YERVOY C/S.SOL.IN 5MG/ML

Μελάνωμα

Το YERVOY ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενηλίκους και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, επιτυγχάνεται μια αύξηση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS) για το συνδυασμό nivolumab με ipilimumab μόνο σε ασθενείς που έχουν χαμηλό επίπεδο έκφρασης του PD-L1 στον όγκο (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Καρκίνωμα νεφρών (RCC)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών ενδιάμεσου/υψηλού κινδύνου με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών (βλ. παράγραφο 5.1).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab και 2 κύκλους πλατινούχου χημειοθεραπείας ενδείκνυται για την πρώτης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ενήλικες των οποίων οι όγκοι δεν φέρουν μετάλλαξη ευαισθητοποίησης του EGFR ή μετάθεση ALK.

Κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα (MPM)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα.

Ορθοκολικός καρκίνος (CRC)με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχιών (dMMR) ή υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ορθοκολικό καρκίνο με ανεπαρκή επιδιόρθωση αναντιστοιχιών ή υψηλού βαθμού μικροδορυφορική αστάθεια στα ακόλουθα πλαίσια:

• θεραπεία πρώτης γραμμής του μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου,

• θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).

Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο, προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων με έκφραση του PD-L1 στα νεοπλασματικά κύτταρα ≥ 1%.

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μη χειρουργήσιμο ή προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Έλεγχος του PD-L1

Εάν καθορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με YERVOY βάσει της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με επικυρωμένη εξέταση (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Εξέταση MSI/MMR

Εάν καθορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με YERVOY βάσει της κατάστασης ως προς MSI-H/dMMR στον όγκο θα πρέπει να αξιολογείται με μια συσκευή IVD που φέρει σήμανση CE με τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη συσκευή IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Το YERVOY ως μονοθεραπεία Μελάνωμα

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω

Το συνιστώμενο σχήμα επαγωγής του YERVOY είναι 3 mg/kg που χορηγούνται ενδοφλεβίως μέσα σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για σύνολο 4 δόσεων. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν ολόκληρο το σχήμα επαγωγής (4 δόσεις) όπως είναι ανεκτό, ανεξάρτητα από την εμφάνιση νέων βλαβών ή την περαιτέρω ανάπτυξη ήδη υπαρχουσών βλαβών. Αξιολογήσεις της ανταπόκρισης του όγκου πρέπει να διεξάγονται μόνο μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής.

Το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab

Μελάνωμα

Σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 50 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 3 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 1 mg/kg nivolumab που χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις. Στη συνέχεια ακολουθεί μια δεύτερη φάση, στην οποία η μονοθεραπεία με nivolumab χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 480 mg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2), όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Για τη φάση της μονοθεραπείας, η πρώτη δόση nivolumab πρέπει να χορηγείται:

• 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab αν χρησιμοποιείται η δόση 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή

• 6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab αν χρησιμοποιείται η δόση 480 mg κάθε 4 εβδομάδες.

  Σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 3 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 1 mg/kg nivolumab που χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε

  3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις. Στη συνέχεια ακολουθεί μια δεύτερη φάση, στην οποία η μονοθεραπεία με nivolumab χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ή 6 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2), όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Για τη φάση της μονοθεραπείας, η πρώτη δόση nivolumab πρέπει να χορηγείται:

• 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab αν χρησιμοποιείται η δόση 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ή

• 6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab αν χρησιμοποιείται η δόση 6 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες.

  Πίνακας 1: Συνιστώμενες δόσεις και διαστήματα έγχυσης για την ενδοφλέβια χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

  	Φάση συνδυασμού, κάθε3 εβδομάδες για 4 κύκλους	Φάση μονοθεραπείας
  Nivolumab	Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας12 ετών και άνω:1 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 50 kg):240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών ή480 mg κάθε 4 εβδομάδες σε διάστημα 60 λεπτώνΈφηβοι (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg):3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών ή6 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες σε διάστημα 60 λεπτών
  Ipilimumab	Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας12 ετών και άνω:3 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	-

  Καρκίνωμα νεφρών

  Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 3 mg/kg nivolumab με ενδοφλέβια χορήγηση κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις. Στη συνέχεια ακολουθεί μια δεύτερη φάση κατά την οποία η μονοθεραπεία με nivolumab χορηγείται ενδοφλεβίως στη δόση των 240 mg κάθε

  2 εβδομάδες ή στη δόση των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. Για τη φάση της μονοθεραπείας, η πρώτη δόση του nivolumab θα πρέπει να χορηγείται:

• 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ipilimumab με nivolumab εάν χρησιμοποιείται η δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες, ή

• 6 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ipilimumab με nivolumab αν χρησιμοποιείται η δόση των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες.

  Πίνακας 2: Συνιστώμενες δόσεις και διαστήματα έγχυσης για την ενδοφλέβια χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab για το RCC

  	Φάση συνδυασμού, κάθε3 εβδομάδες για 4 κύκλους	Φάση μονοθεραπείας
  Nivolumab	3 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε διάστημα 30 λεπτών ή480 mg κάθε 4 εβδομάδες σε διάστημα 60 λεπτών
  Ipilimumab	1 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	-

  Ορθοκολικός καρκίνος με dMMR ή MSI-H

  Η συνιστώμενη δόση για θεραπεία πρώτης γραμμής του CRC με dMMR ή MSI-H είναι 1 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 240 mg nivolumab που χορηγούνται ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για μέγιστο 4 δόσεων, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με nivolumab που χορηγείται ενδοφλεβίως στη δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή στη δόση των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Για τη φάση μονοθεραπείας, η πρώτη δόση του nivolumab θα πρέπει να χορηγείται

  3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab. Η θεραπεία με nivolumab συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.

  Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη για CRC με dMMR ή MSI-H είναι 1 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 3 mg/kg nivolumab που χορηγούνται ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για τις πρώτες 4 δόσεις, ακολουθούμενα από μονοθεραπεία με nivolumab που χορηγείται ενδοφλεβίως στη δόση των 240 mg κάθε

  2 εβδομάδες, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Για τη φάση μονοθεραπείας, η πρώτη δόση του nivolumab θα πρέπει να χορηγείται 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού ipilimumab και nivolumab.

  Πίνακας 3: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης για την ενδοφλέβια χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab για τον CRC με dMMR ή MSI-H

  		Φάση συνδυασμού, κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους χορήγησης	Φάση μονοθεραπείας
  Nivolumab	Πρώτης γραμμής	240 mg σε διάστημα30 λεπτών	240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε διάστημα30 λεπτών ή480 mg κάθε 4 εβδομάδες σε διάστημα30 λεπτών
  	Μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη	3 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	240 mg κάθε 2 εβδομάδες σε διάστημα30 λεπτών
  Ipilimumab		1 mg/kg σε διάστημα30 λεπτών	-

  Κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα

  Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg/kg ipilimumab χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με 360 mg nivolumab χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα

  30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία συνεχίζεται για έως 24 μήνες σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.

  Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων

  Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg/kg ipilimumab χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με 3 mg/kg nivolumab κάθε 2 εβδομάδες ή 360 mg nivolumab κάθε 3 εβδομάδες χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών. Η θεραπεία συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.

  Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

  Η συνιστώμενη δόση είναι 3 mg/kg ipilimumab σε συνδυασμό με 1 mg/kg nivolumab που χορηγούνται ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για έως και 4 δόσεις. Στη συνέχεια ακολουθεί μια δεύτερη φάση, στην οποία η μονοθεραπεία με nivolumab χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 240 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 480 mg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2), όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. Η θεραπεία συνιστάται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή για έως 24 μήνες. Για τη φάση της μονοθεραπείας, η πρώτη δόση του nivolumab θα πρέπει να χορηγείται:

• 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab εάν χρησιμοποιείται η δόση των 240 mg κάθε 2 εβδομάδες, ή των 480 mg κάθε 4 εβδομάδες.

Πίνακας 4: Συνιστώμενες δόσεις και διαστήματα έγχυσης για την ενδοφλέβια χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab για το HCC

YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab και χημειοθεραπεία Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Η συνιστώμενη δόση είναι 1 mg/kg ipilimumab χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με 360 mg nivolumab χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα

30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες, μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση των 2 κύκλων χημειοθεραπείας, η θεραπεία συνεχίζεται με 1 mg/kg ipilimumab κάθε 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με 360 mg nivolumab χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες. Η θεραπεία συνιστάται να χορηγείται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, μη αποδεκτής τοξικότητας ή για διάστημα έως 24 μηνών σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.

Διάρκεια της θεραπείας

Η θεραπεία με YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου δεν είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή. (και έως τη μέγιστη διάρκεια της θεραπείας εφόσον καθορίζεται για μία ένδειξη).

Έχουν παρατηρηθεί άτυπες ανταποκρίσεις (δηλ., μια αρχική παροδική αύξηση στο μέγεθος του όγκου ή μικρές νέες βλάβες εντός των πρώτων μηνών ακολουθούμενες από συρρίκνωση του όγκου).

Συνιστάται συνέχιση της θεραπείας με YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab για κλινικά σταθερούς ασθενείς που παρουσιάζουν αρχικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου, μέχρι να επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου.

Έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας (LFT) και έλεγχοι της λειτουργίας θυρεοειδούς πρέπει να αξιολογούνται στην έναρξη και πριν από κάθε δόση YERVOY. Επιπροσθέτως, τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και της κολίτιδας, πρέπει να αξιολογούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με YERVOY (βλέπε Πίνακες 5A, 5B και παράγραφο 4.4).

Παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ipilimumab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Οριστική διακοπή της θεραπείας ή καθυστέρηση δόσεων

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό μπορεί να απαιτεί την καθυστέρηση μιας δόσης ή την οριστική διακοπή της θεραπείας με YERVOY και την εισαγωγή

συστηματικής αγωγής με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η προσθήκη άλλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μπορεί να ληφθεί υπόψη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν συνιστάται κλιμάκωση ή μείωση της δόσης. Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση ή οριστική διακοπή των δόσεων με βάση την ασφάλεια και την ανοχή κάθε ασθενούς.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες για οριστική διακοπή ή καθυστέρηση των δόσεων περιγράφονται στους Πίνακες 5A και 5B για το YERVOY ως μονοθεραπεία και στον Πίνακα 5Γ για το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ή για τη δεύτερη φάση χορήγησης θεραπείας (μονοθεραπεία με nivolumab) μετά τη θεραπεία συνδυασμού. Λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Πίνακας 5Α: Πότε να διακοπεί οριστικά το YERVOY ως μονοθεραπεία

• Βαθμού 3 ή 4 διάρροια ή κολίτιδα

• Αύξηση σε AST, ALT, ή ολική χολερυθρίνη Βαθμού 3 ή 4

• Βαθμού 4 εξάνθημα ή Βαθμού 3

• Βαθμού 3 ή 4 κινητική ή αισθητική νευροπάθεια

• ≥ Βαθμού 3 ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό^γ

• ≥ Βαθμού 2 για οφθαλμικές διαταραχές που συνδέονται με το ανοσοποιητικό που ΔΕΝ ανταποκρίνονται σε τοπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία

• Βαθμού 4 διαβήτης

α Οι βαθμοί τοξικότητας είναι σύμφωνοι με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο. Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).

β Οποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδεικνύεται ή πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό, θα πρέπει να βαθμολογούνται σύμφωνα με τα CTCAE. Η απόφαση για το εάν θα διακοπεί το YERVOY πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα.

γ Ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) ενδοκρινοπάθεια που ελέγχονται με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών μπορούν να παραμείνουν σε θεραπεία.

Πίνακας 5Β: Πότε να καθυστερήσει η δόση του YERVOY ως μονοθεραπεία

1. Καθυστερήστε τη δόση μέχρι να υποχωρήσει η τοξικότητα σε Βαθμό 1 ή Βαθμό 0 (ή επανέλθει στην έναρξη).

2. Εάν παρουσιαστεί υποχώρηση, συνεχίστε τη θεραπεία.^δ

3. Εάν δεν έχει παρουσιαστεί υποχώρηση, συνεχίστε να καθυστερείτε δόσεις μέχρι την υποχώρηση, έπειτα συνεχίστε τη θεραπεία.^δ

4. Διακόψτε το YERVOY εάν δεν παρουσιαστεί υποχώρηση σε Βαθμό 1 ή Βαθμό 0 ή την έναρξη.

α Δεν συνιστάται μείωση της δόσης του YERVOY.

β Οι βαθμοί τοξικότητας είναι σύμφωνοι με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο. Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).

γ Οποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες στο οργανικό σύστημα που θεωρείται ότι σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, θα πρέπει να βαθμολογούνται σύμφωνα με τα CTCAE. Η απόφαση για το εάν θα καθυστερηθεί μια δόση πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα.

δ Μέχρι τη χορήγηση όλων των 4 δόσεων ή 16 εβδομάδων από την πρώτη δόση, όποιο από τα δύο συμβεί νωρίτερα.

Πίνακας 5Γ: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας για το YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab ή για τη δεύτερη φάση χορήγησης θεραπείας (μονοθεραπεία με nivolumab) μετά τη θεραπεία συνδυασμού

Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας είναι σύμφωνοι με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).

α Συστάσεις για τη χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης παρέχονται στην παράγραφο 4.4.

β Η ασφάλεια της επαναφοράς της θεραπείας nivolumab ή nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία μυοκαρδίτιδας σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό είναι μη γνωστή.

γ Παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων. Ο πιο σοβαρός βαθμός κατά CTCAE από τα επιμέρους συμβάντα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την αξιολόγηση της συνιστώμενης τροποποίησης της θεραπείας.

Η θεραπεία με YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά για:

• Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες

• Εμμένουσες Βαθμού 2 ή 3 ανεπιθύμητες ενέργειες παρά την αντιμετώπιση

Κατά τη χορήγηση του YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab, εάν ανασταλεί η χορήγηση ενός από τους δύο παράγοντες, τότε θα πρέπει να ανασταλεί η χορήγηση και του άλλου παράγοντα. Αν ξαναρχίσει η χορήγηση των δόσεων μετά από καθυστέρηση, είτε η επανέναρξη της θεραπείας με το συνδυασμό ή η μονοθεραπεία με nivolumab μπορεί να γίνει με βάση την ατομική αξιολόγηση κάθε ασθενούς.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY ως μονοθεραπεία σε παιδιά ηλικίας κάτω

των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα. Το YERVOY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY σε συνδυασμό με nivolumab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί, εκτός των εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με μελάνωμα. Τα παρόντα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2.

Ηλικιωμένοι

Δεν αναφέρθηκαν γενικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς (< 65 ετών). Τα δεδομένα από ασθενείς με RCC στο πλαίσιο θεραπείας πρώτης γραμμής ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό αυτό (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν είναι απαραίτητη ειδική αναπροσαρμογή της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1)

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα στον πληθυσμό, δεν είναι απαραίτητη ειδική αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του YERVOY δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, δεν είναι απαραίτητη καμία ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε

παράγραφο 5.2). Το YERVOY πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με επίπεδα τρανσαμινάσης ≥ 5 x ULN ή επίπεδα χολερυθρίνης > 3 x ULN στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Το YERVOY προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η συνιστώμενη περίοδος έγχυσης είναι 30 λεπτά.

Το YERVOY μπορεί να χρησιμοποιείται για ενδοφλέβια χορήγηση χωρίς αραίωση ή μπορεί να αραιωθεί σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) σε συγκεντρώσεις από 1 έως 4 mg/ml.

Το YERVOY δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση ή bolus ένεση.

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με nivolumab ή σε συνδυασμό με nivolumab και χημειοθεραπεία, το nivolumab θα πρέπει να χορηγείται πρώτο και να ακολουθεί το YERVOY και στη συνέχεια η χημειοθεραπεία (κατά περίπτωση) την ίδια ημέρα. Για κάθε έγχυση πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστοί ασκοί έγχυσης και φίλτρα.

Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή και το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αξιολόγηση της κατάστασης ως προς το PD-L1

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου ως προς το PD-L1, είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται μία επαρκώς επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία.

Αξιολόγηση της κατάστασης ως προς MSI/MMR

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου ως προς MSI-H και dMMR, είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται μία επαρκώς επικυρωμένη και αξιόπιστη μεθοδολογία.

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Όταν το ipilimumab χορηγείται σε συνδυασμό, ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων συστατικών της θεραπείας συνδυασμού πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις που συνδέονται με τη θεραπεία με nivolumab, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ για το nivolumab. Οι περισσότερες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες βελτιώθηκαν ή απέδραμαν με την κατάλληλη αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης κορτικοστεροειδών και των τροποποιήσεων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε μεγαλύτερη συχνότητα όταν το nivolumab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ipilimumab, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με nivolumab.

Με τη θεραπεία συνδυασμού έχουν επίσης αναφερθεί καρδιακά και πνευμονικά ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για καρδιακές και πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς και για κλινικά σημεία, συμπτώματα και μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές που υποδεικνύουν διαταραχή των ηλεκτρολυτών και αφυδάτωση πριν από τη θεραπεία και σε περιοδική βάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή ή υποτροπιαζουσών σοβαρών καρδιακών και πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (τουλάχιστον για διάστημα 5 μηνών μετά την τελευταία δόση) δεδομένου ότι ανεπιθύμητες ενέργειες με το συνδυασμό ipilimumab και nivolumab ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με φλεγμονώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν από αυξημένη ή εκτεταμένη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού (ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό) και πιθανόν σχετίζονται με το μηχανισμό δράσης του. Ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό που μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, είναι πιθανό να συμπεριλαμβάνουν γαστρεντερικές, ηπατικές, δερματικές, νευρολογικές, ενδοκρινολογικές ή άλλων οργανικών συστημάτων. Ενώ οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό εμφανίστηκαν κατά την περίοδο επαγωγής έχει επίσης αναφερθεί εκδήλωση μήνες μετά από την τελευταία δόση του ipilimumab. Εκτός αν προσδιοριστεί διαφορετική αιτιολογία, η διάρροια, η αυξημένη συχνότητα κενώσεων, το αίμα στα κόπρανα, οι αυξήσεις LFT, το εξάνθημα και η ενδοκρινοπάθεια πρέπει να θεωρηθούν φλεγμονώδεις και να συνδέονται με το ipilimumab. Η πρώιμη διάγνωση και η κατάλληλη διαχείριση είναι απαραίτητες για την ελαχιστοποίηση απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών.

Συστηματική εισαγωγή υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών με ή χωρίς επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι πιθανό να απαιτηθεί για την αντιμετώπιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό.

Ειδικές για το ipilimumab κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό περιγράφονται παρακάτω για χρήση στο πλαίσιο μονοθεραπείας και σε συνδυασμό με nivolumab.

Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του ipilimumab ή του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Εάν για την αντιμετώπιση μίας ανεπιθύμητης ενέργειας που εμφανίζεται ως συνέπεια της θεραπείας συνδυασμού χρησιμοποιηθεί ανοσοκαταστολή με κορτικοστεροειδή, με την εμφάνιση βελτίωσης θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σταδιακή μείωση της δόσης μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μηνός. Η σταδιακή μείωση με ταχείς ρυθμούς μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση ή επανεμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας. Εάν, παρά τη χρήση κορτικοστεροειδών, υπάρχει

επιδείνωση ή απουσία βελτίωσης, μπορεί να προστεθεί μη κορτικοστεροειδική ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου ενόσω ο ασθενής λαμβάνει ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών ή άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να γίνεται προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών για την πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεων.

Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.

Γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρα περιστατικά λόγω διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε μια μελέτη προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος Φάσης 3 (MDX010-20, βλέπε παράγραφο 5.1) ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 3-5) γαστρεντερικών αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό ήταν 8 εβδομάδες (εύρος 5 έως 13 εβδομάδες) από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, η υποχώρηση (ορίζεται ως βελτίωση σε ήπια [Βαθμού 1] ή λιγότερο ή στη σοβαρότητα κατά την έναρξη) εμφανίστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (90%) σε διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 4 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 22 εβδομάδες).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα που είναι πιθανό να υποδεικνύουν κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ή διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα. Στην κλινική εικόνα είναι πιθανό να συμπεριλαμβάνεται διάρροια, αυξημένη συχνότητα εντερικών κινήσεων, κοιλιακό άλγος ή αιματοχεσία, με ή χωρίς πυρετό. Σε κλινικές δοκιμές, κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό συσχετίστηκε με στοιχεία φλεγμονής του βλεννογόνου, με ή χωρίς εξελκώσεις και λεμφοκυτταρική και ουδετεροφιλική διήθηση. Μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λοίμωξης/επανενεργοποίησης του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) σε ασθενείς με ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό. Θα πρέπει να διενεργείται ανάλυση κοπράνων για λοιμώξεις μετά την παρουσίαση διάρροιας ή κολίτιδας για να αποκλεισθούν λοιμώδεις ή άλλες πιθανές αιτίες.

