XELAZOR F.C.TAB 150MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XELAZOR 150MG/TAB
Το Xelazor ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών µε καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) µετά τη χειρουργική εκτοµή (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Xelazor ενδείκνυται για τη θεραπεία του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου (βλ. παράγραφο
5.1).
Το Xelazor ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραµµής του προχωρηµένου γαστρικού καρκίνου σε συνδυασµό µε σχήµα βασιζόµενο σε πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Xelazor σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1) ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας. Η προηγούµενη θεραπεία θα πρέπει να συµπεριελάµβανε µία ανθρακυκλίνη. Το Xelazor ενδείκνυται επίσης ως µονοθεραπεία σε ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού κατόπιν αποτυχίας ταξανών ή χηµειοθεραπευτικού σχήµατος που περιείχε ανθρακυκλίνη, ή σε ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία µε ανθρακυκλίνη.
Το Xelazor πρέπει να συνταγογραφείται µόνο από ειδικευµένους γιατρούς, οι οποίοι έχουν εµπειρία στη χρήση αντινεοπλασµατικών φαρµακευτικών προϊόντων. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας για όλους τους ασθενείς. Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθεί εξελισσόµενη νόσος ή µη ανεκτή τοξικότητα. Οι υπολογισµοί της συνηθισµένης και µειωµένης δοσολογίας σύµφωνα µε την επιφάνεια σώµατος για τις δόσεις έναρξης του Xelazor των 1250 mg/m2 και 1000 mg/m2 παρέχονται στους πίνακες 1 και 2, αντίστοιχα.
∆οσολογία Συνιστώµενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.1):
Μονοθεραπεία
Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και µαστού
Όταν χορηγείται ως µονοθεραπεία, η συνιστώµενη αρχική δόση της καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου, στη θεραπεία του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου ή του τοπικά προχωρηµένου ή µεταστατικού καρκίνου του µαστού είναι 1250 mg/m2 χορηγούµενη δυό φορές ηµερησίως (πρωί και βράδυ, ισοδύναµα µε 2500 mg/m2 συνολική ηµερήσια δόση) για 14 ηµέρες ακολουθούµενη από 7ήµερη περίοδο διακοπής. Η επικουρική θεραπεία σε ασθενείς µε καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 µήνες.
Θεραπεία συνδυασµού
Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και γαστρικός καρκίνος
Στη θεραπεία συνδυασµού, η συνιστώµενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης θα πρέπει να µειωθεί σε 800-1000 mg/m2 όταν χορηγείται 2 φορές ηµερησίως για 14 µέρες ακολουθούµενη από 7ήµερη περίοδο διακοπής, ή σε 625 mg/m2 2 φορές ηµερησίως όταν χορηγείται διαρκώς (βλ. παράγραφο 5.1). Η εισαγωγή βιολογικών ιατρικών προϊόντων στο σχήµα του συνδυασµού δεν έχει επίδραση στη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης.
Στους ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό καπεσιταβίνης και σισπλατίνης, θα πρέπει να χορηγείται προηγουµένως αγωγή για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης και αντιεµετικής δράσης σύµφωνα µε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της σισπλατίνης. Η χορήγηση προηγούµενης αγωγής µε αντιεµετικά, σύµφωνα µε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της οξαλιπλατίνας, συνιστάται στους ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνας. Η συµπληρωµατική θεραπεία σε ασθενείς µε κολοορθικό καρκίνο σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 µήνες.
Καρκίνος µαστού
Σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η συνιστώµενη αρχική δόση της καπεσιταβίνης είναι 1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες ακολουθούµενη από 7ήµερη περίοδο διακοπής, σε συνδυασµό µε 75 mg/m2 ντοσεταξέλη χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες. Προηγούµενη φαρµακευτική αγωγή µε ένα από στόµατος κορτικοστεροειδές όπως η δεξαµεθαζόνη, σύµφωνα µε την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης πρέπει να ξεκινάει πριν από τη χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαµβάνουν συνδυασµό καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης.
Υπολογισµός ∆όσεων Xelazor
Πίνακας 1: Υπολογισµός της συνηθισµένης και µειωµένης δόσης σύµφωνα µε την επιφάνεια σώµατος µε δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1250 mg/m2
| Επίπεδο δόσης 1250 mg/m2 (δυό φορές ημερησίως) | |||||
| Πλήρης δόση1250mg/m2 | Αριθμός δισκίων 150 mg και/ή 500 mgανά χορήγηση (κάθε χορήγησηπρέπει να γίνεται πρωί και βράδυ) | Μειωμένη δόση (75%)950mg/m2 | Μειωμένη δόση (50%)625mg/m2 | ||
| Επιφάνεια σώματος(m2) | Δόση ανά χορήγηση(mg) | 150mg | 500mg | Δόση ανά Χορήγηση(mg) | Δόση ανά χορήγηση(mg) |
| ≤1.26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
| 1.27 - 1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1.39 - 1.52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1.53 - 1.66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 1.67 - 1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1.79 - 1.92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1.93 - 2.06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
| 2.07 - 2.18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Πίνακας 2: Υπολογισµός της συνηθισµένης και µειωµένης δόσης σύµφωνα µε την επιφάνεια σώµατος µε δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1000 mg/m2
| Επίπεδο δόσης 1000 mg/m2 (δυό φορές ημερησίως) | |||||
| Πλήρης δόση1000mg/m2 | Αριθμός δισκίων 150 mg και/ή 500 mgανά χορήγηση (κάθε χορήγηση πρέπει να γίνεταιπρωί και βράδυ) | Μειωμένη δόση (75%)750mg/m2 | Μειωμένη δόση (50%)500mg/m2 | ||
| Επιφάνεια σώματος(m2) | Δόση ανά χορήγηση(mg) | 150mg | 500mg | Δόση ανά Χορήγηση(mg) | Δόση ανά χορήγηση(mg) |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1.27 - 1.38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1.39 - 1.52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1.53 - 1.66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1.67 - 1.78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1.79 - 1.92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1.93 - 2.06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 2.07 - 2.18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥2.19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Προσαρµογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής:
Γενικά
Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση της καπεσιταβίνης µπορεί να αντιµετωπισθεί µε συµπτωµατική αγωγή και/ή τροποποίηση της δόσης (διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης). Από τη στιγµή που θα ελαττωθεί η συνιστώµενη δόση, δε θα πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρείται απίθανο από τον θεράποντα γιατρό να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, πχ. αλωπεκία, αλλοίωση γεύσης, µεταβολές των νυχιών, η θεραπευτική αγωγή µπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς µείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαµβάνουν καπεσιταβίνη θα πρέπει να ενηµερώνονται για την ανάγκη άµεσης διακοπής της αγωγής εάν εµφανιστεί µέτρια ή σοβαρή τοξικότητα. ∆όσεις της καπεσιταβίνης οι οποίες παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται. Οι συνιστώµενες τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:
Πίνακας 3: Σχήµα Μείωσης ∆όσης καπεσιταβίνης (Κύκλος 3-εβδοµάδων ή αδιάλλειπτη θεραπεία)
| Βαθμοί τοξικότητας* | Μεταβολές δόσης κατά τηδιάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου | Προσαρμογή δοσολογίαςγια τον επόμενο κύκλο / δόση(% δόσης έναρξης) |
| Διατηρήστε το επίπεδο της δόσης | Διατηρήστε το επίπεδο τηςδόσης | |
| - 1η εμφάνιση | Διακόψτε μέχρι μείωση τουβαθμού τοξικότητας σε0-1 | 100% |
| - 2η εμφάνιση | 75% | |
| - 3η εμφάνιση | 50% | |
| - 4η εμφάνιση | Διακόψτε την αγωγήοριστικά | Δεν εφαρμόζεται |
| - 1η εμφάνιση | Διακόψτε μέχρι μείωση τουβαθμού τοξικότητας σε0-1 | 75% |
| - 2η εμφάνιση | 50% | |
| - 3η εμφάνιση | Διακόψτε την αγωγή οριστικά | Δεν εφαρμόζεται |
| - 1η εμφάνιση | Διακόψτε οριστικά ήΕάν ο γιατρός θεωρεί ότι είναιπρος όφελος του ασθενούς νασυνεχίσει, διακοπή μέχρι μείωσητου βαθμού τοξικότητας σε 0-1 | 50% |
| - 2η εμφάνιση | Διακόψτε την αγωγήοριστικά | Δεν εφαρμόζεται |
-
Βαθμός 1
-
Βαθμός 2
-
Βαθμός 3
-
Βαθμός 4
*Σύµφωνα µετο National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας (έκδοση 1) ή Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύµητες Ενέργειες (CTCAE) του Προγράµµατος Εκτίµησης της Θεραπείας του Καρκίνου, US National Cancer Institute, έκδοση 4.0. Για το σύνδροµο χειρός-ποδός και την υπερχολερυθριναιµία, βλ. παράγραφο 4.4.
Αιµατολογία
Ασθενείς µε αριθµό ουδετεροφίλων < 1,5 X 109 / L και/ή αριθµό θροµβοκυττάρων < 100 Χ 109 / L πριν την έναρξη της αγωγής δεν θα πρέπει να λαµβάνουν αγωγή µε καπεσιταβίνη. Εάν µη προγραµµατισµένες εργαστηριακές αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας δείξουν ότι ο αριθµός ουδετερόφιλων µειωθεί κάτω του 1,0 x 109/ L ή ότι ο αριθµός αιµοπεταλίων µειωθεί κάτω των 75 x 109 /L, η θεραπεία µε καπεσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος αγωγής 3 εβδομάδων σε συνδιασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιµοποιείται ως κύκλος αγωγής 3-εβδοµάδων σε συνδυασµό µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα θα πρέπει να γίνεται σύµφωνα µε τον παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύµφωνα µε την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρµακευτικ(ου)ών προϊόντ(ος)ων.
Στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, εάν ενδείκνυται καθυστέρηση της θεραπείας είτε για την καπεσιταβίνη είτε για άλλο(α) φαρµακευτικό(α) προϊόντα, τότε η χορήγηση όλης της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερείται µέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης όλων των φαρµακευτικών προϊόντων.
Κατά τη διάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρούνται µη σχετιζόµενες µε την καπεσιταβίνη από τον θεράποντα γιατρό, η καπεσιταβίνη θα πρέπει να συνεχιστεί και η δόση των άλλων φαρµακευτικών προϊόντων να προσαρµοστεί σύµφωνα µε τις αντίστοιχες συνταγογραφικές πληροφορίες.
Εάν το(α) άλλο(α) φαρµακευτικό(α) προϊόν(τα) πρέπει να διακοπούν µόνιµα, η θεραπεία µε καπεσιταβίνη µπορεί να ξαναρχίζει όταν πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης της καπεσιταβίνης.
Η σύσταση αυτή εφαρµόζεται σε όλες τις ενδείξεις και σε όλους τους ειδικούς πληθυσµούς.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιµοποιείται αδιάλλειπτα σε συνδυασµό µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιµοποιείται αδιάλλειπτα σε συνδυασµό µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα θα πρέπει να γίνεται σύµφωνα µε τον παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύµφωνα µε την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρµακευτικού(ών) προϊόντος(ων).
Προσαρµογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσµούς:
Ηπατική δυσλειτουργία
∆εν είναι διαθέσιµα επαρκή δεδοµένα ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρµογής της δόσης. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµες πληροφορίες για ηπατική ανεπάρκεια η οποία οφείλεται σε κίρρωση ή ηπατίτιδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης µικρότερη των 30 ml/min [κατά Cockcroft και Gault] πριν από την έναρξη της αγωγής). Η συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min πριν από την έναρξη της αγωγής) αυξάνεται συγκριτικά µε το συνολικό πληθυσµό. Συνιστάται µείωση δόσης σε 75% για αρχική δόση 1250 mg/m2 σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της αγωγής. Σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της αγωγής, δεν απαιτείται µείωση δόσης για δόση έναρξης 1000 mg/m2. Σε ασθενείς µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης 51-80 ml/min πριν την έναρξη της αγωγής) δε συνιστάται προσαρµογή της αρχικής δόσης. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της αγωγής εάν ο ασθενής αναπτύξει µία ανεπιθύµητη ενέργεια βαθµού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της αγωγής και επακόλουθη προσαρµογή δόσης όπως υποδεικνύεται στον παραπάνω πίνακα 3. Εάν η υπολογισµένη κάθαρση κρεατινίνης µειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε τιµή κάτω από 30 ml/min, το Xelazor θα πρέπει να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις προσαρµογής δόσης για νεφρική δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στη µονοθεραπεία όσο και στη χρήση θεραπείας συνδυασµού (βλ. επίσης παράγραφο «Ηλικιωµένοι» παρακάτω).
