ZAVICEFTA PD.C.S.INF (2+0.5)G/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβιοτικά για συστηματική χορήγηση, άλλοι αντιβακτηριακοί παράγοντες της κατηγορίας των βήτα-λακταμών, κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, κωδικός ATC: J01DD52

Μηχανισμός δράσης

Η κεφταζιντίμη αναστέλλει τη σύνθεση πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου μετά από δέσμευση στις πρωτεΐνες δέσμευσης πενικιλλίνης (PBPs), το οποίο οδηγεί σε βακτηριακή λύση και θάνατο. Η αβιμπακτάμη είναι ένα μη β-λακταμικό αντιβιοτικό, αναστολέας της

β-λακταμάσης που δρα σχηματίζοντας ομοιοπολική ένωση με το ένζυμο, η οποία είναι σταθερή στην υδρόλυση. Αναστέλλει τόσο τις β-λακταμάσες τάξης Α κατά Ambler όσο και τις τάξης C, καθώς και ορισμένα ένζυμα τάξης D, συμπεριλαμβανομένων των β-λακταμασών ευρέως φάσματος (ESBLs), των KPC και OXA-48 καρβαπενεμασών και των ενζύμων AmpC. Η αβιμπακτάμη δεν αναστέλλει τα ένζυμα τάξης Β (μεταλλο-β-λακταμάσες) και δεν μπορεί να αναστείλει πολλά ένζυμα τάξης D.

Αντοχή

Οι μηχανισμοί βακτηριακής αντοχής που μπορεί ενδεχομένως να επηρεάσουν την κεφταζιντίμη-αβιμπακτάμη περιλαμβάνουν μεταλλαγμένες ή επίκτητες PBPs, μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης και στα δύο συστατικά, ενεργητική εκροή και των δύο συστατικών και ένζυμα β-λακταμάσης αδρανή στην αναστολή από αβιμπακτάμη και ικανά να υδρολύουν την κεφταζιντίμη.

Αντιβακτηριακή δράση σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες

Δεν έχει αποδειχθεί ούτε συνεργική ούτε ανταγωνιστική δράση σε in vitro μελέτες συνδυασμού φαρμάκων με κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη και μετρονιδαζόλη, τομπραμυκίνη, λεβοφλοξασίνη, βανκομυκίνη, λινεζολίδη, κολιστίνη και τιγεκυκλίνη.

Όρια ευαισθησίας

Τα όρια Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης (MIC) που καθιερώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (EUCAST) για την κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη μπορούν να προβληθούν στον ακόλουθο ιστότοπο:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η αντιμικροβιακή δράση της κεφταζιντίμης έναντι ειδικών παθογόνων έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται καλύτερα με το ποσοστό του χρόνου της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων (%f T >MIC της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης). Για την αβιμπακτάμη ο δείκτης PK-PD είναι το ποσοστό χρόνου της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου πάνω από την ουδό συγκέντρωσης κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων (% fT >CT).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Σε κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι στην κεφταζιντίμη-αβιμπακτάμη in vitro.

Επιπλεγμένες Ενδοκοιλιακές Λοιμώξεις

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Citrobacter freundii

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

  Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις

  Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Enterobacter cloacae

• Pseudomonas aeruginosa

  Νοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης πνευμονίας σχετιζόμενης με τον αναπνευστήρα

  Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Serratia marcescens

• Pseudomonas aeruginosa

  Δεν έχει αποδειχθεί κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων που σχετίζονται με τις εγκεκριμένες ενδείξεις, αν και μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι θα μπορούσαν να είναι ευαίσθητοι στην κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής.

  Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Citrobacter koseri

• Enterobacter aerogenes

• Morganella morganii

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

  In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη.

