XOFLUZA F.C.TAB 80MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XOFLUZA 80MG/TAB
Θεραπεία της γρίπης
Το Xofluza ενδείκνυται για τη θεραπεία της μη επιπλεγμένης γρίπης σε ασθενείς ηλικίας 3 εβδομάδων και άνω.
Προφύλαξη από τη γρίπη κατόπιν έκθεσης
Το Xofluza ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη γρίπη κατόπιν έκθεσης σε άτομα ηλικίας 3
εβδομάδων και άνω.
Το Xofluza πρέπει να χρησιμοποιείται με βάση τις επίσημες συστάσεις.
Δοσολογία
Θεραπεία της γρίπης
Μια μονή δόση του baloxavir marboxil θα πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατό εντός 48
ωρών από την έναρξη του/των συμπτώματος(ων).
Προφύλαξη από τη γρίπη κατόπιν έκθεσης
Μια μονή δόση του baloxavir marboxil θα πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατό εντός 48 ωρών μετά από στενή επαφή με άτομο που είναι γνωστό ή εικάζεται ότι έχει γρίπη (βλ. παράγραφο 5.1).
Ενήλικες, έφηβοι, παιδιά και βρέφη (ηλικίας ≥ 3 εβδομάδων)
Η συνιστώμενη μονή δόση από του στόματος του baloxavir marboxil καθορίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 1).
Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά που αδυνατούν ή αντιμετωπίζουν δυσκολία στην κατάποση δισκίων ή όσοι χρειάζονται εντερική χορήγηση μπορούν εναλλακτικά να λάβουν θεραπεία με Xofluza κοκκία για πόσιμο εναιώρημα. Ανατρέξτε στο Xofluza κοκκία για πόσιμο εναιώρημα για πληροφορίες συνταγογράφησης.
Πίνακας 1. Δοσολογία του baloxavir marboxil με βάση το βάρος σώματος του ασθενούς (ηλικίας ≥ 3 εβδομάδων)| Σωματικό βάρος ασθενούς | Συνιστώμενη δόση από του στόματος |
| < 20 kg | Ανατρέξτε στο Xofluza κοκκία για πόσιμο εναιώρημα για πληροφορίες συνταγογράφησης. |
| ≥20 kg έως< 80 kg | Μονή δόση των 40 mg που λαμβάνεται ωςΗ΄ |
| ≥ 80 kg | Μονή δόση των 80 mg που λαμβάνεται ωςΗ΄ |
-
x δισκίο των 40 mg
-
x δισκία των 20 mg
-
x δισκίο των 80 mg
-
x δισκία των 40 mg
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χρήση μιας επαναληπτικής δόσης baloxavir marboxil για τη θεραπεία της μη επιπλεγμένης γρίπης ή για προφύλαξη κατόπιν έκθεσης σε μία εποχή γρίπης.
Ειδικοί Πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τάξης Α ή Β κατά Child-Pugh). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του baloxavir marboxil δεν έχει καθοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξης C κατά Child-Pugh).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του baloxavir marboxil σε πρόωρα νεογνά και σε παιδιά ηλικίας < 3 εβδομάδων δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με νερό.
Το Xofluza μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Xofluza δεν πρέπει να λαμβάνεται με προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα όπως καθαρτικά, αντιόξινα ή συμπληρώματα από του στόματος που περιέχουν σίδηρο, ψευδάργυρο, σελήνιο, ασβέστιο ή μαγνήσιο (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Δυσανεξία στη λακτόζη
Το Xofluza περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο-νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο baloxavir marboxil ή στον ενεργό μεταβολίτη του το baloxavir
Τα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του baloxavir στο πλάσμα. Το Xofluza δεν πρέπει να λαμβάνεται με προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα όπως καθαρτικά, αντιόξινα ή συμπληρώματα από το στόμα που περιέχουν σίδηρο, ψευδάργυρο, σελήνιο, ασβέστιο ή μαγνήσιο.
Ανοσολογική απόκριση στον ιό της γρίπης
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με εμβόλια γρίπης και το baloxavir marboxil. Σε μελέτες της φυσικώς αποκτηθείσας γρίπης, η θεραπεία με Xofluza δεν εξασθένησε τη χυμική απόκριση αντισωμάτων στη λοίμωξη της γρίπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του baloxavir marboxil σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Xofluza κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το baloxavir marboxil ή το baloxavir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Το
baloxavir marboxil και οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο γάλα θηλαζουσών επίμυων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα αποφευχθεί η θεραπεία με Xofluza λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα που διεξήχθησαν με baloxavir marboxil (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Xofluza δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Μετά την κυκλοφορία στην αγορά παρατηρήθηκαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν αναφορές αναφυλαξίας/αναφυλακτικών αντιδράσεων και λιγότερο σοβαρών μορφών αντιδράσεων υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων της κνίδωσης και του αγγειοοιδήματος. Από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο η κνίδωση παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες με εκτιμώμενη κατηγορία συχνότητας «όχι συχνή».