Ηλικιωµένοι
∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης έναρξης, κατά τη διάρκεια µονοθεραπείας µε καπεσιταβίνη. Ωστόσο, ανεπιθύµητες ενέργειες βαθµού 3 ή 4 σχετιζόµενες µε την αγωγή ήταν συχνότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών συγκριτικά µε νεότερους ασθενείς. Όταν η καπεσιταβίνη χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα σε ηλικιωµένους ασθενείς (≥65 ετών), εκδηλώθηκαν περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες βαθµού 3 ή 4 ,συµπεριλαµβανοµένων και αυτών που οδηγούν σε διακοπή, σε σύγκριση µε νεότερους ασθενείς. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας ≥60 ετών.
Σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη: παρατηρήθηκε µία αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόµενων µε την αγωγή ανεπιθύµητων ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή µεγαλύτερους (βλ. παράγραφο 5.1). Για ασθενείς 60 ετών ή µεγαλύτερους, συνιστάται µείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης σε 75% (950 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως). Εάν δεν παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών που λαµβάνουν αγωγή µε µειωµένη δόση έναρξης καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η δόση της καπεσιταβίνης µπορεί να κλιµακωθεί προσεκτικά στα 1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσµός
∆εν υπάρχει σχετική χρήση της καπεσιταβίνης στον παιδιατρικό πληθυσµό στον καρκίνο του παχέος εντέρου, κολοορθικού, γαστρικού και καρκίνο του µαστού.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Xelazor πρέπει να καταπίνονται µαζί µε νερό µέσα σε 30 λεπτά µετά το γεύµα.
-
Ιστορικό σοβαρών και απρόσµενων αντιδράσεων στη θεραπεία µε φθοριοπυριµιδίνη,
-
Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, ή στην φθοριοουρακίλη,
-
Γνωστή πλήρης έλλειψη διυδροπυριµιδινικής δεϋδρογενάσης (DPD) (βλ. παράγραφο 4.4),
-
Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας,
-
Σε ασθενείς µε σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θροµβοπενία,
-
Σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,
-
Σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min),
-
Θεραπεία µε sorivudine ή µε σχετικά χηµικά ανάλογα όπως η brivudine (βλ. παράγραφο
4.5),
-
Εάν υπάρχουν αντενδείξεις µε οποιαδήποτε από τα φαρµακευτικά προϊόντα που χορηγούνται στo σχήµα συνδυασµού, αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα δεν θα πρέπει να χρησιµοποιούνται.
Η τοξικότητα που περιορίζει τη δόση περιλαµβάνει διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, στοµατίτιδα και το σύνδροµοχειρός-ποδός (δερµατική αντίδραση χειρός-ποδός, παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι αναστρέψιµες και δεν απαιτούν µόνιµη διακοπή της θεραπείας, παρόλο που µπορεί να απαιτηθεί παράλειψη ή µείωση δόσεων.
∆ιάρροια: Ασθενείς µε σοβαρή διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαµβάνουν υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται. Μπορούν να χρησιµοποιηθούν οι συνήθεις αντιδιαρροϊκές αγωγές (π.χ. λοπεραµίδη). Η διάρροια βαθµού 2 σύµφωνα µε τα κριτήρια συνήθους τοξικότητας κατά NCIC ορίζεται ως µία αύξηση της τάξης των 4-6 κενώσεων/ηµέρα ή νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθµού 3 ως µία αύξηση της τάξης των 7-9 κενώσεων/ηµέρα ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια βαθµού 4 είναι µία αύξηση της τάξης των >10 κενώσεων/ηµέρα ή έντονα αιµατηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Η µείωση της δόσης θα πρέπει να εφαρµόζεται όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Αφυδάτωση: Η αφυδάτωση θα πρέπει να προλαµβάνεται ή να αντιµετωπίζεται µε την πρώτη της εµφάνιση. Ασθενείς µε ανορεξία, αδυναµία, ναυτία, έµετο ή διάρροια µπορεί γρήγορα να αφυδατωθούν. Η αφυδάτωση µπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα επηρεασµένη νεφρική λειτουργία ή όταν η καπεσιταβίνη χορηγείται συγχρόνως µε γνωστά νεφροτοξικά φάρµακα. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτεροπαθής κατά την αφυδάτωση, µπορεί να είναι δυνητικά θανατηφόρος. Εάν εµφανιστεί αφυδάτωση βαθµού 2 (ή µεγαλύτερου), η αγωγή µε καπεσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται άµεσα και η αφυδάτωση να αντιµετωπίζεται. Η αγωγή δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται µέχρις ότου ο ασθενής να επανενυδατωθεί και µέχρις ότου αντιµετωπιστεί ή ελεχθεί οποιοσδήποτε ενοχοποιούµενος αιτιολογικός παράγοντας. Οι εφαρµοζόµενες τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να εφαρµόζονται για την ενοχοποιούµενη ανεπιθύµητη ενέργεια όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδροµο χειρός-ποδός (hand-foot syndrome) (γνωστό επίσης και ως δερµατική αντίδραση χειρός- ποδός ή παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία ή ερύθηµα των άκρων που προκαλείται από χηµειοθεραπεία). Το σύνδροµο χειρός-ποδός βαθµού 1 ορίζεται ως µούδιασµα, δυσαισθησία/παραισθησία, µυρµηκίαση, ανώδυνο πρήξιµο ή ερύθηµα των χεριών και /ή ποδιών και/ή κακουχία η οποία δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες της καθηµερινής ζωής. Το σύνδροµο χειρός-ποδός βαθµού 2 ορίζεται ως επώδυνο ερύθηµα και πρήξιµο των χεριών και/ή ποδιών και/ή κακουχία που έχει ως αποτέλεσµα την αδυναµία του ασθενούς να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθηµερινής ζωής. Το σύνδροµο χειρός-ποδός βαθµού 3 ορίζεται ως απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονος πόνος των χεριών και/ή ποδιών και/ή έντονη κακουχία που κάνει τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθηµερινής του ζωής. Εάν εµφανιστεί σύνδροµο χειρός-ποδός βαθµού 2 ή 3, η χορήγηση της καπεσιταβίνης θα πρέπει να διακοπεί µέχρι υποχώρησης ή µείωσης του βαθµού σοβαρότητας σε 1. Μετά την εµφάνιση συνδρόµου χειρός-ποδός βαθµού 3, οι επόµενες δόσεις της καπεσιταβίνης θα πρέπει να µειωθούν. Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό, δεν συνιστάται η χορήγηση της βιταµίνης Β6 (πυριδοξίνη) για συµπτωµατική ή δευτερεύουσα προφυλακτική αγωγή του συνδρόµου χειρός-ποδός, εξαιτίας δηµοσιευµένων αναφορών ότι µπορεί να µειώσει την αποτελεσµατικότητα της σισπλατίνης. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η δεξπανθενόλη είναι αποτελεσµατική για την προφύλαξη από το σύνδροµο χειρός-ποδός σε ασθενείς υπό αγωγή µε Xelazor.
Καρδιοτοξικότητα: η θεραπεία µε φθοριοπυριµιδίνη έχει συσχετιστεί µε καρδιοτοξικότητα, συµπεριλαµβανοµένων εµφράγµατος του µυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρρυθµιών, καρδιογενούς σοκ, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων (συµπεριλαµβανοµένων πολύ λίγων περιστατικών επιµήκυνσης QT). Αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες µπορεί να είναι πιο συχνές σε ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηριακής νόσου. Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθµίες (συµπεριλαµβανοµένων κοιλιακής µαρµαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, και βραδυκαρδίας), στηθάγχη, έµφραγµα του µυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και µυοκαρδιοπάθεια σε ασθενείς που λάµβαναν καπεσιταβίνη. Επιβάλλεται µεγάλη προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό σηµαντικών καρδιακών νοσηµάτων, αρρυθµιών και στηθάγχης (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπο-ή υπερασβεστιαιµία: έχουν αναφερθεί υπo-ή υπερασβεστιαιµία κατά τη διάρκεια αγωγής µε καπεσιταβίνη. Απαιτείται µεγάλη προσοχή σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα υπο-ή υπερασβεστιαιµία (βλ. παράγραφο 4.8).
Νόσος του Κεντρικού ή Περιφερικού νευρικού συστήµατος: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς µε νόσο του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήµατος, π.χ. µετάσταση εγκεφάλου ή νευροπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).
Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές µπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της αγωγής µε καπεσιταβίνη.
Αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου: σε µία µελέτη φαρµακευτικής αλληλεπίδρασης µε χορήγηση εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης, υπήρξε µία σηµαντική αύξηση της µέσης τιµής της AUC (+57%) της S-warfarin. Αυτά τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν µία αλληλεπίδραση, πιθανώς λόγω µίας αναστολής του ισοενζυµικού συστήµατοςτου κυτοχρώµατος P450 2C9 από την καπεσιταβίνη. Σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία καπεσιταβίνης και από στόµατος χορηγούµενη θεραπεία µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η ανταπόκρισή τους στο αντιπηκτικό (INR ή χρόνος προθροµβίνης) και να προσαρµόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία: απουσία δεδοµένων ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, η χρήση της καπεσιταβίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εµφάνισης ή απουσίας ηπατικών µεταστάσεων. Η χορήγηση της καπεσιταβίνης θα πρέπει να διακόπτεται αν εµφανιστούν σχετιζόµενες µε την αγωγή αυξήσεις της χολερυθρίνης >3,0 x ULN ή σχετιζόµενες µε την αγωγή αυξήσεις των ηπατικών αµινοτρανσφερασών (ALT, AST) >2,5 x ULN. Η αγωγή µε µονοθεραπεία καπεσιταβίνης µπορεί να επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη µειωθεί σε ≤ 3,0 x ULN ή οι ηπατικές αµινοτρανσφεράσες µειωθούν σε ≤ 2,5 x ULN.
Νεφρική δυσλειτουργία: η συχνότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών βαθµού 3 ή 4 σε ασθενείς µε µέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min) είναι αυξηµένη συγκριτικά µε το συνολικό πληθυσµό (βλ. παράγραφους 4.2 και 4.3).
Έλλειψη αφυδρογονάσης της διϋδροπυριµιδίνης (DPD):
H δραστηριότητα της DPD αποτελεί τον παράγοντα περιορισμού του ρυθμού καταβολισμού της 5-φθοριοουρακίλης (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς, οι ασθενείς με έλλειψη της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένης για παράδειγμα στοματίτιδας, διάρροιας, φλεγμονής του βλεννογόνου, ουδετεροπενίας και νευροτοξικότητας.
Η τοξικότητα που σχετίζεται με την έλλειψη της DPD παρουσιάζεται συνήθως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης.
Πλήρης έλλειψη DPD
Η πλήρης έλλειψη DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% σε Καυκάσιους). Οι ασθενείς με πλήρη έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Xelazor (βλ. παράγραφο 4.3).
Μερική έλλειψη DPD
Η μερική έλλειψη DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Η έλλειψη της DPD θα πρέπει να θεωρείται μια παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, σε συνδυασμό με άλλα τυπικά μέτρα μείωσης της δόσης. Η μείωση της αρχικής δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Απουσία σοβαρής τοξικότητας, οι επακόλουθες δόσεις είναι δυνατό να αυξηθούν με προσεκτική παρακολούθηση.
Εξέταση για έλλειψη DPD
Συνιστάται η φαινοτυπική και/ή η γονοτυπική εξέταση πριν από την έναρξη της θεραπείας με το
Xelazor παρά τις αβεβαιότητες που αφορούν τις βέλτιστες μεθοδολογίες εξέτασης πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Γονοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD
Η εξέταση πριν από τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου της DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με έλλειψη της DPD.
Οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD c.1905+1G>A [επίσης γνωστή ως DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3 μπορούν να προκαλέσουν πλήρη απουσία ή μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD. Άλλες σπάνιες παραλλαγές μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο βαριάς ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας.
Ορισμένες ομόζυγες και σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις στον γενετικό τόπο της DPYD (π.χ. συνδυασμοί των τεσσάρων παραλλαγών με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο c.1905+1G>A ή c.1679T>G) είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD.
