ZAVESCA CAPS 100MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZAVESCA 100MG/CAP
Το Zavesca ενδείκνυται για την από στόματος θεραπεία ενήλικων ασθενών με ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας τύπου 1 νόσο του Gaucher. Το Zavesca μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο στη θεραπεία ασθενών για τους οποίους η θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων δεν μπορεί να χορηγηθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το Zavesca ενδείκνυται για τη θεραπεία των εκφυλιστικών νευρολογικών εκδηλώσεων σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C (βλ.παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που είναι γνώστες της αντιμετώπισης της νόσου του Gaucher ή της νόσου Niemann-Pick τύπου C, αναλόγα με την περίσταση.
Δοσολογία
Δοσολογία στην τύπου 1 νόσο του Gaucher
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τύπου 1 νόσο του Gaucher είναι
100 mg τρεις φορές ημερησίως.
Προσωρινή μείωση της δόσης σε 100 mg μία ή δύο φορές ημερησίως ενδέχεται να είναι απαραίτητη σε κάποιους ασθενείς λόγω διάρροιας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα του Zavesca σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0-17 ετών με τύπου 1 νόσο Gaucher δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Δοσολογία στη νόσο Niemann-Pick τύπου C
Ενήλικες
H συνιστώμενη δοσολογία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νόσο Niemann-Pick τύπου C είναι
200 mg τρεις φορές ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
H συνιστώμενη δοσολογία για τη θεραπεία εφήβων ασθενών (ηλικίας 12 ετών και άνω) με νόσο
Niemann-Pick τύπου C είναι 200 mg τρεις φορές ημερησίως.
Η δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος όπως διευκρινίζεται παρακάτω:
| Επιφάνεια σώματος (m2) | Συνιστώμενη δόση |
| 200 mg τρεις φορές ημερησίως | |
| 200 mg δύο φορές ημερησίως | |
| 100 mg τρεις φορές ημερησίως | |
| 100 mg δύο φορές ημερησίως | |
| ≤ 0,47 | 100 mg μία φορά ημερησίως |
-
1,25
-
0,88 – 1,25
-
0,73 – 0,88
-
0,47 – 0,73
Προσωρινή μείωση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη σε κάποιους ασθενείς λόγω διάρροιας.
Το όφελος στον ασθενή από τη θεραπεία με Zavesca θα πρέπει να αξιολογείται τακτικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Zavesca σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών με νόσο Niemann-Pick τύπου C.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση του Zavesca για ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν αυξημένη συστηματική έκθεση στη μιγλουστάτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προσαρμοσμένη κάθαρση κρεατινίνης της τάξης του 50-70 ml/min/1,73 m2, η χορήγηση του Zavesca πρέπει να αρχίζει με δόση 100 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher και με δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως (προσαρμοσμένη με βάση την επιφάνεια σώματος σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών) σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C.
Σε ασθενείς με προσαρμοσμένη κάθαρση κρεατινίνης της τάξης του 30-50 ml/min/1,73 m2, η χορήγηση του Zavesca πρέπει να αρχίζει με δόση 100 mg μία φορά ημερησίως στην τύπου 1 νόσο του Gaucher και με δόση 100 mg δύο φορές ημερησίως (προσαρμοσμένη με βάση την επιφάνεια σώματος σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών) σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C. Δε συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Zavesca δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Τρόπος χορήγησης
Το Zavesca μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Τρόμος