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί από την εμπειρία με το baloxavir marboxil μετά την κυκλοφορία στην αγορά (Πίνακας 2) με βάση αυθόρμητες αναφορές περιστατικών και περιστατικά από προγράμματα μη παρεμβατικής μελέτης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος στη MedDRA και η εκτίμηση της αντίστοιχης κατηγορίας συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ενήλικες, εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα (SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια (προτιμώμενος όρος (PT),MedDRA) | Συχνότητα |
| Διαταραχές τουΑνοσοποιητικού Συστήματος | Αναφυλαξίαα | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αναφυλακτικές αντιδράσειςα | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Υπερευαισθησίαα | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροιαβ | Συχνή |
| Έμετοςβ | Συχνή | |
| Ισχαιμική κολίτιδαα | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Κνίδωσηβ | Όχι συχνή |
| Αγγειοοίδημαα | Μη γνωστής συχνότητας |
αΔεν αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες.
βΟ υπολογισμός της συχνότητας βασίζεται σε ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας του baloxavir marboxil σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 εβδομάδων έως <12 ετών) προσδιορίστηκε από δεδομένα που συλλέχθηκαν από μελέτες θεραπείας και προφύλαξης μετά την έκθεση. και για ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω από τη μελέτη οικιακής μετάδοσης της γρίπης Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εντοπίστηκαν από την εμπειρία από τις κλινικές δοκιμές.
Αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλαξία, κνίδωση και αγγειοοίδημα (πρήξιμο προσώπου, βλεφάρων και χειλιών) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά από την εμπειρία κλινικών δοκιμών| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα (SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια(προτιμώμενος όρος (PT), MedDRA) | Συχνότητα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Συχνή |
| Έμετος | Συχνή | |
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Εξάνθημα | Συχνή |
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Αναφορές υπερδοσολογίας με το baloxavir marboxil έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων που αναφέρθηκε υπερδοσολογία, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα δεδομένα δεν επαρκούν για να καθοριστούν ποιά συμπτώματα μπορεί να αναμένονται ως αποτέλεσμα μιας υπερδοσολογίας.
Διαχείριση
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για το Xofluza. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει η καθιερωμένη υποστηρικτική ιατρική φροντίδα με βάση τα σημεία και τα συμπτώματα του ασθενούς.
Το baloxavir είναι απίθανο να απομακρυνθεί σημαντικά με αιμοκάθαρση λόγω της υψηλής σύνδεσης με τις πρωτεΐνες ορού.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XOFLUZA 80MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιιικά. Κωδικός ATC:
J05AX25.
Μηχανισμός δράσης
Το baloxavir marboxil είναι ένα προ-φάρμακο το οποίο μετατρέπεται μέσω υδρόλυσης στο baloxavir, την ενεργό μορφή που ασκεί την αντιγριπική δραση. Το baloxavir δρα στην cap-εξαρτώμενη ενδονουκλεάση (CEN), ένα ειδικό στον ιό της γρίπης ένζυμο στην υπομονάδα όξινης πολυμεράσης (ΡΑ) του ιικού συμπλέγματος πολυμεράσης του RNA και εμποδίζει έτσι τη μεταγραφή των γονιδιωμάτων του ιού της γρίπης με αποτέλεσμα την αναστολή της αναπαραγωγής του ιού της γρίπης.
Δράση in vitro
Η συγκέντρωση αναστολής κατά 50% (IC50) του baloxavir ήταν 1,4 έως 3,1 nmol/L για τους ιούς της γρίπης Α και 4,5 έως 8,9 nmol/L για τους ιούς της γρίπης Β σε μία δοκιμασία αναστολής ενζύμου.
Σε μία δοκιμασία κυτταροκαλλιέργειας MDCK, οι τιμές της διάμεσης δραστικής συγκέντρωσης 50% (EC50) του baloxavir ήταν 0,73 nmol/L (n=31, εύρος: 0,20-1,85 nmol/L) για στελέχη υποτύπου Α/Η1Ν1, 0,83 nmol/L (n=33, εύρος: 0,35-2,63 nmol/L) για στελέχη υποτύπου Α/Η3Ν2, και 5,97 nmol/L (n=30, εύρος: 2,67-14,23 nmol/L) για στελέχη τύπου Β.
Σε μια δοκιμασία μείωσης του τίτλου του ιού βασιζόμενη σε MDCK κύτταρα, οι τιμές της δραστικής συγκέντρωσης 90% (EC90) του baloxavir βρέθηκαν στο εύρος από 0,46 έως 0,98 nmol/L για ιούς υποτύπου Α/Η1Ν1 και Α/Η3Ν2, 0,80 έως 3,16 nmol/L για ιούς υποτύπου πτηνών Α/Η5Ν1 και Α/Η7Ν9, και 2,21 έως 6,48 nmol/L για ιούς τύπου Β.
Ανθεκτικότητα
Οι ιοί που φέρουν τις μεταλλάξεις PA/I38T/F/M/N/S ή τη μετάλλαξη PA/T20K που επιλέχθησαν in vitro ή σε κλινικές μελέτες επιδεικνύουν μειωμένη ευαισθησία στο baloxavir. Οι μεταλλάξεις PA/I38T/F/M/N/S οδηγούν σε μια αύξηση στις τιμές EC50 που κυμαίνονται από 11 έως 57 φορές για τους ιούς της γρίπης Α και 2 έως 8 φορές για τους ιούς της γρίπης Β. Η μετάλλαξη PA/T20K οδήγησε σε 7πλάσια αύξηση στην τιμή EC50 για τον ιό της γρίπης Β.