• Staphylococcus aureus (ευαίσθητος και ανθεκτικός στην μεθικιλλίνη)

• Αναερόβιοι

• Enterococcus spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

• Acinetobacter spp.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών

Το Zavicefta έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη Φάσης 2α, 2 μερών

(Μέρος Α και Β) σε ασθενείς με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις που οφείλονται σε Gram αρνητικά παθογόνα. Στο μέρος Α χρησιμοποιήθηκε μια εφάπαξ δόση για την αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού (PK) προφίλ (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας (δευτερεύον καταληκτικο σημείο) της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης. Στο μέρος Β χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), ενώ το PK προφίλ και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία . Η αποτελεσματικότητα ήταν μόνο ένα περιγραφικό καταληκτικό σημείο. Τα ποσοστά κλινικής ίασης ή κλινικής βελτίωσης στο Μέρος Β ήταν 81,0% (17/21) κατά τον TOC (ITT) και 75,0% (12/16) κατά τον TOC (τροποποιημένος ΙTT). Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης ή πιθανολογούμενης εκρίζωσης κατά τον TOC (μικρο-ITT) ήταν 80% (8/10).

Ηλικίας 3 μηνών και άνω

Το Zavicefta έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως < 18 ετών σε δύο μονά τυφλές, τυχαιοποιημένες, συγκριτικές κλινικές μελέτες φάσης 2, μία σε ασθενείς με cIAI και μία σε

ασθενείς με cUTI. Ο κύριος σκοπός κάθε μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της κεφταζιντίμης-αβιμπακτάμης (+/- μετρονιδαζόλη). Οι δευτερεύοντες σκοποί περιλάμβαναν την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα περιγραφικό καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες. Το ποσοστό κλινικής ίασης κατά τον έλεγχο της ίασης (test of cure, TOC) [με πρόθεση θεραπείας (ITT, Intent-to-treat)] ήταν 91,8% (56/61) για το Zavicefta συγκριτικά με 95,5% (21/22) για τη μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με cIAI. Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης κατά τον TOC (μικρο-ITT) ήταν 79,6% (43/54) για το Zavicefta συγκριτικά με 60,9% (14/23) για την κεφταζιντίμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με cUTI.

Κατανομή

Η δέσμευση τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης σε πρωτεΐνες στον άνθρωπο είναι περίπου 10% και 8%, αντίστοιχα. Οι όγκοι κατανομής της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες ήταν γύρω στα 17 l και 22 l, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλές δόσεις των 2 g/0,5 g κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης που εγχύθηκαν για διάστημα 2 ωρών κάθε 8 ώρες. Τόσο η κεφταζιντίμη όσο και η αβιμπακτάμη εισχωρούν στο υγρό που επικαλύπτει το βρογχικό επιθήλιο (ELF) στην ίδια έκταση με συγκεντρώσεις περίπου 30% εκείνης στο πλάσμα. Το προφίλ συγκέντρωσης χρόνου είναι παρόμοιο μεταξύ ELF και πλάσματος.

Η διείσδυση της κεφταζιντίμης στον ανέπαφο αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι πτωχή. Οι συγκεντρώσεις κεφταζιντίμης των 4 έως 20 mg/l ή περισσότερο επιτυγχάνονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν. Η διείσδυση της αβιμπακτάμης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, σε κουνέλια με φλεγμαίνουσες μήνιγγες, η έκθεση της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 43% και 38% της AUC πλάσματος, αντίστοιχα. Η κεφταζιντίμη διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός

Η κεφταζιντίμη δεν μεταβολίζεται. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολισμός της αβιμπακτάμης σε παρασκευάσματα ανθρώπινου ήπατος (μικροσώματα και ηπατοκύτταρα). Αμετάβλητη αβιμπακτάμη ήταν το κύριο φαρμακευτικό συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα και στα ούρα μετά από χορήγηση [¹⁴C]-αβιμπακτάμης.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης είναι περίπου

2 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η κεφταζιντίμη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μέσω σπειραματικής διήθησης. Περίπου 80-90% της δόσης ανακτάται στα ούρα μέσα σε 24 ώρες. Η αβιμπακτάμη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μέσω νεφρικής κάθαρσης κατά περίπου