Οι ασθενείς με ορισμένες ετερόζυγες παραλλαγές της DPYD (συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς τοξικότητας κατά τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.
Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου c.1905+1G>A στο γονίδιο της DPYD σε Καυκάσιους ασθενείς είναι περίπου 1%, 1,1% για την παραλλαγή c.2846A>T, 2,6-6,3% για την παραλλαγή c.1236G>A/HapB3 και 0,07 έως 0,1% για την παραλλαγή c.1679T>G.
Τα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των τεσσάρων παραλλαγών της DPYD σε άλλους πληθυσμούς εκτός από τους Καυκάσιους είναι περιορισμένα. Επί του παρόντος, οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) θεωρούνται ουσιαστικά απούσες σε πληθυσμούς αφρικανικής (-αμερικανικής) ή ασιατικής προέλευσης.
Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD
Για τον φαινοτυπικό χαρακτηρισμό της έλλειψης DPD, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων στο αίμα, πριν από τη θεραπεία, του ενδογενούς υποστρώματος της DPD ουρακίλης (U) στο πλάσμα.
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρακίλης πριν από τη θεραπεία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας. Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τα κατώτατα όρια της ουρακίλης που καθορίζουν την πλήρη ή μερική έλλειψη DPD, ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/ml και < 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό μερικής έλλειψης DPD και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης. Επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό πλήρους έλλειψης DPD και συνδέεται με κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης.
Οφθαλµολογικές επιπλοκές: Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για οφθαλµολογικές επιπλοκές, όπως κερατίτιδα και διαταραχές του κερατοειδούς, ειδικά αν έχουν προηγούµενο ιστορικό οφθαλµικών διαταραχών. Η θεραπεία για τις οφθαλµικές διαταραχές θα πρέπει να ξεκινάει, όπως αρµόζει κλινικά.
Σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις: Το Xelazor µπορεί να επάγει σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις όπως το σύνδροµο Stevens-Johnson και η Toξική Επιδερµική Νεκρόλυση. Το Xelazor θα πρέπει
να διακόπτεται oριστικά σε ασθενείς που εκδηλώνουν µία σοβαρή δερµατική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Καθώς αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει άνυδρη λακτόζη ως έκδοχο, ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, µε ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή µε δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο.
µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγµατοποιηθεί µόνο σε ενήλικες. Αλληλεπίδραση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα
Υποστρώµατα του κυτοχρώµατος Ρ-450 2C9: Εκτός από τη βαρφαρίνη, δεν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων µεταξύ της καπεσιταβίνης και άλλων υποστρωµάτων του CYP2C9. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν η καπεσιταβίνη συγχορηγείται µε υποστρώµατα 2C9 (π.χ., φαινυτοΐνη). Βλ. επίσης την αλληλεπίδραση µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου παρακάτω, και στην παράγραφο 4.4.
Αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου: έχουν αναφερθεί διαταραχές των παραµέτρων πήξης και/ή αιµορραγία σε ασθενείς που λάµβαναν καπεσιταβίνη ταυτόχρονα µε αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουµόνη. Αυτές οι ενέργειες εµφανίστηκαν µέσα σε µερικές µέρες και µέχρι και µερικούς µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας µε καπεσιταβίνη και σε µερικές περιπτώσεις, µέσα σε ένα µήνα µετά τη διακοπή της καπεσιταβίνης. Σε µία κλινική φαρµακοκινητική µελέτη αλληλεπίδρασης, κατόπιν εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20 mg, η θεραπεία µε καπεσιταβίνη αύξησε το εµβαδόν της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της S-warfarin κατά 57% µε µία αύξηση της τιµής του INR κατά 91%. Καθώς ο µεταβολισµός της R-warfarin δεν επηρεάστηκε, αυτά τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη υπορρυθµίζει το ισοένζυµο 2C9, αλλά δεν έχει επίδραση στα ισοένζυµα 1Α2 και 3Α4. Οι ασθενείς που λαµβάνουν αντιπηκτικά κουµαρινικού τύπου ταυτόχρονα µε καπεσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές των παραµέτρων πήξης (PT ή INR) και να προσαρµόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού τους.
Φαινυτοΐνη: έχουν αναφερθεί αυξηµένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσµα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης καπεσιταβίνης µε φαινυτοΐνη, οι οποίες σε µεµονωµένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσµα συµπτώµατα δηλητηρίασης από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαµβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα µε καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την περίπτωση αυξηµένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσµα.
Φυλλινικό οξύ/φυλλικό οξύ: µία µελέτη συνδυασµού µε καπεσιταβίνη και φυλλινικό οξύ υπέδειξε ότι το φυλλινικό οξύ δεν έχει µείζονα επίδραση στη φαρµακοκινητική της καπεσιταβίνης και των µεταβολιτών του. Ωστόσο, το φυλλινικό οξύ έχει επίδραση στη φαρµακοδυναµική της καπεσιταβίνης και η τοξικότητα του µπορεί να ενισχυθεί από το φυλλινικό οξύ: η µέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης σε µονοθεραπεία χρησιµοποιώντας το διαλλείπον σχήµα είναι 3000 mg/m2 την ηµέρα ενώ είναι µόνο 2000 mg/m2 την ηµέρα όταν η καπεσιταβίνη συνδυαζόταν µε φυλλινικό οξύ (30 mg δύο φορές ηµερησίως από στόµατος). Η ενισχυµένη τοξικότητα µπορεί να είναι σχετιζόµενη όταν γίνεται µετάβαση από 5-FU/LV σε ένα σχήµα µε καπεσιταβίνη. Ενδέχεται επίσης να σχετίζεται µε συµπληρώµατα φυλλικού οξέος για ανεπάρκεια φυλλικού οξέος, εξαιτίας της οµοιότητας µεταξύ φυλλινικού οξέος και φυλλικού οξέος.
Sorivudine και ανάλογα: έχει περιγραφεί µία κλινικά σηµαντική φαρµακευτική αλληλεπίδραση µεταξύ sorivudine και 5-FU, η οποία προέρχεται από την αναστολή της διϋδροπυριµιδινικής δεϋδρογενάσης από την sorivudine. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξηµένη τοξικότητα της φθοριοπυριµιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιµη. Έτσι, η καπεσιταβίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε sorivudine ή µε τασχετικά χηµικά του ανάλογα όπως η brivudine (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να µεσολαβεί τουλάχιστον µία περίοδος αναµονής 4-εβδοµάδων µεταξύ το τέλος της θεραπείας µε sorivudine ή µε τα σχετικά χηµικά του ανάλογα όπως η brivudine και της έναρξης θεραπείας µε καπεσιταβίνη.
Αντιόξινα: διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και υδροξείδιο του µαγνησίου στη φαρµακοκινητική της καπεσιταβίνης. Υπήρξε µία µικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις της καπεσιταβίνης και ενός µεταβολίτη (5’-DFCR) στο πλάσµα. ∆εν υπήρξε
καµία επίδραση στους 3 κύριους µεταβολίτες (5’-DFUR, 5-FU και FBAL).
Αλλοπουρινόλη: έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις του 5-FU µε αλλοπουρινόλη, µε πιθανή µείωση της αποτελεσµατικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης µε καπεσιταβίνη.
Ιντερφερόνη άλφα: η MTD της καπεσιταβίνης όταν συνδυαζόταν µε ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/ m2 ηµερησίως) ήταν 2000 mg/m2 την ηµέρα συγκρινόµενη µε 3000 mg/m2 την ηµέρα όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε µονοθεραπεία.
Ακτινοθεραπεία: η MTD της καπεσιταβίνης ως µονοθεραπεία χρησιµοποιώντας το διαλλείπον σχήµα είναι 3000 mg/m2 την ηµέρα, ενώ, όταν συνδυάζεται µε ακτινοθεραπεία για καρκίνο ορθού, η MTD της καπεσιταβίνης είναι 2000 mg/m2 την ηµέρα χρησιµοποιώντας είτε συνεχές σχήµα ή χορηγούµενο καθηµερινά ∆ευτέρα έως Παρασκευή κατά τη διάρκεια κύκλου ακτινοθεραπείας 6 εβδοµάδων.
Οξαλιπλατίνα: δεν εµφανίστηκαν κλινικά σηµαντικές διαφοροποιήσεις στην έκθεση της καπεσιταβίνης ή των µεταβολίτων της, ελεύθερη πλατίνα ή συνολική πλατίνα συνέβη όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα ή σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα και bevacizumab.
Bevacizumab: δεν υπήρξε καµία κλινικά σηµαντική επίδραση της bevacizumab στις φαρµακοκινητικές παραµέτρουςτηςκαπεσιταβίνης ή των µεταβολίτων της παρουσία οξαλιπλατίνας.
Αλληλεπίδραση µε τροφή
Σε όλες τις κλινικές δοκιµές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαµβάνουν την καπεσιταβίνη µέσα σε 30 λεπτά µετά από ένα γεύµα. Καθώς τα τρέχοντα δεδοµένα ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας βασίζονται σε χορήγηση µε τροφή, συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται µε τροφή. Η χορήγηση µε τροφή µειώνει το βαθµό απορρόφησης τηςκαπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να αποφύγουν να καταστούν έγκυες όσο λαµβάνουν αγωγή µε καπεσιταβίνη. Αν η ασθενής µείνει έγκυος όταν λαµβάνει καπεσιταβίνη, πρέπει να της παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το κύηµα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να χρησιµοποιείται µία αποτελεσµατική µέθοδος αντισύλληψης.
Κύηση
∆εν υπάρχουν µελέτες σε εγκύους γυναίκες που χρησιµοποιούσαν την καπεσιταβίνη. Παρ' όλα αυτά θα πρέπει να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη µπορεί να προκαλέσει εµβρυϊκή βλάβη αν χορηγηθεί σε κυοφορούσες γυναίκες. Σε µελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγής σε πειραµατόζωα, η χορήγηση της καπεσιταβίνης προκάλεσε εµβρυϊκή θνησιµότητα και τερατογένεση. Αυτά είναι αναµενόµενα ευρήµατα των παραγώγων της φθοριοπυριµιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασµός
∆εν είναι γνωστό κατά πόσο η καπεσιταβίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα θηλυκά ποντικών, βρέθηκαν σηµαντικές ποσότητες καπεσιταβίνης και των µεταβολιτών της στο γάλα. Ο θηλασµός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής µε καπεσιταβίνη.
Γονιµότητα
∆εν υπάρχουν δεδοµένα σχετικά µε το Xelazor και τις επιπτώσεις του στη γονιµότητα. Πιλοτικές µελέτες του Xelazor περιλάµβαναν γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες µόνο εφόσον είχαν συµφωνήσει να χρησιµοποιήσουν µία αποδεκτή µέθοδο ελέγχου των γεννήσεων για να
αποφύγουν την εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια της µελέτης και για εύλογο χρονικό διάστηµα στη συνέχεια. Σε µελέτες σε ζώα παρατηρήθηκαν επιπτώσεις στη γονιµότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών
Η καπεσιταβίνη έχει µικρή ή µέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Η καπεσιταβίνη µπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και ναυτία.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδοµένα σε περισσότερους από 3000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε καπεσιταβίνη ως µονοθεραπεία ή καπεσιταβίνη σε συνδυασµό µε διαφορετικά σχήµατα χηµειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας για τη µονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη για µεταστατικό καρκίνο µαστού, σε πληθυσµούς µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και επικουρικού καρκίνου παχέος εντέρου είναι συγκρίσιµα. Για λεπτοµέρειες των κύριων µελετών, συµπεριλαµβανοµένων των σχεδιασµών τους και των κύριων αποτελεσµάτων αποτελεσµατικότητας, δείτε την παράγραφο 5.1.
Οι συχνότερα αναφερόµενες και/ή κλινικά σχετιζόµενες µε την αγωγή ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκου (Adverse Drug Reactions, ADRs) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος, στοµατίτιδα), σύνδροµο χειρός-ποδός (παλαµο-πελµατιαία ερυθροδυσαισθησία) κόπωση, εξασθένηση, ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, αυξηµένη νεφρική δυσλειτουργία σε αυτούς µε προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και θρόµβωση/εµβολή.
Σύνοψη πίνακα ανεπιθύµητων αντιδράσεων
Οι Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανές, δυνατές ή σε µικρό βαθµό σχετιζόµενες µε τη χορήγηση της καπεσιταβίνης παρουσιάζονται στον πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης ως µονοθεραπεία και στον πίνακα 5 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε διαφορετικά σχήµατα χηµειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις.
