ZEJULA CAPS 100MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZEJULA 100MG/CAP
Το Zejula ενδείκνυται:
-
για χρήση ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης ενήλικων ασθενών με προχωρημένο επιθηλιακό (σταδίου III και IV κατά FIGO) υψηλού βαθμού κακοήθειας καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, που παρουσιάζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) μετά την ολοκλήρωση χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα.
-
για χρήση ως μονοθεραπεία για θεραπεία συντήρησης ενήλικων ασθενών με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, που παρουσιάζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.
Η θεραπεία με Zejula πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
Θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Zejula είναι 200 mg (δύο καψάκια των 100 mg), η οποία λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, για ασθενείς με βάρος σώματος ≥ 77 kg και αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 150.000/μL, η συνιστώμενη αρχική δόση του Zejula είναι 300 mg (τρία καψάκια των 100 mg), η οποία λαμβάνεται μία φορά την ημέρα.
Θεραπεία συντήρησης για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών
Η δόση είναι τρία σκληρά καψάκια των 100 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα με συνολική ημερήσια δόση 300 mg.
Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να παίρνουν τη δόση τους περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Η χορήγηση πριν από την κατάκλιση είναι μία πιθανή μέθοδος διαχείρισης της ναυτίας.
Συνιστάται όπως η θεραπεία συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή τοξικότητας.
Παράλειψη της δόσης
Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να παίρνουν την επόμενη δόση την κανονική προγραμματισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στους Πίνακες 1, 2 και 3.
Γενικά, συνιστάται όπως εν πρώτοις διακόπτεται η θεραπεία (αλλά όχι για διάστημα μεγαλύτερο των 28 συνεχόμενων ημερών) για να επιτραπεί στην ασθενή να ανανήψει από την ανεπιθύμητη ενέργεια και στη συνέχεια να επαναρχίσει στην ίδια δόση. Στην περίπτωση επανεμφάνισης της ανεπιθύμητης ενέργειας, συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας και κατόπιν επανέναρξη της θεραπείας στη χαμηλότερη δόση. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμμένουν πέρα από την 28ήμερη διακοπή της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι διαχειρίσιμες με αυτή τη στρατηγική διακοπής και μείωσης της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula.
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
| Αρχικό επίπεδο δόσης | 200 mg | 300 mg |
| Πρώτη μείωση της δόσης | 100 mg/ημέρα | 200 mg/ημέρα (δύο καψάκια των 100 mg) |
| Δεύτερη μείωση της δόσης | Διακοπή Zejula. | 100 mg/ημέραa (ένα καψάκιο των 100 mg) |
a Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης κάτω από τα 100 mg/ημέρα, το Zejula θα πρέπει να διακόπτεται.
Πίνακας 2: Τροποποίηση της δόσης για μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
| Μη αιματολογικές CTCAE ≥ Βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη θεραπεία όπου η προφύλαξη δεν θεωρείται εφικτή ή όπου η ανεπιθύμητη ενέργεια εμμένει παρά τη θεραπεία. | Πρώτη εκδήλωση:με τον Πίνακα 1. |
| Δεύτερη εκδήλωση:θεραπείας σύμφωνα με τον Πίνακα 1. | |
| CTCAE ≥ Βαθμού 3 ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετιζόμενη με τη θεραπεία διαρκείας πέραν των 28 ημερών ενώ στονασθενή χορηγείται Zejula 100 mg/ημερησίως | Η θεραπεία τερματίζεται. |
-
Το Zejula διακόπτεται για μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης; ενέργειας.
-
Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένο επίπεδο δόσης σύμφωνα
-
Το Zejula διακόπτεται για μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης; ενέργειας.
-
Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση ή διακοπή της
CTCAE= Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες.
Πίνακας 3: Τροποποίηση της δόσης για αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατά τη θεραπεία με Zejula έχουν παρατηρηθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερα κατά την αρχική φάση της αγωγής. Επομένως, συνιστάται εβδομαδιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος (CBC) κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και η τροποποίηση της δόσης όπως αυτό χρειάζεται να γίνει. Μετά τον πρώτο μήνα, συνιστάται μηνιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος και στη συνέχεια να γίνεται περιοδικά (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση τις εργαστηριακές τιμές της κάθε ασθενούς, μπορεί να απαιτείται εβδομαδιαία παρακολούθηση και κατάτον δεύτερο μήνα. | |
| Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτείται μετάγγιση ή υποστήριξη με αιμοποιητικό αυξητικό παράγοντα | |
| Αριθμόςαιμοπεταλίων < 100.000/μL | Πρώτη εκδήλωση:στο ≥ 100.000/µL. |
| Δεύτερη εκδήλωση:στο ≥ 100.000/µL.100 mg μία φορά ημερησίως | |
| Ουδετερόφιλα < 1.000/µL ή Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dL | στο ≥ 1.500/µL ή της αιμοσφαιρίνης στο ≥ 9 g/dL.δόσης ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά ημερησίως. |
| Επιβεβαιωμένη διάγνωση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (ΜΔΣ) ή οξείας μυελογενούςλευχαιμίας (ΟΜΛ) | |
-
Για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 10.000/μL, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση μετάγγισης αιμοπεταλίων. Εάν υφίστανται άλλοι παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία όπως για παράδειγμα συγχορήγηση αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών φαρμακευτικών προϊόντων, να εξετάζεται η διακοπή αυτών των ουσιών ή/και μετάγγιση σε υψηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων.