Στις τέσσερις μελέτες φάσης 3 για τη θεραπεία της μη επιπλεγμένης γρίπης και σε μία μελέτη φάσης 3β για την οικιακή μετάδοσης της γρίπης , δεν ανιχνεύθηκε ανθεκτικότητα στο baloxavir στα στελέχη που απομονώθηκαν κατά την έναρξη. Στις δύο μελέτες ενηλίκων και εφήβων για τη θεραπεία με baloxavir marboxil, μεταλλάξεις PA/I38T/M/N που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία ανιχνεύθηκαν σε 36/370 (9,7%) και σε 15/290 (5,2%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με baloxavir marboxil αλλά δεν ανιχνεύθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως < 12 ετών (Ministone 2 (CP40563)), εμφανίστηκαν μεταλλάξεις κατά τη θεραπεία, PA/I38T/M/S σε 11 από τα 57 (19,3%) άτομα που είχαν προσβληθεί από γρίπη στην ομάδα θεραπείας με baloxavir marboxil.
Στη μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 1 έτους (Ministone-1 (CP40559)), PA/I38T και PA/T20K ανιχνεύθηκαν σε 2 από τα 13 (15,4 %) άτομα που είχαν προσβληθεί από γρίπη που έλαβαν θεραπεία με baloxavir marboxil.
Στη μελέτη φάσης 3 της προφύλαξης κατόπιν έκθεσης(Blockstone (1719T0834)), βρέθηκαν μεταλλάξεις PA/I38T/M σε 10 από 374 (2,7%) άτομα που έλαβαν θεραπεία με baloxavir marboxil. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις PA/I38 σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, με εξαίρεση 2 άτομα που έλαβαν baloxavir marboxil ως φάρμακο διάσωσης.
Σε μελέτη φάσης 3β για την οικιακή μετάδοση της γρίπης, οι μεταλλάξεις που προέκυψαν από τη θεραπεία, PA/I38M/N/T, ανιχνεύθηκαν σε 15 από τους 208 ασθενείς δείκτες που προσβλήθηκαν από γρίπη (7,2%) στην ομάδα του baloxavir marboxil.
Το baloxavir είναι δραστικό in vitro έναντι ιών της γρίπης που θεωρούνται ανθεκτικοί στον αναστολέα νευραμινιδάσης, συμπεριλαμβανομένων στελεχών με τις εξής μεταλλάξεις: Η274Υ σε A/H1N1, E119V και R292K σε A/H3N2, R152K και D198E στον ιό τύπου Β, H274Y σε A/H5N1, R292K σε A/H7N9.
Κλινικές δοκιμές
Θεραπεία της μη επιπλεγμένης γρίπης Ενήλικες και έφηβοι ασθενείς
Η Capstone 1 (1601T0831), ήταν μια φάσης 3 τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ιαπωνία και τις ΗΠΑ για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μιας μονής από του στόματος δόσης δισκίου του baloxavir marboxil σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και με την οσελταμιβίρη σε διαφορετικά υγιείς ενήλικες και εφήβους ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών έως ≤ 64 ετών) με μη επιπλεγμένη γρίπη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν baloxavir marboxil (ασθενείς που ζύγιζαν 40 έως <80 kg έλαβαν 40 mg και ασθενείς που ζύγιζαν ≥ 80 kg έλαβαν 80 mg), οσελταμιβίρη 75 mg δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες (μόνο εάν ήταν ηλικίας ≥ 20 ετών) ή εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση της δόσης πραγματοποιήθηκε εντός 48 ωρών από την πρώτη έναρξη των συμπτωμάτων.
Συνολικά 1436 ασθενείς (από τους οποίους 118 ήταν ηλικίας ≥ 12 ετών έως ≤ 17 ετών) εντάχθηκαν την περίοδο της γρίπης του 2016-2017 στο Βόρειο Ημισφαίριο. Το κυρίαρχο στέλεχος του ιού της γρίπης σε αυτή τη μελέτη ήταν ο υποτύπος A/H3 (84,8% έως 88,1%) ακολουθούμενος από τον τύπο Β (8,3% έως 9,0%) και τον υποτύπο A/H1N1pdm (0,5% έως 3,0%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος έως την ανακούφιση των συμπτωμάτων (βήχας, πονόλαιμος, κεφαλαλγία, ρινική συμφόρηση, πυρεξία ή ρίγη, πόνος στους μύς ή στις αρθρώσεις, και κόπωση) (TTAS). To baloxavir marboxil προκάλεσε μια στατιστικά σημαντική μέιωση του TTAS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 4).
Πίνακας 4. Capstone 1: Χρόνος έως την ανακούφιση των συμπτωμάτων (baloxavir marboxil έναντι εικονικού φαρμάκου),σε πληθυσμό ITTI*| Χρόνος έως την ανακούφιση των συμπτωμάτων (Διάμεσος [ώρες]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg(95% CI) N=455 | Εικονικό φάρμακο (95% CI)N=230 | Διαφορά μεταξύ του Baloxavir marboxil και του εικονικού φαρμάκου(95% CI για διαφορά) | P-value |
| 53,7(49,5, 58,5) | 80,2(72,6, 87,1) | -26,5(−35,8, −17,8) | < 0,0001 |
| CI: Διάστημα εμπιστοσύνης | |||
*ITTI: Ο μολυνσμένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας(ITTI) αποτελούνταν από ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο της μελέτης με επιβεβαιωμένη διάγνωση γρίπης. Η επιβεβαίωση της γρίπης βασίστηκε στα αποτελέσματα της RT-PCR την ημέρα 1.
Όταν η ομάδα του baloxavir marboxil συγκρίθηκε με την ομάδα της οσελταμιβίρης, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο TTAS (53,5 ώρες έναντι 53,8 ώρες, αντίστοιχα).