Οι ακόλουθες επικεφαλίδες χρησιµοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύµητων αντιδράσεων φαρµάκου κατά συχνότητα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Μονοθεραπεία Καπεσιταβίνης:
Στον Πίνακα 4 παρατίθενται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκου που σχετίζονται µε τη µονοθεραπεία καπεσιταβίνης σύµφωνα µε τη συνολική επίπτωση από την ανάλυση της δεξαµενής των στοιχείων ασφάλειας από τις τρεις κύριες κλινικές µελέτες όπου συµπεριλαµβάνονται περισσότεροι από 1900 ασθενείς (µελέτες M66001, SO14695, και SO14796). Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκουπροστίθενται στην αντίστοιχη κατάταξη ανά συχνότητα σύµφωνα µε τη συνολική επίπτωση από την ανάλυση της δεξαµενής των στοιχείων.
Πίνακας 4: Σύνοψη των σχετιζόµενων ανεπιθύµητων αντιδράσεων φαρµάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει µονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη
| Οργανικό σύστημα | Πολύ συχνέςΌλοι οι βαθμοί | ΣυχνέςΌλοι οι βαθμοί | Όχι συχνέςΣοβαρές και/ή απειλητικές για τη ζωή(βαθμού 3-4) ή θεωρούμενες ιατρικώςσχετιζόμενες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | - | Λοίμωξη από ιό του έρπητα, Ρινοφαρυγγίτιδα, Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού | Σήψη, Ουρολοίμωξη, Κυτταρίτιδα, Αμυγδαλίτιδα, Φαρυγγίτιδα, Καντιντίαση του στόματος, Γρίπη,Γαστρεντερίτιδα, Μυκητιασική λοίμωξη,Λοίμωξη από έρπη, Λοίμωξη,Οδοντικό απόστημα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μηκαθοριζόμενα | - | - | Λίπωμα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | - | Ουδετεροπενία, Αναιμία | Εμπύρετη ουδετεροπενία, Πανκυτταροπενία, Κοκκιοκυτταροπενία, Θρομβοκυτταροπενία, Λευκοπενία, Αιμολυτική αναιμία, Διεθνής ομαλοποιημένησχέση αυξημένη(INR),Παρατεταμένος χρόνοςΠροθρομβίνης |
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | - | - | Υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης | Ανορεξία | Αφυδάτωση, Μείωση σωματικού βάρους | Διαβήτης, Υποκαλιαιμία, Διαταραχή της όρεξης, Πλημμελής θρέψη,Υπερτριγλυκεριδαιμία |
| Ψυχιατρικές | - | Αϋπνία, | Κατάσταση |
| διαταραχές | Κατάθλιψη | σύγχυσης, Προσβολή πανικού, Καταθλιπτική διάθεση,Μειωμένη γενετήσια ορμή | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | - | Κεφαλαλγία, Λήθαργος, Ζάλη, Παραισθησία, Δυσγευσία, | Αφασία, Διαταραχή μνήμης, Αταξία,Συγκοπή, Διαταραχή ισορροπίας, Διαταραχή αισθητικότητας, Περιφερικήνευροπάθεια |
| Οφθαλμικές διαταραχές | - | Αυξημένη δακρύρροια, Επιπεφυκίτιδα, Ερεθισμός τουοφθαλμού | Οπτική οξύτητα μειωμένη, Διπλωπία |
| Διαταραχές του ώτοςκαι του λαβυρίνθου | - | - | Ίλιγγος, Ωτικό άλγος |
| Καρδιακές διαταραχές | - | - | Ασταθής στηθάγχη, Στηθάγχη,Ισχαιμία του μυοκαρδίου, Κολπική μαρμαρυγή, Αρρυθμία, Ταχυκαρδία, Φλεβοκομβική ταχυκαρδία,Αίσθημα παλμών |
| Αγγειακές διαταραχές | - | Θρομβοφλεβίτιδα | Εν τω βάθει θρόμβωση, Υπέρταση, Πετέχειες, Υπόταση, Θερμή έξαψη,Περιφερική ψυχρότητα |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μσοθωρακίου | - | Δύσπνοια, Επίσταξη, Βήχας, Ρινόρροια | Πνευμονική εμβολή, Πνευμοθώρακας, Αιμόπτυση,Άσθμα, Δύσπνοια μετά κόπωση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Στοματίτιδα, Κοιλιακόάλγος | Γαστρεντερική αιμορραγία, Δυσκοιλιότητα, Άλγος της άνω κοιλιακής χώρας,Δυσπεψία, | Εντερική απόφραξη, Ασκίτης, Εντερίτιδα, Γαστρίτιδα, Δυσφαγία,Άλγος κάτω |
| Μετεωρισμός, Ξηροστομία, | κοιλιακής χώρας, Οισοφαγίτιδα,Κοιλιακή δυσφορία, Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, Κολίτιδα,Αίμα στακόπρανα | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | - | Υπερχολερυθριναιμία, Διαταραχές των δοκιμασιών τηςηπατικής λειτουργίας | Ίκτερος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού | - | Εξάνθημα, Αλωπεκία, Ερύθημα, Ξηροδερμία, Κνησμός,Υπέρχρωση δέρματος, Κηλιδώδες εξάνθημα, Απολέπιση δέρματος, Δερματίτιδα, Μελαγχρωστική διαταραχή,Διαταραχή των ονύχων | Φλύκταινα, Δερματικό έλκος, Εξάνθημα, Κνίδωση,Αντίδραση φωτοευαισθησίας, Παλαμιαίο ερύθημα, Οίδημα προσώπου, Πορφύρα, Σύνδρομο από αναμνηστική ακτινοβολία |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | - | Άλγος των άκρων, Ραχιαλγία, Αρθραλγία | Διόγκωση άρθρωσης, Οστικό άλγος,Άλγος προσώπου, Μυοσκελετική δυσκαμψία, Μυοσκελετικήαδυναμία |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | - | - | Υδρονέφρωση, Ακράτεια ούρων, Αιματουρία, Νυκτουρία,Αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού | - | - | Κολπική αιμορραγία |
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Κόπωση, Αδυναμία | Πυρεξία, Περιφερικό οίδημα, Κακουχία,Μη-καρδιακό θωρακικό άλγος | Οίδημα, Κρυάδες,Γριππώδης συνδρομή, Ρίγη, Αυξημένηθερμοκρασία σώματος |
Η καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασµού:
Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκου που συσχετίζονται µε τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε διαφορετικά σχήµατα χηµειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις βασισµένες σε δεδοµένα ασφάλειας σε περισσότερους από 3000 ασθενείς. Οι
Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου προστίθενται στην κατάλληλη συχνότητα κατάταξης (Πολύ Συχνές ή Συχνές) σύµφωνα µε την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε από τις µεγάλες κλινικές µελέτες και προστίθενται µόνο εφόσον παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν µε µονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα κατάταξης συγκριτικά µε τη µονοθεραπεία καπεσιταβίνης (βλ. πίνακα 4). Μη συχνές Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου που αναφέρθηκαν µε την καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασµού είναι σε συµφωνία µε τις Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου που αναφέρθηκαν σε µονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή αναφέρθηκαν σε µονοθεραπεία µε συνδυασµό φαρµακευτικού προϊόντος (στη βιβλιογραφία και/ή αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος).
Ορισµένες ADRs είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά µε το συνδυασµό φαρµακευτικού προϊόντος (π.χ. περιφερική αισθητική νευροπάθεια µε ντοσεταξέλη ή οξαλιπλατίνα, υπέρταση που παρατηρήθηκε µε bevacizumab). Εντούτοις δεν µπορεί να αποκλειστεί επιδείνωση από τη θεραπεία µε καπεσιταβίνη.
Πίνακας 5: Σύνοψη των σχετιζόµενων Ανεπιθύµητων Αντιδράσεων Φαρµάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασµού επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν µε µονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα κατάταξης συγκριτικά µε τη µονοθεραπεία καπεσιταβίνης .
| Οργανικό σύστημα | Πολύ συχνέςΌλοι οι βαθμοί | ΣυχνέςΌλοι οι βαθμοί |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | - | Έρπης ζωστήρας, Ουρολοίμωξη, Στοματική καντιντίαση, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Ρινίτιδα, Γρίπη,+Λοίμωξη, Στοματικός έρπης |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | +Ουδετεροπενία,+Λευκοπενία,+Αναιμία,+Ουδετεροπενικός πυρετός,Θρομβοπενία | Καταστολή μυελού των οστών,+Εμπύρετη Ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | - | Υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης | Μειωμένη όρεξη | Υποκαλιαιμία, Υπονατριαιμία, Υπομαγνησιαιμία, Υπασβεστιαιμία,Υπεργλυκαιμία |
| Ψυχιατρικέςδιαταραχές | - | Διαταραχή ύπνου, Άγχος |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσαισθησία, Περιφερική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, Δυσγευσία,Κεφαλαλγία | Νευροτοξικότητα, Τρόμος, Νευραλγία, Αντίδραση Υπερευαισθησίας,Υπαισθησία |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αυξημένη δακρύρροια | Οπτικές Διαταραχές, Ξηροφθαλμία, Πόνος του οφθαλμού, Οπτική δυσλειτουργία,Όραση θαμπή |
| Διαταραχές του ώτοςκαι του λαβυρίνθου | - | Εμβοές,Υποακοϊα |
| Καρδιακές διαταραχές | - | Κολπική μαρμαρυγή, Ισχαιμία του μυοκαρδίου/έμφραγμα |
| Αγγειακές διαταραχές | Οίδημα κάτω άκρου, Υπέρταση,+Εμβολή καιΘρόμβωση | Έξαψη, Υπόταση, Υπερτασική κρίση, Έξαψη, Φλεβίτιδα |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μσοθωρακίου | Πονόλαιμος, Δυσαισθησία φάρυγγα | Λόξυγγας, Φαρυγγολαρυγγικό άλγος, Δυσφωνία |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία | Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού, Στοματική εξέλκωση, Γαστρίτιδα, Στοματική δυσαισθησία, Διάταση κοιλίας, Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, Άλγος στόματος,Δυσφαγία, Αιμορραγία Ορθού,Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Στοματική δυσαισθησία, Στοματική παραισθησία, Στοματική Υπαισθησία,Κοιλιακή δυσφορία |
| Διαταραχές τουήπατος και των χοληφόρων | - | Μη φυσιολογική ηπατικήλειτουργία |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδορίου ιστού | Αλωπεκία, Διαταραχή των ονύχων | Υπεριδρωσία, Ερυθηματώδες εξάνθημα, Κνίδωση,Νυχτερινές εφιδρώσεις |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία, Αρθραλγία, Πόνος άκρου | Πόνος γνάθου, Μυϊκοί σπασμοί, ,Τρισμός, Μυϊκή αδυναμία |
| Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων | - | Αιματουρία, Πρωτεϊνουρία, Νεφρική κάθαρση κρεατινίνηςμειωμένη, Δυσουρία |
| οδών | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Πυρεξία, Αδυναμία,+Λήθαργος, Δυσανεξία θερμοκρασίας | Φλεγμονή βλεννογόνου, Άλγος άκρου,Άλγος, Ρίγη,Θωρακικό άλγος, Γριππώδης συνδρομή,+Πυρετός,Αντίδρασησχετιζόμενη με την έγχυση, Αντίδραση σχετιζόμενη με τη θέση ένεσης,Άλγος στο σημείο έγχυσης, Άλγος στη θέση ένεσης |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | - | Μώλωπας |
+ Για κάθε όρο, η συχνότητα βασίστηκε σε ΑνεπιθύµητεςΑντιδράσεις Φαρµάκου όλων των βαθµών. Για όρους µε “+”, η συχνότητα βασίστηκε σε Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου βαθµών 3-4. Οι ADRs προστίθενται σύµφωνα µε την υψηλότερη επίπτωση που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις µεγαλύτερες µελέτες συνδυασµού.