Το 37% περίπου των ασθενών σε κλινικές δοκιμές με τύπου 1 νόσο του Gaucher, και το 58% των ασθενών σε μία κλινική δοκιμή για τη νόσο Niemann-Pick τύπου C ανέφερε τρόμο με τη θεραπεία. Στην τύπου 1 νόσο του Gaucher τα συμπτώματα αυτά τρόμου περιγράφηκαν ως ένας υπερβάλλων φυσιολογικός τρόμος των χεριών. Ο τρόμος συνήθως ξεκινούσε εντός του πρώτου μήνα θεραπείας και σε πολλές περιπτώσεις εξαλειφόταν μετά από 1 έως 3 μήνες συνεχούς θεραπείας. Η μείωση της δόσης μπορεί να βελτιώσει τον τρόμο, συνήθως εντός ημερών, αλλά μερικές φορές μπορεί να απαιτείται διακοπή της θεραπείας.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Παρατηρήθηκαν συμβάματα από το γαστρεντερικό, κυρίως διάρροια, σε περισσότερο από 80% των ασθενών, είτε κατά την έναρξη της θεραπείας είτε περιοδικά κατά τη διάρκεια αυτής (βλ. παράγραφο 4.8). Ο μηχανισμός είναι κατά πάσα πιθανότητα η αναστολή των εντερικών
δισακχαριδασών, όπως η σουκράση-ισομαλτάση, στη γαστρεντερική οδό, με αποτέλεσμα τη μειωμένη απορρόφηση των δισακχαριδασών μέσω της διατροφής. Στην κλινική πράξη, έχει παρατηρηθεί ότι συμβάματα από το γαστρεντερικό προκαλούμενα από τη μιγλουστάτη ανταποκρίνονται στην εξατομικευμένη τροποποίηση της διατροφής (για παράδειγμα, μείωση της πρόσληψης σακχαρόζης, λακτόζης και άλλων υδατανθράκων), στη λήψη του Zavesca ανάμεσα στα γεύματα και/ή στα αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα όπως η λοπεραμίδη. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να είναι απαραίτητη η προσωρινή μείωση της δόσης. Οι ασθενείς με χρόνια διάρροια ή άλλα εμμένοντα συμβάματα από το γαστρεντερικό που δεν ανταποκρίνονται σε αυτές τις παρεμβάσεις, θα πρέπει να διερευνηθούν σύμφωνα με την κλινική πράξη. Το Zavesca δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικής γαστρεντερικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.
Περιπτώσεις νόσου του Crohn έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C που έλαβαν θεραπεία με Zavesca. Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Zavesca. Επομένως, σε ασθενείς με χρόνια διάρροια και/ή κοιλιακό άλγος που δεν ανταποκρίνονται σε παρεμβάσεις ή σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα νόσου του Crohn.
Επίδραση στη σπερματογένεση
Αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να συνεχίσουν να χρησιμοποιούνται ενόσω άνδρες ασθενείς λαμβάνουν το Zavesca και για 3 μήνες μετά τη διακοπή. Το Zavesca θα πρέπει να διακόπτεται και αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τους επόμενους 3 μήνες πριν επιχειρηθεί σύλληψη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Μελέτες σε επίμυ έχουν δείξει ότι η μιγλουστάτη έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις στη σπερματογένεση και στις παραμέτρους σπέρματος και μειώνει τη γονιμότητα (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).
Ειδικοί πληθυσμοί
Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, το Zavesca πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της κάθαρσης της μιγλουστάτης και η έκθεση στη μιγλουστάτη είναι σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Προς το παρόν, υπάρχει ανεπαρκής κλινική εμπειρία στους ασθενείς αυτούς, για την παροχή συστάσεων δοσολογίας. Δε συνιστάται η χρήση του Zavesca σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73m2).
Τύπου 1 νόσος του Gaucher
Παρ' όλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί άμεσες συγκρίσεις με τη Θεραπεία Υποκατάστασης
Ενζύμων (ΘΥΕ) σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία για την τύπου 1 νόσο του Gaucher, δεν υπάρχουν ενδείξεις υπεροχής του Zavesca όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια συγκριτικά με τη ΘΥΕ. Η ΘΥΕ είναι η τυπική θεραπεία ασθενών που πάσχουν από την τύπου 1 νόσο του Gaucher (βλ. παράγραφο 5.1). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Zavesca δεν έχουν αξιολογηθεί ειδικά σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του Gaucher.
Συνιστάται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων βιταμίνης B12, λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης ανεπάρκειας βιταμίνης B12 σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς υπό θεραπεία με Zavesca, με ή χωρίς ταυτόχρονες παθήσεις, όπως για παράδειγμα ανεπάρκεια βιταμίνης B12 και μονοκλωνική γαμμαπάθεια. Η περιφερική νευροπάθεια φαίνεται να είναι περισσότερο κοινή σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε αρχική και επαναληπτική νευρολογική αξιολόγηση.
Σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher, συνιστάται παρακολούθηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Ελαφρές μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων χωρίς συσχέτιση με αιμορραγίες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher που έκαναν εναλλαγή από ΘΥΕ σε Zavesca.
Νόσος Niemann-Pick τύπου C
Το όφελος της θεραπείας με Zavesca για τις νευρολογικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C πρέπει να αξιολογείται τακτικά, π.χ. κάθε 6 μήνες. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επαναξιολογείται μετά από τουλάχιστον 1 χρόνο θεραπεία με Zavesca.
Ελαφρές μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων χωρίς συσχέτιση με αιμορραγίες παρατηρήθηκαν σε μερικούς ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C που έλαβαν θεραπεία με Zavesca. Στους ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στην κλινική δοκιμή, το 40%-50% είχαν αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο από το ελάχιστο φυσιολογικό όριο κατά την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε αυτούς τους ασθενείς.
Μειωμένη ανάπτυξη στον παιδιατρικό πληθυσμό
Έχει αναφερθεί μειωμένη ανάπτυξη σε μερικούς παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C, κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας με μιγλουστάτη, κατά την οποία η αρχική μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους μπορεί να συνοδεύεται ή να ακολουθείται από μειωμένη αύξηση του ύψους. Η ανάπτυξη θα πρέπει να παρακολουθείται σε παιδιατρικούς ασθενείς και εφήβους κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zavesca. Ο λόγος οφέλους/κινδύνου θα πρέπει να επανεκτιμάται για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά για τη συνέχιση της θεραπείας.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση του Zavesca και η υποκατάσταση ενζύμων με ιμιγλουκεράση σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στη μιγλουστάτη (σε μια μικρή μελέτη παράλληλων ομάδων, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση μειώσεις 22% στη Cmax και 14% στη AUC). Η μελέτη αυτή υποδείκνυε επίσης ότι το Zavesca δεν έχει καμία επίπτωση ή έχει περιορισμένη επίπτωση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ιμιγλουκεράσης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της μιγλουστάτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν μητρική και εμβρυική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης μειωμένης επιβίωσης του εμβρύου (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η μιγλουστάτη διαπερνά τον πλακούντα και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η μιγλουστάτη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το Zavesca δεν πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
Γονιμότητα
Μελέτες σε επίμυ έχουν δείξει ότι η μιγλουστάτη έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις στις παραμέτρους σπέρματος (κινητικότητα και μορφολογία) μειώνοντας τη γονιμότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Μέτρα αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να συνεχίσουν να χρησιμοποιούνται ενόσω άνδρες ασθενείς λαμβάνουν Zavesca και για 3 μήνες μετά την διακοπή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
ν
Το Zavesca έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων. Η ζάλη έχει αναφερθεί ως συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και οι ασθενείς που πάσχουν από ζάλη δεν πρέπει να οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε κλινικές μελέτες του Zavesca είναι διάρροια, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους και τρόμος (βλ. παράγραφο 4.4). Η πιο συνηθισμένη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί κατά τη θεραπεία με Zavesca σε κλινικές μελέτες είναι η περιφερική νευροπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε 11 κλινικές δοκιμές σε διαφορετικές ενδείξεις 247 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Zavesca, σε δόσεις από 50-200 mg για μία μέση διάρκεια 2,1 έτη. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 132 είχαν νόσο του Gaucher τύπου 1 και 40 είχαν νόσο Niemann-Pick τύπου C. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και εμφανίσθηκαν με παρόμοια συχνότητα εντός των ενδείξεων και των δόσεων που δοκιμάσθηκαν.