Το διάμεσο (95% CI) TTAS ήταν 49,3 (44,0, 53,1) και 82,1 (69,5, 92,9) ώρες για ασθενείς που ήταν
συμπτωματικοί για > 0 έως ≤ 24 ώρες, και 66,2 (54,4, 74,7) και 79,4 (69,0, 91,1) ώρες για ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί για > 24 έως ≤ 48 ώρες για το baloxavir marboxil και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Ο διάμεσος χρόνος για την υποχώρηση του πυρετού σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με baloxavir marboxil ήταν 24,5 ώρες (95% CI: 22,6, 26,6) σε σύγκριση με 42,0 ώρες (95% CI: 37,4, 44,6) σε εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια του πυρετού στην ομάδα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με την ομάδα της οσελταμιβίρης.
Η Capstone 2 (1602Τ0832), ήταν μια φάσης 3 τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μιας μονής από του στόματος δόσης δισκίου του baloxavir marboxil σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και με την οσελταμιβίρη σε
ενήλικες και εφήβους ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών) με μη επιπλεγμένη γρίπη που είχαν τουλάχιστον ένα παράγοντα ξενιστή που προδιέθετε για την ανάπτυξη επιπλοκών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μια μονή από του στόματος δόση του baloxavir marboxil (σύμφωνα με το βάρος όπως στην Capstone 1), οσελταμιβίρη 75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες, ή εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση της δόσης πραγματοποιήθηκε εντός 48 ωρών από την πρώτη έναρξη των συμπτωμάτων.
Από τους συνολικά 2184 ασθενείς, 59 ήταν ηλικίας ≥ 12 έως ≤ 17 ετών, 446 ήταν ηλικίας ≥ 65 έως ≤ 74 ετών, 142 ήταν ηλικίας ≥ 75 έως ≤ 84 ετών και 14 ήταν ηλικίας ≥ 85 ετών. Οι επικρατέστεροι ιοί της γρίπης σε αυτή τη μελέτη ήταν ο υποτύπος Α/Η3 (46,9% έως 48,8%) και η γρίπη Β (38,3% έως 43,5%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων της γρίπης (βήχας, πονόλαιμος, κεφαλαλγία, ρινική συμφόρηση, πυρεξία ή ρίγη, πόνος στους μυς ή στις αρθρώσεις, και κόπωση) (TTIS). Το baloxavir marboxil προκάλεσε μια στατιστικά σημαντική μείωση του TTIS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).
Πίνακας 5. Capstone 2: Χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων της γρίπης (baloxavir marboxil έναντι εικονικού φαρμάκου), σε πληθυσμό ITTI| Χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων της γρίπης (Διάμεσος [ώρες]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg(95% CI) N=385 | Εικονικό φάρμακο (95% CI) N=385 | Διαφορά μεταξύ του Baloxavir marboxil και του εικονικού φαρμάκου(95% CI για διαφορά) | P-value |
| 73,2(67,5, 85,1) | 102,3(92,7, 113,1) | -29,1(−42,8, −14,6) | < 0,0001 |
Όταν η ομάδα του baloxavir marboxil συγκρίθηκε με την ομάδα της οσελταμιβίρης, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο TTIS (73,2 ώρες έναντι 81,0 ώρες, αντίστοιχα).
Το διάμεσο (95% CI) TTIS ήταν 68,6 (62,4, 78,8) και 99,1 (79,1, 112,6) ώρες για ασθενείς που ήταν
συμπτωματικοί για > 0 έως ≤ 24 ώρες και 79,4 (67,9, 96,3) και 106,7 (92,7, 125,4) ώρες για ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί για > 24 έως ≤ 48ώρες για το baloxavir marboxil και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Για τους ασθενείς που έχουν μολυνθεί με τον ιό τύπου Α/Η3, το διάμεσο TTIS ήταν μικρότερο στην ομάδα του baloxavir marboxil συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αλλά δε συγκρίθηκε με την ομάδα της οσελταμιβίρης (βλ. Πίνακα 6). Στην υποομάδα των ασθενών που είχαν μολυνθεί με τον ιό τύπου Β, το διάμεσο TTIS ήταν μικρότερο στην ομάδα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και της οσελταμιβίρης (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6. Χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων με βάση τον υπότυπο του ιού της γρίπης, σε πληθυσμό ITTI*| Χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων (Ώρες) Διάμεσος [95% CI] | |||
| Ιός | Baloxavir marboxil | Εικονικό φάρμακο | Οσελταμιβίρη |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68.2 |
| [62,4, 91,6] | [88,4, 113,4] | [53,9, 81,0] | |
| N= 180 | N= 185 | N= 190 | |
| B | 74,6 | 100.6 | 101.6 |
| [67,4, 90,2) | [82,8, 115,8] | [90,5, 114,9] | |
| N= 166 | N= 167 | N= 148 | |
Ο διάμεσος χρόνος έως την υποχώρηση του πυρετού ήταν 30,8 ώρες (95% CI: 28,2, 35,4) στην ομάδα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με 50,7 ώρες (95% CI: 44,6, 58,8) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν παρατηρήθηκαν σαφείς διαφορές μεταξύ της ομάδας του baloxavir marboxil και της ομάδας της οσελταμιβίρης.