Εµπειρία µετά την κυκλοφορία του προϊόντος:
Έχουν εντοπιστεί οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύµητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της µετεγκριτικής κυκλοφορίας του προϊόντος:
Πίνακας 6: Σύνοψη των αντιδράσεων που έχουν αναφερθεί µε καπεσιταβίνη µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου
| Οργανικόσύστημα | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Στένωση δακρυϊκού πόρου,διαταραχές του κερατοειδούς, κερατίτιδα, στικτήκερατίτιδα | |
| Καρδιακές διαταραχές | Κοιλιακή μαρμαρυγή, Επιμήκυνση QT,Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, Βραδυκαρδία,Αγγειόσπασμος | |
| Διαταραχές τουήπατος καιτων χοληφόρων | Ηπατική ανεπάρκεια, χολοστατική ηπατίτιδα | |
| Διαταραχές τουδέρματος | Δερματικόςερυθηματώδης λύκος | Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως το ΣύνδρομοStevens-Johnson και η Τοξική |
| και τουυποδορίου ιστού | Επιδερμική Νεκρόλυση(βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Διαταραχές | Οξεία νεφρική | |
| των | ανεπάρκεια | |
| νεφρών και | δευτεροπαθής κατά την | |
| των | αφυδάτωση | |
| ουροφόρων | ||
| οδών |
Περιγραφή επιλεγµένων ανεπιθύµητων αντιδράσεων
2
Σύνδροµο χειρός-ποδός (βλ. παράγραφο 4.4): Για τη δόση καπεσιταβίνης 1250 mg/m δύο φορές
ηµερησίως τις ηµέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδοµάδες, παρατηρήθηκε συχνότητα 53% έως 60% όλων των βαθµών σύνδροµο χειρός-ποδός σε δοκιµές µονοθεραπείας µε καπεσιταβίνη (περιλαµβάνονται µελέτες σε επικουρική θεραπεία καρκίνου παχέος εντέρου, θεραπεία µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και θεραπεία καρκίνου µαστού) και συχνότητα 63% παρατηρήθηκε στο σκέλος καπεσιταβίνης/ντοσεταξέλης για τη θεραπεία του µεταστατικού καρκίνου µαστού. Για τη δόση καπεσιταβίνης 1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως τις ηµέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδοµάδες, παρατηρήθηκε συχνότητα 22% έως 30 % όλων των βαθµών σύνδροµο χειρός-ποδός σε θεραπεία συνδυασµού µε καπεσιταβίνη.
Μία µετανάλυση από 14 κλινικές µελέτες µε δεδοµένα από περισσότερους των 4700 ασθενών που έλαβαν µονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασµό µε διαφορετικά σχήµατα χηµειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (παχύ έντερο, κολοορθικός, γαστρικός και καρκίνος µαστού) έδειξε ότι το σύνδροµο χειρός-ποδός (όλοι οι βαθµοί) εκδηλώθηκε σε 2066 ασθενείς (43%) κατόπιν διάµεσου χρόνου 239 ηµερών [95% CI 201,288], µετά την έναρξη της θεραπείας µε καπεσιταβίνη. Σε όλες τις µελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω στατιστικά σηµαντικές συµµεταβλητές σχετιζόµενες µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης συνδρόµου χειρός-ποδός ήταν: η αυξανόµενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραµµάρια), η φθίνουσα αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg), η αυξανόµενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδοµάδες, η αυξανόµενη διάρκεια της µελέτης υπό θεραπεία (εβδοµάδες), η αυξανόµενη ηλικία (µε 10 ετή διαστήµατα), το φύλο (θηλυκό), και η καλή φυσική κατάσταση κατά ECOG στην έναρξη (0 έναντι
≥1).
∆ιάρροια (βλ. παράγραφο 4.4):
Η καπεσιταβίνη µπορεί να επάγει την εµφάνιση διάρροιας, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς σε ποσοστό έως 50%.
Τα αποτελέσµατα µίας µετανάλυσης από 14 κλινικές µελέτες µε δεδοµένα από περισσότερους των 4700 ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις µελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω στατιστικά σηµαντικές συµµεταβλητές σχετιζόµενες µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης διάρροιας ήταν: η αυξανόµενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραµµάρια), η αυξανόµενη διάρκεια της µελέτης υπό θεραπεία (εβδοµάδες), η αυξανόµενη ηλικία (µε 10 ετή διαστήµατα), και το φύλο (θηλυκό). Οι παρακάτω στατιστικά σηµαντικές συµµεταβλητές σχετιζόµενες µε µειωµένο κίνδυνο εµφάνισης διάρροιας ήταν: η αυξανόµενη αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg) και η αυξανόµενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδοµάδες.
Καρδιοτοξικότητα(βλ. παράγραφο 4.4):
Εκτός των Ανεπιθύµητων Αντιδράσεων Φαρµάκου που περιγράφηκαν στους πίνακες 4 και 5, οι ακόλουθες Ανεπιθύµητες Αντιδράσεις Φαρµάκου µε επίπτωση µικρότερη από 0,1% συσχετίστηκαν µε τη χρήση της καπεσιταβίνης σε µονοθεραπεία βασισµένη σε ανάλυση τηςδεξαµενής των στοιχείων ασφάλειας από 7 κλινικές µελέτες που συµπεριλαµβάνουν 949 ασθενείς (2 φάσης III και 5 φάσης II κλινικές δοκιµές σε µεταστατικό κολοορθικό καρκίνο και
καρκίνο µαστού): καρδιοµυοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές έκτακτες συστολές.
Εγκεφαλοπάθεια:
Εκτός των Ανεπιθύµητων Αντιδράσεων Φαρµάκου που περιγράφηκαν στους πίνακες 4 και 5, και βασίστηκαν σε ανάλυση της δεξαµενής των στοιχείων ασφάλειας από 7 κλινικές µελέτες, η εγκεφαλοπάθεια συσχετίστηκε µε τη χρήση της καπεσιταβίνης σε µονοθεραπεία µε επίπτωση µικρότερη από 0,1%.
Ειδικοί πληθυσµοί
Ηλικιωµένοι ασθενείς (βλ.παράγραφο 4.2):
Μία ανάλυση δεδοµένων ασφαλείας σε ασθενείς ≥60 ετών που έλαβαν µονοθεραπεία καπεσιταβίνης και µία ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασµού µε ντοσεταξέλη έδειξαν αύξηση στην επίπτωση ανεπιθύµητων αντιδράσεων σχετιζόµενων µε τη θεραπεία βαθµών 3 και 4 και ανεπιθύµητων αντιδράσεων σχετιζόµενων µε τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων σε ασθενείς <60 ετών. Οι ασθενείς ≥ 60 ετών που έλαβαν θεραπεία µε καπεσιταβίνη συν ντοσεταξέλη είχαν επίσης περισσότερες πρόωρες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύµητων αντιδράσεων συγκριτικά µε τους ασθενείς <60 ετών.
Τα αποτελέσµατα µίας µετανάλυσης από 14 κλινικές µελέτες µε δεδοµένα από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία µε καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις µελέτες που συνδυάστηκαν, η αυξανόµενη ηλικία (µε 10ετή διαστήµατα) ήταν στατιστικά σηµαντική σχετιζόµενη µε τον αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης συνδρόµου χειρός-ποδός και διάρροιας και µε µειωµένο κίνδυνο εµφάνισης ουδετεροπενίας.
Φύλο
Τα αποτελέσµατα µίας µετανάλυσης από 14 κλινικές µελέτες µε δεδοµένα από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία µε καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις µελέτες που συνδυάστηκαν, το φύλο (θηλυκό) ήταν στατιστικά σηµαντικό σχετιζόµενο µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης συνδρόµου χειρός-ποδός και διάρροιας και µε µειωµένο κίνδυνο εµφάνισης ουδετεροπενίας.
Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και 5.2):
Μία ανάλυση δεδοµένων ασφαλείας σε ασθενείς που έλαβαν µονοθεραπεία καπεσιταβίνης (κολοορθικός καρκίνος) µε νεφρική ανεπάρκεια στην έναρξη έδειξε αύξηση στην επίπτωση ανεπιθύµητων ενεργειών σχετιζόµενων µε τη θεραπεία βαθµών 3 και 4, συγκριτικά µε τους ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36 % των ασθενών χωρίς νεφρική δυσλειτουργία n=268, έναντι 41% µε ήπια n=257 και 54% µε µέτρια n=59, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς µε µέτρια νεφρική δυσλειτουργία έχουν αυξηµένο ποσοστό µείωσης δόσης (44%) έναντι 33% και 32% των ασθενών µε ή χωρίς ήπια νεφρική δυσλειτουργία και αύξηση των πρόωρων διακοπών από τη θεραπεία ( 21% διακοπές κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων) έναντι 5 % και 8 % σε ασθενείς µε ή χωρίς ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών:
Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µέσω του εθνικού συστήµατος αναφοράς
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337
Φαξ: + 30 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν ναυτία, έµετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισµό και αιµορραγία, και καταστολή µυελού των οστών. Η ιατρική αντιµετώπιση υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαµβάνει συνηθισµένες θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεµβάσεις µε στόχο την επαναφορά στο φυσιολογικό των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XELAZOR 150MG/TAB
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροστατικό (αντιµεταβολίτης), Κωδικός ATC: L01B C06
Η καπεσιταβίνη είναι µία µη-κυτταροτοξική καρβαµιδική φθοριοπυριµιδίνη, η οποία λειτουργεί ως ένας από στόµατος χορηγούµενος πρόδροµος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η καπεσιταβίνη ενεργοποιείται µέσω διαφόρων ενζυµικών σταδίων (βλ. παράγραφο 5.2). Το ένζυµο που εµπλέκεται στην τελική µετατροπή στο 5-FU, η θυµιδινική φωσφορυλάση (Thy Pase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε φυσιολογικούς ιστούς, εάν και σε χαµηλότερες συγκεντρώσεις. Σε πειραµατόζωα στα οποία µεταµοσχεύθηκαν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα η καπεσιταβίνη απέδειξε συνεργική επίδραση σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, η οποία µπορεί να σχετίζεται µε την όδωση της δράσης της θυµιδινικής φωσφορυλάσης από την ντοσεταξέλη.
Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο µεταβολισµός του 5-FU στην αναβολική οδό παρεµποδίζει την αντίδραση µεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυµιδυλικό οξύ, επηρρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωµάτωση του 5-FU οδηγεί επίσης σε αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση του 5-FU µπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυµιδίνης που συντελεί στην µη ισορροπηµένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο αξιοσηµείωτες στα κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία µεταβολίζουν το 5-FU µε ταχύτερο ρυθµό.
Καρκίνος του παχέος εντέρου και κολοορθικός καρκίνος:
Μονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου
∆εδοµένα από µία πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη φάσης ΙΙΙ κλινική δοκιµή σε ασθενείς µε καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία ασθενών µε καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT, Μ66001). Σε αυτή τη δοκιµή, 1987 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε καπεσιταβίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενα από 1-εβδοµάδα χωρίς φάρµακο και χορηγούµενα σε κύκλους 3-εβδοµάδων για 24 εβδοµάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (Σχήµα Mayo: 20 mg/m2 λευκοβορίνης χορηγούµενης ενδοφληεβίως ακολουθοηύµενη από 425
mg/m2 5-FU χορηγούµενη ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1 έως και την 5 ηµέρα, κάθε 28
ηµέρεςγια 24 εβδοµάδες). Η καπεσιταβίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναµη µε το συνδυασµό ενδοφλεβίων 5-FU/LV ως προς την επιβίωση ελεύθερη – νόσου στον ανά πρωτόκολλο πληθυσµό (λόγος επικινδυνότητας: 0,92 : 95% ∆.Ε. 0,80 – 1,06). Σε όλο τον τυχαιοποιηµένο πληθυσµό, έλεγχοι της διαφοράς της καπεσιταβίνης έναντι του συνδυασµού 5-FU/LV στην επιβίωση ελεύθερη νόσου και στη συνολική επιβίωση έδωσαν λόγους επικινδυνότητας 0,88 (95% ∆.Ε. 0,77 – 1,01, p=0,068) και 0,86 (95% ∆.Ε. 0,74 – 1,01, p=0,060), αντίστοιχα. Η διάµεση τιµή του χρόνου
παρακολούθησης τη στιγµή της ανάλυσης ήταν 6,9 χρόνια. Σε µία προσχεδιασµένη πολυπαραµετρική ανάλυση Cox , αποδείχθηκε η ανωτερότητα της καπεσιταβίνης συγκριτικά µε το bolus 5-FU/LV. Οι παρακάτω παράγοντες ήταν προκαθορισµένοι στο σχεδιασµό της στατιστικής ανάλυσης για να συµπεριληφθούν στο υπόδειγµα: ηλικία, χρόνος από τη χειρουργική επέµβαση στην τυχαιοποίηση, φύλο, επίπεδα CEA στην έναρξη, λεµφαδένες στην έναρξη και χώρα. Σε όλοκληρο τον τυχαιοποιηµένο πληθυσµό, η καπεσιταβίνη έδειξε να είναι ανώτερη από το 5FU/LV για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0,849 , 95% ∆.Ε. 0,739 - 0,976, p = 0,0212), καθώς επίσης και για τη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,828, 95% ∆.Ε. 0,705 - 0,971, p = 0,0203).