-
Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει
-
Επανέναρξη του Zejula στην ίδια ή μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1 με βάση την κλινική εκτίμηση.
-
Εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 75.000/μL οποτεδήποτε, επανέναρξη σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει
-
Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν έχει επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της δόσης, ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε
-
Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός των ουδετεροφίλων επιστρέψει
-
Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
-
Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν τα ουδετερόφιλα ή/και η αιμοσφαιρίνη δεν έχουν επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της
-
Τερματίζεται μόνιμα το Zejula.
Θεραπεία συντήρησης του υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών σε ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος
Περίπου 25% των ασθενών στη μελέτη NOVA είχαν βάρος κάτω των 58 kg και περίπου 25% των ασθενών είχαν βάρος μεγαλύτερο των 77 kg. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 ή 4 ήταν μεγαλύτερη ανάμεσα σε ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος (78%) παρά σε ασθενείς με υψηλό βάρος σώματος (53%). Μόνο 13% των ασθενών με χαμηλό βάρος σώματος παρέμειναν στη δόση των 300 mg πέρα από τον Κύκλο 3. Μπορεί να εξετάζεται δόση έναρξης 200 mg για ασθενείς με βάρος κάτω των 58 kg.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένες ασθενείς (≥ 65 ετών). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας.
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η χρήση σε αυτές τις ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).
Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (είτε ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)> ανώτερο όριο φυσιολογικής (ULN) και ολική χολερυθρίνη (TB) ≤ ULN ή οποιαδήποτε AST και TB> 1,0 x - 1,5 x ULN). Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (οποιαδήποτε AST και TB> 1,5 x - 3 x ULN) η συνιστώμενη αρχική δόση του Zejula είναι 200 mg άπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (οποιαδήποτε AST και TB > 3 x ULN). Η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG) 2 έως 4
Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zejula σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεών του, το Zejula σε συνδυασμό με ντοσταρλιμάμπη έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου οστεοσαρκώματος και νευροβλαστώματος, ωστόσο, τα δεδομένα της μελέτης ήταν περιορισμένα και τα αποτελέσματα της μελέτης δεν επέτρεψαν να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη μιας τέτοιας χρήσης υπερτερούν των κινδύνων. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2.
Τρόπος χορήγησης
Το Zejula χορηγείται από το στόμα. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Τα καψάκια δεν πρέπει να μασιούνται ή να θρυμματίζονται.
Τα καψάκια Zejula μπορεί να λαμβάνονται είτε με τροφή είτε χωρίς (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Έχουν αναφερθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Zejula (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος ή χαμηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοπενίας Βαθμού 3+ (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνιστώνται εξετάσεις πλήρους αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα, στη συνέχεια μηναία παρακολούθηση για τους επόμενους 10 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά για παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά σημαντικές μεταβολές στις όποιες αιματολογικές παραμέτρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Εάν μία ασθενής αναπτύξει βαριάς μορφής εμμένουσα αιματολογική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της πανκυτταροπενίας, η οποία δεν υποχωρήσει εντός 28 ημερών μετά τη διακοπή, η θεραπεία με Zejula θα πρέπει να τερματίζεται.
Λόγω του κινδύνου θρομβοπενίας, αντιπηκτικά και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον αριθμό θρομβοκυττάρων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.8).
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία
Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου/οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΜΔΣ/ΟΜΛ), συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού με Zejula σε κλινικές μελέτες και μετεγκριτικά (βλ. παράγραφο 4.8).