Πίνακας καταλόγου ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες, από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές που εμφανίσθηκαν σε >1% των ασθενών, παρατίθενται στον κατωτέρω πίνακα, ταξινομημένες κατά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητα (πολύ συχνές: ≥ 1/10, συχνές: ≥ 1/100 έως < 1/10, όχι συχνές: ≥ 1/1.000 έως
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Συχνές Θρομβοπενία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
< 1/100, σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000, πολύ σπάνιες: < 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πολύ συχνές
Απώλεια σωματικού βάρους, μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Κατάθλιψη, αϋπνία, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Συχνές
Τρόμος
Περιφερική νευροπάθεια, αταξία, αμνησία, παραισθησία, υπαισθησία, κεφαλαλγία, ζάλη
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές Συχνές
Διάρροια, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος
Ναυτία, έμετος, κοιλιακή διάταση/δυσφορία, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές Μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Συχνές Κόπωση, εξασθένιση, ρίγη και αίσθημα κακουχίας
Διερευνήσεις Συχνές
Δοκιμασίες αγωγιμότητας νεύρου μη φυσιολογικές
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Στο 55% των ασθενών, αναφέρθηκε απώλεια σωματικού βάρους. Η μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρήθηκε ανάμεσα στους 6 και στους 12 μήνες.
Το Zavesca έχει μελετηθεί σε ενδείξεις όπου συγκεκριμένα συμβάματα που αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως νευρολογικά και νευροψυχολογικά συμπτώματα/σημεία, γνωστική δυσλειτουργία και θρομβοκυτταροπενία θα μπορούσαν επίσης να οφείλονται στις υποκείμενες καταστάσεις.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Δεν έχουν εξακριβωθεί οξέα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Το Zavesca έχει χορηγηθεί σε δόσεις ως και 3.000 mg/ημέρα έως και έξι μήνες σε HIV-θετικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Στα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν περιλαμβάνονταν η κοκκιοκυτταροπενία, η ζάλη και η παραισθησία. Επίσης, έχουν παρατηρηθεί λευκοπενία και ουδετεροπενία σε παρόμοια ομάδα ασθενών που ελάμβαναν 800 mg/ημέρα ή υψηλότερη δόση.
Διαχείριση
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται γενική ιατρική φροντίδα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZAVESCA 100MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Άλλα φάρμακα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, Κωδικός
ATC: A16AX06
Τύπου 1 νόσος του Gaucher
Η νόσος του Gaucher είναι μια κληρονομική μεταβολική διαταραχή προκαλούμενη από μια ανικανότητα διάσπασης του γλυκοσυλιοκεραμιδίου με αποτέλεσμα την αποθήκευση, αυτού του υλικού στα λυσοσώματα και την πρόκληση εκτεταμένης παθολογίας. Η μιγλουστάτη είναι ένας αναστολέας της συνθάσης του γλυκοσυλιοκεραμιδίου, του ενζύμου που ευθύνεται για το πρώτο στάδιο σύνθεσης των περισσοτέρων γλυκολιπιδίων. Ιn vitro η συνθετάση του γλυκοσυλιοκεραμιδίου αναστέλλεται από τη μιγλουστάτη με συγκέντρωση ημίσειας ανασταλτικής ισχύος (IC50) 20-37 μM. Επιπροσθέτως, έχει αποδειχθεί πειραματικά in vitro ανασταλτική δράση κατά της μη λυσοσωμικής γλυκοσυλιοκεραμιδάσης. Η ανασταλτική δράση στη συνθετάση του γλυκοσυλιοκεραμιδίου αποτελεί το αιτιολογικό της θεραπείας μείωσης υποστρώματος στη νόσο του Gaucher.
Η πιλοτική δοκιμή του Zavesca πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που δεν μπορούσαν ή δεν ήθελαν να λάβουν θεραπεία ΘΥΕ. Στους λόγους μη λήψης της ΘΥΕ περιλαμβάνονταν η επιβάρυνση από τις ενδοφλέβιες εγχύσεις και οι δυσκολίες στη φλεβική πρόσβαση. Σε αυτήν τη μη συγκριτική 12-μηνη μελέτη, συμμετείχαν είκοσι οκτώ ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, και 22 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Στους 12 μήνες, υπήρξε μέση μείωση του όγκου του ήπατος κατά 12,1% και μέση μείωση του όγκου του σπληνός κατά 19,0%. Παρατηρήθηκε μία μέση αύξηση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης κατά 0,26 g/dl και μία μέση αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 8,29 × 109/l. Στη συνέχεια, δεκαοκτώ ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν το Zavesca στα πλαίσια ενός προαιρετικού πρωτοκόλλου παρατεταμένης θεραπείας. Αξιολογήθηκε το κλινικό όφελος στους 24 και στους 36 μήνες σε 13 ασθενείς. Μετά από 3 έτη συνεχούς θεραπείας με Zavesca, η μέση μείωση του όγκου του ήπατος και του σπληνός ήταν 17,5% και 29,6% αντίστοιχα. Η μέση αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων ήταν 22,2 x 109/l και η μέση αύξηση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης ήταν 0,95 g/dl.