Θεραπεία συνδιασμού σε επικουρικό καρκίνο παχέως εντέρου
Τα δεδοµένα από µία πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης 3 σε ασθενείς µε σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) καρκίνο παχέος εντέρου, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα (XELOX) για την επικουρική θεραπεία ασθενών µε καρκίνο παχέος εντέρου (µελέτη NO16968). Σε αυτή τη δοκιµή, 944 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κύκλους 3 εβδοµάδων για 24 εβδοµάδες µε καπεσιταβίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής) σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας άνω των 2 ωρών την ηµέρα 1 κάθε 3 εβδοµάδες). 942 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε bolus 5-FU και λευκοβορίνη. Στην πρωταρχική ανάλυση για το διάστηµα ελεύθερο νόσου (DFS) στον πληθυσµό ΙΤΤ, το XELOX έδειξε να είναι σηµαντικά ανώτερο του 5-FU/LV (HR=0,80, 95% ∆Ε=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Το ποσοστό DFS σε 3 έτη ήταν 71% για το XELOX έναντι 67% για το 5-FU/LV. Η ανάλυση για το δευτερεύον καταληκτικό σηµείο του PFS υποστηρίζει αυτά τα αποτελέσµατα µε HR 0,78 (95% ∆Ε=[0,67; 0,92]; p=0,0024) για XELOX έναντι 5-FU/LV. Το XELOX έδειξε µία τάση ανωτερότητας ως προς τη συνολική επιβίωση (OS) µε HR 0,87 (95% ∆Ε=[0,72; 1,05]; p=0,1486) το οποίο µεταφράζεται σε 13% µείωση του κινδύνου για θάνατο. Το ποσοστό 5έτους OS ήταν 78% για το XELOX έναντι 74% για το 5-FU/LV. Τα στοιχεία αποτελεσµατικότητας βασίζονται σε διάµεσο χρόνο παρατήρησης 59 µήνες για OS και 57 µήνες για DFS. Το ποσοστό απόσυρσης εξαιτίας των ανεπιθύµητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στο σκέλος της θεραπείας συνδυασµού µε XELOX (21%) σε σύγκριση µε το σκέλος της µονοθεραπείας 5-FU/LV (9%) στον πληθυσµό ΙΤΤ.
Μονοθεραπεία καπεσιταβίνης στον µεταστατικό κολοορθικό καρκίνο
∆εδοµένα από δύο ταυτόσηµα σχεδιασµένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες φάσηςΙΙΙ κλινικές δοκιµές (SO14695; SO14796), υποστηρίζουν τη χρήση τηςκαπεσιταβίνης για θεραπεία πρώτης γραµµής του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου (mCRC). Σε αυτές τις δοκιµές, 603 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε καπεσιταβίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής και χορηγούµενη σε κύκλους 3 εβδοµάδων). Οι 604 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε 5-FU και λευκοβορίνη (σχήµα Mayo: 20 mg/m2 λευκοβορίνης ενδοφλεβίως ακολουθούµενη από 425 mg/m2 5-FU ταχέως ενδοφλεβίως (iv bolus) την 1η – 5ηηµέρα, κάθε 28 ηµέρες). Η συνολική αντικειµενική ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιηµένου πληθυσµού (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 25,7% (καπεσιταβίνη) έναντι 16,7% (σχήµα Mayo); p<0,0002. Ο διάµεσος του χρόνου µέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 140 ηµέρες (καπεσιταβίνη) έναντι 144 ηµέρες (σχήµα Mayo). Ηδιάµεση επιβίωση ήταν 392 ηµέρες (καπεσιταβίνη) έναντι 391 ηµέρες (σχήµα Mayo). Επί του παρόντος, δεν είναι διαθέσιµα συγκριτικά δεδοµένα για τη µονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη στον κολοορθικό καρκίνο σε σύγκριση µε σχήµατα συνδυασµών πρώτης γραµµής.
Θεραπεία συνδυασµού για πρώτης γραµµής θεραπεία του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου
∆εδοµένα από µία πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική µελέτη φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16966) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα ή σε συνδυσµό µε οξαλιπλατίνα και bevacizumab για θεραπεία πρώτης γραµµής του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου. Η µελέτη εµπεριείχε 2 µέρη: ένα αρχικό µέρος 2 σκελών στο οποίο 634 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές οµάδες θεραπείας που περιελάµβαναν XELOX ή FOLFOX-4, και ένα επακόλουθο 2x2 παραγοντικό µέρος στο οποίο 1401 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 διαφορετικές οµάδες θεραπείας, που περιελάµβαναν XELOX συν εικονικό φάρµακο, FOLFOX-4 συν εικονικό φάρµακο, XELOX συν bevacizumab, FOLFOX-4 συν
bevacizumab. Βλέπε τον πίνακα 7 για τα σχήµατα θεραπείας. Πίνακας 7 Σχήματα θεραπείας στη μελέτη ΝΟ16966 (mCRC)
| Θεραπεία | Δόση έναρξης | Πρόγραμμα | |
| FOLFOX-4ήFOLFOX-4+Bevacizumab | Oxaliplatin Leucovorin 5Fluorouracil | 85 mg/m2 IV 2ώρες200 mg/m2 IV 2ώρες5-Fluorouracil400 mg/m2 IV bolus, ακολουθούμενη από600 mg/ m2 IV 22ώρες | Oxaliplatin την Ημέρα 1, κάθε 2 εβδομάδες Leucovorin τις Ημέρες 1 και 2,κάθε 2 εβδομάδες 5-fluorouracil IV bolus/έγχυση, τοκάθενα τις Ημέρες 1 και 2, κάθε 2 εβδομάδες |
| Placebo ήBevacizumab | 5 mg/kg IV 30-90λεπτά | Ημέρα 1, πριν τοFOLFOX-4, κάθε 2εβδομάδες | |
| XELOXήXELOX+Bevacizumab | Oxaliplatin Capecitabine | 130 mg/m2 IV 2ώρες1000 mg/m2 απόστόματος 2 φορές ημερησίως | Oxaliplatin την Ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες Capecitabine από στόματος 2 φορέςημερησίως για 2 εβδομάδες (ακολουθούμενη από 1 εβδομάδαχωρίς θεραπεία) |
| Placebo ήBevacizumab | 7.5 mg/kg IV 30-90 λεπτά | Ημέρα 1 πριν από το XELOX, κάθε 3 εβδομάδες. | |
| 5-Fluorouracil: IV bolus ένεση αμέσως μετά τη leucovorin | |||
Η µη-κατωτερότητα των σκελών που περιείχαν XELOX σε σύγκριση µε τα σκέλη που περιείχαν FOLFOX-4 στη συνολική σύγκριση, καταδείχθηκε στα πλαίσια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη συνολική σύγκριση του επιλεγµένου πληθυσµού ασθενών και στον πληθυσµό µε πρόθεση για θεραπεία (βλ. πίνακα 8). Τα αποτελέσµατα για τη συνολική επιβίωση υποδεικνύουν ότι το XELOX είναι ισοδύναµο µε το FOLFOX-4 αναφορικά µε τη συνολική επιβίωση (βλ. πίνακα 8). Η σύγκριση του XELOX µε bevacizumab έναντι του FOLFOX-4 µε bevacizumab ήταν µία προκαθορισµένη διερευνητική ανάλυση. Σε αυτή τη σύγκριση θεραπείας της υποοµάδας, το XELOX µε bevacizumab ήταν παρόµοιο συγκριτικά µε το FOLFOX-4 µε bevacizumab αναφορικά µε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (λόγος επικινδυνότητας: 1,01, 97,5% CI: 0,84- 1,22). Η διάµεση παρακολούθηση στο χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσµό µε πρόθεση για θεραπεία ήταν 1,5 έτη. ∆εδοµένα από αναλύσεις µετά από ένα επιπλέον έτος παρακολούθησης συπεριλαµβάνονται επίσης στον πίνακα 8. Ωστόσο, η ανάλυση PFS στη θεραπεία δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσµατα της γενικής ανάλυσης PFS και OS. Ο λόγος επικινδυνότητας του XELOX έναντι του FOLFOX-4 ήταν 1,24 µε 97,5% CI: 1,07 - 1.44. Αν και οι αναλύσεις ευαισθησίας δείχνουν ότι οι διαφορές σε δοσολογικά σχήµατα και χρόνους αξιολογήσεων των όγκων επιδρούν στην
ανάλυση PFS στη θεραπεία, δεν έχει βρεθεί πλήρης εξήγηση γι΄αυτό το αποτέλεσµα.
Πίνακας 8 Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της μελέτης Ν016966
*EPP=επιλεγµένοςπληθυσµός ασθενών **ITT= πληθυσµός µε πρόθεση για θεραπεία
Σε µία τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης ΙΙΙ (CAIRO), µελετήθηκε η επίδραση της χρήσης καπεσιταβίνης σε αρχική δόση 1000 mg/m2 για 2 εβδοµάδες κάθε 3 εβδοµάδες σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη για την πρώτης γραµµής θεραπεία ασθενών µε µεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n=410), είτε θεραπεία συνδυασµού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία περιείχε θεραπεία πρώτης γραµµής µε καπεσιταβίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 14 µέρες), δεύτερης γραµµής ιρινοτεκάνη (350 mg/m2 την ηµέρα 1) και συνδυασµός καπεσιταβίνης τρίτ2ης γραµµής (1000
mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες) µε οξαλιπλατίνα (130 mg/m την ηµέρα 12 ). Η
θεραπεία συνδυασµού περιείχε θεραπεία πρώτης γραµµής µε καπεσιταβίνη (1000 mg/m δύο
φορές ηµερησίως για 14 µέρες), σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη (250 mg/m2 την ηµέρα 1) (XELIRI) και συνδυασµό καπεσιταβίνης δεύτερης γραµµής (1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες) µε οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 την ηµέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήµατα 3 εβδοµάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραµµής η διάµεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον πληθυσµό µε πρόθεση για θεραπεία ήταν 5,8 µήνες (95%CI 5,1 - 6,2 µήνες) για τη µονοθεραπεία καπεσιταβίνης και 7,8 µήνες (95%CI 7,0-8,3 µήνες, p=0,0002) για το XELIRI. Ωστόσο αυτό συσχετίστηκε µε αυξηµένη επίπτωση γαστρεντερικής τοξικότητας και ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραµµής µε ΧΕLIRI (26% και 11% για το XELIRI και την καπεσιταβίνη πρώτης γραµµής, αντίστοιχα).
Το XELIRI έχει συγκριθεί µε 5-FU + ιρινοτεκάνη (FOLFIRI) σε τρεις τυχαιοποιηµένες µελέτες µε ασθενείς µε µεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. Τα σχήµατα XELIRI περιελάµβαναν καπεσιταβίνη 1000mg/m2 δύο φορές ηµερησίως τις ηµέρες 1 έως 14 ενός κύκλου τριών εβδοµάδων σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη 250mg/m2 την ηµέρα 1. Στη µεγαλύτερη µελέτη (BICC-C), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία ανοικτής επισήµανσης µε FOLFIRI (n=144), bolus 5FU (mIFL) (n=145) ή XELIRI (n=141) και επιπροσθέτως τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαµβάνουν είτε διπλά τυφλή θεραπεία µε celecoxib ή εικονικό φάρµακο. Το διάµεσο PFS ήταν 7,6 µήνες για το FOLFIRI, 5,9 µήνες για το mIFL(p=0,004 για τη σύγκριση µε FOLFIRI) και 5,8 µήνες για το XELIRI (p=0,015). Το διάµεσο OS ήταν 23,1 µήνες για το FOLFIRI, 17,6 µήνες για
το mIFL (p=0,09), και 18,9 µήνες για το XELIRI (p=0,27). Oι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε XELIRI εκδήλωσαν σε πολύ µεγάλο βαθµό γαστρεντερική τοξικότητα συγκριτικά µε το FOLFIRI (διάρροια 48% και 14% για το XELIRI και το FOLFIRI, αντίστοιχα).