Στις κλινικές μελέτες η διάρκεια της θεραπείας με Zejula σε ασθενείς προτού αναπτυχθεί ΜΔΣ/ΟΜΛ κυμαινόταν από 0,5 μήνες έως > 4,9 έτη. Οι περιπτώσεις ήταν χαρακτηριστικές δευτεροπαθών ΜΔΣ/ΟΜΛ συσχετιζόμενων με θεραπεία για τον καρκίνο. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει σχήματα χημειοθεραπείας με περιεχόμενο πλατίνας και πολλές είχαν επίσης λάβει και άλλους παράγοντες προκαλούντες ζημιά στο DNA καθώς και ακτινοθεραπεία. Μερικές ασθενείς είχαν ιστορικό καταστολής του μυελού των οστών. Στη μελέτη η συχνότητα εμφάνισης MDS/AML ήταν υψηλότερη στην κοόρτη gBRCAmut (7,4%) από ό,τι στην κοόρτη χωρίς gBRCAmut (1,7%).
Σε υποψία ΜΔΣ/ΟΜΛ ή παρατεταμένων αιματολογικών τοξικοτήτων, η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε αιματολόγο για περαιτέρω αξιολόγηση. Εάν επιβεβαιωθεί ΜΔΣ/ΟΜΛ η θεραπεία με Zejula θα πρέπει να τερματισθεί και η ασθενής να λάβει κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.
Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης
Με τη χρήση Zejula έχει αναφερθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης (βλ. παράγραφο 4.8). Προ-υπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας με Zejula. Κατά τη θεραπεία με Zejula, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον εβδομαδιαίως για δύο μήνες, στη συνέχεια να παρακολουθείται μηνιαίως για το πρώτο έτος και στη συνέχεια περιοδικά. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι για κατάλληλους ασθενείς με οδηγίες να επικοινωνήσουν με τον επαγγελματία υγείας σε περίπτωση αύξησης της αρτηριακής πίεσης.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται ιατρική διαχείριση της υπέρτασης με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα καθώς επίσης και ρύθμιση της δόσης Zejula (βλ. παράγραφο 4.2), εάν αυτό απαιτείται. Κατά το κλινικό πρόγραμμα, λήφθηκαν μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης την Ημέρα 1 του κάθε 28ήμερου κύκλου ενώ η ασθενής συνέχισε να παίρνει Zejula. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υπέρταση ελέγχθηκε επαρκώς με τη χρήση συμβατικής αντιυπερτασικής θεραπευτικής αγωγής με ή χωρίς προσαρμογή της δόσης του Zejula (βλ. παράγραφο 4.2). Το Zejula θα πρέπει να τερματίζεται στην περίπτωση υπερτασικής κρίσης ή εάν ιατρικώς σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με αντιυπερτασική αγωγή.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Υπήρξαν αναφορές για PRES σε ασθενείς που έλαβαν Zejula (βλ. παράγραφο 4.8). Το PRES είναι μια σπάνια, αναστρέψιμη, νευρολογική διαταραχή που μπορεί να παρουσιαστεί με ταχέως εξελισσόμενα συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγία, αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, οπτική διαταραχή ή φλοιώδης τύφλωση, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση μέσω απεικόνισης εγκεφάλου, κατά προτίμηση απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI).
Σε περίπτωση PRES, συνιστάται η διακοπή του Zejula και η θεραπεία συγκεκριμένων συμπτωμάτων συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης. Η ασφάλεια της επανέναρξης της θεραπείας με Zejula σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως εμφανίσει PRES δεν είναι γνωστή.
Κύηση/αντισύλληψη
Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν επιθυμούν να κάνουν χρήση πολύ αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Zejula (βλ. παράγραφο 4.6). Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα μπορούσαν να είχαν αυξημένη έκθεση στη νιραπαρίμπη με βάση δεδομένα από ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Λακτόζη
Τα σκληρά καψάκια Zejula περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Ταρτραζίνη (E 102)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ταρτραζίνη (E 102), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Ο συνδυασμός νιραπαρίμπης με εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί.
Τα δεδομένα για τη νιραπαρίμπη σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι περιορισμένα. Επομένως, απαιτείται προσοχή εάν η νιραπαρίμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εμβόλια, ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες ή άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με τη νιραπαρίμπη.
Επίδραση της νιραπαρίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Επαγωγή των CYP1A2
In vitro, η νιραπαρίμπη επάγει το CYP1A2. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες ο μεταβολισμός των οποίων εξαρτάται από το CYP1A2 και,
ιδιαίτερα, εκείνες που έχουν στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κλοζαπίνη, θεοφυλλίνη και ροπινιρόλη).
Αναστολή των μεταφορέων εκροής [P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνου του μαστού (BCRP), και ΜΑΤΕ1/2K]
In vitro, η νιραπαρίμπη είναι ένας αναστολέας της P-gp. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η νιραπαρίμπη μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση άλλων φαρμάκων που μεταφέρονται από την P-gp και είναι ευαίσθητα στην αναστολή της εντερικής P-gp (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη).