Συστάσεις για την αντιμετώπιση της διάρροιας ή της κολίτιδας βασίζονται στην βαρύτητα των συμπτωμάτων (σύμφωνα με την ταξινόμηση της βαθμολόγησης της βαρύτητας κατά NCI-CTCAE v4). Ασθενείς με ήπια έως μέτρια (Βαθμού 1 ή 2) διάρροια (αύξηση έως 6 κενώσεις την ημέρα) ή πιθανολογούμενη ήπια έως μέτρια κολίτιδα (π.χ. κοιλιακό άλγος ή αίμα στα κόπρανα), είναι πιθανό να παραμείνουν στο ipilimumab. Συνιστάται συμπτωματική θεραπεία (π.χ. λοπεραμίδη, υποκατάσταση υγρών) και προσεκτική παρακολούθηση. Εάν τα ήπια έως μέτρια συμπτώματα υποτροπιάσουν ή επιμείνουν για 5-7 ημέρες, η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερείται και θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζόνη 1 mg/kg από το στόμα άπαξ ημερησίως ή ισοδύναμο). Εάν παρουσιαστεί υποχώρηση σε Βαθμό 0-1 ή επιστροφή στην έναρξη, το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) διάρροια ή κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.2), και πρέπει να ξεκινήσει αμέσως υψηλής δόσης ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή συστηματικά. (Σε κλινικές δοκιμές έχει χρησιμοποιηθεί

μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα). Όταν ελέγχεται η διάρροια και άλλα συμπτώματα, η έναρξη βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται σε κλινική απόφαση. Σε κλινικές δοκιμές, η ταχεία βαθμιαία μείωση και διακοπή (σε διαστήματα < 1 μήνα) οδήγησε στην

υποτροπή της διάρροιας ή της κολίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για στοιχεία διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή περιτονίτιδας.

Η εμπειρία από κλινικές δοκιμές σχετικά με την αντιμετώπιση διάρροιας ανθεκτικής σε κορτικοστεροειδή ή κολίτιδας είναι περιορισμένη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στο θεραπευτικό σχήμα των κορτικοστεροειδών στην ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή κολίτιδα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό εφόσον άλλα αίτια έχουν αποκλεισθεί (συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης/επανενεργοποίησης του Κυτταρομεγαλοϊού (CMV) μετά από αξιολόγηση με τη μέθοδο PCR για ανίχνευση ιικού φορτίου σε βιοψία και άλλης ιογενούς, βακτηριακής και παρασιτικής αιτιολογίας). Σε κλινικές δοκιμές, προστέθηκε εφάπαξ δόση infliximab 5 mg/kg, εκτός εάν ήταν αντένδειξη. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται infliximab εάν πιθανολογείται διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή σηψαιμία (βλέπε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το infliximab).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή διάρροια ή κολίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση διάρροιας και πρόσθετων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακό άλγος και παρουσία βλέννης ή αίματος στα κόπρανα. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 4, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε

δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Για διάρροια ή κολίτιδα Βαθμού 3 που παρατηρείται με το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab απαιτείται οριστική διακοπή της θεραπείας και έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε

δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται. Σε περίπτωση εμμένουσας διάρροιας ή κολίτιδας, πρέπει να χορηγούνται κορτικοστεροειδή σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας όπως ακτινογραφικές μεταβολές (π.χ., εστιακές περιοχές θολερότητας δίκην θαμβής υάλου, πυκνωτικά διηθήματα), δύσπνοια και υποξία. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση πνευμονίτιδας Βαθμού 3 ή 4, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε

δόση 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση (συμπτωματικής) πνευμονίτιδας Βαθμού 2, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε

δόση 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του

ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε 2 έως 4 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010-20, ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως σοβαρής ή θανατηφόρου (Βαθμού 2-5) ηπατοτοξικότητας που συνδέεται με το ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 3 έως 9 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,7 έως 2 εβδομάδες.

Οι ηπατικές τρανσαμινάσες και η χολερυθρίνη πρέπει να αξιολογούνται πριν από κάθε δόση του ipilimumab, καθώς πρόωρες εργαστηριακές μεταβολές μπορεί να υποδεικνύουν ανακύπτουσα ηπατίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυξήσεις σε LFT είναι πιθανό να αναπτυχθούν απουσία κλινικών συμπτωμάτων. Πρέπει να αξιολογούνται αυξήσεις της AST και της ALT ή της ολικής χολερυθρίνης προς αποκλεισμό λοιπών αιτίων κάκωσης του ήπατος, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων, εξέλιξης του όγκου ή ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής και να παρακολουθούνται έως την υποχώρησή τους. Βιοψίες ήπατος από ασθενείς που είχαν ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό, κατέδειξαν στοιχεία οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα).

Για ασθενείς με αύξηση σε τρανσαμινάσες ή ολική χολερυθρίνη Βαθμού 2, πρέπει να καθυστερείται η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab και πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα LFT έως την υποχώρηση. Μετά την βελτίωση, το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς με αύξηση σε τρανσαμινάσες ή ολική χολερυθρίνη Βαθμού 3 ή 4, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλέπε παράγραφο 4.2) και πρέπει να ξεκινήσει αμέσως συστηματική ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg ημερησίως ή ισοδύναμο). Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα των LFT έως την ομαλοποίηση. Όταν υποχωρούν τα συμπτώματα και τα επίπεδα των LFT παρουσιάζουν σταθερή βελτίωση ή επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα, η έναρξη βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Αυξήσεις των LFT κατά τη βαθμιαία μείωση και διακοπή είναι δυνατόν να αντιμετωπιστούν με αύξηση της δόσης του κορτικοστεροειδούς και βραδύτερη βαθμιαία μείωση και διακοπή.

Για ασθενείς με σημαντικές αυξήσεις των LFT που είναι ανθεκτικοί σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή, είναι δυνατόν να εξεταστεί η προσθήκη ενός εναλλακτικού ανοσοκατασταλτικού παράγοντα στο σχήμα με κορτικοστεροειδή. Σε κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκε μυκοφαινολική μοφετίλη σε ασθενείς χωρίς ανταπόκριση σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή που παρουσίασαν αύξηση του LFT κατά την βαθμιαία μείωση και διακοπή κορτικοστεροειδών που δεν ανταποκρινόταν σε αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών (βλέπε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη μυκοφαινολική μοφετίλη).

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχει παρατηρηθεί σοβαρή ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας όπως αυξήσεις των τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης. Οι λοιμώδεις αιτιολογίες και οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3 ή 4, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση αύξησης των τρανσαμινασών ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 2, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται. Οι εμμένουσες αυξήσεις αυτών των εργαστηριακών τιμών θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση κορτικοστεροειδών σε

δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του ipilimumab ή του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει παλαιότερα σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη λήψη προηγούμενης αντικαρκινικής ανοσοδιεγερτικής θεραπείας.

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) (συμπεριλαμβανομένου του Συνδρόμου Steven Johnson), μερικές με θανατηφόρο έκβαση.

Σπάνιες περιπτώσεις Φαρμακευτικής Αντίδρασης με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) έχουν επίσης αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη μετεγκριτική χρήση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η DRESS παρουσιάζεται ως εξάνθημα με ηωσινοφιλία που συσχετίζεται με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: πυρετός, λεμφαδενοπάθεια, οίδημα προσώπου και συμμετοχή εσωτερικών οργάνων (ήπαρ, νεφροί, πνεύμονες). Ανάμεσα στην έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν και στην έναρξη της DRESS ενδέχεται να μεσολαβεί μακρά λανθάνουσα περίοδος (δύο έως οκτώ εβδομάδες).

Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενα από ipilimumab ήταν κυρίως ήπια ή μέτρια (Βαθμού 1 ή 2) και ανταποκρίνονταν σε συμπτωματική θεραπεία. Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με

ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010-20, ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση μέτριων έως σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 2-5) δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 3 εβδομάδες (εύρος 0,9 έως 16 εβδομάδες) από την έναρξη της θεραπείας. Με ειδικές για το πρωτόκολλο κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση, παρουσιάστηκε υποχώρηση στις περισσότερες περιπτώσεις (87%), σε διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 5 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 29 εβδομάδες).

Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενα από ipilimumab πρέπει να αντιμετωπίζεται με βάση τη σοβαρότητα. Ασθενείς με ένα ήπιο έως μέτριο (Βαθμού 1 έως 2) εξάνθημα μπορούν να παραμείνουν σε θεραπεία με ipilimumab με συμπτωματική θεραπεία (π.χ. αντισταμινικά). Για ήπιο έως μέτριο εξάνθημα ή ήπιο κνησμό που εμμένει για 1 έως 2 εβδομάδες και δεν βελτιώνεται με τοπικά κορτικοστεροειδή, πρέπει να ξεκινήσει η από του στόματος θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζόνη 1 mg/kg άπαξ ημερησίως ή ισοδύναμο).

Για ασθενείς με ένα σοβαρό (Βαθμού 3) εξάνθημα, η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερηθεί. Εάν βελτιωθούν τα αρχικά συμπτώματα σε ήπια (Βαθμού 1) ή υποχωρήσουν, η θεραπεία με ipilimumab μπορεί να συνεχιστεί (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με ένα πολύ σοβαρό (Βαθμού 4) εξάνθημα ή σοβαρό (Βαθμού 3) κνησμό (βλέπε παράγραφο 4.2) και θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως συστηματική ενδοφλέβια θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (π.χ.

μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα). Όταν ελεγχθεί το εξάνθημα ή ο κνησμός, η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα.