158 ml/min, υποδεικνύοντας ενεργή σωληναριακή έκκριση επιπλέον της σπειραματικής διήθησης. Περίπου 97% της δόσης της αβιμπακτάμης ανακτάται στα ούρα, το 95% μέσα σε 12 ώρες. Λιγότερο από 1% της κεφταζιντίμης απεκκρίνεται μέσω της χολής και λιγότερο από το 0,25% της αβιμπακτάμης απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης είναι σχεδόν γραμμική κατά μήκος του εύρους δόσης που μελετήθηκε (0,5 g έως 2 g για την κεφταζιντίμη και 0,05 g έως 2 g για την αβιμπακτάμη) για άπαξ ενδοφλέβια χορήγηση. Δεν παρατηρήθηκε υπολογίσιμη συσσώρευση κεφταζιντίμης ή αβιμπακτάμης μετά από πολλαπλή ενδοφλέβια έγχυση των 2 g/0,5 g κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης που χορηγήθηκε κάθε 8 ώρες για έως και 11 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αποβολή της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι μέσες αυξήσεις στην AUC της αβιμπακτάμης είναι 3,8-φορές και 7-φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 4.2.

Ηπατική δυσλειτουργία

Ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης σε άτομα στα οποία χορηγήθηκαν 2 g ενδοφλέβια κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία δεν ήταν επηρεασμένη. Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αποδειχθεί. Η φαρμακοκινητική της αβιμπακτάμης σε ασθενείς με οποιουδήποτε βαθμού ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί.

Καθώς η κεφταζιντίμη και η αβιμπακτάμη δεν φαίνεται να υπόκεινται σε σημαντικό ηπατικό μεταβολισμό, η συστηματική κάθαρση και των δύο δραστικών ουσιών δεν αναμένεται να μεταβάλλεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Μειωμένη κάθαρση της κεφταζιντίμης παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς, η οποία οφειλόταν κυρίως στην λόγω της ηλικίας μειωμένη νεφρική κάθαρση της κεφταζιντίμης. Η μέση ημίσεια αποβολή της κεφταζιντίμης κυμαινόταν από 3,5 έως 4 ώρες μετά από τη λήψη ενδοφλέβιας δόσης εφόδου των 2 g κάθε 12 ώρες σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή άνω.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση των 500 mg αβιμπακτάμης ως 30λεπτης ενδοφλέβιας έγχυσης, οι ηλικιωμένοι είχαν πιο αργό τελικό χρόνο ημιζωής της αβιμπακτάμης, γεγονός το οποίο ίσως μπορεί να αποδοθεί στην λόγω της ηλικίας μείωση της νεφρικής κάθαρσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς από 3 μηνών έως < 18 ετών με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις μετά από εφάπαξ δόση κεφταζιντίμης 50 mg/kg και αβιμπακτάμης 12,5 mg/kg για ασθενείς βάρους < 40 kg ή Zavicefta 2 g/0,5 g (κεφταζιντίμη 2 γραμμάρια και αβιμπακτάμη 0,5 γραμμάρια) για ασθενείς βάρους

≥ 40 kg. Οι συγκεντρώσεις της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες στις τέσσερις ηλικιακές κοόρτεις στη μελέτη (3 μηνών έως < 2 ετών, 2 έως< 6 ετών, 6 έως < 12 ετών και 12 έως < 18 ετών). Οι τιμές των AUC0-t και Cmax της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στις δύο μεγαλύτερες ηλικιακά κοόρτεις (παιδιατρικοί ασθενείς από 6 έως < 18 ετών), στις οποίες έγινε πιο εκτεταμένη φαρμακοκινητική δειγματοληψία, ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς ενήλικους συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που έλαβαν Zavicefta 2 g/0,5 g. Τα δεδομένα από αυτήν τη μελέτη και τις δύο παιδιατρικές μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με cIAI και cUTI συνενώθηκαν με τα PK δεδομένα από ενήλικες (Φάσης 1 έως φάσης 3) για την επικαιροποίησητου πληθυσμιακού PK μοντέλου, το οποίο χρησιμοποιήθηκε στη διεξαγωγή προσομοιώσεων για την αξιολόγηση της επίτευξης του PK/PD στόχου. Τα αποτελέσματα από αυτές τις προσομοιώσεις κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για παιδιατρικούς ασθενείς με cIAI, cUTI και HAP/VAP, συμπεριλαμβανομένων των προσαρμογών της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, προκαλούν συστημική έκθεση και τιμές επίτευξης PK/PD στόχου που είναι παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων στην εγκεκριμένη δόση Zavicefta των 2 g/0,5 g χορηγούμενων σε διάστημα 2 ωρών, κάθε 8 ώρες.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση της κεφταζιντίμης σε συνδυασμό με αβιμπακτάμη σε παιδιατρικές ομάδες 3 μηνών έως< 6 μηνών. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα βασίζονται σε προσομοιώσεις που πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση των τελικών πληθυσμιακών PK μοντέλων. Οι προσομοιώσεις κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα προκαλούν συγκρίσιμες εκθέσεις με αυτές άλλων ηλικιακών ομάδων, με επίτευξη PK/PD στόχου > 90%. Με βάση τα δεδομένα από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, στα συνιστώμενα δοσολογικά