In vitro, η νιραπαρίμπη είναι ένας αναστολέας της BCRP. Μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με υποστρώματα BCRP δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επομένως συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με υποστρώματα της BCRP (π.χ. ιρινοτεκάνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και μεθοτρεξάτη) λόγω του κινδύνου αυξημένης συστηματικής έκθεσης.
Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ΜΑΤΕ1 και -2Κ in vitro. Οι συγκεντρώσεις της μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα με νιραπαρίμπη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκαιμίας κατά την έναρξη ή τη διακοπή της νιραπαρίμπης σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη. Ίσως χρειαστεί προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη στις γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να μένουν έγκυες ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Zejula.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της νιραπαρίμπης στις έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν γίνει μελέτες αναπαραγωγής και τοξικότητας στην ανάπτυξη σε ζώα. Με βάση, όμως, το μηχανισμό δράσης της, η νιραπαρίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων και τερατογόνων ενεργειών και ενεργειών θανατηφόρων για το έμβρυο, όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες.
Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η νιραπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια χορήγησης του Zejula και για ένα μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε επίμυες και σκύλους παρατηρήθηκε αναστρέψιμη μείωση της σπερματογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Zejula έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ασθενείς που
λαμβάνουν Zejula μπορεί να εκδηλώσουν εξασθένιση, κόπωση, ζάλη ή δυσκολίες συγκέντρωσης. Ασθενείς που εκδηλώνουν αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να είναι προσεκτικές όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών που σημειώθηκαν σε ≥ 10% των 851 ασθενών που έπαιρναν μονοθεραπεία με Zejula στις μελέτες PRIMA (αρχική δόση 200 mg ή 300 mg) και NOVA συγκεντρωτικά ήταν ναυτία, αναιμία, θρομβοπενία, κόπωση, δυσκοιλιότητα, έμετος, κεφαλαλγία, αϋπνία, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, ουδετεροπενία, κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, διάρροια, δύσπνοια, υπέρταση, εξασθένιση, ζάλη, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, βήχας, αρθραλγία, οσφυαλγία, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και εξάψεις.
Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες > 1% (συχνότητες εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία) ήταν θρομβοπενία και αναιμία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί με βάση κλινικές μελέτες και μετεγκριτική επιτήρηση σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με Zejula (βλ. Πίνακα 4).
Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών που παρήχθησαν από τις μελέτες PRIMA και NOVA (σταθερή αρχική δόση 300 mg/ημέρα) όπου η έκθεση του ασθενή είναι γνωστή και προσδιορίζονται ως εξής:
Πολύ συχνές: ≥ 1/10
Συχνές: ≥ 1/100 έως < 1/10
Όχι συχνές: ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Πολύ σπάνιες: < 1/10.000
Εντός της κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας.
Πίνακας 4: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE | Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνέςΛοίμωξη του ουροποιητικούΣυχνέςΒρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα | Όχι συχνέςΛοίμωξη του ουροποιητικού, βρογχίτιδα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονταικύστεις και πολύποδες) | ΣυχνέςΜυελοδυσπλαστικόσύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμίαa | ΣυχνέςΜυελοδυσπλαστικόσύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμίαa |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία Όχι συχνέςΠανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία | Πολύ συχνές Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενίαΣυχνές Λευκοπενία Όχι συχνέςΠανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού | Συχνές | Όχι συχνές |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE | Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE |
| συστήματος | Υπερευαισθησίαb | Υπερευαισθησία |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη ΣυχνέςΥποκαλιαιμία | Συχνές Υποκαλιαιμία Όχι συχνέςΜειωμένη όρεξη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Πολύ συχνές Αϋπνία ΣυχνέςΆγχος, κατάθλιψη, γνωστική έκπτωσηcΌχι συχνέςΣύγχυση | Όχι συχνέςΑϋπνία, άγχος, κατάθλιψη, σύγχυση |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές Κεφαλαλγία, ζάλη Συχνές Δυσγευσία ΣπάνιεςΣύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας(PRES)a | Όχι συχνέςΚεφαλαλγία |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ συχνές Αίσθημα παλμών ΣυχνέςΤαχυκαρδία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές Υπέρταση ΣπάνιεςΥπερτασική κρίση | ΣυχνέςΥπέρταση |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές Δύσπνοια, βήχας, ρινοφαρυγγίτιδα ΣυχνέςΕπίσταξηΌχι συχνέςΠνευμονίτιδα | Όχι συχνές Δύσπνοια, επίσταξη, πνευμονίτιδα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΝαυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψίαΣυχνέςΞηροστομία, κοιλιακή διάταση,φλεγμονή των βλεννογόνων, στοματίτιδα | ΣυχνέςΝαυτία, έμετος, κοιλιακό άλγοςΌχι συχνέςΔιάρροια, δυσκοιλιότητα, φλεγμονή των βλεννογόνων, στοματίτιδα, ξηροστομία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ΣυχνέςΦωτοευαισθησία, εξάνθημα | Όχι συχνέςΦωτοευαισθησία, εξάνθημα |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές Οσφυαλγία, αρθραλγία ΣυχνέςΜυαλγία | Όχι συχνέςΟσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές Κόπωση, εξασθένιση ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημα | ΣυχνέςΚόπωση, εξασθένιση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ΣυχνέςΑύξηση της γ- | ΣυχνέςΑύξηση της |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE | Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE |
| γλουταμυλτρανσφεράσης, | γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, | |
| αύξηση ασπαρτικής | αύξηση της αλανινικής | |
| αμινοτρανσφεράσης (AST), | αμινοτρανσφεράσης (ALT) | |
| αύξηση της κρεατινίνης | Όχι συχνές | |
| αίματος, αύξηση της αλανινικής | Αύξηση ασπαρτικής | |
| αμινοτρανσφεράσης (ALT) | αμινοτρανσφεράσης (AST), | |
| αύξηση της αλκαλικής | αύξηση της αλκαλικής | |
| φωσφατάσης του αίματος, | φωσφατάσης του αίματος | |
| μείωση βάρους |
CTCAE=Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα, έκδοση 4.02.
a Βάσει δεδομένων κλινικής δοκιμής με νιραπαρίμπη. Αυτό δεν περιορίζεται στη βασική μελέτη μονοθεραπείας ENGOT-OV16.
b Περιλαμβάνει υπερευαισθησία, φαρμακευτική υπερευαισθησία, αναφυλακτική αντίδραση, φαρμακευτικό εξάνθημα, αγγειοοίδημα και κνίδωση.
c Περιλαμβάνει εξασθένηση της μνήμης, δυσκολίες συγκέντρωσης.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε αρχική δόση Zejula 200 mg βάσει του σωματικού βάρους ή του αριθμού αιμοπεταλίων στην έναρξη, ήταν παρόμοιας ή χαμηλότερης συχνότητας σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε σταθερή αρχική δόση 300 mg (Πίνακας 4).
Βλέπε παρακάτω για συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία) ανάμεσά τους και κλινικές διαγνώσεις ή/και εργαστηριακά ευρήματα γενικά εκδηλώθηκαν στα αρχικά στάδια της θεραπείας με νιραπαρίμπη με τη συχνότητα να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.
Στις NOVA και PRIMA, οι ασθενείς που ήταν κατάλληλες για θεραπεία με Zejula είχαν τις εξής αιματολογικές παραμέτρους στην έναρξη: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥
1.500 κύτταρα/µL, αιμοπετάλια ≥ 100.000 κύτταρα/µL και αιμοσφαιρίνη ≥ 9 g/dL (NOVA) ή ≥ 10 g/dL (PRIMA) πριν από τη θεραπεία. Στο κλινικό πρόγραμμα, οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν με εργαστηριακή παρακολούθηση και τροποποιήσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Στη μελέτη PRIMA σε ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε αρχική δόση Zejula βάσει του σωματικού βάρους ή του αριθμού αιμοπεταλίων στην έναρξη, Βαθμού ≥3 η θρομβοπενία, αναιμία και ουδετεροπενία μειώθηκαν από 48% στο 21%, από 36% στο 23% και από 24% στο 15% αντίστοιχα σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε σταθερή αρχική δόση 300 mg. Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω θρομβοπενίας, αναιμίας και ουδετεροπενίας στο 3%, 3% και 2% των ασθενών, αντίστοιχα.
Θρομβοπενία
Στη μελέτη PRIMA, 39% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zejula εμφάνισαν Βαθμού 3-4 θρομβοπενία σε σύγκριση με το 0,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με διάμεσο χρονικό διάστημα από την πρώτη δόση έως την πρώτη εκδήλωση 22 ημερών (εύρος: 15 έως
335 ημέρες) και διάμεση διάρκεια 6 ημερών (εύρος: 1 έως 374 ημέρες). Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω θρομβοπενίας στο 4% των ασθενών που λάμβαναν νιραπαρίμπη.