Σε μια δεύτερη ανοικτή, ελεγχόμενη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 36 ασθενείς που είχαν λάβει ΘΥΕ επί 2 έτη τουλάχιστον, σε τρεις ομάδες θεραπείας: συνέχιση με ιμιγλουκεράση, ιμιγλουκεράση σε συνδυασμό με Zavesca ή μετάταξη στο Zavesca. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια μίας 6–μηνης περιόδου τυχαιοποιημένης σύγκρισης ακολουθούμενης από 18- μηνη παράταση, όπου όλοι οι ασθενείς έλαβαν Zavesca ως μονοθεραπεία. Στους 6 πρώτους μήνες στους ασθενείς που μετατάχθηκαν στο Zavesca, ο όγκος του ήπατος και του σπληνός και τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης παρέμειναν αμετάβλητα. Σε μερικούς ασθενείς υπήρξαν μειώσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων και αυξήσεις της δραστικότητας της χιτοτριοσιδάσης, γεγονός που υποδεικνύει ότι η μονοθεραπεία με
Zavesca ενδέχεται να μην διατηρεί τον ίδιο έλεγχο ενεργότητας της νόσου σε όλους τους ασθενείς. 29 ασθενείς συνέχισαν στην περίοδο παράτασης. Σε σύγκριση με τις μετρήσεις στους 6 μήνες, ο έλεγχος της ασθένειας ήταν αμετάβλητος έπειτα από 18 και 24 μήνες μονοθεραπείας με Zavesca (20 και 6 ασθενείς, αντίστοιχα). Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ταχεία επιδείνωση της τύπου 1 νόσου του Gaucher έπειτα από τη μετάταξη σε μονοθεραπεία με Zavesca.
Στις ανωτέρω δύο μελέτες, χορηγήθηκε συνολική δόση 300 mg Zavesca ημερησίως σε τρεις επιμέρους δόσεις. Διεξήχθη μια πρόσθετη μελέτη μονοθεραπείας σε 18 ασθενείς με συνολική δόση ίση με 150 mg ημερησίως και τα αποτελέσματα δείχνουν μειωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με μία συνολική δόση των 300 mg ημερησίως.
Σε μία ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική 2ετή μελέτη συμμετείχαν 42 ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher, οι οποίοι είχαν λάβει ΘΥΕ επί 3 έτη τουλάχιστον και ικανοποιούσαν τα κριτήρια σταθερής νόσου για 2 έτη τουλάχιστον. Οι ασθενείς είχαν μετατεθεί σε μονοθεραπεία με μιγλουστάτη 100 mg τρεις φορές ημερησίως. Ο όγκος του ήπατος (κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας) παρέμεινε αμετάβλητος από την έναρξη μέχρι τη λήξη της θεραπείας. Έξι ασθενείς διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία με μιγλουστάτη για λόγους πιθανής επιδείνωσης της νόσου, όπως ορίζεται στη μελέτη.
Δεκατρείς ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητου συμβάματος. Μικρές μέσες μειώσεις
της αιμοσφαιρίνης [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, –0,53)] και του αριθμού των αιμοπεταλίων [-44,1
× 109/l (95% CI: –57,6, –30,7)] παρατηρήθηκαν ανάμεσα στην έναρξη και τη λήξη της θεραπείας. Είκοσι ένας ασθενείς ολοκλήρωσαν την 24-μηνη θεραπεία με μιγλουστάτη. Από αυτούς τους ασθενείς, οι 18 βρίσκονταν κατά την έναρξη εντός των καθιερωμένων θεραπευτικών στόχων ως προς τον όγκο του ήπατος και του σπληνός, των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και τον αριθμό των αιμοπεταλίων, ενώ 16 ασθενείς παρέμειναν εντός όλων αυτών των θεραπευτικών στόχων κατά το Μήνα 24.