σχήματα, δεν υπήρχαν αποδείξεις υπερ- ή υπό-έκθεσης στους συμμετέχοντες ηλικίας 3 μηνών έως

< 6 μηνών.

Επιπλέον, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως

< 2 ετών με νεφρική δυσλειτουργία (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m²), ενώ δεν υπάρχουν καθόλου δεδομένα για νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές. Τα πληθυσμιακά PK μοντέλα για την κεφταζιντίμη και την αβιμπακτάμη χρησιμοποιήθηκαν για τη διεξαγωγή προσομοιώσεων για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης αξιολογήθηκε σε 45 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις κεφταζιντίμης 20 mg/kg και αβιμπακτάμης 5 mg/kg για ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως 28 ημερών (συμπεριλαμβανομένων των πρόωρων νεογνών) ή κεφταζιντίμης 30 mg/kg και αβιμπακτάμης 7,5 mg/kg για ασθενείς ηλικίας ενός μηνός έως κάτω των 3 μηνών. Οι συγκεντρώσεις της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Τα δεδομένα αυτής της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν για την επικαιροποίηση του προηγούμενου πληθυσμιακού PK μοντέλου και τη διενέργεια προσομοιώσεων για την αξιολόγηση της επίτευξης του στόχου PK/PD. Οι προσομοιώσεις αυτές κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για τα τελειόμηνα νεογνά (ηλικία κύησης [GA] ≥ 37 εβδομάδες), τα πρόωρα νεογνά (GA > 26 εβδομάδες έως < 31 εβδομάδες και GA 31 έως < 37 εβδομάδες) και τα βρέφη ηλικίας 28 ημερών έως < 3 μηνών οδηγούν σε συστηματική έκθεση και τιμές επίτευξης στόχου PK/PD που είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων στην εγκεκριμένη δόση του Zavicefta των

2 g/0,5 g χορηγούμενη σε διάρκεια 2 ωρών, κάθε 8 ώρες. Δεν υπάρχουν δεδομένα για πρόωρα βρέφη GA κάτω των 31 εβδομάδων από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές και οι συστάσεις για τη δόση σε αυτή την ηλικιακή ομάδα βασίζονται αποκλειστικά σε μοντέλο φαρμακοκινητικής.

Γένος και φυλή

Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης δεν επηρεάζεται σημαντικά από το γένος ή τη φυλή.

Ανθρακικό νάτριο (άνυδρο)

Η συμβατότητα του Zavicefta με άλλα φάρμακα δεν έχει τεκμηριωθεί. Το Zavicefta δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ή να προστίθεται σε διαλύματα που περιέχουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Ξηρά σκόνη:

3 χρόνια

Μετά την ανασύσταση:

Το ανασυσταμένο φιαλίδιο πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Μετά την αραίωση:

Σάκοι έγχυσης

Εάν το ενδοφλέβιο διάλυμα παρασκευαστεί με τα αραιωτικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 (συγκέντρωση κεφταζιντίμης 8 mg/ml), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί (από το αρχικό τρύπημα του φιαλιδίου) για έως και 12 ώρες στους 2 - 8°C και ακολούθως για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

Εάν το ενδοφλέβιο διάλυμα παρασκευαστεί με τα αραιωτικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 (συγκέντρωση κεφταζιντίμης 8 mg/ml έως 40 mg/ml), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί (από το αρχικό τρύπημα του φιαλιδίου) για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

Από μικροβιολογική άποψη, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως, εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση πραγματοποιήθηκαν σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι εν χρήσει χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τους παραπάνω αναφερόμενους.