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών σχετιζόμενων με τη γρίπη (θάνατος, νοσηλεία, ιγμορίτιδα, μέση ωτίτιδα, βρογχίτιδα, και/ή πνευμονία) ήταν 2,8% (11/388 ασθενείς) στην ομάδα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με 10,4% (40/386 ασθενείς) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η χαμηλότερη συνολική συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών σχετιζόμενων με τη γρίπη στην ομάδα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου οφειλόταν κυρίως στις χαμηλότερες συχνότητες εμφάνισης βρογχίτιδας (1,8% έναντι 6,0%, αντίστοιχα) και ιγμορίτιδας (0,3% έναντι 2,1%, αντίστοιχα).
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 1 < 12 ετών)
Η μελέτη Ministone-2 (CP40563) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη, σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και τη φαρμακοκινητική μιας μονής από του στόματος δόσης κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα του baloxavir marboxil σε σύγκριση με την οσελταμιβίρη σε κατά τα άλλα υγιείς παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως < 12 ετών) με συμπτώματα που μοιάζουν με της γρίπης.
Συνολικά 173 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν μια μονή από του στόματος δόση baloxavir marboxil με βάση το σωματικό βάρος (2 mg/kg για ασθενείς βάρους < 20 kg ή 40 mg για ασθενείς βάρους ≥ 20 kg) ή οσελταμιβίρη ( δόση με βάση το σωματικό βάρος) για 5 ημέρες. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν α παρακεταμόλη όπως απαιτείται. Ασθενείς με παράγοντες ξενιστή που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη επιπλοκών ((14% (25/173)) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Το κυρίαρχο στέλεχος του ιού της γρίπης σε αυτή τη μελέτη ήταν ο υποτύπος A/H3. Πρωταρχικός στόχος ήταν να συγκριθεί η ασφάλεια μιας εφάπαξ δόσης baloxavir marboxil με 5 ημέρες οσελταμιβίρης χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα. Ένας δευτερεύων στόχος ήταν ήταν η σύγκριση της αποτελεσματικότητας του baloxavir marboxil με την οσελταμιβίρη με βάση τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έως την ανακούφιση των σημείων και συμπτωμάτων της γρίπης (βήχας και ρινικά συμπτώματα, χρόνος επιστροφής στα φυσιολογικά επίπεδα υγείας και δραστηριότητας και διάρκεια πυρετού).
Ο χρόνος μέχρι την ανακούφιση των σημείων και συμπτωμάτων της γρίπης ήταν συγκρίσιμος μεταξύ της ομάδας baloxavir marboxil (διάμεσος 138,1 ώρες [95% CI: 116,6, 163,2]) και της ομάδας οσελταμιβίρης (διάμεσος 150 ώρες [95% CI: 115,0, 165,7]) (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7. Χρόνος έως την ανακούφιση των σημείων και συμπτωμάτων της γρίπης, σε πληθυσμό ITTI| Χρόνος έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων (Διάμεσος [ώρες]) | |
| Baloxavir marboxil | Οσελταμιβίρη |
| (95% CI) | (95% CI) |
| N=80 | N=43 |
| 138,1 | 150,0 |
| (116,6, 163,2) | (115,0, 165,7) |
Η διάμεση διάρκεια του πυρετού ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας baloxavir marboxil (41,2 ώρες [95% CI: 24,5, 45,7]) και της ομάδας οσελταμιβίρης (46,8 ώρες [95% CI: 30,0, 53,5]).
Η συνολική επίπτωση των επιπλοκών που σχετίζονται με τη γρίπη (θάνατος, νοσηλεία, πνευμονία, βρογχίτιδα, ιγμορίτιδα, μέση ωτίτιδα, εγκεφαλίτιδα/εγκεφαλοπάθεια, εμπύρετοι σπασμοί, μυοσίτιδα) ήταν 7,4% (6/81 ασθενείς) στην ομάδα του baloxavir marboxil και 7% (3 /43 ασθενείς) στην ομάδα της οσελταμιβίρης. Η επίπτωση της μέσης ωτίτιδας ήταν 3,7% (3/81 ασθενείς) στην ομάδα του baloxavir marboxil και 4,7% (2/43 ασθενείς) στην ομάδα της οσελταμιβίρης. Ιγμορίτιδα, πνευμονία
και βρογχίτιδα εμφανίστηκαν σε έναν ασθενή η κάθε μια, στην ομάδα baloxavir marboxil και εμπύρετοι σπασμοί εμφανίστηκαν σε έναν ασθενή στην ομάδα της οσελταμιβίρης.
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας < 1 έτους)
Η Ministone-1 (CP40559) ήταν μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης baloxavir marboxil σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 1 έτους) με συμπτώματα που μοιάζουν με της γρίπης. Ο νεότερος ασθενής που εντάχθηκε ήταν ηλικίας 3 εβδομάδων. Η παρέκταση της αποτελεσματικότητας σε < 1 έτος βασίστηκε στην αντιστοίχιση της έκθεσης από ενήλικες και μεγαλύτερα παιδιά.
Συνολικά 48 ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ από του στόματος δόση baloxavir marboxil με βάση το σωματικό βάρος και την ηλικία (2 mg/kg για ασθενείς ≥ 3 μηνών (N=39), 1 mg/kg για ασθενείς ≥ 4 εβδομάδων έως < 3 μηνών (N=8) και 1 mg/kg για ασθενείς <4 εβδομάδων (N=1)). Το κυρίαρχο στέλεχος του ιού της γρίπης σε αυτή τη μελέτη ήταν ο υποτύπος A/H3. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ΦK μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης baloxavir marboxil. Ένας δευτερεύων στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του baloxavir marboxil με βάση τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου για την ανακούφιση των σημείων και συμπτωμάτων της γρίπης (βήχας και ρινικά συμπτώματα, χρόνος επιστροφής στα φυσιολογικά επίπεδα υγείας και δραστηριότητας και διάρκεια του πυρετού). Δεν εντοπίστηκαν νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια.