Εκδηλώσεις της τύπου 1 νόσου του Gaucher στα οστά αξιολογήθηκαν σε 3 ανοιχτές κλινικές μελέτες σε ασθενείς υπό θεραπεία με μιγλουστάτη 100 mg τρεις φορές ημερησίως για διάστημα έως 2 χρόνια (n= 72). Από την αθροιστική ανάλυση μη ελεγχόμενων δεδομένων, οι τιμές z-score της οστικής πυκνότητας στην οσφυική μοίρα της σπονδυλικής στήλης και στη διάφυση μηριαίου αυξήθηκαν περισσότερο από 0,1 μονάδες από την αρχική τιμή σε 27 (57%) και 28 (65%) των ασθενών με διαμήκεις μετρήσεις της οστικής πυκνότητας. Δεν υπήρξαν περιστατικά οστικής κρίσης, οστεονέκρωσης ή κατάγματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Νόσος Niemann-Pick τύπου C
Η νόσος Niemann-Pick τύπου C είναι μία πολύ σπάνια, σταθερά εξελισσόμενη και τελικά θανατηφόρα νευροεκφυλιστική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένη ενδοκυττάρια διακίνηση των λιπιδίων. Οι νευρολογικές εκδηλώσεις θεωρούνται δευτερεύουσες της μη-φυσιολογικής συσσώρευσης γλυκοσφιγγολιπιδίων στα νευρωνικά και τα νευρογλοιακά κύτταρα.
Τα δεδομένα που τεκμηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Zavesca στη νόσο Niemann-Pick τύπου C προέκυψαν από μια προοπτική κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης και από μια αναδρομική επισκόπιση. Η κλινική μελέτη συμπεριέλαβε 29 ενήλικες και νεαρούς ασθενείς σε μια 12μηνη ελεγχόμενη περίοδο, ακολουθούμενη από παράταση θεραπείας με συνολική διάρκεια κατά μέσο όρο 3,9 έτη και έως 5,6 έτη. Επιπροσθέτως, 12 παιδιατρικοί ασθενείς εντάχθηκαν σε μια μη-ελεγχόμενη υπο-μελέτη με συνολική διάρκεια κατά μέσο όρο 3,1 έτη και έως 4,4 έτη. Μεταξύ των 41 ασθενών που εντάχθηκαν στην μελέτη, οι 14 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Zavesca για περισσότερα από 3 χρόνια. Η επισκόπηση περιελάμβανε περιστατικά 66 ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία με Zavesca εκτός κλινικής δοκιμής για μέση διάρκεια 1,5 έτη. Και οι δύο ομάδες δεδομένων περιελάμβαναν παιδιατρικούς, εφήβους και ενήλικες ασθενείς με ένα εύρος ηλικιών από 1 έως 43 έτη. Η συνήθης δόση του Zavesca για τους ενήλικες ασθενείς ήταν 200 mg τρεις φορές ημερησίως και προσαρμόστηκε με βάση την επιφάνεια σώματος στους παιδιατρικούς ασθενείς.
Συνολικά τα δεδομένα έδειξαν ότι η θεραπεία με Zavesca μπορεί να μειώσει την πρόοδο των κλινικά σημαντικών νευρολογικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C.
Το όφελος της θεραπείας με Zavesca για τις νευρολογικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C πρέπει να αξιολογείται τακτικά, π.χ. κάθε 6 μήνες. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεκτιμάται μετά από τουλάχιστον 1 έτος θεραπείας με Zavesca, (βλ.παράγραφο 4.4).
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της μιγλουστάτης αξιολογήθηκαν σε υγιή άτομα, σε μικρό αριθμό ασθενών με τύπου 1 νόσο του Gaucher, νόσο Fabry, ασθενείς μολυσμένους με HIV, και σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά με νόσο Niemann-Pick τύπου C ή νόσο του Gaucher τύπου 3.
Η κινητική της μιγλουστάτης παρουσιάζεται γραμμική ως προς τη δόση και μη χρονοεξαρτώμενη. Στα υγιή άτομα η μιγλουστάτη απορροφάται ταχέως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2 ώρες περίπου μετά από τη δόση. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής μειώνει το ποσοστό απορρόφησης (το Cmax μειώθηκε κατά 36% και το tmax καθυστέρησε κατά 2 ώρες), αλλά δεν έχει στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις στο βαθμό απορρόφησης της μιγλουστάτης (η AUC μειώθηκε κατά 14%).