Σύριγγες έγχυσης

Εάν το ενδοφλέβιο διάλυμα παρασκευαστεί με αραιωτικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 (συγκέντρωση κεφταζιντίμης ≥ 8 mg/ml έως 40 mg/ml), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί (από το αρχικό τρύπημα του φιαλιδίου) για έως και 6 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

Από μικροβιολογική άποψη, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση πραγματοποιήθηκαν σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι εν χρήσει χρόνοι και συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 6 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταθέντος και αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Γυάλινο φιαλίδιο των 20 ml (Τύπου 1) κλεισμένο με ελαστικό πώμα (αλοβουτυλίου) και σφράγισμα αλουμινίου με καπάκι flip-off.

Το φαρμακευτικό προϊόν διατίθεται σε συσκευασίες των 10 φιαλιδίων.

και άλλος χειρισμός

Η ανασύσταση της κόνεως πρέπει να γίνεται με ύδωρ για ενέσιμα και το πυκνό διάλυμα που προκύπτει πρέπει στη συνέχεια να αραιώνεται αμέσως πριν τη χρήση. Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι ελαφρά υποκίτρινο διάλυμα ελεύθερο σωματιδίων.

Το Zavicefta (κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη) είναι ένα προϊόν συνδυασμού. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2 g κεφταζιντίμης και 0,5 g αβιμπακτάμης, σε σταθερή αναλογία 4:1. Οι δοσολογικές συστάσεις βασίζονται στο συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.

Πρέπει να χρησιμοποιούνται συνήθεις άσηπτες τεχνικές για την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος. Οι δόσεις είναι δυνατόν να παρασκευάζονται σε σάκο έγχυσης ή σύριγγα έγχυσης κατάλληλου μεγέθους.

Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να εξετάζονται οπτικά για υλικά σωματίδια πριν από τη χορήγηση.

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για εφάπαξ χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Το συνολικό μεσοδιάστημα μεταξύ της έναρξης της ανασύστασης και της ολοκλήρωσης της προετοιμασίας της ενδοφλέβιας έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 30 λεπτά.

Οδηγίες για την προετοιμασία των δόσεων ενηλίκων και των παιδιατρικών δόσεων σε ΣΑΚΟ ΕΓΧΥΣΗΣ ή σε ΣΥΡΙΓΓΑ ΕΓΧΥΣΗΣ

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η παρακάτω διαδικασία περιγράφει τα βήματα για την προετοιμασία διαλύματος έγχυσης με τελική συγκέντρωση 8-40 mg/ml κεφταζιντίμης. Όλοι οι υπολογισμοί θα πρέπει να ολοκληρώνονται πριν από την έναρξη αυτών των βημάτων.

• Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 μηνών, παρέχονται παρακάτω λεπτομερή βήματα για την προετοιμασία συγκέντρωσης 20 mg/ml (επαρκής για τα περισσότερα σενάρια).

• Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση (περιλαμβανομένων των προώρων)

έως < 3 μηνών, παρέχονται παρακάτω λεπτομερή βήματα για την προετοιμασία συγκέντρωσης 10 mg/ml (επαρκής για τα περισσότερα σενάρια).

1. Προετοιμάστε το ανασυσταθέν διάλυμα (167,3 mg/ml κεφταζιντίμης):

   α) Εισάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσω του πώματος του φιαλιδίου και ενέστε 10 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα.

   β) Αποσύρετε τη βελόνα και ανακινήστε το φιαλίδιο να προκύψει διαυγές διάλυμα.

   γ) Εισάγετε μία βελόνα εκτόνωσης αερίου μέσω του πώματος του φιαλιδίου μετά τη διάλυση του προϊόντος για να εκτονώσετε την εσωτερική πίεση (αυτό είναι σημαντικό για να διατηρηθεί η στειρότητα του προϊόντος).

2. Προετοιμάστε το τελικό διάλυμα για έγχυση (η τελική συγκέντρωση πρέπει να είναι 8-40 mg/ml

κεφταζιντίμης):

α) Σάκος έγχυσης: Αραιώστε περαιτέρω το ανασυσταθέν διάλυμα μεταφέροντας κατάλληλα υπολογισμένο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος σε έναν σάκο έγχυσης που περιέχει οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/ml (5%) ή διάλυμα Lactated Ringer’s.