Προφύλαξη από τη γρίπη κατόπιν έκθεσης
Η Blockstone (1719T0834) ήταν μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 749 άτομα στην Ιαπωνία για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μιας μονής από του στόματος δόσης δισκίου ή μιας μονής δόσης κοκκίων του baloxavir marboxil σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για την προφύλαξη από τη γρίπη κατόπιν έκθεσης. Τα άτομα ήταν οικιακές επαφές μολυσμένων από τη γρίπη ασθενών δεικτών.
Υπήρχαν 607 άτομα ηλικίας ≥ 12 ετών , και 142 άτομα 1 έως < 12 ετών τα οποία έλαβαν είτε baloxavir marboxil σε δόση σύμφωνα με το βάρος, όπως στις μελέτες θεραπείας, είτε εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφεία των ατόμων (73%) εντάχθηκαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων στην ομάδα των ασθενών δεικτών. Τα επικρατέστερα στελέχη του ιού της γρίπης στους ασθενείς δείκτες ήταν ο υπότυπος A/H3 (48,6%) και ο υπότυπος A/H1N1pdm (47,5%) ακολουθούμενος από τη γρίπη Β (0,7%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων της οικίας που μολύνθηκαν από τον ιό της γρίπης και παρουσιάστηκαν με πυρετό και τουλάχιστον ένα αναπνευστικό σύμπτωμα κατά την περίοδο από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 10.
Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση του ποσοστού των ατόμων με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη κλινική γρίπη από 13,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 1,9% στην ομάδα του baloxavir marboxil (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8. Ποσοστό ατόμων με ιό γρίπης, πυρετό και τουλάχιστον ένα αναπνευστικό σύμπτωμα (baloxavir έναντι εικονικού φαρμάκου)| Ποσοστό ατόμων με ιό γρίπης, πυρετό και τουλάχιστον ένα αναπνευστικό σύμπτωμα (%) mITT*πληθυσμός | |||
| Baloxavir marboxil (95% CI) | Εικονικό φάρμακο(95% CI) | Προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (95% CI) | P-value |
| N=374 | N=375 | < 0,0001 | |
| 1,9 | 13,6 | 0,14 | |
| (0,8, 3,8) | (10,3, 17,5) | (0,06, 0,30) | |
| Ποσοστό ατόμων ≥ 12 ετών με ιό γρίπης, πυρετό και τουλάχιστον ένα αναπνευστικό σύμπτωμα(%) | |||
| N = 303 | N = 304 | < 0,0001 | |
| 1,3 | 13,2 | 0,10 | |
| (0,4, 3,3) | (9,6, 17,5) | (0,04, 0,28) | |
| Ποσοστό ατόμων 1 έως < 12 ετών με ιό γρίπης, πυρετό και τουλάχιστον ένα αναπνευστικό σύμπτωμα (%) | |||
| N = 71 | N = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9, 11,9) | (8, 26) | (0,08, 0,90) | |
*mITT: τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας. Ο πληθυσμός mITT περιελάμβανε όλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν το φάρμακο της μελέτης και είχαν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας μετά την έναρξη, μεταξύ των μελών της οικογενείας των ασθενών που είχαν μολυνθεί από γρίπη. Ο πληθυσμός mITT αναλύθηκε ως τυχαιοποιημένος
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, το baloxavir marboxil μετατρέπεται εκτενώς στον ενεργό μεταβολίτη του, το baloxavir. Η συγκέντρωση του baloxavir marboxil στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλή ή κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (<0,100 ng/mL).
Οι φαρμακοκινητικές (ΦK) παράμετροι του baloxavir έχουν χαρακτηριστεί σε υγιείς ενήλικες και σε ασθενείς με γριπώδη συμπτώματα. Η ΦK του baloxavir περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο ΦΚ πληθυσμού με μοντέλο διάθεσης δύο διαμερισμάτων με διαδικασίες απορρόφησης και αποβολής πρώτης τάξης, συμπεριλαμβανομένου ενός σιγμοειδούς μοντέλου Emax για την ποσοτικοποίηση της ωρίμανσης κάθαρσης με την ηλικία στα βρέφη. Το σωματικό βάρος και η φυλή βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στη ΦΚ.
Σε ενήλικες μετά από εφάπαξ χορήγηση baloxavir marboxil στις θεραπευτικές δόσεις, η εκτιμώμενη μέση AUC0-inf του baloxavir ήταν 9.580 και 4.750 ng.hr/mL, και η εκτιμώμενη μέση Cmax ήταν 95,2 και 62,4 ng/ml στον Ασιατικό και μη Ασιατικό πληθυσμό, αντίστοιχα.
Μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση των 80 mg του baloxavir marboxil, ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) είναι περίπου 4 ώρες σε κατάσταση νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του baloxavir μετά από την από του στόματος δόση του baloxavir marboxil δεν έχει τεκμηριωθεί.
