας | Υπογλυκαιμία†, πελλάγρα (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Διάρροια, έμετος, ναυτία,παγκρεατίτιδα* |
| Όχι συχνές | Στοματικό έλκος | |
| Σπάνιες | Παγκρεατίτιδα | |
| Πολύ σπάνιες | Εντερικό έλκος | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Στοματίτιδα, χειλίτιδα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Χολική στάση, ηπατοτοξικότητα |
| Όχι συχνές | Ηπατική νέκρωση | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Πυλαία υπέρταση*, οζώδης αναγεννητική υπερπλασία*, σύνδρομο απόφραξηςηπατικών κολποειδών* | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Σπάνιες | Αλωπεκία |
| Μη γνωστής συχνότητας | Φωτοευαισθησία, οζώδες ερύθημα | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Σπάνιες | Παροδική ολιγοσπερμία |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | Μη γνωστής συχνότητας | Φλεγμονή του βλεννογόνου |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μη γνωστής συχνότητας | Μειωμένοι παράγοντες πήξης |
* Σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), ένδειξη για την οποία δεν έχει χορηγηθεί άδεια.
† Στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η μερκαπτοπουρίνη είναι ηπατοτοξική στα ζώα και στον άνθρωπο. Τα ιστολογικά ευρήματα στον άνθρωπο υποδεικνύουν ηπατική νέκρωση και χολική στάση.
Η ηπατοτοξικότητα ποικίλλει σημαντικά ως προς τη συχνότητα εμφάνισης και μπορεί να προκύψει με οιαδήποτε δόση, συχνότερα όμως όταν υπάρχει υπέρβαση της συνιστώμενης δόσης.
Η παρακολούθηση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να επιτρέψει τον έγκαιρο εντοπισμό ηπατοτοξικότητας. Η ηπατοτοξικότητα είναι συνήθως αναστρέψιμη όταν η θεραπεία με μερκαπτοπουρίνη διακοπεί έγκαιρα, αλλά θα έχει προκληθεί μοιραία ηπατική βλάβη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα και ενδείξεις
Τα πρώτα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορεί να είναι γαστρεντερικές επιδράσεις, περιλαμβανομένων ναυτίας, έμετου, διάρροιας και ανορεξίας. Η κυριότερη τοξική επίδραση παρατηρείται στον μυελό των οστών, προκαλώντας μυελοκαταστολή. Η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να είναι εντονότερη σε περίπτωση χρόνιας υπερδοσολογίας από ό,τι μίας μόνο πρόσληψης Xaluprine. Ενδέχεται επίσης να προκληθεί ηπατική δυσλειτουργία και γαστρεντερίτιδα.
Ο κίνδυνος υπερδοσολογίας αυξάνεται επίσης όταν αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης χορηγούνται ταυτόχρονα με μερκαπτοπουρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Διαχείριση
Επειδή δεν υπάρχει αντίδοτο, η εικόνα του αίματος πρέπει να παρακολουθείται στενά και να λαμβάνονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα σε συνδυασμό με μετάγγιση αίματος, εφόσον κρίνεται απαραίτητο. Δραστικά μέτρα (όπως η χρήση ενεργού άνθρακα ή η πλύση στομάχου) ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματικά σε περίπτωση υπερδοσολογίας μερκαπτοπουρίνης, εκτός εάν η διαδικασία πραγματοποιηθεί εντός 60 λεπτών από την πρόσληψη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XALUPRINE 20MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασιακοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πουρίνης, κωδικός ATC: L01BB02
Μηχανισμός δράσης
Η μερκαπτοπουρίνη είναι ένα μη δραστικό προφάρμακο που δρα ως ανταγωνιστής της πουρίνης, αλλά για κυτταροτοξικότητα απαιτείται πρόσληψη από τα κύτταρα και ενδοκυτταρικός αναβολισμός σε νουκλεοτίδια της θειογουανίνης. Οι μεταβολίτες μερκαπτοπουρίνης αναστέλλουν de novo τη σύνθεση πουρίνης και τις ενδομετατροπές των νουκλεοτιδίων της πουρίνης. Τα νουκλεοτίδια της θειογουανίνης ενσωματώνονται επίσης στα νουκλεϊκά οξέα, γεγονός που συμβάλλει στις κυτταροτοξικές επιδράσεις της δραστικής ουσίας.
Συνήθως υπάρχει διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ μερκαπτοπουρίνης και 6-θειογουανίνης.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα της μερκαπτοπουρίνης που λαμβάνεται από το στόμα ποικίλλει σημαντικά μεταξύ ατόμων, γεγονός που προκύπτει πιθανόν από τον μεταβολισμό πρώτης διόδου της ουσίας. Όταν χορηγήθηκε από το στόμα δόση 75 mg/m2 σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς, η βιοδιαθεσιμότητα αντιστοιχούσε κατά μέσο όρο σε 16% της χορηγούμενης δόσης, με εύρος από 5 έως 37%.
Σε συγκριτική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε υγιείς ενήλικες εθελοντές (n=60), τα 50mg πόσιμου εναιωρήματος Xaluprine αποδείχτηκαν βοϊσοδύναμα με το δισκίο αναφοράς 50mg για την AUC, αλλά όχι και για τη Cmax. Η μέση (ΔΕ 90%) Cmax με το πόσιμο εναιώρημα ήταν κατά 39%
(22% - 58%) υψηλότερη από ό,τι με το δισκίο, παρόλο που υπήρχε μικρότερη μεταβλητότητα μεταξύ υποκειμένων (%C.V) με το πόσιμο εναιώρημα (46%) από ό,τι με το δισκίο (69%).