Στη µελέτη EORTC οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία ανοικτής επισήµανσης µε FOLFIRI (n=41) ή XELIRI (n=44) µε επιπρόσθετη τυχαιοποίηση είτε σε διπλά- τυφλή θεραπεία µε celecoxib ή εικονικό φάρµακο. Οι χρόνοι του διάµεσου PFS και της συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν µικρότεροι για το XELIRI έναντι του FOLFIRI (PFS 5,9 έναντι 9,6 µήνες και OS 14,8 έναντι 19,9 µήνες), και επιπρόσθετα αναφέρθηκαν πολύ υψηλά ποσοστά διάρροιας σε ασθενείς που έλαβαν σχήµα XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
Στη δηµοσιευµένη µελέτη από τους Skof et al, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαµβάνουν είτε FOLFIRI ή XELIRI. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν 49% στο σκέλος µε XELIRI και 48% στο σκέλος µε FOLFIRI (p=0,76). Στο τέλος της θεραπείας, 37% των ασθενών στο σκέλος µε XELIRI και 26% των ασθενών στο σκέλος µε FOLFIRI δεν είχαν ενδείξεις της νόσου (p=0,56). Η τοξικότητα ήταν παρόµοια µεταξύ των θεραπειών, µε την εξαίρεση της ουδετεροπενίας που αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε FOLFIRI.
Οι Montagnani et al χρησιµοποίησαν τα αποτελέσµατα από τις τρεις παραπάνω µελέτες ώστε να παρέχουν µία συνολική ανάλυση των τυχαιοποιηµένων µελετών σύγκρισης των θεραπευτικών σχηµάτων µε FOLFIRI και XELIRI στη θεραπεία του mCRC. Μία σηµαντική µείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου συσχετίστηκε µε το FOLFIRI (HR, 0,76, 95%CI, 0,62-0,95, P <0,01), ένα αποτέλεσµα το οποίο αποδίδεται εν µέρει στην πτωχή ανοχή στα σχήµατα XELIRI που χρησιµοποιήθηκαν.
∆εδοµένα από µία τυχαιοποιηµένη κλινική µελέτη (Souglakos et al, 2012) η οποία συνέκρινε το FOLFIRI + bevacizumab µε το XELIRI + bevacizumab δεν κατέδειξε σηµαντικές διαφορές στο PFS ή στο OS µεταξύ των θεραπειών.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαµβάνουν FOLFIRI συν bevacizumab (Σκέλος-A, n=167) ή XELIRI συν bevacizumab (Σκέλος-B, n=166). Για το Σκέλος B, στο σχήµα µε XELIRI χρησιµοποιήθηκε καπεσιταβίνη 1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες + ιρινοτεκάνη 250 mg/m2 την ηµέρα 1. Η διάµεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 10,0 και 8,9 µήνες, p=0,64, συνολική επιβίωση 25,7 και 27,5 µήνες, p=0,55 και ποσοστά ανταπόκρισης 45,5 and 39,8%, p=0,32 για το FOLFIRI-Bev και το XELIRI-Bev, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε XELIRI + bevacizumab ανέφεραν µία σηµαντικά υψηλότερη επίπτωση διάρροιας, εµπύρετης ουδετεροπενίας και δερµατικών αντιδράσεων χειρός-ποδός, συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε FOLFIRI + bevacizumab, µε σηµαντικά αυξηµένες καθυστερήσεις στη θεραπεία, µειώσεις των δόσεων και διακοπές της θεραπείας.
Δεδομένα απο μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ (ΑΙΟ KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης µε αρχική δόση 800 mg/m2 για 2 εβδοµάδες κάθε 3 εβδοµάδες σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη και bevacizumab για την πρώτης γραµµής θεραπεία ασθενών µε µεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 120 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα τροποποιηµένο σχήµα XELIRI µε καπεσιταβίνη (800 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 7ήµερη περίοδο διακοπής), ιρινοτεκάνη (200 mg/m2 ως έγχυση 30 λεπτά την ηµέρα 1 κάθε 3 εδοµάδες) και bevacizumab (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτά την ηµέρα 1 κάθε 3 εβδοµάδες). 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε καπεσιταβίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για δύο εβδοµάδες ακολουθούµενη από 7ήµερη περίοδο διακοπής), οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ως δίωρη έγχυση την ηµέρα 1 κάθε 3 εβδοµάδες), και bevacizumab (7,5 mg / kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτών την ηµέρα 1 κάθε 3 εβδοµάδες). Μετά από µία µέση διάρκεια παρακολούθησης του πληθυσµούτης µελέτης 26,2 µηνών, οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία ήταν όπως παρουσιάζονται παρακάτω:
Πίνακας 9 Κύρια στοιχεία αποτελεσµατικότητας για τη µελέτη AIO KRK
| XELOX + | Τροποποιημένο | Aναλογία |
| bevacizumab (ITT: N=127) | XELIRI+bevacizumab (ITT: N= 120) | κινδύνου (Hazard ratio) 95% CIτιμή p | |
| Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της Νόσου μετά από 6 μήνες | |||
| ITT 95% CI | 76%69 - 84% | 84%77 - 90% | - |
| Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | |||
| ITT 95% CI | 10,4 μήνες9,0 – 12,0 | 12,1 μήνες10,8 – 13,2 | 0,930,82 – 1,07P=0,30 |
| Διάμεση συνολική επιβίωση | |||
| ITT 95% CI | 24,4 μήνες19,3 – 30,7 | 25,5 μήνες21,0 – 31,0 | 0,900,68 – 1,19P=0,45 |
Θεραπεία συνδιασμού για δεύτερης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου.
∆εδοµένα από µία πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16967) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα για τη θεραπεία δεύτερης γραµµής του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου. Σε αυτή τη δοκιµή, 627 ασθενείς µε µεταστατικό κολοορθικό καρκίνωµα που έχουν λάβει προηγουµένως θεραπεία µε ιρινοτεκάνη σε συνδυασµό µε ένα σχήµα που περιέχει fluoropyrimidine ως θεραπεία πρώτης γραµµής τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µε XELOX ή FOLFOX-4. Για το δοσολογικό πρόγραµµα του XELOX και του FOLFOX-4 (χωρίς προσθήκη εικονικού φαρµάκου ή bevacizumab), δείτε τον πίνακα 7. Το XELOX καταδείχθηκε ως µη-κατώτερο σε σχέση µε το FOLFOX-4 στα πλαίσια της ελεύθερης νόσου επιβίωσης στον ανά πρωτόκολλο πληθυσµό και στον πληθυσµό µε πρόθεση για θεραπεία (βλ. πίνακα 10). Τα αποτελέσµατα δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναµο µε το FOLFOX-4 αναφορικά µε τη συνολική επιβίωση (βλ. πίνακα 10). Η διάµεση παρακολούθηση στο χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσµό µε πρόθεση για θεραπεία ήταν 2,1 έτη.
∆εδοµένα από αναλύσεις µετά από επιπλέον 6 µήνες παρακολούθησης συµπεριλαµβάνονται επίσης στον πίνακα 10.
Πίνακας 10 Κύρια στοιχεία αποτελεσµατικότητας για την ανάλυση µη κατωτερότητας της Μελέτης NO16967
PPP= πληθυσµός ανά πρωτόκολλο; **ITT= πληθυσµός µε πρόθεση για θεραπεία Προχωρηµένος γαστρικός καρκίνος:
∆εδοµένα από µία πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης ΙΙΙ σε
ασθενείς µε προχωρηµένο γαστρικό καρκίνο υποστηρίζουν τη χορήγηση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραµµής του προχωρηµένου γαστρικού καρκίνου (ML17032). Σ΄αυτή τη δοκιµή, 160 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε καπεσιταβίνη (1000 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 7 ήµερη διακοπή) και σισπλατίνη (80 mg/m2 µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών κάθε 3 εβδοµάδες). Συνολικά 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή µε 5-FU (800 mg/m2 ηµερησίως, µε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση τις ηµέρες 1 ως 5 κάθε 3 εβδοµάδες) και σισπλατίνη (80 mg/m2 µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ηµέρα 1, κάθε 3 εβδοµάδες). Η καπεσιταβίνη σε συνδυασµό µε σισπλατίνη ήταν όχι κατώτερο του συνδυασµού 5-FU µε σισπλατίνη αντίστοιχα προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ανά πρωτόκολλο ανάλυση (λόγος επικινδυνότητας 0.81; 95% CI 0.63 - 1.04). Η διάµεση τιµή της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 5,6 µήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι 5,0 µηνών (5-FU + σισπλατίνη). Ο λόγος κινδύνου για τη διάρκεια της επιβίωσης (συνολική επιβίωση) ήταν παρόµοιος µε το λόγο κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0.85; 95% CI 0.64 - 1.13). Η διάµεση τιµή της επιβίωσης ήταν 10,5 µήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι 9,3 µηνών (5-FU + σισπλατίνη).
Δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία συγκρίθηκε η καπεσιταβίνη με το 5- FU και οξαλιπλατίνα έναντι σισπλατίνης σε ασθενείς µε προχωρηµένο γαστρικό καρκίνο, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραµµής του προχωρηµένου γαστρικού καρκίνου (REAL-2). Σ’αυτή τη δοκιµή, 1002 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν µε παραµετρικό σχεδιασµό 2Χ2 σε ένα από τα ακόλουθα 4 στελέχη της µελέτης:
2 η 2
-ECF: epirubηicin (50 mg/m bolus την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες), cisplatin (60 mg/m ως 2ωρη
έγχυση την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες) και 5-FU (200 mg/m2 ηµερησίως χορηγούµενο µε συνεχή
έγχυση µέσω κεντρικής γραµµής). η
-ECΧ: epirubicηin (50 mg/m2 bolus την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες), cisplatin (60 mg/m2 ως 2ωρη έγχυση την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως
συνεχώς). η
-EΟF: epirubicin (5η0 mg/m2 bolus την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες), 2οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ως
2ωρη έγχυση την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες) και 5-FU (200 mg/m ηµερησίως χορηγούµενο µε συνεχή έγχυση µέσω κεντρικής γραµµής)η.
-EOΧ: epirubicin (5η0 mg/m2 bolus την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες), οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ως 2ωρη έγχυση την 1 ηµέρα κάθε 3 εβδοµάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m2 δυό φορές ηµερησίως συνεχώς).
Η ανάλυση των πρωτογενών παραµέτρων αποτελεσµατικότητας στον ανά πρωτόκολλο πληθυσµό έδειξε µη-κατωτερότητα της συνολικής επιβίωσης των σχηµάτων των βασισµένων στην καπεσιταβίνη έναντι των βασισµένων σε 5-FU (λόγος επικινδυνότητας 0,86 ∆Ε 95%: 0,8 - 0,99) και για τα βασισµένα στην οξαλιπλατίνα σχήµατα έναντι στα βασισµένα στη σισπλατίνη (λόγος επικινδυνότητας 0,92 ∆Ε 95%: 0,80 - 1,1). Η διάµεση τιµή της συνολικής επιβίωσης ήταν 10,9 µήνες στα περιέχοντα καπεσιταβίνη σχήµατα και 9,6 µήνες στα περιέχοντα 5-FU. Η διάµεση τιµή της συνολικής επιβίωσης ήταν 10,0 µήνες στα περιέχοντα σισπλατίνη σχήµατα και 10,4 µήνες στα περιέχοντα οξαλιπλατίνα.
Η καπεσιταβίνη έχει επίσης χρησιµοποιηθεί σε συνδυασµό µε οξαλιπλατίνα για τη θεραπεία του προχωρηµένου γαστρικού καρκίνου. Μελέτες µε µονοθεραπεία καπεσιταβίνης υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη εµφανίζεται δραστικά στον προχωρηµένο γαστρικό καρκίνο.
Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και προχωρηµένος γαστρικός: µετα-ανάλυση
Μία µετανάλυση 6 κλινικών µελετών (µελέτες SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στην αντικατάσταση 5-FU σε µονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασµού στον γαστρεντερικό καρκίνο. Η δεξαµενή των δεδοµένων συµπεριλαµβάνει 3097 ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε σχήµατα που περιέχουν καπεσιταβίνη και 3074 ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε σχήµατα που περιέχουν 5-FU. H διάµεση συνολική επιβίωση ήταν 703 µέρες (95% CI: 671; 745) σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε σχήµατα που περιέχουν καπεσιταβίνη και 683 µέρες (95% CI: 646; 715) σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε σχήµατα που περιέχουν 5-FU. Ο λόγος επικινδυνότητας για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,94 (95% CI: 0,89;
1,00, p=0,0489) προσδιορίζοντας ότι τα σχήµατα που περιέχουν καπεσιταβίνη είναι µη κατώτερα από τα σχήµατα που περιέχουν 5-FU.