β) Σύριγγα έγχυσης: Αραιώστε περαιτέρω το ανασυσταθέν διάλυμα μεταφέροντας κατάλληλα υπολογισμένο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος σε συνδυασμό με επαρκή όγκο αραιωτικού [ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/ml (5%)] σε μια σύριγγα έγχυσης.

Ανατρέξτε στον πίνακα 8 παρακάτω.

Πίνακας 8: Προετοιμασία του Zavicefta για δόσεις ενηλίκων και παιδιατρικές δόσεις σε ΣΑΚΟ ΕΓΧΥΣΗΣ ή σε ΣΥΡΙΓΓΑ ΕΓΧΥΣΗΣ

1 Με βάση το συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.

2 Αραιώστε έως τελική συγκέντρωση κεφταζιντίμης 8 mg/ml για σταθερότητα κατά τη χρήση για έως και 12 ώρες στους 2 - 8°C, ακολουθούμενη από έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C (δηλαδή αραιώστε δόση κεφταζιντίμης 2 g σε 250 ml, δόση κεφταζιντίμης 1 g σε 125 ml, δόση κεφταζιντίμης 0,75 g σε 93 ml κ.λπ.). Όλες οι άλλες συγκεντρώσεις κεφταζιντίμης (> 8 mg/ml έως

40 mg/ml) έχουν σταθερότητα κατά τη χρήση για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

3 Αραιώστε έως τελική συγκέντρωση κεφταζιντίμης ≥ 8 mg/ml έως 40 mg/ml για σταθερότητα κατά τη χρήση για έως 6 ώρες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 μηνών

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η παρακάτω διαδικασία περιγράφει τα βήματα για την προετοιμασία διαλύματος έγχυσης με τελική συγκέντρωση 20 mg/ml κεφταζιντίμης (επαρκής για τα περισσότερα σενάρια). Είναι δυνατόν να προετοιμαστούν εναλλακτικές συγκεντρώσεις, αλλά πρέπει να έχει τελικό εύρος συγκέντρωσης 8-40 mg/ml κεφταζιντίμης.

1. Προετοιμάστε το ανασυσταθέν διάλυμα (167,3 mg/ml κεφταζιντίμης):

   α) Εισάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσω του πώματος του φιαλιδίου και ενέστε 10 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα.

   β) Αποσύρετε τη βελόνα και ανακινήστε το φιαλίδιο να προκύψει διαυγές διάλυμα.

   γ) Μετά τη διάλυση του προϊόντος, εισάγετε μία βελόνα εκτόνωσης αερίου μέσω του πώματος του φιαλιδίου για να εκτονώσετε την εσωτερική πίεση (αυτό είναι σημαντικό για να διατηρηθεί η στειρότητα του προϊόντος).

2. Προετοιμάστε το τελικό διάλυμα για έγχυση σε τελική συγκέντρωση 20 mg/ml κεφταζιντίμης: α) Αραιώστε περαιτέρω το ανασυσταθέν διάλυμα μεταφέροντας κατάλληλα υπολογισμένο

όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος σε συνδυασμό με επαρκή όγκο αραιωτικού [ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/ml (5%)] σε μια σύριγγα έγχυσης.

β) Ανατρέξτε στον πίνακα 9, 10 ή 11 παρακάτω για την επιβεβαίωση των υπολογισμών. Οι τιμές που εμφανίζονται είναι κατά προσέγγιση, καθώς μπορεί να είναι απαραίτητη η στρογγυλοποίηση στην πλησιέστερη διαβάθμιση σύριγγας κατάλληλου μεγέθους.

Σημειώστε ότι οι πίνακες ΔΕΝ περιλαμβάνουν όλες τις πιθανές υπολογισμένες δόσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση του κατά προσέγγιση όγκου για την επιβεβαίωση του υπολογισμού.

Πίνακας 9: Προετοιμασία του Zavicefta (τελική συγκέντρωση 20 mg/ml κεφταζιντίμης) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 μηνών με κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

1 Με βάση το συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.