Βιομετασχηματισμός
Ο ενδοκυτταρικός αναβολισμός της μερκαπτοπουρίνης καταλύεται από αρκετά ένζυμα για να σχηματιστούν τελικά νουκλεοτίδια θειογουανίνης (TGN), ποικιλία όμως ενδιάμεσων TGN σχηματίζεται καθοδόν προς τον σχηματισμό TGN. Το πρώτο στάδιο καταλύεται από τη φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης η οποία παράγει μονοφωσφορική θειοϊνοσίνη (TIMP). Σε μεταγενέστερα στάδια εμπλέκονται τα ένζυμα αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH) και συνθετάση μονοφωσφορικής γουανίνης. Η μερκαπτοπουρίνη υπόκειται επίσης σε S-μεθυλίωση από το ένζυμο S-μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης (TPMT) και παράγει μεθυλμερκαπτοπουρίνη, η οποία είναι μη δραστική. Εντούτοις, η TPMT επίσης καταλύει την S-μεθυλίωση του βασικού μεταβολίτη νουκλεοτιδίων, του TIMP, για να σχηματιστεί μονοφωσφορική μεθυλοθειοϊνοσίνη (mTIMP). Τόσο η TIMP όσο και η mTIMP είναι αναστολείς της φωσφοριβοσυλ-πυροφωσφορικής αμιδοτρανσφεράσης, ένα ένζυμο το οποίο είναι σημαντικό για τη de novo σύνθεση πουρίνης. Η οξειδάση της ξανθίνης είναι το κυριότερο καταβολικό ένζυμο και μετατρέπει την μερκαπτοπουρίνη στον μη δραστικό μεταβολίτη 6-θειουρικό οξύ. Το τελευταίο απεκκρίνεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 7% μίας από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη μερκαπτοπουρίνη εντός 12 ωρών μετά τη χορήγηση.
Αποβολή
Η ημιζωή αποβολής της μερκαπτοπουρίνης είναι 90 ± 30 λεπτά, αλλά οι ενεργοί μεταβολίτες έχουν μεγαλύτερη ημιζωή (περίπου 5 ώρες) σε σχέση με την αρχική ένωση. Η φαινομενική κάθαρση από το σώμα είναι 4832 ± 2562 ml/min/m2. Η ποσότητα μερκαπτοπουρίνης που διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι μικρή.
Η κύρια οδός αποβολής της μερκαπτοπουρίνης είναι μέσω του μεταβολισμού.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XALUPRINE 20MG/ML
Κόμμι ξανθάνης Ασπαρτάμη (E951)
Συμπυκνωμένος χυμός σμέουρου Σακχαρόζη
Άλας νατρίου του παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα (E219) Άλας νατρίου του παραϋδροξυβενζοϊκού αιθυλεστέρα (E215) Σορβικό κάλιο (Ε202)
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Κεκαθαρμένο ύδωρ
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη (βλ. παράγραφο 6.6).
Γυάλινη φιάλη κατηγορίας III φαιοκίτρινου χρώματος με πώμα ασφαλείας για παιδιά (συσκευασία στην οποία μπορεί να ανιχνευτεί τυχόν παραβίασή της) (HDPE με ταινία διογκωμένου πολυαιθυλενίου) η οποία περιέχει 100 ml πόσιμου εναιωρήματος.
Κάθε συσκευασία περιέχει μία φιάλη, έναν προσαρμογέα φιάλης LDPE και 2 δοσιμετρικές σύριγγες (μία σύριγγα με βαθμονόμηση 1 ml και μία σύριγγα με βαθμονόμηση 5 ml).
και άλλος χειρισμός
Ασφαλής χειρισμός
Συνιστάται πλύσιμο των χεριών τόσο πριν όσο και μετά τη χορήγηση μιας δόσης Xaluprine. Για τον περιορισμό του κινδύνου έκθεσης, κατά τον χειρισμό του Xaluprine οι γονείς και οι νοσηλευτές πρέπει να φορούν γάντια μιας χρήσης.
Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή του Xaluprine με το δέρμα και τον βλεννογόνο υμένα. Εάν το Xaluprine έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με τον βλεννογόνο, θα πρέπει να ξεπλένεται αμέσως και επιμελώς με σαπούνι και νερό. Τυχόν εκλυθέν υλικό πρέπει να σκουπίζεται αμέσως.
Γυναίκες που είναι ή σκοπεύουν να μείνουν έγκυες ή θηλάζουν δεν πρέπει να χειρίζονται το
Xaluprine.
Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες σε γονείς / νοσηλευτές και ασθενείς ώστε να φυλάσσουν το Xaluprine σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά, κατά προτίμηση σε κλειδωμένο ντουλάπι. Η τυχαία κατάποση μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα παιδιά.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη ώστε να προστατεύετε την ακεραιότητα του προϊόντος και να ελαχιστοποιείτε τον κίνδυνο τυχαίας έκλυσης.
Η φιάλη πρέπει να ανακινείται έντονα επί τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα ώστε να διασφαλίζεται η καλή ανάμιξη του πόσιμου εναιωρήματος.
Διάθεση
Το Xaluprine είναι κυτταροτοξικό. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.