Καρκίνος µαστού:
Θεραπεία συνδυασµού µε καπεσιταβίνη και ντοσεταξέλη στον τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη κλινική δοκιµή φάσης ΙΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο µαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας, συµπεριλαµβανοµένης µίας ανθρακυκλίνης. Σ’ αυτή τη δοκιμή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής και ντοσεταξέλη 75 mg/m2 µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη (100 mg/m2 µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδοµάδες). Η επιβίωση υπερείχε στο σκέλος συνδυασµού καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλης (p=0,0126). Η διάµεση τιµή της επιβίωσης ήταν 442 ηµέρες (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 352 ηµερών (µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη). Η συνολικά παρατηρούµενη ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιηµένου πληθυσµού (αξιολόγηση ερευνητή), ήταν 41,6% (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 29,7% (µονοθεραπεία ντοσεταξέλης): p=0,0058. Ο χρόνος µέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασµού καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλης (p<0,0001). Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ηµέρες (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 128 ηµερών (µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη).
Μονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη κατόπιν αποτυχίας ταξανών, χηµειοθεραπείας που περιέχε ανθρακυκλίνη και για την οποία η θεραπεία µε ανθρακυκλίνη δεν ενδείκνυται
∆εδοµένα από δύο πολυκεντρικές κλινικές δοκιµές φάσης II υποστηρίζουν τη χρήση της µονοθεραπείας καπεσιταβίνης σε ασθενείς κατόπιν αποτυχίας ταξανών και χηµειοθεραπευτικού σχήµατος που περιείχε ανθρακυκλίνη ή σε ασθενείς για τους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία µε ανθρακυκλίνη. Σ’ αυτές τις δοκιµές 236 συνολικά ασθενείς έλαβαν αγωγή µε καπεσιταβίνη (1250 mg/m2 δύο φορές ηµερησίως για 2 εβδοµάδες ακολουθούµενη από 1 εβδοµάδα διακοπής). Η συνολικά παρατηρούµενη αντικειµενική ανταπόκριση (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 20% (πρώτη δοκιµή) και 25% (δεύτερη δοκιµή). O διάµεσος χρόνος µέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 93 και 98 ηµέρες. Η διάµεση επιβίωση ήταν 384 και 373 ηµέρες.
Όλες οι ενδείξεις:
Μία µετανάλυση από 14 κλινικές µελέτες µε δεδοµένα από περισσότερους των 4700 ασθενών που έλαβαν µονοθεραπεία µε καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασµό µε διαφορετικά σχήµατα χηµειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (παχύ έντερο, κολοορθικός, γαστρικός και καρκίνος µαστού) έδειξε ότι οι ασθενείς σε θεραπεία µε καπεσιταβίνη οι οποίοι εκδήλωσαν το σύνδροµο χειρός-ποδός (HFS) είχαν µεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά µε τους ασθενείς που δεν εκδήλωσαν το HFS: διάµεση συνολική επιβίωση 1100 µέρες (95% CI1007, 1200) έναντι 691
µέρες (95% CI 638, 754) µε λόγο επικινδυνότητας 0,61 (95% CI 0,56 , 0,66).
Παιδιατρικός πληθυσµός:
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισµός Φαρµάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσµάτων των µελετών µε Xelazor σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσµού µε αδενοκαρκίνωµα του παχέος εντέρου και του ορθού, γαστρικό αδενοκαρκίνωµα και καρκίνο του µαστού (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά µε την παιδιατρική χρήση).
Η φαρµακοκινητική της καπεσιταβίνης έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από 502-3514 mg/m2
/ηµέρα. Οι παράµετροι της καπεσιταβίνης, της 5-δεοξυ-5-φθοριοκυτιδίνης (5’-DFCR) και της 5- δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5’-DFUR) που µετρήθηκαν τιςηµέρες 1 και 14 ήταν παρόµοιες. Η AUC του 5-FU ήταν 30-35% υψηλότερη την 14η ηµέρα. Μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης µειώνει τη συστηµατική έκθεση στο 5-FU περισσότερο από αναλογικά της δόσης λόγω της µη γραµµικής φαρµακοκινητικής του δραστικού µεταβολίτη.
Απορρόφηση
Μετά την από στόµατος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτενώς, µε επακόλουθη εκτεταµένη µετατροπή στους µεταβολίτες, 5'-DFCR και 5'-DFUR. Η χορήγηση µε τροφή ελαττώνει το ρυθµό της απορρόφησης της καπεσιταβίνης αλλά έχει ως αποτέλεσµα µία ελάσσονα µόνο επίδραση στην επιφάνεια της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης- χρόνου (AUC) της 5'DFUR και της AUC του παραγόµενου µεταβολίτη 5-FU. Μετά από χορήγηση της δόσης 1250 mg/m2 την 14η ηµέρα µε χορήγηση µετά τη λήψη τροφής, οι κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσµα (Cmax σε µg/ml) για την καπεσιταβίνη, το 5΄-DFCR, το 5-DFUR, το 5-FU και το FBAL ήταν 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 και 5.46 αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των
κορυφαίων συγκεντρώσεων στο πλάσµα (Tmax σε ώρες) ήταν 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 και 3.34. Οι
τιµές AUC0-∞σε µg.h/ml ήταν 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 και 36.3.
Κατανομή
In- vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλάσμα προσδιόρισαν ότι η καπεσιταβίνη, το 5'-DFCR, το 5'- DFUR και το 5-FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% με πρωτεΐνες, κυρίως με την λευκωματίνη
Βιοµετασχηµατισµός
Η καπεσιταβίνη µεταβολίζεται αρχικά από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5' - DFCR, η οποία στη συνέχεια µετατρέπεται σε 5' –DFUR από την κυτιδινική απαµινάση, που βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασµατικούς ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5'-DFUR παρατηρείται στη συνέχεια, από τη θυµιδινική φωσφορυλάση (ThyPase). Τα ένζυµα που συµµετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων αλλά επίσης και σε υγιείς ιστούς εάν και συνήθως σε χαµηλότερα επίπεδα. Η αλληλουχία της ενζυµατικής βιολογικής µετατροπής της καπεσιταβίνης σε 5-FU οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασµατικών ιστών. Στην περίπτωση των όγκων παχέος εντέρου, η παραγωγή 5-FU εµφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στηρικτικά κύτταρα των όγκων. Μετά την από στόµατος χορήγηση της καπεσιταβίνης σε ασθενείς µε όγκο του παχέος εντέρου, ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε όγκους παχέος εντέρου προς γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυµάνθηκε από 0,9 σε 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης του 5-FU στον όγκο προς το πλάσµα ήταν 21,4 (κυµάνθηκε από 3,9 σε 59,9 n=8), ενώ ο λόγος της συγκέντρωσής του σε υγιείς ιστούς προς πλάσµα ήταν 8,9 (κυµάνθηκε από 3,0 σε 25,8, n=8). Η δράση της θυµιδινικής φωσφορυλάσης µετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές µεγαλύτερη σε πρωτοπαθή όγκο παχέος εντέρου από ότι σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό. Σύµφωνα µε ανοσοϊστοχηµικές µελέτες, η φωσφορυλάση της θυµιδίνης εµφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στηρικτικά καρκινικά κύτταρα.
Η 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυµο δεϋδρογενάση της διυδροπυριµιδίνης (DPD) στην πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη (FUH2). H διυδροπυριµιδινάση διασπά τον δακτύλιο πυριµιδίνης σε 5-φθοριο-ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA). Τελικά, η β-ουρεϊδο- προπιονάση διασπά το FUPA σε α-φθοριο-β-αλανίνη (FBAL) η οποία αποβάλλεται µε τα ούρα. Η δράση της δεϋδρογενάσης της διυδροπυριµιδίνης (DPD) αποτελεί το στάδιο περιορισµού της ταχύτητας καταβολισµού. Ανεπάρκεια της DPD µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφους 4.3 και 4.4).
Αποβολή
Ο χρόνος ηµιζωής της αποβολής (t 1/2 σε ώρες) τηςκαπεσιταβίνης, του 5’ -DFCR, του 5’ -DFUR, του 5-FU και του FBAL ήταν 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 και 3.23 αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη και οι µεταβολίτες του αποµακρύνονται κυρίως µε αποβολή στα ούρα. Ποσοστό 95,5% της χορηγούµενης δόσης της καπεσιταβίνης ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι αµελητέα (2,6%). Ο κύριος µεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το FBAL, το οποίο αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούµενης δόσης. Περίπου 3% της χορηγούµενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αµετάβλητο φάρµακο.
Θεραπεία συνδυασµού
Μελέτες φάσης Ι µε αντικείµενο την αξιολόγηση της επίδρασης της καπεσιταβίνης στη φαρµακοκινητική είτε της ντοσεταξέλης είτε της πακλιταξέλης και αντίστροφα, δεν έδειξαν καµία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρµακοκινητική της ντοσεταξέλης ή πακλιταξέλης (Cmax και AUC) και καµία επίδραση της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης στη φαρµακοκινητική του 5’ –
DFUR.
Φαρµακοκινητική σε ειδικούς πληθυσµούς
∆ιενεργήθηκε φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού 505 ασθενών µε κολοορθικό καρκίνο κατόπιν αγωγής µε καπεσιταβίνη που έλαβαν δόση 1250 mg/m2 δύο φορές την ηµέρα. Το γένος, η παρουσία ή απουσία ηπατικής µετάστασης πριν την έναρξη της αγωγής, το επίπεδο απόδοσης κατά Karnofsky (Karnofsky Performance Status), η ολική χολερυθρίνη, η λευκωµατίνη ορού, η ASAT και ALAT δεν είχαν καµία στατιστικά σηµαντική επίδραση στη φαρµακοκινητική των 5’-DFUR, 5-FU και FBAL.
Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια λόγω ηπατικών µεταστάσεων: σύµφωνα µε µία φαρµακοκινητική µελέτη, σε καρκινοπαθείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών µεταστάσεων, η βιοδιαθεσιµότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση στην 5-FU µπορεί να αυξηθούν συγκριτικά µε αυτές των ασθενών χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. ∆εν υπάρχουν φαρµακοκινητικά δεδοµένα για ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: με βάση μια φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν υπάρχει καμία ένδειξη για επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρµακοκινητική του αµετάβλητου φαρµάκου και της 5-FU. Βρέθηκε οτι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη συστηματική έκθεση στην 5΄-DFUR (35% αύξηση της AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης µειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης µειώνεται κατά 50%). Ο FBAL είναι ένας μεταβολίτης χωρίς αντιμιτωτική δραστηριότητα.
Ηλικιωµένοι: µε βάση τη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού, ο οποίος περιελάµβανε ασθενείς µε µεγάλο εύρος ηλικιών (27 µέχρι 86 ετών) και περιελάµβανε 234 (46%) ασθενείς ηλικίας µεγαλύτερης ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική του 5’- DFUR και του 5FU. Η AUC του FBAL αυξήθηκε µε την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει ως αποτέλεσµα 15% αύξηση στην AUC του FBAL). Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε µεταβολή της νεφρικής λειτουργίας.
Φυλετικοί παράγοντες: Κατόπιν από στόµατος χορήγησης 825 mg/m2 καπεσιταβίνη δύο φορές ηµερησίως για 14 ηµέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n=18) είχαν περίπου κατά 36% χαµηλότερη Cmax και κατά 24% χαµηλότερη AUC για την καπεσιταβίνη από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες ασθενείς επίσης, είχαν περίπου κατά 25% χαµηλότερη Cmax και κατά 34% χαµηλότερη AUC για την FBAL από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική σηµασία αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. ∆εν σηµειώθηκαν σηµαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους µεταβολίτες (5´-DFCR, 5´-DFUR και 5-FU).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XELAZOR 150MG/TAB
Πυρήνας δισκίου:
άνυδρη λακτόζη,
µικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460), νατριούχος κροσκαρµελλόζη, υπροµελλόζη,
στεατικό µαγνήσιο.
Επικάλυψη δισκίου:
υπροµελλόζη,
διοξείδιο τιτανίου (Ε 171),
κίτρινο και κόκκινο οξείδιο σιδήρου (Ε 172), τάλκης.
-
Κυψέλες Alu/Αlu: Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. o
-
Κυψέλες PVC/PVDC/Aluminium: Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30 C.
Κυψέλες Alu/Αlu ή κυψέλες PVC/PVDC/Aluminium που περιέχουν 10 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία (σε συσκευασίες των 30,60 ή 120 δισκίων).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.