Στη μελέτη NOVA, περίπου το 60% των ασθενών εκδήλωσαν θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού και το 34% των ασθενών εκδήλωσαν θρομβοπενία Βαθμού 3/4. Σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της μελέτης μικρότερο από 180 × 109/L, σημειώθηκε θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού και Βαθμού 3/4 σημειώθηκε σε 76% και 45% των ασθενών αντιστοίχως. Ο μέσος χρόνος έως
την έναρξη της θρομβοπενίας ανεξαρτήτως βαθμού και θρομβοπενίας Βαθμού 3/4 ήταν 22 και
23 μέρες αντιστοίχως. Η συχνότητα νέων περιστατικών θρομβοπενίας μετά την εφαρμογή εντατικών τροποποιήσεων στη δοσολογία κατά τους πρώτους δύο μήνες της θεραπείας από τον Κύκλο 4
ήταν 1,2%. Η μέση διάρκεια περιστατικών θρομβοπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 23 μέρες και η μέση διάρκεια θρομβοπενίας Βαθμού 3/4 ήταν 10 μέρες. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Zejula και οι οποίες αναπτύσσουν θρομβοπενία μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της θρομβοπενίας γινόταν με εργαστηριακή παρακολούθηση, δοσολογική τροποποίηση και μετάγγιση αιμοπεταλίων όπου αυτό ήταν αρμόζον (βλ. παράγραφο 4.2). Τερματισμός της θεραπείας λόγω περιστατικών θρομβοπενίας (θρομβοπενία και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων) έγινε σε περίπου 3% των ασθενών.
Στη NOVA, το 13% (48/367) των ασθενών εμφάνισαν αιμορραγία με ταυτόχρονη θρομβοπενία. Όλα τα συμβάντα αιμορραγίας με ταυτόχρονη θρομβοπενία ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα, εκτός από ένα συμβάν Βαθμού 3 πετέχειας και αιματώματος που παρατηρήθηκε ταυτόχρονα με σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια πανκυτταροπενίας. Θρομβοπενία εμφανίστηκε συχνότερα στις ασθενείς που είχαν αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο από 180 × 109/L. Περίπου το 76% των ασθενών με χαμηλότερο αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων (< 180 × 109/L) οι οποίες έλαβαν θεραπεία με Zejula εμφάνισαν θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού και το 45% των ασθενών εμφάνισαν
Βαθμού 3/4 θρομβοπενία. Πανκυτταροπενία παρατηρήθηκε σε < 1% των ασθενών που λάμβαναν νιραπαρίμπη.
Αναιμία
Στη μελέτη PRIMA, 31% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zejula εμφάνισαν Βαθμού 3-4 αναιμία σε σύγκριση με 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με διάμεσο χρονικό διάστημα από την πρώτη δόση έως την πρώτη εκδήλωση 80 ημερών (εύρος: 15 έως 533 ημέρες) και διάμεση διάρκεια 7 ημερών (εύρος: 1 έως 119 ημέρες). Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω αναιμίας στο 2% των ασθενών που λάμβαναν νιραπαρίμπη.
Στη μελέτη NOVA, περίπου 50% των ασθενών εκδήλωσαν αναιμία οποιουδήποτε βαθμού και 25% εκδήλωσαν αναιμία Βαθμού 3/4. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της αναιμίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 42 μέρες και 85 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Η μέση διάρκεια αναιμίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 63 μέρες, και 8 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Αναιμία οποιουδήποτε βαθμού μπορεί να εμμένει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zejula. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της αναιμίας γινόταν με εργαστηριακή παρακολούθηση, δοσολογική τροποποίηση (βλ.
παράγραφο 4.2) και όπου αυτό άρμοζε με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η θεραπεία λόγω αναιμίας τερματίστηκε σε 1% των ασθενών.
Ουδετεροπενία
Στη μελέτη PRIMA, 21% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zejula εμφάνισαν Βαθμού 3-4 ουδετεροπενία σε σύγκριση με 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με διάμεσο χρονικό διάστημα από την πρώτη δόση έως την πρώτη εκδήλωση 29 ημερών (εύρος: 15 έως 421 ημέρες) και διάμεση διάρκεια 8 ημερών (εύρος: 1 έως 42 ημέρες). Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω ουδετεροπενίας στο 2% των ασθενών που λάμβαναν νιραπαρίμπη.
Στη μελέτη NOVA, περίπου 30% των ασθενών εκδήλωσαν ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού και 20% των ασθενών εκδήλωσαν ουδετεροπενία Βαθμού 3/4. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 27 μέρες, και 29 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Η μέση διάρκεια της ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 26 μέρες και 13 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Επιπλέον χορηγήθηκε παράγοντας διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF) σε περίπου 6% των ασθενών οι οποίες ελάμβαναν θεραπεία με νιραπαρίμπη ως ταυτόχρονη θεραπεία για ουδετεροπενία. Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω περιστατικών ουδετεροπενίας σε 2% των ασθενών.