Επίδραση της τροφής
Σε μελέτη επίδρασης της τροφής, μετά τη χορήγηση δόσης 40 mg baloxavir marboxil σε υγιείς εθελοντές, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-inf) του baloxavir μειώθηκαν κατά 48 % (γεωμετρική μέση τιμή (CV %) 67,6 (40,0) έναντι 130 (24,1)
ng/mL) και 36 % (γεωμετρική μέση τιμή (SD) 4540 (38,8) έναντι 7090 (19,6) ng.hr/mL) σε συνθήκες σίτισης (γεύμα περίπου 400 έως 500 kcal συμπεριλαμβανομένων 150 kcal από λιπαρά) σε σχέση με συνθήκες νηστείας, αντίστοιχα. Το Tmax ήταν αμετάβλητο υπό την παρουσία τροφής. Σε κλινικές μελέτες δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα όταν το baloxavir λήφθηκε με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Σε μια μελέτη in vitro, η δέσμευση του baloxavir σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του ορού, κυρίως σε αλβουμίνη, είναι 92,9% έως 93,9%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του baloxavir κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης αποβολής (Vz/F) μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση του baloxavir marboxil είναι περίπου 1180 Lσε Καυκάσιους και 647 L σε Ιάπωνες. Οι εκτιμήσεις των ΦK παραμέτρων του πληθυσμού ήταν 260 L για τον φαινομενικό περιφερειακό όγκο κατανομής (Vz/F) και 489 L και 735 L για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής (Vc/F) στον Ασιατικό και μη Ασιατικό πληθυσμό, αντίστοιχα.
Βιομετατασχηματισμός
Το baloxavir μεταβολίζεται κυρίως από το UGT1A3 για να σχηματίσει ένα γλυκουρονίδιο με μια μικρή συνεισφορά από το CYP3A4 στο σχηματισμό ενός σουλφοξειδίου.
Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων
Με βάση in vitro και in vivo μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων (drug-drug interaction - DDI), το baloxavir marboxil και το baloxavir δεν αναμένεται να αναστέλλουν ισοένζυμα των οικογενειών CYP ή UGT ή να προκαλούν σημαντική επαγωγή των ενζύμων CYP.
Με βάση in vitro μελέτες μεταφορέων και in vivo μελέτες DDI δεν αναμένεται σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ του baloxavir marboxil ή του baloxavir και των φαρμάκων που αποτελούν υποστρώματα των εξής μεταφορέων: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, ή MATE2K.
Απέκκριση
Μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση των 40 mg του [14C]-επισημασμένου baloxavir marboxil, το ποσοστό της συνολικής ραδιενέργειας που απεκρίθηκε στα κόπρανα ήταν 80,1% της χορηγούμενης δόσης, με τα ούρα να αντιπροσωπεύουν το 14,7% (3,3% και 48,7% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε ως baloxavir στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα).
Αποβολή
Από τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού εκτιμήθηκε μια φαινόμενη κάθαρση πλάσματος (CL/F) 5,47 l/h και 11,02 l/h για το baloxavir στους Ασιατικούς και μη Ασιατικούς πληθυσμούς, αντίστοιχα.
Οι αναλύσεις ΦΚ του πληθυσμού υπολόγισαν μια φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) 5,47
l/h και 11,02 l/h για το baloxavir στους Ασιατικούς και μη Ασιατικούς πληθυσμούς, αντίστοιχα. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2,z) της τελικής αποβολής του baloxavir μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση του baloxavir marboxil είναι 79,1, 50,3, 29,4 ώρες σε Καυκάσιους
ενήλικες και σε εφήβους και παιδιατρικά ατόμα, αντίστοιχα. Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) του baloxavir και ο φαινόμενος όγκος κατανομής για το κεντρικό διαμέρισμα (Vc/F) αυξήθηκαν με βάση το σωματικό βάρος με διαφορετικούς εκθέτες, επομένως η ημίσεια ζωή είναι μικρότερη σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος (δηλ. πιο μικρό t1/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες (βλ. Πίνακα 9 και υποπαράγραφο – «Φυλή» παρακάτω).
Πίνακας 9. Χρόνος ημίσειας ζωής του baloxavir ανά ηλικία και φυλή| Ηλικίας < 12 ετών | Ηλικίας ≥ 12 ετών | |||
| Μη Ασιάτες | Ασιάτες | Μη Ασιάτες | Ασιάτες | |
| t1/2 (h)Μέση τιμή (SD) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα
Μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση του baloxavir marboxil, το baloxavir εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική εντός του εύρους δόσης από 6 mg έως 80 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος είναι μία σημαντική συμμεταβλητή για τη φαρμακοκινητική του baloxavir βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, ανεξαρτήτως από την ηλικία. Οι δοσολογικές συστάσεις για το baloxavir marboxil βασίζονται στο σωματικό βάρος τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Φύλο
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν εντόπισε κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του baloxavir. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο.
Φυλή
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η φυλή είναι μια ανεξάρτητη από την ηλικία συμμεταβλητή της CL/F και του Vc/F του baloxavir επιπλέον του σωματικού βάρους˙ ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του baloxavir marboxil με βάση τη φυλή.