Πίνακας 10: Προετοιμασία του Zavicefta (τελική συγκέντρωση 20 mg/ml κεφταζιντίμης) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 μηνών με CrCL 31 έως 50 ml/min/1,73 m²

1 Με βάση το συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.

Πίνακας 11: Προετοιμασία του Zavicefta (τελική συγκέντρωση 20 mg/ml κεφταζιντίμης) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 μηνών με CrCL 16 έως 30 ml/min/1,73 m²

1 Με βάση το συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση (περιλαμβανομένων των προώρων) έως < 3 μηνών:

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η ακόλουθη διαδικασία περιγράφει τα βήματα για την προετοιμασία ενός αποθέματος διαλύματος έγχυσης με τελική συγκέντρωση κεφταζιντίμης 10 mg/ml, το οποίο είναι κατάλληλο για τη χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση

(συμπεριλαμβανομένων των προώρων) έως < 3 μηνών. Μπορούν να προετοιμαστούν εναλλακτικές συγκεντρώσεις, όμως η τελική συγκέντρωση πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 8-40 mg/ml κεφταζιντίμης.

1. Προετοιμάστε το ανασυσταθέν διάλυμα (167,3 mg/ml κεφταζιντίμης):

   α) Εισάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσα από το πώμα του φιαλιδίου και εγχύστε 10 ml αποστειρωμένου ύδατος για ενέσιμα.

   β) Αφαιρέστε τη βελόνα και ανακινήστε το φιαλίδιο ώστε να παραχθεί ένα διαυγές διάλυμα. γ) Εισάγετε μια βελόνα εκτόνωσης αέρα μέσω του πώματος του φιαλιδίου μετά τη διάλυση του προϊόντος, για να εκτονώσετε την εσωτερική πίεση (αυτό είναι σημαντικό για τη διατήρηση της στειρότητας του προϊόντος).

2. Προετοιμάστε το τελικό απόθεμα διαλύματος για έγχυση σε τελική συγκέντρωση 10 mg/ml

κεφταζιντίμης:

α) Αραιώστε περαιτέρω το ανασυσταθέν διάλυμα μεταφέροντας 3 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος σε έναν σάκο έγχυσης ή σε μια σύριγγα που περιέχει 47 ml αραιωτικού [ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/ml (5%)] ώστε να προκύψει τελικός όγκος 50 ml.

β) Αναμίξτε καλά (π.χ., αναστρέψτε απαλά τον σάκο έγχυσης ή χρησιμοποιώντας έναν σύνδεσμο σύριγγας περάστε απαλά το διάλυμα εμπρός και πίσω τουλάχιστον 5 φορές μεταξύ των 2 συριγγών).

γ) Μεταφέρετε κατάλληλο όγκο του αποθέματος διαλύματος κεφταζιντίμης 10 mg/ml σε σύριγγα έγχυσης. Ανατρέξτε στον Πίνακα 12 παρακάτω για τον όγκο του αποθέματος διαλύματος που πρέπει να μεταφερθεί στη σύριγγα έγχυσης για χορήγηση. Οι τιμές που εμφανίζονται είναι κατά προσέγγιση, καθώς μπορεί να χρειαστεί να κάνετε στρογγυλοποίηση προς την πλησιέστερη ένδειξη διαβάθμισης μιας σύριγγας κατάλληλου μεγέθους.

Σημειώστε ότι οι πίνακες ΔΕΝ περιλαμβάνουν όλες τις πιθανές υπολογιζόμενες δόσεις, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση του κατά προσέγγιση όγκου για την επαλήθευση του υπολογισμού.

Πίνακας 12: Δοσολογία του Zavicefta σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση (συμπεριλαμβανομένου των προώρων) έως < 3 μηνών με τη χρήση 50 ml αποθέματος διαλύματος του Zavicefta (τελική συγκέντρωση 10 mg/ml κεφταζιντίμης) που έχει παρασκευαστεί με 3 ml ανασυσταθέντος διαλύματος, το οποίο έχει αναρροφηθεί από το φιαλίδιο και έχει προστεθεί σε 47 ml αραιωτικού.

1 Με βάση το συστατικό μέρος της κεφταζιντίμης μόνο.