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Σε κλινικές μελέτες, ΜΔΣ/ΟΜΛ εμφανίστηκε στο 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zejula, με το 41% των περιπτώσεων να έχει θανατηφόρο έκβαση. Η συχνότητα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών που είχαν λάβει 2 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης χημειοθεραπείας με πλατίνα και με gBRCAmut μετά από 75 μήνες παρακολούθησης επιβίωσης. Όλες
οι ασθενείς είχαν πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΜΔΣ/ΟΜΛ, καθώς είχαν λάβει προηγούμενη πλατινούχο χημειοθεραπεία. Πολλές είχαν επίσης λάβει άλλους παράγοντες που βλάπτουν το DNA και ακτινοθεραπεία. Η πλειονότητα των αναφορών ήταν σε φορείς gBRCAmut. Μερικές ασθενείς είχαν ιστορικό προηγούμενης κακοήθειας ή καταστολής του μυελού των οστών.
Στην PRIMA, η συχνότητα εμφάνισης ΜΔΣ/ΟΜΛ ήταν 2,3% στις ασθενείς που έλαβαν Zejula και 1,6% στις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο με παρακολούθηση 74 μηνών.
Στη NOVA, σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών που είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας με πλατίνα, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ΜΔΣ/ΟΜΛ ήταν 3,8% στις ασθενείς που έλαβαν νιραπαρίμπη και 1,7% στις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο με παρακολούθηση 75 μήνες. Στις κοόρτες gBRCAmut και μη gBRCAmut, η συχνότητα εμφάνισης ΜΔΣ/ΟΜΛ ήταν 7,4% και 1,7% στις ασθενείς που έλαβαν Zejula και 3,1% και 0,9% στις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Υπέρταση
Στη μελέτη PRIMA, Βαθμού 3-4 υπέρταση εμφανίστηκε σε 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zejula σε σύγκριση με 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με διάμεσο χρονικό διάστημα από την πρώτη δόση έως την πρώτη εκδήλωση 50 ημερών (εύρος: 1 έως 589 ημέρες) και διάμεση διάρκεια 12 ημερών (εύρος: 1 έως 61 ημέρες). Καμία ασθενής δεν διέκοψε το Zejula λόγω υπέρτασης.
Στη μελέτη NOVA, υπέρταση οποιουδήποτε βαθμού σημειώθηκε σε 19,3% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Zejula. Υπέρταση Βαθμού 3/4 σημειώθηκε σε 8,2% των ασθενών. Η διαχείριση της υπέρτασης έγινε εύκολα με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω υπέρτασης σε < 1% των ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZEJULA 100MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK02.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ενζύμων PARP (PARP-1 και PARP-2) της πολυμεράσης της πολυ-αδενοδιφωσφορικής ριβόζης (ADP-ribose), τα οποία παίζουν ένα ρόλο στην αποκατάσταση του DNA. Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η κυτταροτοξικότητα η προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη μπορεί να συνεπάγεται την αναστολή της ενζυματικής δράσης των PARP και τον αυξανόμενο σχηματισμό συμπλόκων PARP-DNA με αποτέλεσμα ζημιά στο DNA, απόπτωση και το θάνατο κυττάρων. Παρατηρήθηκε αυξημένη κυτταροτοξικότητα προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη
σε σειρές κυττάρων όγκων με ή χωρίς ανεπάρκεια στα κατασταλτικά γονίδια όγκων 1 και 2 του καρκίνου του μαστού (BRCA). Σε ορθότοπους όγκους ξενομοσχεύματος (PDX) που προήλθαν από ασθενείς με υψηλού βαθμού ορώδη καρκίνο των ωοθηκών, που αναπτύχθηκαν σε ποντικούς η νιραπαρίμπη έχει επιδειχθεί να μειώνει την ανάπτυξη του όγκου σε μεταλλαγμένο BRCA 1 και 2, BRCA wild-type αλλά με ανεπάρκεια ομολόγου ανασυνδυασμού (HR) και σε όγκους που είναι BRCA wild-type και χωρίς ανιχνεύσιμη ανεπάρκεια HR.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών
Η PRIMA ήταν μία Φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, στην οποία οι ασθενείς (n = 733) που είχαν πλήρη ή μερική ανταπόκριση σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε λήψη νιραπαρίμπης ή αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη PRIMA ξεκίνησε με αρχική δόση 300 mg ημερησίως σε 475 ασθενείς (εκ των οποίων 317 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της νιραπαρίμπης και 158 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) σε συνεχείς κύκλους των 28 ημερών. Η αρχική δόση στη μελέτη PRIMA άλλαξε με την Τροποποίηση 2 του Πρωτοκόλλου. Από εκείνο το σημείο και πέρα, στις ασθενείς με βάρος σώματος στην έναρξη ≥77 kg και αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη ≥150.000/µL χορηγήθηκε νιραπαρίμπη 300 mg (n = 34) ή εικονικό φάρμακο ημερησίως (n = 21), ενώ στις ασθενείς με βάρος σώματος στην έναρξη <77 kg ή αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη <150.000/μL χορηγήθηκε νιραπαρίμπη 200 mg (n = 122) ή εικονικό φάρμακο ημερησίως (n = 61).