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχει παρατηρηθεί σοβαρό εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.8). Η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 3 και να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης εξανθήματος Βαθμού 4. Το σοβαρό εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρο έκβαση. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα ή σημεία SJS ή TEN, η θεραπεία με το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής πρέπει να παραπέμπεται σε εξειδικευμένη μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab, συνιστάται η οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρο σύνδρομο Guillain-Barré έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές. Έχουν επίσης αναφερθεί συμπτώματα ομοιάζοντα με μυασθένεια Gravis (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μυϊκή αδυναμία. Μπορεί ακόμη να παρουσιαστεί αισθητική νευροπάθεια.

Ανεξήγητη κινητική νευροπάθεια, μυϊκή αδυναμία ή αισθητική νευροπάθεια που διαρκεί > 4 ημέρες πρέπει να αξιολογείται και θα πρέπει να αποκλειστούν μη φλεγμονώδη αίτια, όπως εξέλιξη της νόσου, λοιμώξεις, μεταβολικά σύνδρομα και ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή. Για ασθενείς με μέτρια (Βαθμού 2) νευροπάθεια (κινητική με ή χωρίς αισθητική) που πιθανόν σχετίζεται με το ipilimumab, θα πρέπει να καθυστερείται η προγραμματισμένη δόση. Εάν τα νευρολογικά συμπτώματα υποχωρήσουν στην έναρξη, το ipilimumab μπορεί να ξαναχορηγηθεί στον ασθενή (βλέπε

παράγραφο 4.2).

Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) αισθητική νευροπάθεια που πιθανολογείται ότι συνδέεται με το ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ιδρύματος για την διαχείριση αισθητικής νευροπάθειας και πρέπει να ξεκινήσουν αμέσως ενδοφλέβια θεραπεία με κορτικοστεροειδή (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg/ημέρα).

Προοδευτικά σημάδια κινητικής νευροπάθειας θα πρέπει να θεωρείται ότι σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) κινητική νευροπάθεια ανεξαρτήτως αιτιολογίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρή νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Οι αιτιολογίες που σχετίζονται με τη νόσο θα πρέπει να αποκλείονται.

Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 4, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε

δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης ορού Βαθμού 2 ή 3, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά χορήγηση κορτικοστεροειδών σε δόση 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η

χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά την έναρξη κορτικοστεροειδών, η δόση πρέπει να αυξάνεται σε 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης και το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Το ipilimumab μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή των οργάνων του ενδοκρινικού συστήματος, που εκδηλώνεται ως υποφυσίτιδα, υποϋποφυσισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποθυρεοειδισμός, σακχαρώδης διαβήτης Τύπου Ι και διαβητική κετοξέωση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8) και οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μη ειδικά συμπτώματα, τα οποία μπορεί να μοιάζουν με άλλα αίτια, όπως μετάσταση στον εγκέφαλο ή υποκείμενη νόσο. Στη συχνότερη κλινική εικόνα συμπεριλαμβάνεται η κεφαλαλγία και η κόπωση. Στα συμπτώματα μπορεί να συμπεριλαμβάνονται ελλείμματα του οπτικού πεδίου, αλλαγές της συμπεριφοράς, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και υπόταση. Επινεφριδιακή κρίση ως αίτιο των συμπτωμάτων του ασθενούς πρέπει να αποκλείεται. Η κλινική εμπειρία με ενδοκρινοπάθεια σχετιζόμενη με το ipilimumab είναι περιορισμένη.

Για ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010-20, ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως πολύ σοβαρής (Βαθμού 2-4) ενδοκρινοπάθειας σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 7 έως περίπου 20 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.

Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές, ήταν γενικώς ελεγχόμενη με ανοσοκατασταλτική θεραπεία και θεραπεία υποκατάστασης ορμονών.

Εάν υπάρχουν οποιαδήποτε σημεία επινεφριδιακής κρίσης, όπως σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση ή καταπληξία, συνιστάται άμεση χορήγηση ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών με αλατοκορτικοειδική δράση και ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογηθεί για την παρουσία σηψαιμίας ή λοιμώξεων. Εάν υπάρχουν σημεία επινεφριδιακής ανεπάρκειας, αλλά ο ασθενής δεν βρίσκεται σε επινεφριδιακή κρίση, πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω παρακλινικές εξετάσεις στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η αξιολόγηση εργαστηριακών και απεικονιστικών ελέγχων. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών ελέγχων για την έλεγχο της ενδοκρινούς λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Εάν οι απεικονιστικοί έλεγχοι της υπόφυσης ή εργαστηριακοί έλεγχοι της ενδοκρινούς λειτουργίας είναι μη φυσιολογικοί, συνιστάται βραχύ σχήμα θεραπείας με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (π.χ. δεξαμεθαζόνη 4 mg ανά 6 ώρες ή ισοδύναμο) ώστε να αντιμετωπιστεί η φλεγμονή του προσβεβλημένου αδένα και η προγραμματισμένη δόση του ipilimumab θα πρέπει να καθυστερηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτή τη στιγμή είναι άγνωστο εάν η θεραπεία με κορτικοστεροειδή αναστρέφει την αδενική δυσλειτουργία. Θα πρέπει επίσης να ξεκινήσει κατάλληλη υποκατάσταση ορμονών. Είναι πιθανό να είναι απαραίτητη μακροχρόνια θεραπεία με υποκατάσταση ορμονών.

Σε περίπτωση συμπτωματικού διαβήτη, η χορήγηση του ipilimumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά υποκατάσταση ινσουλίνης, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση του σακχάρου αίματος θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση ινσουλίνης. Το ipilimumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή διαβήτη.

Όταν τεθούν υπό έλεγχο τα συμπτώματα ή οι μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές και είναι εμφανής η βελτίωση του ασθενούς συνολικά, μπορεί να συνεχιστεί η θεραπεία με ipilimumab και η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης και διακοπής των κορτικοστεροειδών πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόφαση. Η βαθμιαία μείωση και διακοπή πρέπει να γίνεται μέσα σε διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα.

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Κατά τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ενδοκρινοπάθειες, περιλαμβανομένων του υποθυρεοειδισμού, του υπερθυρεοειδισμού, της επινεφριδικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της δευτεροπαθούς φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας), της υποφυσίτιδας (και υποϋποφυσισμού), του σακχαρώδους διαβήτη και της διαβητικής κετοξέωσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπαθειών και για υπεργλυκαιμία και αλλαγές στη θυρεοειδική λειτουργία (στην έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση). Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κόπωση, κεφαλαλγία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, κοιλιακό άλγος, ασυνήθεις εντερικές συνήθειες και υπόταση ή μη ειδικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να παραπέμπουν σε άλλα αίτια, όπως εγκεφαλικές μεταστάσεις ή υποκείμενη νόσο. Εκτός αν έχει προσδιοριστεί άλλη αιτιολογία, τα σημεία ή συμπτώματα ενδοκρινοπάθειας θα πρέπει να θεωρούνται ως σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό.

Σε περίπτωση συμπτωματικού υποθυρεοειδισμού, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών, όπως απαιτείται. Σε περίπτωση συμπτωματικού υπερθυρεοειδισμού, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει, επίσης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή του θυρεοειδούς. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Η παρακολούθηση της θυρεοειδικής λειτουργίας θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή υπερθυρεοειδισμού ή υποθυρεοειδισμού.

Σε περίπτωση συμπτωματικής ανεπάρκειας των επινεφριδίων Βαθμού 2, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά φυσιολογική υποκατάσταση των κορτικοστεροειδών, όπως απαιτείται. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση σοβαρής (Βαθμού 3) ή απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) ανεπάρκειας των επινεφριδίων. Η παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων και

των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση κορτικοστεροειδών.

Σε περίπτωση συμπτωματικής υποφυσίτιδας Βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά ορμονική υποκατάσταση, όπως απαιτείται. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κορτικοστεροειδών σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ισοδυνάμων μεθυλπρεδνιζολόνης σε περίπτωση που πιθανολογείται οξεία φλεγμονή της υπόφυσης. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών, εφόσον χρειαστεί. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή (Βαθμού 4) υποφυσίτιδας. Η παρακολούθηση της λειτουργίας της υπόφυσης και των επιπέδων των ορμονών θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.

Σε περίπτωση συμπτωματικού διαβήτη, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και πρέπει να ξεκινά υποκατάσταση ινσουλίνης, όπως απαιτείται. Η παρακολούθηση των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα θα πρέπει να συνεχιστεί προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η κατάλληλη υποκατάσταση ινσουλίνης. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση απειλητικού για τη ζωή διαβήτη.

Αντίδραση στην έγχυση

Ipilimumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με nivolumab

Σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του ipilimumab ή του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή αντίδρασης στην έγχυση, η έγχυση του ipilimumab ή του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση στην έγχυση μπορούν να λάβουν ipilimumab ή ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab υπό στενή παρακολούθηση και υπό προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την προφύλαξη έναντι αντιδράσεων στην έγχυση.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανολογείται ότι συνδέονται με το ανοσοποιητικό, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010-20: ραγοειδίτιδα, ηωσινοφιλία, αύξηση λιπάσης και σπειραματονεφρίτιδα. Επιπροσθέτως, ιρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, αυξήσεις αμυλάσης, πολυοργανική ανεπάρκεια και πνευμονίτιδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν πεπτιδικό εμβόλιο με ipilimumab 3 mg/kg + gp100 στην MDX010-20. Μετεγκριτικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου Vogt Koyanagi Harada,

ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και μη λοιμώδους κυστίτιδας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Αν οι αντιδράσεις είναι σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) είναι πιθανό να απαιτηθεί άμεσα θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συστηματικά και διακοπή του ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.2). Για ραγοειδίτιδα, ιρίτιδα, ορώδη αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή επισκληρίτιδα που συνδέεται με το ipilimumab, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών στη μορφή των οφθαλμικών σταγόνων όπως ενδείκνυται ιατρικά. Παροδική απώλεια της όρασης έχει αναφερθεί σε ασθενείς με σχετιζόμενες με το ipilimumab οφθαλμικές φλεγμονές.

Απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου έχει αναφερθεί στο μετεγκριτικό πλαίσιο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab. Η θεραπεία με ipilimumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης σε λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος από τη θεραπεία με ipilimumab έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης του οργάνου.

Ipilimumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αναστολέα PD-1 ή PD-L1 Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH) έχει παρατηρηθεί με το ipilimumab ως μονοθεραπεία και με το ipilimumab σε συνδυασμό με έναν αναστολέα των PD-1 ή PD-L1

(συμπεριλαμβανομένου του nivolumab). Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του ipilimumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με έναν αναστολέα των PD-1 ή PD-L1. Σε περίπτωση επιβεβαίωσης HLH, η χορήγηση του ipilimumab ή του ipilimumab σε συνδυασμό με έναν αναστολέα των PD-1 ή PD-L1 θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά θεραπεία για την αντιμετώπιση της HLH.

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Οι ακόλουθες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε κλινικές μελέτες σε όλες τις δόσεις και τους τύπους όγκων: παγκρεατίτιδα, ραγοειδίτιδα, απομυελίνωση, αυτοάνοση νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πάρεσης του προσωπικού και απαγωγού νεύρου), σύνδρομο Guillain Barré, μυασθένεια Gravis, σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis, μυασθενικό σύνδρομο, άσηπτη μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, γαστρίτιδα, σαρκοείδωση, δωδεκαδακτυλίτιδα, μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ραβδομυόλυση και μυελίτιδα. Μετεγκριτικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου

Vogt-Koyanagi-Harada, ορώδους αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και μη λοιμώδους κυστίτιδας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Παροδική απώλεια της όρασης έχει αναφερθεί σε ασθενείς με σχετιζόμενες με το ipilimumab οφθαλμικές φλεγμονές.

Για τις πιθανολογούμενες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να πραγματοποιείται επαρκής αξιολόγηση προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Με την εμφάνιση βελτίωσης, η χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου ύστερα από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επανεμφάνισης οποιασδήποτε σοβαρής, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας, καθώς και σε περίπτωση εμφάνισης οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας που είναι απειλητική για τη ζωή.

Κατά τη χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοτοξικότητας (μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα και ραβδομυόλυση), ορισμένες με θανατηφόρο έκβαση. Αν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα μυοτοξικότητας, πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση και ο ασθενής πρέπει να παραπέμπεται σε ειδικό για αξιολόγηση και θεραπεία χωρίς καθυστέρηση. Με βάση τη βαρύτητα της μυοτοξικότητας η χορήγηση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.2) και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη αγωγή.

Η διάγνωση της μυοκαρδίτιδας απαιτεί υψηλό δείκτη υποψίας. Οι ασθενείς με καρδιακά ή καρδιοπνευμονικά συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή μυοκαρδίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία μυοκαρδίτιδας, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα η χορήγηση μιας υψηλής δόσης στεροειδών (πρεδνιζόνη 1 έως 2 mg/kg/ημέρα ή μεθυλπρεδνιζολόνη 1 έως 2 mg/kg/ημέρα) και η καρδιολογική αξιολόγηση με διαγνωστική επεξεργασία σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Όταν επιβεβαιωθεί η διάγνωση μυοκαρδίτιδας, η θεραπεία με το nivolumab ή το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab. Η πρώιμη αναγνώριση και η επιθετική διαχείριση είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης νοσηρότητας και του κινδύνου θνησιμότητας.

Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 3 ή 4, η θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά.

Για σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis Βαθμού 2, η θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινά η χορήγηση κορτικοστεροειδών όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ παράγραφο 4.2). Μετά από βελτίωση, μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab μετά από σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση ή δεν υπάρξει βελτίωση παρά την έναρξη των κορτικοστεροειδών, η δόση τους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως ενδείκνυται κλινικά και η θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Προφυλάξεις ειδικές ως προς τη νόσο

Μελάνωμα

Aσθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, πρωτοπαθές μελάνωμα του ΚΝΣ και ενεργές μεταστάσεις του εγκεφάλου δεν συμπεριελήφθησαν στη δοκιμή MDX010-20 (βλέπε παράγραφο 5.1).

Aσθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα δεν συμπεριελήφθησαν στην κλινική δοκιμή CA184-169. Εν τούτοις, ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο συμπεριελήφθησαν σε αυτήν την μελέτη, εφόσον ήταν ελεύθεροι νευρολογικών συμπτωμάτων σχετιζόμενων με μεταστατικές αλλοιώσεις του εγκεφάλου που δεν απαιτούσαν ή δεν λάμβαναν συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή στις 10 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με ipilimumab (βλέπε παράγραφο 5.1).

Στην παιδιατρική μελέτη CA184070 δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab (βλ. παράγραφο 5.1).

Στην παιδιατρική μελέτη CA184178 δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και προηγούμενη θεραπεία με παράγοντες που στοχεύουν τα CTLA-4, PD-1, PD-L1 ή CD137 (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή αυτοάνοση νόσο και οι ασθενείς που είχαν λάβει συστηματικά ανοσοκατασταλτικά πριν από την ένταξη στη μελέτη αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab. Οι ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα /μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του μελανώματος. Ελλείψει δεδομένων, το nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab, αύξηση της PFS για το συνδυασμό του ipilimumab με nivolumab τεκμηριώνεται μόνο σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση PD-L1 στον όγκο. Η βελτίωση της OS ήταν παρόμοια ανάμεσα στο ipilimumab με nivolumab και στη μονοθεραπεία με nivolumab σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 στον όγκο (PD-L1 ≥ 1%). Πριν από την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού, συνιστάται οι γιατροί να αξιολογούν προσεκτικά τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενή και του όγκου, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη και την τοξικότητα που έχουν παρατηρηθεί για το συνδυασμό σε σχέση με τη μονοθεραπεία με nivolumab (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Χρήση ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε ασθενείς με μελάνωμα που έχουν ταχέως εξελισσόμενη νόσο.

Οι ιατροί πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστερημένη εκδήλωση δράσης του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab πριν από την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρκίνωμα νεφρών

Οι ασθενείς με οποιοδήποτε ιστορικό συνυπαρχουσών μεταστάσεων στον εγκέφαλο, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, συμπτωματική διάμεση πνευμονοπάθεια, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, ενεργή (μη αντιμετωπισθείσα) εγκεφαλική μετάσταση, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, ή οι οποίοι είχαν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του EGFR ή μεταθέσεις ALK αποκλείστηκαν από την κύρια μελέτη στην πρώτης γραμμής θεραπεία του NSCLC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 75 ετών) είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτούς τους ασθενείς, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab και χημειοθεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεκτική εξέταση της δυνητικής σχέσης οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα

Οι ασθενείς με αρχέγονο μεσοθηλίωμα του περιτοναίου, του περικαρδίου, των όρχεων ή του ελυτροειδούς χιτώνα των όρχεων (tunica vaginalis), διάμεση πνευμονοπάθεια, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής και εγκεφαλική μετάσταση (εκτός εάν είχε εξαιρεθεί χειρουργικά ή αντιμετωπιστεί με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία και δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη εντός 3 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη) αποκλείστηκαν από τη βασική μελέτη στη θεραπεία πρώτης γραμμής του MPM (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Ορθοκολικός καρκίνος με dMMR ή MSI-H

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργή αυτοάνοση νόσο ή ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του μεταστατικού CRC με dMMR ή

MSI-H (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων

Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία λειτουργικότητας ≥ 2, οποιοδήποτε ιστορικό συνυπαρχουσών εγκεφαλικών μεταστάσεων, ενεργή αυτοάνοση νόσο, ιατρικές παθήσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής ή οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ή συριγγίου λόγω εμφανούς διήθησης του όγκου σε όργανα παρακείμενα στον όγκο του οισοφάγου αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη του OSCC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Ελλείψει δεδομένων, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Στη μελέτη της θεραπείας πρώτης γραμμής του OSCC, παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός θανάτων εντός 4 μηνών με το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά και/ή επιθετική νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Οι ασθενείς που είχαν αρχική βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2, προηγούμενη μεταμόσχευση ήπατος, ηπατική νόσο Child-Pugh C, ιστορικό συνυπαρχουσών μεταστάσεων στον εγκέφαλο, ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (εντός 12 μηνών από την τυχαιοποίηση), κλινικά σημαντικό ασκίτη, λοίμωξη από τον ιό HIV, ή ενεργή συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), ή από HBV και τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV), ενεργό αυτοάνοσο νόσημα, ή ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη στο HCC (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με HCC και βαθμολογία Child-Pugh B. Ελλείψει δεδομένων, το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab ακολουθούμενο από nivolumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Στο HCC παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός θανάτων εντός 6 μηνών με το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε σύγκριση με το lenvatinib ή το sorafenib. Ο υψηλότερος κίνδυνος θανάτου ενδεχομένως να συνδέεται με τα φτωχά προγνωστικά χαρακτηριστικά. Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους αυτόν τον κίνδυνο προτού ξεκινήσουν τη θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε ασθενείς με φτωχότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά.

Ασθενείς με αυτοάνοση νόσο

Ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου (εκτός από λεύκη και επαρκώς ελεγχόμενη ενδοκρινική ανεπάρκεια, όπως υποθυρεοειδισμός), συμπεριλαμβανομένων αυτών για τους οποίους απαιτείται συστηματική ανοσοκατασταλτική θεραπεία για προϋπάρχουσα ενεργό αυτοάνοση νόσο ή για διατήρηση μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση οργάνου, δεν αξιολογήθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Το ipilimumab είναι ενισχυτής των Τ κυττάρων που καθιστά δυνατή την ανοσολογική ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 5.1) και είναι πιθανό να παρέμβει στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία, γεγονός που οδηγεί σε παροξυσμό της υποκείμενης νόσου ή αυξημένο κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος. Το ipilimumab πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό αυτοάνοση νόσο, σε περιπτώσεις στις οποίες περαιτέρω ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού είναι ενδεχομένως άμεσα απειλητική για τη ζωή. Σε άλλους ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, το ipilimumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεκτική εξέταση του ενδεχόμενου κινδύνου-οφέλους σε ατομική βάση.

Ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 10 ml και 92 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 40 ml, που ισοδυναμούν με το 1,15% και 4,60% αντίστοιχα, της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την θεραπεία ασθενών που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.

Ταυτόχρονη χορήγηση με βεμουραφενίμπη

Σε μια μελέτη Φάσης 1, αναφέρθηκαν ασυμπτωματικές αυξήσεις 3ου βαθμού σε τρανσαμινάσες (ALT/AST > 5 × ULN) και ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN) με τη ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab (3 mg/kg) και της βεμουραφενίμπης (960 mg BID ή 720 mg BID). Με βάση αυτών των προκαταρκτικών δεδομένων, η ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab και της βεμουραφενίμπης δεν συνιστάται.

Διαδοχική χορήγηση με βεμουραφενίμπη

Σε μια δοκιμή Φάσης 2, η διαδοχική θεραπεία με βεμουραφενίμπη ακολουθούμενη από 10 mg/kg ipilimumab σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης περιστατικών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3+ απ' ότι μόνο με το ipilimumab. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το ipilimumab χορηγείται μετά από προηγούμενη χορήγηση βεμουραφενίμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα ασφάλειας που διατίθενται αναφορικά με τη χρήση του ipilimumab σε εφήβους ηλικίας

12 ετών και άνω είναι περιορισμένα και μη μακροχρόνια.

Τα δεδομένα που διατίθενται για παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών είναι πολύ περιορισμένα. Ως εκ τούτου, το ipilimumab δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Πριν την έναρξη της μονοθεραπείας με ipilimumab σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, συνιστάται οι ιατροί να αξιολογούν προσεκτικά τον ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, τα παρατηρούμενα οφέλη και την τοξικότητα της μονοθεραπείας με ipilimumab στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Το ipilimumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο δεν μεταβολίζεται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή λοιπά ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα.

Σε φαρμακευτική μελέτη αλληλεπίδρασης με χορήγηση του ipilimumab σε ενήλικες ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (dacarbazine ή paclitaxel/carboplatin) διεξήχθη αξιολόγηση αλληλεπίδρασης με CYP ισοένζυμα (ιδιαίτερα CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 και CYP3A4) σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που δεν έχουν λάβει θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικώς σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση τύπου φαρμάκου προς φαρμάκου ανάμεσα στο ipilimumab και σε paclitaxel/carboplatin, dacarbazine ή τον μεταβολίτη του,

5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC). Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Κορτικοστεροειδή

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών στην έναρξη και πριν από την έναρξη του ipilimumab, θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανής παρεμβολής τους στη φαρμακοδυναμική δράση και αποτελεσματικότητα του ipilimumab. Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή λοιπά ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη του ipilimumab για την θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Η χρήση συστηματικών

κορτικοστεροειδών μετά από την έναρξη θεραπείας με ipilimumab δεν φαίνεται να επιδρά στην αποτελεσματικότητα του ipilimumab.

Αντιπηκτικά

Η χρήση αντιπηκτικών είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Επειδή η γαστρεντερική αιμορραγία είναι μια ανεπιθύμητη αντίδραση με το ipilimumab (βλέπε 4.8), οι ασθενείς για τους οποίους απαιτείται συγχορηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του ipilimumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η ανθρώπινη IgG1 διαπερνά το όριο του πλακούντα. Το πιθανό ρίσκο της θεραπείας στο αναπτυσσόμενο έμβρυο δεν είναι γνωστό. Το YERVOY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.

Θηλασμός

Το ipilimumab έχει αποδειχθεί ότι είναι παρόν σε πολύ χαμηλά επίπεδα στο γάλα από κυνομολόγους πιθήκους που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν είναι γνωστό εάν το ipilimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση των IgG στο ανθρώπινο γάλα είναι γενικά περιορισμένη και τα IgG έχουν χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Δεν αναμένεται σημαντική συστηματική έκθεση του βρέφους και δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη. Παρόλα αυτά, λόγω της πιθανότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με YERVOY λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με YERVOY για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του ipilimumab στη γονιμότητα. Επομένως, είναι άγνωστη η επίδραση του ipilimumab στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.

ν

Το YERVOY έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω των ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8), θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων μέχρι να είναι βέβαιοι ότι το ipilimumab δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

Ipilimumab ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2)

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το ipilimumab έχει χορηγηθεί περίπου σε 10.000 ασθενείς σε ένα κλινικό πρόγραμμα το οποίο αξιολόγησε τη χρήση του με διάφορες δόσεις και τύπους όγκων. Εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, τα δεδομένα παρακάτω αποτυπώνουν την έκθεση σε ipilimumab στα 3 mg/kg σε κλινικές δοκιμές μελανώματος. Στη μελέτη Φάσης 3 MDX010-20, (βλέπε παράγραφο 5.1), οι ασθενείς έλαβαν ένα διάμεσο 4 δόσεων (εύρος 1-4).

Το ipilimumab σχετίζεται πολύ συχνά με ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν από αυξημένη ή εντεταμένη δράση του ανοσοποιητικού. Οι περισσότερες από αυτές, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται σοβαρές αντιδράσεις, υποχώρησαν μετά από την έναρξη κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή τη διακοπή του ipilimumab (βλέπε παράγραφο 4.4 για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό).

Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg στην MDX010-20, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥ 10% των ασθενών), ήταν διάρροια, εξάνθημα, κνησμός, κόπωση, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη και κοιλιακό άλγος. Στην πλειονότητά τους ήταν ήπιες έως μέτριες (Βαθμού 1 ή 2). Η θεραπεία με ipilimumab διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

στο 10% των ασθενών.

β. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, οι οποίοι έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε κλινικές δοκιμές (n = 767) και από τη μετεγκριτική παρακολούθηση παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται ανά κατηγορία συστήματος οργάνων σύμφωνα με την συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σε HLA-A2*0201 θετικούς ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab στην MDX010-20, ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα συνολικά.

Το προφίλ ασφαλείας του ipilimumab σε δοσολογία 3 mg/kg σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία από κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 (N = 75 που είχαν λάβει θεραπεία), σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία από δύο αναδρομικές μελέτες παρατήρησης (N = 273 και Ν = 157), καθώς και από την CA184-169 (N = 362) ήταν παρόμοιο με αυτό σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για προχωρημένο μελάνωμα.

Τα δεδομένα για την ασφάλεια για ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα, που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab (3 mg/kg, με ελάχιστη παρακολούθηση 3 ετών) και εντάχθηκαν στην πολυεθνική, προοπτική μελέτη παρατήρησης CA184143 (N = 1.151) ήταν παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες του ipilimumab στο προχωρημένο μελάνωμα.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν

ipilimumab 3 mg/kg^α

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως στο ipilimumab αλλά ενδέχεται να εμπερικλείουν συνεισφορές της υποκείμενης νόσου.

α Οι συχνότητες βασίζονται σε συγκεντρωτικά στοιχεία από 9 κλινικές δοκιμές που εξέτασαν το ipilimumab 3 mg/kg

δόση σε μελάνωμα.

β Συμπεριλαμβάνεται η θανατηφόρος έκβαση.

γ Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με αυτές τις πιθανώς φλεγμονώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στην

«Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και την παράγραφο 4.4. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτές τις παραγράφους αποτυπώνουν κυρίως την εμπειρία από μια μελέτη Φάσης 3 , την MDX010-20.

δ Στοιχεία εκτός των 9 ολοκληρωμένων κλινικών δοκιμών στο μελάνωμα συμπεριλήφθηκαν στον καθορισμό των συχνοτήτων.

ε Μετεγκριτικό συμβάν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

στ Ο μυοσκελετικός πόνος αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει οσφυαλγία, οστικό άλγος, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, μυοσκελετική δυσανεξία, μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος στα άκρα και άλγος σπονδυλικής στήλης.

ζ Έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά.

η Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι που μπορεί να σχετίζεται με διαβητική κετοξέωση

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 6 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν άλλες δόσεις (είτε < ή > 3 mg/kg) ipilimumab σε κλινικές δοκιμές μελανώματος. Αυτές οι

πρόσθετες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε συχνότητα <1% εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά: μηνιγγισμός, μυοκαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, καρδιομυοπάθεια, αυτοάνοση ηπατίτιδα, οζώδες ερύθημα, αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, υπερυποφυσισμός, υποπαραθυρεοειδισμός, λοιμώδης περιτονίτιδα, επισκληρίτιδα, σκληρίτιδα, φαινόμενο Raynaud, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, σαρκοείδωση, μειωμένη γοναδοτροφίνη αίματος, λευκοπενία, πολυκυτταραιμία, λεμφοκυττάρωση, μυοσίτιδα του οφθαλμού και νευροαισθητήρια υποακοΐα.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του ipilimumab 3 mg/kg στην κλινική δοκιμή CA184-169 (Ν = 362) ήταν σύμφωνο με εκείνο που καθορίστηκε για το ipilimumab σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για προχωρημένο μελάνωμα.

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) (βλ. παράγραφο 4.2)

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Όταν το ipilimumab χορηγείται σε συνδυασμό, ανατρέξτε στην ΠΧτΠ των άλλων θεραπευτικών παραγόντων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το προφίλ ασφάλειας των άλλων θεραπευτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το ipilimumab, ανατρέξτε στην αντίστοιχη ΠΧτΠ.

Στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων από τη χορήγηση του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) σε όλους τους τύπους όγκων (n = 2.626), με ελάχιστη παρακολούθηση που κυμαινόταν από 6 έως 47 μήνες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν κόπωση (47%), διάρροια (35%), εξάνθημα (37%), ναυτία (27%), κνησμός (29%), μυοσκελετικός πόνος (26%),

πυρεξία (23%), μειωμένη όρεξη (22%), βήχας (21%), κοιλιακό άλγος (18%), έμετος (18%),

δυσκοιλιότητα (18%), αρθραλγία (18%), δύσπνοια (17%), υποθυρεοειδισμός (16%), κεφαλαλγία

(15%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (13%), οίδημα (13%) και ζάλη (10%). Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 ήταν 66% για το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), ενώ το 1,0% των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών αποδόθηκε στο φάρμακο της μελέτης. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg/kg για μελάνωμα, αναφέρθηκαν κόπωση (62%), εξάνθημα (57%), διάρροια (52%), ναυτία (42%), κνησμός (40%), πυρεξία (36%) και κεφαλαλγία (26%) σε ποσοστό επίπτωσης ≥ 10% υψηλότερο από τα ποσοστά επίπτωσης που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 360 mg και χημειοθεραπεία για NSCLC, αναφέρθηκαν αναιμία (32%) και ουδετεροπενία (15%) σε ποσοστό επίπτωσης ≥ 10% υψηλότερο από τα ποσοστά επίπτωσης που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων του ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία).

β. Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ομάδα δεδομένων για τους ασθενείς που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία) (n = 2.626) και από τη χρήση μετά την κυκλοφορία παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με την συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες

(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες με ipilimumab σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως στο ipilimumab χορηγούμενο μόνο του ή συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, αλλά ενδέχεται να εμπερικλείουν συνεισφορές της υποκείμενης νόσου ή του φαρμακευτικού προϊόντος που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό.

α Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη.

β Οι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντανακλούν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση στις εργαστηριακές μετρήσεις σε σχέση με την έναρξη της μελέτης. Βλ. "Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών: Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές" παρακάτω.

γ Το εξάνθημα αποτελεί σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το ιλαροειδές εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το φλυκταινώδες εξάνθημα, το βλατιδολεπιδώδες εξάνθημα, το κυστικό εξάνθημα, το γενικευμένο εξάνθημα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, τη δερματίτιδα, την ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, την αλλεργική δερματίτιδα, την ατοπική δερματίτιδα, την πομφολυγώδη δερματίτιδα, την αποφολιδωτική δερματίτιδα, την δερματίτιδα που μοιάζει με ψωρίαση, το φαρμακευτικό εξάνθημα, το οζώδες εξάνθημα και το πεμφιγοειδές.

δ Αναφέρθηκε επίσης σε μελέτες εκτός του συγκεντρωτικού συνόλου δεδομένων. Η συχνότητα βασίζεται στην έκθεση σε ολόκληρο το πρόγραμμα.

ε Το μυοσκελετικό άλγος αποτελεί ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει οσφυαλγία, οστικό πόνο, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, μυοσκελετική δυσανεξία, μυαλγία, μεσοπλεύρια μυαλγία, αυχεναλγία, άλγος στα άκρα και άλγος σπονδυλικής στήλης.

στ Μετεγκριτικό συμβάν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

ζ Έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά.

η Οι περικαρδιακές διαταραχές αποτελούν ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει περικαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, καρδιακό επιπωματισμό και σύνδρομο Dressler.

θ Η αναιμία αποτελεί ένα σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων αιτίων, την αιμολυτική αναιμία και την αυτοάνοση αναιμία, τη μειωμένη αιμοσφαιρίνη, τη σιδηροπενική αναιμία και τον μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων.

ι Οι διαταραχές τύπου λειχήνα αποτελούν σύνθετο όρο ο οποίος περιλαμβάνει τη λειχηνοειδή κεράτωση και τον ομαλό λειχήνα.

ια Περιπτώσεις συνδρόμου αλληλοεπικάλυψης μυοκαρδίτιδας-μυοσίτιδας-μυασθένειας Gravis (που παρουσιάζεται ως αλληλοεπικάλυψη είτε δύο είτε και των τριών παθήσεων), ορισμένες εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Με εξαίρεση τις περιπτώσεις στις οποίες επισημαίνεται, τα δεδομένα για τη μονοθεραπεία με ipilimumab βασίζονται σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg (n = 131) ή ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100 (n = 380) σε μια μελέτη Φάσης 3 του προχωρημένου (μη χειρουργήσιμου ή μεταστατικού) μελανώματος (MDX010-20, βλ. παράγραφο 5.1).

Το ipilimumab σε συνδυασμό συνδέεται με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες απέδραμαν με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Οριστική διακοπή της θεραπείας απαιτήθηκε γενικά σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με nivolumab. Στον Πίνακα 8 παρουσιάζεται το ποσοστό ασθενών με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίοι διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία. Επιπλέον, για ασθενείς που εμφάνισαν ένα συμβάν, στον Πίνακα 8 παρουσιάζεται το ποσοστό ασθενών που χρειάστηκαν υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.4.

Πίνακας 8: Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας ή απαίτησαν υψηλή δόση κορτικοστεροειδών

α τουλάχιστον 40 mg ισοδυνάμων πρεδνιζόνης ημερησίως

β η συχνότητα βασίζεται στον αριθμό των ασθενών που εμφάνισαν τη σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια

Γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές γαστρεντερικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρα περιστατικά λόγω διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα έχουν αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100.

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, αναφέρθηκε διάρροια και κολίτιδα οποιασδήποτε βαρύτητας στο 27% και το 8% αντίστοιχα. Η συχνότητα σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) διάρροιας και σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) κολίτιδας ήταν 5% για το καθένα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 3 έως 5) γαστρεντερικών αντιδράσεων που συνδέονται με το ανοσοποιητικό ήταν 8 εβδομάδες (εύρος 5 έως 13 εβδομάδες) από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, η υποχώρηση (ορίζεται ως βελτίωση σε ήπια [Βαθμού 1] ή λιγότερο ή στη σοβαρότητα κατά την έναρξη) παρουσιάστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (90%) με διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 4 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 22 εβδομάδες). Σε κλινικές δοκιμές η κολίτιδα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό συσχετίστηκε με στοιχεία φλεγμονής του βλεννογόνου, με ή χωρίς εξελκώσεις και λεμφοκυτταρική και ουδετεροφιλική διήθηση.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 26.0% (682/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 8,1% (212/2.626), 6,4% (167/2.626) και 0,2% (4/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς (< 0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,4 μήνες (εύρος: 0,0-48,9). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 618 ασθενείς (91%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 2,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-170,0⁺). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 46,7%, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 2 (13,6%), Βαθμού 3 (15,8%) και Βαθμού 4

(0,4%).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Σε ασθενείς που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένης διάμεσης πνευμονοπάθειας, ήταν 6,0% (157/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 3,0% (78/2.626), 1,0% (27/2.626) και 0,3% (8/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Τέσσερις ασθενείς (0,2%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,7 μήνες (εύρος: 0,1-56,8). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 129 ασθενείς (82,2%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1⁺-149,3⁺).

Ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg.

Αυξήσεις της AST και της ALT οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκαν στο 1% και το 2% των ασθενών αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν αναφορές σοβαρής (Βαθμού 3 ή 4) αύξησης της AST ή της ALT. Ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως σοβαρής ή θανατηφόρου (Βαθμού 2 έως 5) ηπατοτοξικότητας που συνδέεται με το ανοσοποιητικό κυμάνθηκε από 3 έως 9 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας. Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμάνθηκε από 0,7 έως 2 εβδομάδες. Σε κλινικές δοκιμές, βιοψίες ήπατος από ασθενείς που είχαν ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό, εμφάνισαν στοιχεία οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα).

Σε ασθενείς που λάμβαναν ipilimumab σε υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση σε συνδυασμό με dacarbazine, εμφανίστηκε ηπατοτοξικότητα που συνδέεται με το ανοσοποιητικό συχνότερα από ότι σε ασθενείς που λάμβαναν ipilimumab 3 mg/kg σε μονοθεραπεία.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 21,2% (556/2.626).

Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 5,0% (132/2.626), 8,3% (218/2.626) και 1,3% (34/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Επτά ασθενείς (0,3%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 0,0-36,6). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 482 ασθενείς (87,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,9 εβδομάδες

(εύρος: 0,1-175,9⁺). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 30,1%, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 2 (6,9%), Βαθμού 3 (15,8%) και Βαθμού 4 (1,8%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg/kg για HCC, η επίπτωση μη φυσιολογικών δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ήταν 34,3%, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 2 (8,4%), Βαθμού 3 (14,2%) και Βαθμού 4 (2,7%).

Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να συνδέονται με το ανοσοποιητικό. Θανατηφόρος τοξική επιδερμική νεκρόλυση (συμπεριλαμβανομένου του SJS) έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με gp100 (βλέπε παράγραφο 5.1). Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) έχει αναφερθεί σπάνια με το ipilimumab σε κλινικές μελέτες και κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία. Έχουν αναφερθεί περιστασιακά περιστατικά πεμφιγοειδούς κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία.

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, αναφέρθηκε εξάνθημα και κνησμός διαφορετικής βαρύτητας, το καθένα στο 26% των ασθενών. Εξάνθημα και κνησμός επαγόμενο από ipilimumab ήταν κυρίως ήπια (Βαθμού 1) ή μέτρια (Βαθμού 2) και ανταποκρίνονταν σε συμπτωματική θεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση μέτριων έως σοβαρών ή θανατηφόρων (Βαθμού 2 έως 5) δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 3 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας (εύρος 0,9 έως 16 εβδομάδες). Με κατευθυντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση σχετιζόμενες με το πρωτόκολλο, υποχώρηση παρουσιάστηκε στις περισσότερες περιπτώσεις (87%), με διάμεσο χρόνο από την εκδήλωση έως την υποχώρηση 5 εβδομάδες (εύρος 0,6 έως 29 εβδομάδες).

Σε ασθενείς που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση εξανθήματος ήταν 46,1% (1.210/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 14,3% (375/2.626), 4,6% (120/2.626) και 0,1% (3/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,0-33,8). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 843 ασθενείς (70%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 12,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-268,7⁺).

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab

1 mg/kg για μελάνωμα, η επίπτωση του εξανθήματος ήταν 65,2%, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 2

(20,3%) και Βαθμού 3 (7,8%).

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Το ipilimumab σχετίζεται με σοβαρές νευρολογικές αντιδράσεις που συνδέονται με το ανοσοποιητικό.

Θανατηφόρο σύνδρομο Guillain-Barré έχει αναφερθεί σε < 1% των ασθενών που έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100. Συμπτώματα ομοιάζοντα με μυασθένεια Gravis έχουν επίσης αναφερθεί σε <1% των ασθενών που έλαβαν υψηλότερες δόσεις ipilimumab σε κλινικές δοκιμές.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση νεφρίτιδας ή νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν 5,4% (141/2.626). Περιστατικά Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 2,0% (52/2.626), 0,8% (21/2.626) και 0,4% (11/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς (< 0,1%) είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 2,6 μήνες (εύρος: 0,0-34,8). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 110 ασθενείς (78,0%) με διάμεσο χρόνο έως την υποχώρηση 5,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1-172,1⁺).

Ενδοκρινοπάθεια που συνδέεται με το ανοσοποιητικό

Στην ομάδα με μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg, υποϋποφυσισμός οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκε στο 4% των ασθενών. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμός και υποθυρεοειδισμός οποιασδήποτε βαρύτητας αναφέρθηκε το καθένα στο 2% των ασθενών. Η συχνότητα σοβαρού (Βαθμού 3 ή 4) υποϋποφυσισμού αναφέρθηκε στο 3% των ασθενών. Ο χρόνος έως την εκδήλωση μέτριας έως πολύ σοβαρής (Βαθμού 2 έως 4) σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειας κυμάνθηκε από 7 έως περίπου 20 εβδομάδες από την αρχή της θεραπείας.

Ενδοκρινοπάθεια σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές, ήταν γενικώς ελεγχόμενη με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση διαταραχών του θυρεοειδούς ήταν 23,2% (608/2.626). Θυρεοειδικές διαταραχές Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν σε 12,7% (333/2.626) και 1,0% (27/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα.

Υποφυσίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της λεμφοκυτταρικής υποφυσίτιδας) Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκε σε 1,9% (49/2.626) και 1,5% (40/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Υποϋποφυσισμός Βαθμού 2 και Βαθμού 3 εμφανίστηκε σε 0,6% (16/2.626) και 0,5% (13/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Ανεπάρκεια των επινεφριδίων (συμπεριλαμβανομένης της δευτεροπαθούς φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας, οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας, μειωμένης κορτικοτροπίνης αίματος και ανοσολογικά επαγόμενης επινεφριδιακής ανεπάρκειας)

Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 εμφανίστηκε σε 2,7% (72/2.626), 1,6% (43/2.626) και 0,2% (4/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα Σακχαρώδης διαβήτης Βαθμού 1, Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (συμπεριλαμβανομένου σακχαρώδους διαβήτη Τύπου 1 και διαβητικής κετοξέωσης) εμφανίστηκε στο < 0,1% (1/2.626), 0,3% (8/2.626), 0,3% (7/2.626) και 0,2% (6/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αυτών των ενδοκρινοπαθειών ήταν 2,1 μήνες (εύρος: 0,0-28,1). Υποχώρηση σημειώθηκε σε 297 ασθενείς (40,0%). Ο χρόνος έως την υποχώρηση κυμαινόταν από 0,3 έως 257,1⁺ εβδομάδες.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση ήταν 4,5% (118/2.626).

Περιστατικά Βαθμού 1, Βαθμού 2, Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 1,9% (49/2.626), 2,4% (62/2.626), 0,2% (6/2.626) και < 0,1% (1/2.626) των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με MPM που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg, η επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας/σχετιζόμενων με την έγχυση ήταν 12%.

Ανοσογονικότητα

Λιγότερο από το 2% των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν ipilimumab σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και 3 ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του ipilimumab. Κανένας δεν παρουσίασε σχετιζόμενη με έγχυση ή περι-εγχυτική υπερευαισθησία ή αναφυλακτικές αντιδράσεις. Δεν εντοπίστηκαν αντισώματα εξουδετέρωσης έναντι του ipilimumab. Συνολικά, δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχετισμός ανάμεσα στην ανάπτυξη αντισωμάτων και στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Από τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του ipilimumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του ipilimumab κυμάνθηκε από 6,3 έως 13,7%. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του ipilimumab κυμάνθηκαν από 0 έως 0,4%. Στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab και χημειοθεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του ipilimumab ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ipilimumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του ipilimumab ήταν 7,5% και η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ipilimumab ήταν 1,6%. Από τους ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων έναντι του nivolumab, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 26% με nivolumab 3 mg/kg και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 24,9% με nivolumab

3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες, 37,8% με nivolumab 1 mg/kg και ipilimumab 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και 33,8% με nivolumab 360 mg κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες και χημειοθεραπεία. Η επίπτωση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 0,8% με nivolumab 3 mg/kg και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 1,5% με nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και

ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες, 4,6% με nivolumab 1 mg/kg και ipilimumab 3 mg/kg κάθε

3 εβδομάδες και 2,6% με nivolumab 360 mg κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ipilimumab 1 mg/kg

κάθε 6 εβδομάδες και χημειοθεραπεία.

Κατά τη χορήγηση σε συνδυασμό με nivolumab, η CL του ipilimumab ήταν αμετάβλητη παρουσία αντισωμάτων έναντι του ipilimumab, ενώ δεν υπήρχαν ενδείξεις για μεταβολή του προφίλ τοξικότητας.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές

Σε ασθενείς που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (με ή χωρίς χημειοθεραπεία), τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 4,8% για την αναιμία, 1,8% για τη θρομβοπενία, 2,2% για τη λευκοπενία, 6,9% για τη λεμφοπενία, 3,3% για την ουδετεροπενία, 2,7% για την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 9,8% για την αυξημένη AST, 9,3% για την αυξημένη ALT, 2,3% για την αυξημένη ολική χολερυθρίνη, 1,8% για την αυξημένη κρεατινίνη, 1,4% για την υπολευκωματιναιμία, 7,1% για την υπεργλυκαιμία, 0,7% για την υπογλυκαιμία, 7,8% για την αυξημένη αμυλάση, 16,3% για την αυξημένη λιπάση, 0,8% για την υποασβεστιαιμία, 0,2% για την υπερνατριαιμία, 0,8% για την υπερασβεστιαιμία, 2,0% για την υπερκαλιαιμία, 0,8% για την υπερμαγνησιαιμία, 0,4% για την υπομαγνησιαιμία, 3,0% για την υποκαλιαιμία και 8,7% για την υπονατριαιμία.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 1 mg/kg για μελάνωμα, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε επιδείνωση σε Βαθμού 3 ή 4 αυξημένη ALT (15,3%) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ipilimumab ως μονοθεραπεία

Δεν αναφέρθηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω.

Στη μελέτη CA184070 δεν αναφέρθηκαν Βαθμού ≥3 ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό (irAR) για τον ασθενή ηλικίας 12 ετών και άνω που έλαβε ipilimumab 3 mg/kg. Δύο (25,0%) από τους 8 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5 mg/kg και 1 (11,1%) από τους 9 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg/kg ανέφεραν συμβάντα Βαθμού 3-4. Κανένα από τα συμβάντα δεν ήταν θανατηφόρο. Οι τύποι των irAR ήταν σε συμφωνία με αυτά που έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες, και τα πιο συχνά αναφερόμενα irAR σε όλες τις ομάδες ήταν συμβάντα από το γαστρεντερικό (0

[3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] και 44,4% [10 mg/kg]), συμβάντα που αφορούν την ηπατική λειτουργία

(0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) και δερματικά συμβάντα (0 [3 mg/kg], 25,0%

[5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Σε αυτήν τη μελέτη δεν παρατηρήθηκαν νέα ή μη αναμενόμενα irAR. Δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές στο φάσμα των irAR που αναφέρθηκαν στους ενήλικες και στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Στη μελέτη CA184178 δεν παρατηρήθηκαν νέα ή μη αναμενόμενα irAR, ενώ τα παρατηρούμενα irAR ήταν παρόμοια ως προς τη συχνότητα, την ένταση και το όργανο που εμφανίστηκαν με εκείνα που έχουν αναφερθεί σε μελέτες ενηλίκων. Δύο ασθενείς στην ομάδα των 10 mg/kg εμφάνισαν Βαθμού 1 και Βαθμού 3 ενδοκρινικά irAR υπεργλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της μελέτης. Δεν αναφέρθηκαν άλλες ενδοκρινικές ανωμαλίες.

Στον Πίνακα 9 συνοψίζονται τα ανεπιθύμητα συμβάντα στους εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, καθώς και στους ενήλικες.

Πίνακας 9: Σύνοψη των ανεπιθύμητων συμβάντων μετά από έως και τέσσερις δόσεις 3, 5 και

10 mg/kg, όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία

MedDRA εκδ. 17.0 για την CA184070, εκδ. 19.0 για την CA184178 και εκδ. 12.1 για την adult safety pool. ΔA = δεν αξιολογήθηκε

Για τους ενήλικες, οι θάνατοι που αναφέρονται σε αυτόν τον πίνακα συνέβησαν εντός 70 ημερών από την τελευταία δόση, ανεξαρτήτως της σχέσης. Οι θάνατοι για τους παιδιατρικούς ασθενείς είναι εκείνοι με συμβάντα κατά τη διάρκεια της μελέτης, εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση, εκτός από εκείνους στην κατηγορία «όλοι οι θάνατοι», που συνέβησαν >30 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Στην CA184178, θάνατοι αναφέρθηκαν τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Η σχέση με το ipilimumab αναφέρθηκε ως πιθανή, εξαιρετικά πιθανή, βέβαιη ή ελλείπουσα για τις μελέτες CA184178 και adult safety pool, και σχετιζόμενη ή ελλείπουσα για τη μελέτη CA184070.

Συντομογραφίες: SAE = σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα, AE = ανεπιθύμητα συμβάντα, irAE = ανεπιθύμητα συμβάντα που συνδέονται με το ανοσοποιητικό

Ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab

Η ασφάλεια του ipilimumab (1 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με nivolumab (1 mg/kg ή

3 mg/kg για τις πρώτες 4 δόσεις, και στη συνέχεια nivolumab 3 mg/kg ως μονοθεραπεία κάθε

2 εβδομάδες) αξιολογήθηκε σε 33 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έτους έως < 18 ετών (συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς ή αιματολογικούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου μελανώματος, στην κλινική μελέτη CA209070. Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε ενήλικες που λαμβάνουν θεραπεία με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρθηκαν στο 20% τουλάχιστον των παιδιατρικών ασθενών) για το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab ήταν κόπωση (33,3%) και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (21,2%). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν για το ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab ήταν Βαθμών 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα. Δέκα ασθενείς (30%) είχαν μία ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμών 3 έως 4.

Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας στην κλινική μελέτη CA209908 σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με υψηλού βαθμού πρωτοπαθείς κακοήθειες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (βλ. παράγραφο 5.1) σε σχέση με τα δεδομένα που είναι διαθέσιμα σε μελέτες ενηλίκων για όλες τις ενδείξεις.

Ηλικιωμένοι

Σε ασθενείς με MPM, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (68% και 35%, αντίστοιχα) σε σχέση με το σύνολο των ασθενών που έλαβαν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab (54% και 28%, αντίστοιχα). Τα δεδομένα από ασθενείς με CRC με dMMR ή MSI H ηλικίας 75 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε ασθενείς με HCC, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω (67% και 35%, αντίστοιχα) σε σχέση με το σύνολο των ασθενών που έλαβαν ipilimumab με nivolumab (53% και 27%, αντίστοιχα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η μέγιστη ανεκτή δόση του ipilimumab δεν έχει προσδιοριστεί. Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς έλαβαν έως 20 mg/kg χωρίς εμφανείς τοξικές επιδράσεις.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.