Ηλικία
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τη χρήση των συγκεντρώσεων του baloxavir στο πλάσμα από τις κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας 1έως 85 ετών δεν εντόπισε την ηλικία ως σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του baloxavir. Σε μια ανάλυση ΦK του πληθυσμού που περιελάμβανε 57 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους, η ηλικία επηρέασε σημαντικά το CL/F του baloxavir. Εκτίμηθηκε ένας χρόνος ημιζωής ωρίμανσης 38,3 εβδομάδων. Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του baloxavir marboxil με βάση την ηλικία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα του baloxavir συλλέχθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 3 εβδομάδων έως
< 12 ετών. Το προσαρμοσμένο ως προς το σωματικό βάρος δοσολογικό σχήμα (2 mg/kg έως 20 kg και 40 mg για ≥ 20 kg) παρέχει παρόμοιες εκθέσεις στο baloxavir με τις θεραπευτικές προσαρμοσμένες ως προς το σωματικό βάρος δόσεις baloxavir marboxil σε ενήλικες (40 mg για ενήλικες ασθενείς < 80 kg και 80 mg για ενήλικες ασθενείς ≥ 80 kg) τόσο σε Ασιατικούς όσο και σε μη Ασιατικούς πληθυσμούς (βλ. Πίνακα 10).
Πίνακας 10. Διάμεσες (5ο – 95ο εκατοστημόριο) φαρμακοκινητικές παράμετροι του baloxavir σε μη Ασιάτες ασθενείς ηλικίας 3 εβδομάδων και άνω που έλαβαν εφάπαξ χορήγηση baloxavir marboxil από το στόμα| Ηλικιακή ομάδα | Δοσολογική ομάδα* | N | AUC0-inf (ng.hr/mL) | Cmax (ng/mL) | C72(ng/mL) | Tmax (hr) | T1/2(hr) |
| 22 - < 28 ημέρ ες | 1 mg/kg** | 1 | 2640 [ΜΔ,ΜΔ]*** | 66.9 [ΜΔ,ΜΔ] | 8.71 [ΜΔ,ΜΔ] | 5 [ΜΔ,ΜΔ] | 23.4 [ΜΔ,ΜΔ] |
| 28 ημέρες- <3μήνες | 1 mg/kg** | 8 | 2580[864,4880] | 57,1[37,1,80,4] | 9,53[1,3,20,3] | 6,5[2,13] | 25,2[13,32,8] |
| 3 μήνες- < 1 έτ ος | 2 mg/kg | 37 | 5670[1800,11900] | 144[48,8,294] | 18,4[4,43,41,5] | 5,09[2,13] | 22,9[15,5,30,3] |
| 1 - < 2 έτη | 2 mg/kg | 8 | 3260[1670,5970] | 95,5[33,1,215] | 10,0[2,02,14,2] | 3,56[1,5,7] | 23[11,6,38,8] |
| 2 - < 12 έτη | 2 mg/kg | 32 | 4490[765,9070] | 116[21,4,272] | 15,0[3,06,32,2] | 3,94[1,5,7,5] | 24,2[17,4,35,3] |
| 40 mg | 64 | 4650[1770,9130] | 87,1[31,1,147] | 19,1[7,36,39,2] | 5,51[2,5,10,5] | 33,8[21,7,52,4] | |
| 12 - < 18 έτη | 40 mg | 44 | 3520[1230,7470] | 52,7[17,5,94,3] | 15,5[5,76,31,2] | 4,32[1,5,7,5] | 42,9[32,69] |
| 80 mg | 13 | 6600[2730,11600] | 83,7[43,9,147] | 29,6[12,1,51,7] | 5,19[1,13] | 50,7[34,2,64,5] | |
| 18 έτη και άνω | 40 mg | 310 | 3470[1440,6350] | 47,4[20,6,86,2] | 15,4[6,36,27,8] | 4,67[1,5,10] | 47,7[31,2,67,5] |
| 80 mg | 338 | 5880[2270,11200] | 73,4[27,5,141] | 26,2[10,7,49,4] | 5,19[2,11] | 52,8[33,6,76,2] |
* Οι δοσολογικές ομάδες βασίζονται στο σωματικό βάρος: < 20 kg: 2 mg/kg· ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg· ≥ 80 kg: 80 mg·
** Για τις ηλικιακές κατηγορίες χωρίς παρατηρήσεις ΦΚ στη συνιστώμενη δόση baloxavir baloxavir, η μοντελοποίηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού προβλέπει ότι μια δόση 2 mg/kg σε παιδιά ηλικίας 22 ημερών έως 3 μηνών παράγει παρόμοια έκθεση με τους ενήλικες και τα μεγαλύτερα παιδιά.
***ΜΔ: Μη διαθέσιμο
Η φαρμακοκινητική της μπαλοξαβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 3 εβδομάδων δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που συλλέχθηκαν σε 181 ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών δείχνουν ότι η έκθεση στο baloxavir στο πλάσμα ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών ηλικίας ≥ 12 έως 64 ετών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του baloxavir σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τάξης Α και Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν αξιολογηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του baloxavir marboxil ή του baloxavir. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να μεταβάλει την αποβολή του baloxavir marboxil ή του baloxavir.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XOFLUZA 80MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονουδρική
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)
Ποβιδόνη K25 (E1201) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Λεπτό υμένιο
Υπρομελλόζη (Ε464) Τάλκης (E553b)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Xofluza 20 mg και 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
7 χρόνια
Xofluza 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
5 χρόνια
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας αποθήκευσης. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Συσκευασία κυψέλης (OPA/φύλλο αλουμινίου/PVC, σφραγισμένο με φύλλο αλουμινίου). Συσκευασίες
Xofluza 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
1 συσκευασία κυψέλης που περιέχει 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Xofluza 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
1 συσκευασία κυψέλης που περιέχει 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 1 συσκευασία κυψέλης που περιέχει 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Xofluza 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
1 συσκευασία κυψέλης που περιέχει 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο