XGEVA INJ.SO.PFS 120MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XGEVA 120MG/ML
Πρόληψη σκελετικών συμβαμάτων (παθολογικό κάταγμα, ακτινοβολία των οστών, συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή χειρουργική των οστών) σε ενήλικες με προχωρημένες κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά (βλέπε παράγραφο 5.1).
Θεραπεία των ενηλίκων και των σκελετικά ώριμων εφήβων με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που είναι ανεγχείρητος ή όταν η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα.
Το XGEVA θα πρέπει να χορηγείται υπό την ευθύνη ενός επαγγελματία της υγείας. Δοσολογία
Απαιτείται η συμπληρωματική χορήγηση τουλάχιστον 500 mg ασβεστίου και 400 IU βιταμίνης D ημερησίως σε όλους τους ασθενείς εκτός και αν παρατηρείται υπερασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA θα πρέπει να δίνονται το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης ασθενούς.
Πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ενήλικες με προχωρημένες κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά
Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg χορηγούμενη ως εφάπαξ υποδόρια ένεση μια φορά κάθε
4 εβδομάδες στο μηρό, την κοιλιακή χώρα ή το άνω μέρος του βραχίονα.
Γιγαντοκυτταρικός όγκος των οστών
Η συνιστώμενη δόση του XGEVA είναι 120 mg χορηγούμενη ως εφάπαξ υποδόρια ένεση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες στο μηρό, την κοιλιακή χώρα ή το άνω μέρος του βραχίονα με επιπρόσθετες δόσεις των 120 mg τις ημέρες 8 και 15 της χορήγησης του πρώτου μήνα της θεραπείας.
Οι ασθενείς της φάσης II της μελέτης που υποβλήθηκαν σε πλήρη εκτομή του γιγαντοκυτταρικού όγκου των οστών έλαβαν επιπλέον 6 μήνες θεραπείας μετά τη χειρουργική επέμβαση, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης.
Οι ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών πρέπει να αξιολογούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα για να διαπιστώνεται εάν συνεχίζουν να έχουν όφελος από τη θεραπεία. Σε ασθενείς των οποίων η νόσος βρίσκεται υπό έλεγχο με το XGEVA, δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση της διακοπής ή του τερματισμού της θεραπείας, ωστόσο περιορισμένα δεδομένα σε αυτούς τους ασθενείς δεν υποδεικνύουν υποτροπή με τη διακοπή της θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4
για συστάσεις σχετικά με την παρακολούθηση του ασβεστίου, 4.8 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του denosumab δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του XGEVA δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 18 ετών) εκτός των σκελετικά ώριμων εφήβων (ηλικίας 12-17 ετών) με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών.
Το XGEVA δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 18 ετών) εκτός των σκελετικά ώριμων εφήβων (ηλικίας 12-17 ετών) με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών (βλ. παράγραφο 4.4).
Θεραπεία των σκελετικά ώριμων εφήβων με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που είναι ανεγχείρητος ή όταν η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα: η δοσολογία είναι η ίδια όπως για τους ενήλικες.
Η αναστολή του RANK/RANK ligand (RANKL) σε μελέτες με πειραματόζωα συνδέθηκε με την αναστολή της ανάπτυξης του οστού και την έλλειψη έκφυσης δοντιών, αλλά αυτές οι αλλαγές ήταν μερικώς αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της αναστολής του RANKL (βλ. παράγραφο 5.3).
Τρόπος χορήγησης
Για υποδόρια χρήση.
Το διάλυμα XGEVA 120 mg/1,7 ml σε φιαλίδιο μίας χρήσης:
Η χορήγηση του φιαλιδίου 120 mg/1,7 ml θα πρέπει να πραγματοποιείται αποκλειστικά από επαγγελματία της υγείας.
Το διάλυμα XGEVA 120 mg/1,0 ml σε προγεμισμένη σύριγγα:
Η χορήγηση με χρήση προγεμισμένης σύριγγας 120 mg/1,0 ml μπορεί να πραγματοποιηθεί από ασθενή ή από φροντιστή που έχει λάβει εκπαίδευση σε τεχνικές χορήγησης ένεσης από επαγγελματία της υγείας. Η πρώτη αυτοχορήγηση με προγεμισμένη σύριγγα XGEVA θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη επαγγελματία της υγείας.
Για οδηγίες σχετικά με την χρήση, τον χειρισμό και την απόρριψη, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρή υπασβεστιαιμία για την οποία οι ασθενείς δεν έχουν λάβει θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη επουλωμένη βλάβη από οδοντική χειρουργική επέμβαση ή εγχείρηση στόματος.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D
Απαιτείται η συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D σε όλους τους ασθενείς εκτός και αν παρατηρείται υπερασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπασβεστιαιμία
Η προϋπάρχουσα υπασβεστιαιμία πρέπει να διορθώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με XGEVA. Υπασβεστιαιμία μπορεί να συμβεί ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΧGEVA. Η παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου πρέπει να διενεργείται (i) πριν την αρχική δόση του XGEVA, (ii) εντός δύο εβδομάδων μετά την αρχική δόση, (iii) σε περίπτωση εμφάνισης πιθανών συμπτωμάτων υπασβεστιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.8 για τα συμπτώματα). Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υπασβεστιαιμία, ή εάν ενδείκνυται για άλλους λόγους με βάση την κλινική κατάσταση του ασθενή.
Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν συμπτώματα ενδεικτικά της υπασβεστιαιμίας. Αν προκληθεί υπασβεστιαιμία κατά τη χορήγηση του XGEVA, πιθανόν να χρειαστεί χορήγηση επιπλέον συμπληρωμάτων ασβεστίου και επιπρόσθετη παρακολούθηση.
Στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί σοβαρή συμπτωματική υπασβεστιαιμία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών) (βλ. παράγραφο 4.8), με τα περισσότερα περιστατικά να εμφανίζονται τις πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, αλλά μπορεί να εμφανιστούν και αργότερα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) ή που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπασβεστιαιμίας. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας και συνοδών αυξήσεων της παραθορμόνης αυξάνει με την αύξηση του βαθμού της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου είναι ιδιαίτερα σημαντική σε αυτούς τους ασθενείς.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ΟΝΓ)
Έχει αναφερθεί ΟΝΓ συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν XGEVA (βλ. παράγραφο 4.8).
Η έναρξη θεραπείας/νέου κύκλου θεραπείας θα πρέπει να καθυστερείται σε ασθενείς με μη επουλωμένες ανοιχτές βλάβες μαλακών μορίων στο στόμα. Οδοντιατρικός έλεγχος με προληπτική οδοντιατρική παρέμβαση και ατομική αξιολόγηση οφέλους έναντι κινδύνων συνιστάται πριν από τη θεραπεία με denosumab.
Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται ο κίνδυνος εμφάνισης ΟΝΓ στον ασθενή:
-
η αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο αναστέλλει την οστική απορρόφηση (υψηλότερος κίνδυνος για τις ουσίες με υψηλή αποτελεσματικότητα), την οδό χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για την παρεντερική χορήγηση) και την αθροιστική δόση της θεραπείας για την οστική απορρόφηση.
-
καρκίνος, καταστάσεις συννοσηρότητας (π.χ. αναιμία, διαταραχές πηκτικότητας, λοιμώξεις), κάπνισμα.
-
συγχορηγούμενες θεραπείες: κορτικοστεροειδή, χημειοθεραπεία, αναστολείς αγγειογένεσης, ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου.