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της μιγλουστάτης είναι 83 l. Η μιγλουστάτη δε δεσμεύεται με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος. H μιγλουστάτη απομακρύνεται κυρίως με νεφρική απέκκριση, με το από τα ούρα ανακτώμενο αναλλοίωτο φαρμάκου να αποτελεί το 70-80% της δόσης. Η φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) είναι 230 ± 39 ml/λεπτό. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι 6-7 ώρες.
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg 14C-μιγλουστάτη σε υγιείς εθελοντές, 83% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 12% στα κόπρανα. Αρκετοί μεταβολίτες εντοπίστηκαν στα ούρα και τα κόπρανα. Ο ευρισκόμενος σε μεγαλύτερη ποσότητα μεταβολίτης στα ούρα ήταν το γλυκουρονίδιο της μιγλουστάτης που αποτελεί το 5% της δόσης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν 150 h υποδηλώνοντας την παρουσία ενός ή περισσοτέρων μεταβολιτών με πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής. Ο μεταβολίτης στον οποίο αποδίδεται αυτό δεν έχει προσδιοριστεί, όμως αυτός μπορεί να συσσωρεύεται και να φτάνει σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν αυτές της σταθεροποιημένης κατάστασης της μιγλουστάτης.
Η φαρμακοκινητική της μιγλουστάτης είναι παρόμοια σε ενήλικες ασθενείς με νόσο του Gaucher
τύπου 1 και σε ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C συγκρινόμενη με αυτή των υγιών ατόμων. Παιδιατρικός πληθυσμός
Φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν από παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Gaucher τύπου 3 ηλικίας 3 έως 15 ετών, και από ασθενείς με νόσο Niemann-Pick τύπου C ηλικίας 5-16 ετών.
Δοσολογία σε παιδιά 200 mg τρεις φορές ημερησίως προσαρμοσμένη με βάση την επιφάνεια σώματος επέφερε τιμές Cmax και AUCc που ήταν περίπου διπλάσιες αυτών που επιτεύχθηκαν μετά από 100 mg τρεις φορές ημερησίως σε ασθενείς με τύπου 1 νόσο του Gaucher, γεγονός που συμφωνεί με την γραμμική ως προς τη δόση φαρμακοκινητική της μιγλουστάτης. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η συγκέντρωση της μιγλουστάτης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 6 ασθενών με νόσο του Gaucher τύπου 3 ήταν 31,4-67,2% της συγκέντρωσης του πλάσματος.
Περιορισμένα δεδομένα, σε ασθενείς με τη νόσο του Fabry και με διαταραχή νεφρικής λειτουργίας έδειξαν ότι η CL/F μειώνεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Ενώ ο αριθμός των ατόμων με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας και μέτριας σοβαρότητας ήταν πολύ μικρός, τα δεδομένα υποδεικνύουν μία κατά προσέγγιση μείωση του CL/F της τάξης του 40% και του 60% αντίστοιχα, στην ήπια και μέτριας σοβαρότητας νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Τα δεδομένα στη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία περιορίζονται σε δύο ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 18 – 29 ml/min και δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα κάτω από αυτό το εύρος. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν μία μείωση της CL/F κατά 70% τουλάχιστον σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Με βάση το εύρος των διαθέσιμων δεδομένων, δε σημειώθηκε καμία σημαντική σχέση ή τάση μεταξύ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της μιγλουστάτης και των δημογραφικών μεταβλητών (ηλικία, δείκτης σωματικής μάζας, γένος ή φυλή).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ή στους ηλικιωμένους (> 70 ετών).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZAVESCA 100MG/CAP
Περιεχόμενα καψακίου
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο, Ποβιδόνη (Κ30),
Μαγνήσιο στεατικό.
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη,
Διοξείδιο του τιτανίου (E171). Μελάνη εκτύπωσης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172), Κόμμεα λάκκας.
Καρτέλες blister ACLAR/ALU, διαθέσιμες σε κουτί των 4 καρτελών blister, όπου κάθε καρτέλα blister περιέχει 21 καψάκια, παρέχοντας συνολικά 84 καψάκια.