-
κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, κακώς εφαρμοσμένες οδοντοστοιχίες, προϋπάρχουσα οδοντική νόσος, επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις (π.χ. εξαγωγή οδόντων).
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται σε τακτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους, και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε στοματικά συμπτώματα όπως οδοντική κινητικότητα, άλγος ή οίδημα, ή μη επούλωση ελκών ή εκκρίσεων κατά τη διάρκεια θεραπείας με το denosumab. Ενώ βρίσκονται υπό θεραπεία, οι επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις θα πρέπει να διεξάγονται μόνο μετά από προσεκτική εξέταση και να αποφεύγονται σε μικρή χρονικά απόσταση από την χορήγηση του XGEVA.
Το σχέδιο διαχείρισης των ασθενών που εμφανίζουν ΟΝΓ πρέπει να καθοριστεί με στενή συνεργασία μεταξύ του θεράποντος ιατρού και ενός οδοντιάτρου ή χειρουργού στόματος με εμπειρία σε ΟΝΓ. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής της θεραπείας με το XGEVA έως ότου η κατάσταση υποχωρήσει και οι συμβάλλοντες παράγοντες κινδύνου μετριαστούν, όταν αυτό είναι δυνατόν.
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση denosumab. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, και/ή τοπικοί παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν denosumab και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν denosumab (βλ. παράγραφο 4.8). Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού μπορούν να συμβούν μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό στην υποτροχαντήρια περιοχή και περιοχές της διάφυσης του μηριαίου. Τα συμβάματα αυτά χαρακτηρίζονται από συγκεκριμένα ακτινολογικά ευρήματα. Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με συγκεκριμένες παθήσεις συννοσηρότητας (π.χ. ανεπάρκεια βιταμίνης D, ρευματοειδή αρθρίτιδα, υποφωσφαταιμία) και με τη χρήση συγκεκριμένων φαρμακευτικών παραγόντων (π.χ. διφωσφονικά, γλυκοκορτικοειδή, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων). Τα συμβάματα αυτά έχουν επίσης παρατηρηθεί χωρίς αντιαπορροφητική θεραπεία. Παρόμοια κατάγματα τα οποία έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με διφωσφονικά είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστούν πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς
που έλαβαν denosumab και που έχουν υποστεί κάταγμα της διάφυσης του μηριαίου άξονα. Η διακοπή του XGEVA σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο κάταγμα μηριαίου θα πρέπει να εκτιμηθεί εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του ισοζυγίου κινδύνου-οφέλους. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με denosumab οι ασθενείς θα πρέπει να ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν νέο ή μη σύνηθες πόνο στο μηρό, ισχίο ή στη βουβωνική χώρα. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τα συμπτώματα αυτά θα πρέπει να αξιολογούνται για ατελές μηριαίο κάταγμα.
Υπερασβεστιαιμία μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών και σε ασθενείς με σκελετό σε ανάπτυξη
Έχει αναφερθεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία που απαιτούσε νοσηλεία και ήταν επιπλεγμένη από οξεία νεφρική βλάβη σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που λάμβαναν θεραπεία με XGEVA, εβδομάδες έως και μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα υπερασβεστιαιμίας, εξετάστε το ενδεχόμενο περιοδικής αξιολόγησης του ασβεστίου στον ορό και επαναξιολογήστε τις ανάγκες του ασθενούς όσον αφορά τη συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D (βλ. παράγραφο 4.8).
Το XGEVA δεν συνιστάται σε ασθενείς με σκελετό σε ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.2). Έχει επίσης αναφερθεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία σε αυτή την ομάδα ασθενών εβδομάδες έως και μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Άλλα
Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με XGEVA δεν πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν denosumab (για ενδείξεις οστεοπόρωσης).
Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με XGEVA δεν πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα διφωσφονικά.
Η κακοήθεια στο γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών ή η εξέλιξη σε μεταστατική νόσο είναι ένα ασύνηθες συμβάν και ένας γνωστός παράγοντας κινδύνου σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ακτινολογικά σημεία κακοήθειας, νέας ακτινοδιαύγειας ή οστεόλυσης. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που λαμβάνουν θεραπεία με XGEVA.
Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει σορβιτόλη. Η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η με την διατροφή λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 120 mg,
είναι αυτό που ονομάζουμε “ελεύθερο νατρίου”.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 0,17 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε 1,7 ml διαλύματος σε φιαλίδιο.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 0,1 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε 1,0 ml διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα.
Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Ασθενείς με φαινυλκετονουρία (PKU)
Το διάλυμα XGEVA 120 mg/1,7 ml είναι ένα φιαλίδιο μίας χρήσης το οποίο δεν περιέχει φαινυλαλανίνη. Ασθενείς με PKU θα πρέπει να λαμβάνουν το XGEVA από το φιαλίδιο μίας χρήσης που περιέχει 120 mg σε διάλυμα 1,7 ml.
Κάθε διάλυμα XGEVA 120 mg/1,0 ml σε προγεμισμένη σύριγγα μίας δόσης περιέχει 6,1 mg φαινυλαλανίνης. Η φαινυλαλανίνη ενδέχεται να είναι επιβλαβής για ασθενείς με φαινυλκετονουρία (PKU), μια σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία προκύπτει συσσώρευση φαινυλαλανίνης καθώς ο οργανισμός δεν μπορεί να την απομακρύνει κατάλληλα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Σε κλινικές μελέτες, το XGEVA χορηγήθηκε σε συνδυασμό με κλασική αντικαρκινική θεραπεία και σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει διφωσφονικά. Δε σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοδυναμική και στη χαμηλότερη συγκέντρωση του denosumab στον ορό (creatinine adjusted urinary N-telopeptide, uNTX/Cr) από τη συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία και/ή ορμονοθεραπεία ή από την προηγούμενη έκθεση σε ενδοφλέβια διφωσφονικά.
Κύηση
Δεν υπάρχουν στοιχεία ή υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του denosumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το XGEVA δεν συνιστάται για χρήση σε έγκυες γυναίκες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να μη μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά τη θεραπεία με το XGEVA. Οι όποιες επιδράσεις του XGEVA είναι πιθανό να είναι μεγαλύτερες κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα μεταφέρονται μέσω του πλακούντα με γραμμικό τρόπο καθώς εξελίσσεται η εγκυμοσύνη, με τη μεγαλύτερη ποσότητα να μεταφέρεται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το denosumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητο/βρέφη. Μελέτες σε ποντίκια knockout έδειξαν ότι η απουσία του RANKL κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να επηρεάσει την ωρίμανση του μαζικού αδένα οδηγώντας σε μείωση της παραγωγής γάλακτος μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με XGEVA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το νεογέννητο/βρέφος και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση του denosumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το XGEVA δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας είναι συνεπές σε όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις του XGEVA. Έχει αναφερθεί πολύ συχνά υπασβεστιαιμία έπειτα από τη χορήγηση XGEVA, κυρίως εντός των
2 πρώτων εβδομάδων. Η υπασβεστιαιμία μπορεί να είναι σοβαρή και συμπτωματική (βλ. παράγραφο 4.8 – περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Οι μειώσεις στο ασβέστιο ορού γενικά αντιμετωπίστηκαν κατάλληλα με συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το XGEVA είναι οι μυοσκελετικοί πόνοι. Έχουν συχνά παρατηρηθεί περιστατικά οστεονέκρωσης της γνάθου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8 – περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών) σε ασθενείς που λαμβάνουν XGEVA.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε τέσσερις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη κατάταξη (βλ. πίνακα 1) με βάση τα ποσοστά επίπτωσης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (που δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας και κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, πολλαπλό μυέλωμα, ή με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών
| Κατηγορία οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Καλοήθη νεοπλάσματα, κακοήθη και αδιευκρίνιστα (κύστες και πολύποδες) | Συχνές | Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Σπάνιες | Υπερευαισθησία σε φάρμακο1 |
| Σπάνιες | Αναφυλακτική αντίδραση1 | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπασβεστιαιμία1,2 |
| Συχνές | Υποφωσφαταιμία | |
| Όχι συχνές | Υπερασβεστιαιμία μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών3 | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Δύσπνοια |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια |
| Συχνές | Εξαγωγή οδόντων | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Υπεριδρωσία |
| Όχι συχνές | Λειχηνοειδή φαρμακευτικά εξανθήματα1 |
| Κατηγορία οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυοσκελετικό άλγος1 |
| Συχνές | Οστεονέκρωση της γνάθου1 | |
| Όχι συχνές | Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού1 | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου3,4 | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Όχι συχνές | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης5 |
1 Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
2 Βλ. παράγραφο Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
3 Βλ. παράγραφο 4.4
4 Επίδραση κατηγορίας
5 Συμπεριλαμβανομένου άλγους στη θέση ένεσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπασβεστιαιμία
Υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπασβεστιαιμίας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με denosumab σε σύγκριση με το ζολεδρονικό οξύ έχει παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες πρόληψης των σκελετικών συμβαμάτων (SRE).
Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπασβεστιαιμίας παρατηρήθηκε σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Η υπασβεστιαιμία αναφέρθηκε στο 16,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA και στο 12,4% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Μείωση βαθμού 3 στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό παρατηρήθηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA και στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Μείωση βαθμού 4 στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό παρατηρήθηκε στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA και στο 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ.
Σε τρεις ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης III σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία στο 9,6% των ασθενών που έλαβαν XGEVA και στο 5,0% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ.
Προκλήθηκε μείωση των επιπέδων ασβεστίου ορού βαθμού 3 στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν XGEVA και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Επίσης, προκλήθηκε μείωση των επιπέδων ασβεστίου ορού βαθμού 4 στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν XGEVA και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ ενός σκέλους σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, αναφέρθηκε υπασβεστιαιμία στο 5,7% των ασθενών. Καμία από τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν θεωρήθηκε σοβαρή.
Στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί σοβαρή συμπτωματική υπασβεστιαιμία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών), με τα περισσότερα περιστατικά να εμφανίζονται τις πρώτες εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Παραδείγματα κλινικών εκδηλώσεων της σοβαρής συμπτωματικής υπασβεστιαιμίας έχουν συμπεριλάβει παράταση του διαστήματος QT, τετανία, σπασμούς και μεταβληθείσα νοητική κατάσταση (συμπεριλαμβανομένου του κώματος) (βλ. παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας στις κλινικές μελέτες περιλάμβαναν παραισθησίες ή μυϊκή δυσκαμψία, δεσμιδώσεις, σπασμούς και μυϊκές κράμπες.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ΟΝΓ)
Σε κλινικές μελέτες, η επίπτωση της ΟΝΓ ήταν υψηλότερη σε μεγαλύτερη διάρκεια έκθεσης, η ΟΝΓ έχει επίσης διαγνωστεί μετά τη διακοπή θεραπείας με XGEVA εμφανιζόμενη στην πλειονότητα των περιστατικών έπειτα από 5 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση. Οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό οστεονέκρωσης της γνάθου ή οστεομυελίτιδας της γνάθου, ενεργό πρόβλημα των οδόντων ή της γνάθου που απαιτούσε εγχείρηση στόματος, χειρουργική επέμβαση στους οδόντες/τη γνάθο που δεν είχε επουλωθεί, ή με οποιαδήποτε προγραμματισμένη επεμβατική οδοντιατρική παρέμβαση εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες.
Μία υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ΟΝΓ μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με denosumab σε σύγκριση με το ζολεδρονικό οξύ παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες πρόληψης σκελετικών συμβαμάτων (SRE). Η υψηλότερη επίπτωση ΟΝΓ παρατηρήθηκε σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Στην διπλά τυφλή φάση θεραπείας αυτής της δοκιμής, η ΟΝΓ επιβεβαιώθηκε στο 5,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με XGEVA (διάμεση έκθεση 19,4 μήνες, εύρος: 1 - 52) και στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ. Κατά την ολοκλήρωση της διπλά τυφλής φάσης θεραπείας αυτής της δοκιμής, η προσαρμοσμένη επίπτωση ετών-ασθενών με επιβεβαιωμένη ΟΝΓ στην ομάδα του XGEVA (διάμεση έκθεση 19,4 μήνες, εύρος: 1 - 52), ήταν 2,0 ανά 100 έτη-ασθενών κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας, 5,0 κατά το δεύτερο έτος και 4,5 στη συνέχεια. Ο διάμεσος χρόνος για τη ΟΝΓ ήταν 18,7 μήνες (εύρος: 1 - 44).
Στις αρχικές φάσεις θεραπείας σε τρεις ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης III σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, επιβεβαιώθηκε η εμφάνιση οστεονέκρωσης της γνάθου στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν XGEVA (διάμεση έκθεση 12,0 μήνες, εύρος: 0,1 – 40,5) και στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των περιστατικών ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών με επιβεβαιωμένη ΟΝΓ, οι περισσότεροι (81% και στις δύο ομάδες θεραπείας) είχαν ιστορικό εξαγωγής οδόντων, κακής στοματικής υγιεινής και/ή χρήσης οδοντιατρικής συσκευής. Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν ή είχαν λάβει χημειοθεραπεία.
Οι μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή καρκίνο του προστάτη περιελάμβαναν μία παράταση φάσης θεραπείας XGEVA (διάμεση συνολική έκθεση 14,9 μήνες, εύρος: 0,1 – 67,2). Η οστεονέκρωση της γνάθου επιβεβαιώθηκε στο 6,9% των ασθενών με καρκίνο του μαστού και καρκίνο του προστάτη κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης της θεραπείας.
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης προσαρμοσμένη στα έτη-ασθενών της επιβεβαιωμένης ΟΝΓ ήταν 1,1 ανά 100 έτη-ασθενών κατά το πρώτο έτος θεραπείας, 3,7 κατά το δεύτερο έτος και 4,6 στη συνέχεια. Ο μέσος χρόνος οστεονέκρωσης της γνάθου ήταν 20,6 μήνες (εύρος: 4 - 53).
Μια μη τυχαιοποιημένη, αναδρομική μελέτη παρατήρησης σε 2.877 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με XGEVA ή ζολεδρονικό οξύ σε Σουηδία, Δανία και Νορβηγία κατέδειξε ότι τα ποσοστά πενταετούς επίπτωσης ιατρικώς επιβεβαιωμένης ΟΝΓ ήταν 5,7% (95% CI: 4,4, 7,3, διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 20 μήνες [εύρος 0,2 - 60]) σε μια κοόρτη ασθενών που έλαβαν XGEVA και 1,4% (95% CI: 0,8, 2,3, διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 13 μήνες [εύρος 0,1 - 60]) σε διαφορετική κοόρτη ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ. Το ποσοστό πενταετούς επίπτωσης ΟΝΓ σε ασθενείς που άλλαξαν από ζολεδρονικό οξύ σε XGEVA ήταν 6,6% (95% CI: 4,2, 10,0, διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 13 μήνες [εύρος 0,2 - 60]).
Σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με μη-μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (ένα πληθυσμό ασθενών για τον οποίο το XGEVA δεν ενδείκνυται), με μεγαλύτερη έκθεση στη θεραπεία έως 7 έτη, η διορθωμένη επίπτωση επιβεβαιωμένης ΟΝΓ σε έτη ασθενούς ήταν 1,1 ανά 100 έτη-ασθενών κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας, 3,0 στον δεύτερο χρόνο και 7,1 στη συνέχεια.
Σε μια μακροπρόθεσμη κλινική δοκιμή Φάσης II, ανοικτής επισήμανσης, σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, (μελέτη 6, βλ. παράγραφο 5.1), η ΟΝΓ επιβεβαιώθηκε στο 6,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένου ενός εφήβου (διάμεσος αριθμός 34 δόσεων, εύρος 4 - 116).
Κατά την ολοκλήρωση της δοκιμής, ο διάμεσος χρόνος στη δοκιμή, συμπεριλαμβανομένης της φάσης παρακολούθησης της ασφάλειας, ήταν 60,9 μήνες (εύρος: 0 - 112,6). Η προσαρμοσμένη στα
έτη-ασθενών επίπτωση της επιβεβαιωμένης ΟΝΓ ήταν 1,5 ανά 100 έτη-ασθενών συνολικά (0,2 ανά 100 έτη-ασθενών κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας, 1,5 κατά το δεύτερο έτος, 1,8 κατά το τρίτο έτος, 2,1 κατά το τέταρτο έτος, 1,4 κατά το πέμπτο έτος και 2,2 στη συνέχεια). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ΟΝΓ ήταν 41 μήνες (εύρος: 11 - 96).
Η μελέτη 7 διεξήχθη για να συνεχιστεί η παρακολούθηση των ασθενών με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη 6 για επιπλέον 5 ή περισσότερα έτη. Αναφέρθηκε ΟΝΓ σε 6 ασθενείς (11,8%) από τους 51 ασθενείς που είχαν εκτεθεί με διάμεσες συνολικές 42 δόσεις denosumab. Τρία από αυτά τα περιστατικά ΟΝΓ επιβεβαιώθηκαν ιατρικά.
Σχετιζόμενες με το φάρμακο αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, περιπτώσεις σχετιζόμενης με το φάρμακο υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των σπάνιων συμβαμάτων αναφυλακτικών αντιδράσεων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το XGEVA.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Στο κλινικό πρόγραμμα συνολικά, άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το XGEVA και ο κίνδυνος ήταν αυξημένος σε μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας. Παρατηρήθηκαν συμβάματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 9 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Στο πρόγραμμα της κλινικής δοκιμής για γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού έχουν αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το XGEVA. Στη μελέτη 6, η επίπτωση των επιβεβαιωμένων άτυπων καταγμάτων του μηριαίου οστού ήταν 0,95% (5/526) σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Στη μελέτη παρακολούθησης 7, η επίπτωση των επιβεβαιωμένων άτυπων καταγμάτων του μηριαίου οστού ήταν 3,9% (2/51) των ασθενών που είχαν εκτεθεί στο denosumab.
Μυοσκελετικό άλγος
Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί μυοσκελετικό άλγος, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιστατικών, σε ασθενείς που λάμβαναν XGEVA. Σε κλινικές μελέτες, το μυοσκελετικό άλγος ήταν πολύ συχνό τόσο στην ομάδα θεραπείας με το denosumab όσο και στην ομάδα θεραπείας με το ζολεδρονικό οξύ. Μυοσκελετικό άλγος που να οδηγεί σε διακοπή της υπό μελέτης θεραπεία ήταν όχι συχνό.
Νέα πρωτοπαθής κακοήθεια
Στις αρχικές διπλά τυφλές φάσεις θεραπείας σε τέσσερις ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης III σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, αναφέρθηκε νέα πρωτοπαθής κακοήθεια σε 54/3.691 (1,5%) από τους ασθενείς που έλαβαν XGEVA (διάμεση έκθεση 13,8 μήνες, εύρος: 1,0 – 51,7) και σε 33/3.688 (0,9%) από τους ασθενείς που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ (διάμεση έκθεση 12,9 μηνών, εύρος: 1,0 – 50,8).
Η αθροιστική επίπτωση στο ένα έτος ήταν 1,1% για το denosumab και 0,6% για το ζολεδρονικό οξύ αντίστοιχα.
Κανένα πρότυπο σχετιζόμενο με τη θεραπεία σε μεμονωμένους καρκίνους ή ομαδοποιήσεις καρκίνων δεν ήταν εμφανές.
Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, η επίπτωση νέων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων κακοηθειών που εμπλέκουν τα οστά και εκτός των οστών ήταν 3,8% (20/526) στη μελέτη 6. Στη μελέτη παρακολούθησης 7, η επίπτωση ήταν 11,8% (6/51) των ασθενών που είχαν εκτεθεί στο denosumab.
Λειχηνοειδή φαρμακευτικά εξανθήματα
Έχουν αναφερθεί λειχηνοειδή φαρμακευτικά εξανθήματα (π.χ. αντιδράσεις με εικόνα ομαλού λειχήνα) σε ασθενείς στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το XGEVA μελετήθηκε σε μία δοκιμή ανοικτής επισήμανσης που συμπεριέλαβε 28 ώριμους σκελετικά εφήβους με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Με βάση αυτά τα περιορισμένα δεδομένα, το προφίλ των ανεπιθύμητων συμβάντων φάνηκε να είναι παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων.
Έχει αναφερθεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία μετά τη διακοπή της θεραπείας στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς χωρίς προχωρημένο καρκίνο με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) ή που υποβάλλονταν σε εξωνεφρική κάθαρση, υπήρχε μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας απουσία συμπληρωματικής χορήγησης ασβεστίου. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το XGEVA είναι μεγαλύτερος όσο αυξάνεται ο βαθμός της νεφρικής ανεπάρκειας. Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς χωρίς προχωρημένο καρκίνο, το 19% των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) και το 63% των ασθενών που υποβάλλονταν σε εξωνεφρική κάθαρση εμφάνισαν υπασβεστιαιμία παρά τη συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου. Η συνολική επίπτωση της κλινικά σημαντικής υπασβεστιαιμίας ήταν 9%.
Συνοδές αυξήσεις της παραθορμόνης παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή που υποβάλλονταν σε εξωνεφρική κάθαρση και λάμβαναν το XGEVA. Η παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου και της επαρκούς πρόσληψης ασβεστίου και βιταμίνης D είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XGEVA 120MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για θεραπεία παθήσεων των οστών – άλλα φάρμακα δρώντα στην οστική δομή και στην επιμετάλλωση, κωδικός ATC: M05BX04
Μηχανισμός δράσης
Το RANKL υπάρχει ως διαμεμβρανική ή διαλυτή πρωτεΐνη και είναι απαραίτητο για το σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών, του μόνου τύπου κυττάρων που ευθύνονται για την οστική αποδόμηση. Η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα, που διεγείρεται από το RANKL, αποτελεί βασικό διαμεσολαβητή της καταστροφής των οστών στη μεταστατική οστική νόσο και το πολλαπλό μυέλωμα. Το denosumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με το RANKL, προλαμβάνοντας την
αλληλεπίδραση RANKL/RANK με αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού και της λειτουργίας των οστεοκλαστών, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την οστική αποδόμηση και τη σχετιζόμενη με τον καρκίνο οστική καταστροφή.
Οι γιγαντοκυτταρικοί όγκοι των οστών χαρακτηρίζονται από νεοπλασματικά στρωματοειδή κύτταρα που εκφράζουν συνδέτες του RANK και γιγαντοκύτταρα που προσομοιάζουν με οστεοκλάστες και εκφράζουν το RANK. Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, το denosumab προσδένεται στο συνδέτη του RANK, μειώνοντας σημαντικά ή εξαφανίζοντας τα γιγαντοκύτταρα που προσομοιάζουν με οστεοκλάστες. Συνεπώς, μειώνεται η οστεόλυση και το στρώμα πολλαπλασιασμού του όγκου αντικαθίσταται από μη πολλαπλασιαζόμενο, διαφοροποιημένο, πυκνά δομημένο νέο οστό.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, η υποδόρια χορήγηση XGEVA είτε κάθε 4 εβδομάδες (Q4W), είτε κάθε 12 εβδομάδες οδήγησε σε ταχεία μείωση των δεικτών οστικής αποδόμησης (uNTX/Cr, CTx ορού), με διάμεση μείωση των επιπέδων uNTX/Cr κατά περίπου 80% εντός 1 εβδομάδας, ανεξαρτήτως της προηγούμενης θεραπείας με διφωσφονικά ή των επιπέδων uNTX/Cr κατά την έναρξη. Στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, των ασθενών με προχωρημένες κακοήθειες που περιλαμβάνουν οστά, διατηρήθηκε η διάμεση μείωση των επιπέδων uNTX/Cr κατά 80% περίπου κατά τη διάρκεια των 49 εβδομάδων της θεραπείας με XGEVA (120mg κάθε Q4W).
Ανοσογονικότητα
Σε κλινικές μελέτες δεν έχουν παρατηρηθεί εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του denosumab σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο ή σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών.
Χρησιμοποιώντας μια ευαίσθητη ανοσολογική ανάλυση, ποσοστό < 1% των ασθενών που έλαβαν denosumab για διάστημα έως 3 έτη βρέθηκαν θετικοί σε μη εξουδετερωτικά δεσμευτικά αντισώματα χωρίς ενδείξεις μεταβολής της φαρμακοκινητικής, της τοξικότητας ή της κλινικής ανταπόκρισης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους
Συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια 120 mg XGEVA χορηγούμενου υποδόρια κάθε
4 εβδομάδες ή 4 mg ζολεδρονικού οξέος (προσαρµογή της δόσης για μειωμένη νεφρική λειτουργία) χορηγούμενου ενδοφλέβια κάθε 4 εβδομάδες σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει ενδοφλέβια διφωσφονικά: ενήλικες με καρκίνο του μαστού (μελέτη 1), άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα (μελέτη 2) και καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον ευνουχισμό (μελέτη 3). Η ασφάλεια εκτιμήθηκε σε 5.931 ασθενείς εντός των συγκεκριμένων ελεγχόμενων με ενεργό φάρμακο κλινικών μελετών. Οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό οστεονέκρωσης της γνάθου ή οστεομυελίτιδας της γνάθου, ενεργά προβλήματα των δοντιών και της γνάθου που έχρηζαν χειρουργικής επέμβασης στο στόμα, πληγές που δεν είχαν ακόμη επουλωθεί μετά από χειρουργική επέμβαση στα δόντια/στο στόμα ή οποιαδήποτε προγραμματισμένη επεμβατική οδοντιατρική παρέμβαση, δεν ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε αυτές τις μελέτες. Μέσα από τα κύρια και δευτερεύοντα τελικά σημεία εκτιμήθηκε η εμφάνιση ενός ή περισσότερων σκελετικών συμβαμάτων (SREs). Σε μελέτες που αποδεικνύουν την υπεροχή του XGEVA έναντι του ζολεδρονικού οξέος, προσφέρθηκε στους ασθενείς XGEVA ανοικτής επισήμανσης σε μία προκαθορισμένη επέκταση φάσης θεραπείας 2 ετών. Ως σκελετικό σύμβαμα (SRE) ορίστηκε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: παθολογικό κάταγμα (σπονδυλικό ή μη σπονδυλικό), ακτινοθεραπεία στα οστά (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ραδιοϊσοτόπων), χειρουργική επέμβαση οστού ή συμπίεση του νωτιαίου μυελού.
Το XGEVA μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης ενός σκελετικού συμβάματος και πολλαπλών σκελετικών συμβαμάτων (πρώτο και επόμενα) σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους (βλ. πίνακα 2).
Πίνακας 2. Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά
| Μελέτη 1 καρκίνος του μαστού | Μελέτη 2 άλλοι συμπαγείς όγκοι** ή πολλαπλόμυέλωμα | Μελέτη 3 καρκίνος του προστάτη | Συνδυασμός μελετών προχωρημένοςκαρκίνος | |||||
| XGEVA | ζολεδρο-νικό οξύ | XGEVA | ζολεδρο-νικό οξύ | XGEVA | ζολεδρο-νικό οξύ | XGEVA | ζολεδρο-νικό οξύ | |
| N | 1.026 | 1.020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2.862 | 2.861 |
| Πρώτο σκελετικό σύμβαμα (SRE) | ||||||||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) | NR | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Διαφοράδιάμεσου χρόνου (μήνες) | NA | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,84 (0,71, 0,98) / 16 | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Τιμές p μη κατωτερότητας/ υπεροχής | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Ποσοστό ασθενών (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Πρώτο και επόμενα σκελετικά συμβάματα (SRE)* | ||||||||
| Μέσοςαριθμός/ ασθενή | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Αναλογία ποσοστού (95% CI) / RRR (%) | 0,77 (0,66, 0,89) / 23 | 0,90 (0,77, 1,04) / 10 | 0,82 (0,71, 0,94) / 18 | 0,82 (0,75, 0,89) / 18 | ||||
| Τιμή p υπεροχής | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| SMR ανά έτος | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Πρώτο SRE ή HCM | ||||||||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,70, 0,95) / 18 | 0,83 (0,71, 0,97) / 17 | 0,83 (0,72, 0,96) / 17 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Τιμή p υπεροχής | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Πρώτη ακτινοβολία των οστών | ||||||||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) | NR | NR | NR | NR | NR | 28,6 | NR | 33,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,74 (0,59, 0,94) / 26 | 0,78 (0,63, 0,97) / 22 | 0,78 (0,66, 0,94) / 22 | 0,77 (0,69, 0,87) / 23 | ||||
| Τιμή p υπεροχής | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
NR = δεν επετεύχθη, NA = δεν διατίθεται, HCM = υπερασβεστιαιμία κακοήθους νόσου, SMR = ποσοστό σκελετικής νοσηρότητας, HR = αναλογία κινδύνου, RRR = μείωση του σχετικού κινδύνου. †Παρουσιάζονται οι προσαρμοσμένες
τιμές-p για τις μελέτες 1, 2 και 3 (τελικά σημεία που αφορούν το πρώτο σκελετικό σύμβαμα, καθώς επίσης το πρώτο και τα επόμενα σκελετικά συμβάματα), *Αφορά όλα τα σκελετικά συμβάματα στο πέρασμα του χρόνου, αλλά μετρώνται μόνο τα συμβάματα που εμφανίστηκαν ≥ 21 ημέρες μετά το προηγούμενο σύμβαμα.
** Μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται ο ΜΜΚΠ, το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ο ορθοκολικός καρκίνος, ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, ο καρκίνος του γαστρεντερικού/ουρογεννητικού συστήματος και άλλοι καρκίνοι, εξαιρουμένου του καρκίνου του μαστού και του προστάτη.
Εικόνα 1. Γραφήματα Kaplan-Meier που δείχνουν το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος κατά τη διάρκεια της μελέτης
| Μελέτη 1* | Μελέτη 2** | Μελέτη 3* |
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
| Dmab ZA |
| 1.026 | 697 | 514 | 306 | 99 | 4 | 886 | 387 | 202 | 96 | 28 | 0 | 950 | 582 | 361 | 168 | 70 | 18 |
| 1.020 | 676 | 498 | 296 | 94 | 2 | 890 | 376 | 194 | 86 | 20 | 2 | 951 | 544 | 299 | 140 | 64 | 22 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 |
Dmab (N = 1.026) ZA (N = 1.020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
Ποσοστό ασθενών που δεν εμφάνισαν SRE
GRH0447 v2
Μήνας μελέτης
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZA = Ζολεδρονικό Οξύ 4 mg Q4W
N = Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν
* = Στατιστικά σημαντική για ανωτερότητα, ** = Στατιστικά σημαντική για μη κατωτερότητα
Εξέλιξη της νόσου και συνολική επιβίωση με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους
Η εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του ζολεδρονικού οξέος και στις τρεις μελέτες, καθώς επίσης στην προκαθορισμένη ανάλυση και των τριών μελετών σε συνδυασμό.
Στις μελέτες 1, 2 και 3, η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του ζολεδρονικού οξέος σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά: ασθενείς με καρκίνο του μαστού (η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95% ήταν 0,95 [0,81, 1,11]), ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% ήταν 1,03 [0,91, 1,17]) και ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα (η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% ήταν 0,95 [0,83, 1,08]). Σε μία post-hoc ανάλυση στη μελέτη 2 (ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους ή πολλαπλό μυέλωμα) εξετάστηκε η συνολική επιβίωση για τους τρεις τύπους καρκίνου που χρησιμοποιήθηκαν για τη στρωματοποίηση (μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, πολλαπλό μυέλωμα και άλλο). Η συνολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερη για το XGEVA στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (αναλογία κινδύνου [95% CI] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702) και μεγαλύτερη για το ζολεδρονικό οξύ στο πολλαπλό μυέλωμα (αναλογία κινδύνου [95% CI] 2,26 [1,13, 4,50], n = 180) και παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του ζολεδρονικού οξέος σε άλλους τύπους καρκίνου (αναλογία κινδύνου [95% CI] 1,08 [0,90, 1,30], n = 894). Σε αυτήν τη μελέτη δεν έγινε έλεγχος για προγνωστικούς παράγοντες και αντινεοπλασματικές θεραπείες. Σε μια συνδυασμένη προκαθορισμένη ανάλυση των μελετών 1, 2
και 3, η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια μεταξύ του XGEVA και του ζολεδρονικού οξέος (αναλογία κινδύνου και 95% CI 0,99 [0,91, 1,07]).
Επίδραση στον πόνο
Ο χρόνος βελτίωσης του πόνου (δηλ., μείωση ≥ 2 βαθμούς από την έναρξη στη βαθμολογία χειρότερου πόνου στη Σύντομη Μορφή του Συνοπτικού Καταλόγου Πόνου (BPI-SF)) ήταν παρόμοιος για το denosumab και το ζολεδρονικό οξύ σε κάθε μελέτη και στις ενοποιημένες αναλύσεις. Σε μια post-hoc ανάλυση του συνδυασμένου συνόλου δεδομένων, ο διάμεσος χρόνος επιδείνωσης του πόνου (βαθμολογία χειρότερου πόνου > 4 βαθμούς) σε ασθενείς με ήπιο ή καθόλου πόνο κατά την έναρξη καθυστέρησε κατά τη χορήγηση XGEVA έναντι ζολεδρονικού οξέος (198 έναντι 143 ημέρες)
(p = 0,0002).
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα
Το XGEVA αξιολογήθηκε σε μια διεθνή, τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά-τυφλή, ενεργά-ελεγχόμενη μελέτη σύγκρισης του XGEVA με το ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, μελέτη 4.
Σε αυτή τη μελέτη, 1.718 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία οστική βλάβη τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 120 mg XGEVA υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) ή 4 mg ζολεδρονικό οξύ ενδοφλεβίως (IV) κάθε 4 εβδομάδες (με προσαρμογή δόσης για νεφρική λειτουργία). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η απόδειξη της μη κατωτερότητας, ως προς το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος (SRE) σε σύγκριση με το ζολεδρονικό οξύ. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την ανωτερότητα ως προς το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος (SRE), την ανωτερότητα του χρόνου εμφάνισης του πρώτου και του επόμενου σκελετικού συμβάματος (SRE) και τη συνολική επιβίωση. Ως σκελετικό σύμβαμα (SRE) ορίστηκε οποιοδήποτε από τα παρακάτω: παθολογικά κατάγματα (σπονδυλικά ή μη σπονδυλικά), ακτινοθεραπεία στα οστά (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης των ραδιοϊσοτόπων), χειρουργική επέμβαση στα οστά ή συμπίεση του νωτιαίου μυελού.
Σε αμφότερα τα σκέλη μελέτης, το 54,5% των ασθενών σκόπευαν να υποβληθούν σε αυτόλογη μεταμόσχευση περιφερειακών στελεχιαίων αιμοκυττάρων (PBSC), το 95,8% των ασθενών χρησιμοποιούσαν / σχεδίαζαν να χρησιμοποιήσουν ένα νεότερο αντι-μυελωματικό παράγοντα (οι νεότερες θεραπείες περιλαμβάνουν βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη ή θαλιδομίδη) στη θεραπεία πρώτης γραμμής και το 60,7% των ασθενών είχαν προηγούμενο σκελετικό σύμβαμα (SRE). Σε αμφότερα τα σκέλη μελέτης, ο αριθμός των ασθενών με ISS στάδιο Ι, στάδιο ΙΙ, και στάδιο ΙΙΙ στη διάγνωση ήταν 32,4%, 38,2% και 29,3% αντίστοιχα.
Ο διάμεσος αριθμός των δόσεων που χορηγήθηκαν ήταν 16 για το XGEVA και 15 για το ζολεδρονικό οξύ.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 4 παρουσιάζονται στο σχήμα 2 και στον πίνακα 3.
Σχήμα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier για χρονικό διάστημα μέχρι την πρώτη εμφάνιση σκελετικού συμβάματος (SRE) στο πλαίσιο της μελέτης σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Ζολεδρονικό Οξύ 4 mg Q4W (N = 859)
Ποσοστό ασθενών που δεν εμφάνισαν SRE
GRH0466v3
| 859 | 583 | 453 | 370 | 303 | 243 | 197 | 160 | 127 | 99 | 77 | 50 | 35 | 22 |
| 859 | 595 | 450 | 361 | 288 | 239 | 190 | 152 | 125 | 95 | 69 | 48 | 31 | 18 |
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 |
Denosumab 120 mg Q4W
Ζολεδρονικό Οξύ 4 mg Q4W
Μήνας μελέτης
N = Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν
Πίνακας 3. Δεδομένα αποτελεσματικότητας για το XGEVA σε σύγκριση με το ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα
| XGEVA (N = 859) | Ζολεδρονικό Οξύ(N = 859) | |
| Πρώτο σκελετικό σύμβαμα (SRE) | ||
| Αριθμός ασθενών που είχαν σκελετικά συμβάματα (SRE) (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση σκελετικού συμβάματος (μήνες) | 22,8 (14,7, NE) | 23,98 (16,56, 33,31) |
| Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) | 0,98 (0,85, 1,14) | |
| Πρώτο και επακόλουθα σκελετικά συμβάματα SRE | ||
| Μέσος αριθμός συμβαμάτων/ ασθενούς | 0,66 | 0,66 |
| Αναλογία Τιμών (95% CI) | 1,01 (0,89, 1,15) | |
| Ποσοστό σκελετικής νοσηρότητας ανά έτος | 0,61 | 0,62 |
| Πρώτο SRE ή ΗCM | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) | 22,14 (14,26, NE) | 21,32 (13,86, 29,7) |
| Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) | 0,98 (0,85, 1,12) | |
| Πρώτη ακτινοβολία των οστών | ||
| Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) | 0,78 (0,53, 1,14) | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) | 0,90 (0,70, 1,16) | |
NE = μη εκτιμώμενο
HCM = υπερασβεστιαιμία κακοήθους νόσου
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ενήλικες και σκελετικά ώριμους εφήβους με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του XGEVA μελετήθηκαν σε δύο μελέτες Φάσης II ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους (μελέτες 5 και 6) που συμπεριέλαβαν 554 ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο οστών που είτε ήταν ανεγχείρητος είτε για τον οποίο η χειρουργική επέμβαση θα συνδεόταν με σοβαρή νοσηρότητα και σε μία προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης IV (μελέτη 7) που παρείχε μακροπρόθεσμη παρακολούθηση ασφάλειας για ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 6. Οι ασθενείς λάμβαναν 120 mg XGEVA υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες με μία συμπληρωματική δόση 120 mg τις ημέρες 8 και 15. Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με XGEVA στη συνέχεια εισήλθαν στη φάση παρακολούθησης ασφάλειας για τουλάχιστον 60 μήνες. Η επαναληπτική θεραπεία με XGEVA κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ασφάλειας επιτρεπόταν για ασθενείς που κατέδειξαν αρχικά ανταπόκριση στο XGEVA (π.χ. σε περίπτωση υποτροπιάζουσας νόσου).
Στη μελέτη 5 εντάχθηκαν 37 ενήλικοι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ανεγχείρητο ή υποτροπιάζοντα γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης, που ορίζεται είτε ως εξάλειψη των γιγαντοκυττάρων τουλάχιστον κατά 90% σε σχέση με την έναρξη (ή πλήρης εξάλειψη των γιγαντοκυττάρων σε περιστατικά όπου τα γιγαντοκύτταρα αντιπροσωπεύουν ποσοστό < 5% των κυττάρων όγκου), είτε ως απουσία εξέλιξης της στοχευμένης βλάβης μέσω ακτινογραφικών μετρήσεων σε περιστατικά όπου δεν ήταν διαθέσιμη ιστοπαθολογική εξέταση. Από τους 35 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας, το 85,7% (95% CI: 69,7, 95,2) είχαν ανταπόκριση στη θεραπεία με το
XGEVA. Και οι 20 ασθενείς (100%) με ιστολογική αξιολόγηση πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης. Από τους εναπομείναντες 15 ασθενείς, στους 10 (67%) οι ακτινολογικές μετρήσεις δεν έδειξαν εξέλιξη της στοχευμένης βλάβης.
Στη μελέτη 6 εντάχθηκαν 535 ενήλικες ή σκελετικά ώριμοι έφηβοι με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 28 ήταν ηλικίας 12-17 ετών. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν σε μία από τρεις κοορτές: η κοορτή 1 περιελάμβανε ασθενείς με χειρουργικά μη διασώσιμη νόσο (π.χ. βλάβες του ιερού οστού, της σπονδυλικής στήλης ή πολλαπλές βλάβες, συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών μεταστάσεων), η κοορτή 2 περιελάμβανε ασθενείς με χειρουργικά διασώσιμη νόσο των οποίων η προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση συνδεόταν με σοβαρή νοσηρότητα (π.χ. εκτομή άρθρωσης, ακρωτηριασμός άκρου ή ημιπυελεκτομή) και η κοορτή 3 περιελάμβανε ασθενείς που συμμετείχαν προηγουμένως στη μελέτη 5 και μετακινήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη. Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση του προφίλ ασφάλειας του denosumab σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης περιελάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή) για την κοορτή 1 και την αναλογία ασθενών χωρίς χειρουργική επέμβαση τον μήνα 6 για την κοορτή 2.
Στην κοορτή 1 κατά την τελική ανάλυση, 28 από τους 260 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία (10,8%) παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου. Στην κοορτή 2, 219 από τους 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) αξιολογήσιμους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XGEVA δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση έως τον μήνα 6. Από τους 239 ασθενείς στην κοορτή 2 των οποίων η θέση της βλάβης στόχου στην έναρξη ή στη διάρκεια της μελέτης δεν ήταν στους πνεύμονες ή τα μαλακά μόρια, συνολικά 82 ασθενείς (34,3%) κατάφεραν να αποφύγουν τη χειρουργική επέμβαση στη διάρκεια της μελέτης. Συνολικά, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας σε σκελετικά ώριμους εφήβους ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Στη μελέτη 7 εγγράφηκαν 85 ενήλικες ασθενείς που είχαν προηγουμένως εγγραφεί και ολοκληρώσει τη μελέτη 6. Στους ασθενείς επιτρεπόταν να λάβουν θεραπεία με denosumab για γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών και όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνταν επί 5 έτη. Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση του προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του denosumab σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών.
Επίδραση στο άλγος
Στην τελική ανάλυση των κοορτών 1 και 2 συνδυαστικά, αναφέρθηκε μια κλινικά σημαντική μείωση του χειρότερου άλγους (δηλ., ≥ 2 βαθμούς μείωση από την αρχική τιμή) για το 30,8% των ασθενών σε κίνδυνο (δηλ., εκείνων που είχαν βαθμολογία ≥ 2 για το χειρότερο άλγος κατά την έναρξη) εντός
1 εβδομάδας θεραπείας, και ≥ 50% την εβδομάδα 5. Αυτές οι βελτιώσεις στο άλγος διατηρήθηκαν σε όλες τις επακόλουθες αξιολογήσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το XGEVA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη σχετικών σκελετικών συμβάντων σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις και σε υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού ηλικίας κάτω των 12 ετών στη θεραπεία του γιγαντοκυτταρικού όγκου των οστών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Στη μελέτη 6, το XGEVA αξιολογήθηκε σε ένα υποσύνολο 28 εφήβων ασθενών (ηλικίας 13-17 ετών) με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών οι οποίοι είχαν φθάσει σε σκελετική ωριμότητα οριζόμενη από 1 τουλάχιστον ώριμο μακρύ οστό (π.χ. κλειστή βραχιόνια επιφυσιακή πλάκα αύξησης) και σωματικό βάρος ≥ 45 kg. Ένας έφηβος ασθενής με χειρουργικά μη διασώσιμη νόσο (N = 14) παρουσίασε υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας. Δεκατρείς από τους 14 ασθενείς με χειρουργικά διασώσιμη νόσο, των οποίων η προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση συνδεόταν με σοβαρή νοσηρότητα, δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μέχρι το μήνα 6.
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 62%. Βιομετασχηματισμός
Το denosumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες ως φυσική ανοσοσφαιρίνη και είναι μικρή η πιθανότητα να αποβληθεί μέσω μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός και η απέκκρισή του αναμένεται να ακολουθήσουν τις οδούς κάθαρσης των ανοσοσφαιρινών, με αποτέλεσμα τη διάσπασή του σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα.
Αποβολή
Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, τα οποία έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 120 mg κάθε
4 εβδομάδες παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια συσσώρευση στις συγκεντρώσεις του denosumab στον ορό, ενώ επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση εντός 6 μηνών, γεγονός που παραπέμπει σε φαρµακοκινητική ανεξάρτητη από το χρόνο. Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα τα οποία έλαβαν 120 mg κάθε 4 εβδομάδες, η διάμεση τιμή των ελάχιστων επιπέδων μεταβλήθηκε λιγότερο από 8% στους 6 με 12 μήνες. Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που έλαβαν 120 mg κάθε
4 εβδομάδες με μία συμπληρωματική δόση τις ημέρες 8 και 15, τα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν εντός του πρώτου μήνα της θεραπείας. Μεταξύ των εβδομάδων 9 και 49, τα διάμεσα χαμηλότερα επίπεδα είχαν διαφοροποίηση μικρότερη του 9%. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με 120 mg κάθε 4 εβδομάδες, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 28 ημέρες (εύρος 14 έως 55 ημερών).
Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές της συστηματικής έκθεσης στο denosumab σε σταθερή κατάσταση σε σχέση με την ηλικία (18-87 ετών), τη φυλή/εθνικότητα (ερευνήθηκαν άτομα της μαύρης φυλής, Ισπανόφωνοι, Ασιάτες και Καυκάσιοι), το φύλο ή τους τύπους συμπαγών όγκων ή ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Η αύξηση του σωματικού βάρους συσχετίστηκε με μείωση της συστηματικής έκθεσης και το αντίστροφο. Ωστόσο, οι μεταβολές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές εφόσον οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις βάσει των δεικτών οστικής εναλλαγής παρέμειναν ίδιες σε μεγάλο εύρος σωματικού βάρους.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το denosumab επέδειξε μη γραμμική φαρμακοκινητική σε ευρύ φάσμα δόσεων, αλλά σχεδόν ανάλογη με τη δόση αύξηση της έκθεσης για δόσεις 60 mg (ή 1 mg/kg) και άνω. Η μη γραμμικότητα πιθανόν να οφείλεται σε διαμεσολαβούμενη από το φαρμακολογικό στόχο οδό απέκκρισης με σημείο κορεσμού η οποία είναι σημαντική σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μελέτες με το denosumab (60 mg, n = 55 και 120 mg, n = 32) σε ασθενείς χωρίς προχωρημένο καρκίνο αλλά σε διάφορα στάδια νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υπό εξωνεφρική κάθαρση, ο βαθμός της νεφρικής δυσλειτουργίας δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του denosumab, συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη χορήγηση του XGEVA.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν πραγματοποιήθηκε καμία ειδική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε γενικές γραμμές, τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν απομακρύνονται μέσω μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού. Η φαρμακοκινητική του denosumab δεν αναμένεται να επηρεαστεί από την ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών. Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες του XGEVA σε ασθενείς άνω των 65 ετών με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά αποκάλυψαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ηλικιωμένους και νεότερους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε σκελετικά ώριμους εφήβους (ηλικίας 12-17 ετών) με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών, οι οποίοι λάμβαναν 120 mg κάθε 4 εβδομάδες με συμπληρωματική δόση τις ημέρες 8 και 15, η φαρμακοκινητική του denosumab ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XGEVA 120MG/ML
Φιαλίδιο
Οξικό οξύ, ψυχρό*
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)* Σορβιτόλη (E420)
Πολυσορβικό 20
Ύδωρ για ενέσιμα
* Το οξικό ρυθμιστικό διάλυμα σχηματίζεται με την ανάμειξη οξικού οξέος με υδροξείδιο του νατρίου.
Προγεμισμένη σύριγγα Οξικό οξύ, ψυχρό*
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)* Σορβιτόλη (E420)
L-Φαινυλαλανίνηǂ Πολυσορβικό 20 Ύδωρ για ενέσιμα
* Το οξικό ρυθμιστικό διάλυμα σχηματίζεται με την ανάμειξη οξικού οξέος με υδροξείδιο του νατρίου ǂ Περιέχεται μόνο στην προγεμισμένη σύριγγα μίας δόσης που περιέχει 120 mg denosumab σε 1,0 ml διαλύματος
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φιαλίδιο
4 χρόνια.
Προγεμισμένη σύριγγα
3 χρόνια.
Εφόσον βγει από το ψυγείο το XGEVA μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25°C) για διάστημα έως 30 ημέρες στον αρχικό περιέκτη. Μην το επανατοποθετείτε στο ψυγείο. Πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός του διαστήματος των 30 ημερών.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο ή την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Φιαλίδιο
1,7 ml διαλύματος σε φιαλίδιο μιας χρήσης από γυαλί τύπου Ι με ελαστομερές πώμα επικαλυμμένο με φθοριοπολυμερές και αποσπώμενο καπάκι αλουμινίου.
Συσκευασίες του ενός, των τριών ή των τεσσάρων φιαλιδίων. Προγεμισμένη σύριγγα
1 ml διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης κατασκευασμένη από γυαλί τύπου I με πώμα
εισχώρησης με έμβολο (ελαστομερές βρωμοβουτυλίου) και βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα 27 gauge
με αυτόματο μηχανισμό κάλυψης βελόνας.
Συσκευασίες της μίας, των τριών ή των τεσσάρων προγεμισμένων συριγγών με μηχανισμό κάλυψης βελόνας.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
-
Το κουτί περιέχει φύλλο οδηγιών χρήσης με τις πλήρεις οδηγίες χρήσης και χειρισμού.
-
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα του XGEVA πρέπει να ελέγχεται οπτικά. Το διάλυμα μπορεί να περιέχει ίχνη από ημιδιαφανή ως λευκά πρωτεϊνικά σωματίδια. Μην χρησιμοποιείτε το διάλυμα εάν είναι νεφελώδες, αποχρωματισμένο ή εάν περιέχει πολλά σωματίδια ή ξένη σωματιδιακή ύλη.
-
Μην ανακινείτε.
-
Για να αποφύγετε τη δυσφορία στο σημείο της ένεσης, αφήστε το φιαλίδιο ή την προγεμισμένη σύριγγα να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25°C) πριν από την ένεση και εγχύστε αργά.
-
Θα πρέπει να εγχύετε όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου ή της προγεμισμένης σύριγγας.
-
Για τη χορήγηση του denosumab συστήνεται βελόνα 27 gauge, εάν χρησιμοποιείτε το φιαλίδιο.
-
Δεν θα πρέπει να επανεισέρχεται στο φιαλίδιο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.