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα με ή χωρίς χειρουργική επέμβαση. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν εντός 12 εβδομάδων από την πρώτη ημέρα του τελευταίου κύκλου χημειοθεραπείας. Τα άτομα είχαν θεραπεία με ≥6 και ≤9 κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα. Μετά από μεσοδιαστήματα χειρουργικής επέμβασης, τα άτομα είχαν ≥2 μετεγχειρητικούς κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς που είχαν λάβει μπεβασιζουμάμπη μαζί με τη χημειοθεραπεία αλλά δεν μπορούσαν να λάβουν μπεβασιζουμάμπη ως θεραπεία συντήρησης δεν αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς δεν μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αναστολέα PARP (PARPi), συμπεριλαμβανομένης της νιραπαρίμπης. Οι ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε δευτερογενή ενδιάμεση κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση μπορούσαν να έχουν ορατή υπολειμματική ή μη υπολειμματική νόσο. Οι ασθενείς με νόσο Σταδίου ΙΙΙ που είχαν πλήρη κυτταρομείωση (δηλ., απουσία ορατής υπολειμματικής νόσου) μετά την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση κυτταρομείωσης αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την καλύτερη ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής με πλατίνα (πλήρης ανταπόκριση έναντι μερικής ανταπόκρισης), τη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία (NACT) (Ναι ή Όχι) και την κατάσταση ως προς την ανεπάρκεια του ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) [θετικότητα (ανεπάρκεια HR) ή αρνητικότητα (επάρκεια HR) ή απροσδιόριστη κατάσταση]. Ο έλεγχος για HRD διενεργήθηκε μέσω της δοκιμασίας HRD σε καρκινικό ιστό που είχε ληφθεί κατά το χρόνο της αρχικής διάγνωσης. Τα επίπεδα CA-125 πρέπει να βρίσκονται στο φυσιολογικό εύρος (ή μείωση του CA-125 κατά > 90%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής της ασθενούς και να είναι σταθερά για τουλάχιστον 7 ημέρες.
Οι ασθενείς ξεκίνησαν τη θεραπεία την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (Κ1/Η1) με χορήγηση νιραπαρίμπης 200 ή 300 mg ή αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου ημερησίως σε συνεχείς κύκλους των 28 ημερών. Επισκέψεις στην κλινική πραγματοποιούνταν σε κάθε κύκλο (4 εβδομάδες ± 3 ημέρες).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως προσδιορίστηκε βάσει τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. Ο έλεγχος της PFS διεξήχθη ιεραρχικά: πρώτα στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στη συνέχεια στο συνολικό πληθυσμό. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την PFS μετά την πρώτη επακόλουθη θεραπεία (PFS2) και τη συνολική επιβίωση (OS) (Πίνακας 5). Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη στις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νιραπαρίμπη (εύρος 32 έως 85 έτη) ή εικονικό φάρμακο (εύρος
33 έως 88 έτη). Ογδόντα εννέα τις εκατό όλων των ασθενών ήταν λευκές. Το εξήντα εννέα τις εκατό
των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νιραπαρίμπη και το 71% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο είχαν ECOG 0 στην έναρξη της μελέτης. Στο συνολικό πληθυσμό, το 65% των ασθενών είχαν νόσο Σταδίου ΙΙΙ και το 35% είχαν νόσο Σταδίου IV. Στο συνολικό πληθυσμό, η κύρια θέση του όγκου στις περισσότερες ασθενείς (≥ 80%) ήταν η ωοθήκη. οι περισσότερες ασθενείς (> 90%) είχαν όγκους με ορολογική ιστολογία. Το εξήντα επτά τις εκατό των ασθενών έλαβαν NACT. Το εξήντα εννέα τις εκατό των ασθενών είχαν πλήρη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα. Συνολικά, 6 ασθενείς στην ομάδα του Zejula είχαν λάβει μπεβασιζουμάμπη ως προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών.
Στη μελέτη PRIMA καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με νιραπαρίμπη, έναντι του εικονικού φαρμάκου, στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στο συνολικό πληθυσμό (Πίνακας 5 και Σχήματα 1 και 2). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα για την τελική ανάλυση των δεδομένων της OS παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα – PRIMA
| Πληθυσμός με ανεπάρκειαHR | Συνολικός πληθυσμός | |||
| Zejula(N=247) | Εικονικό φάρμακο(N=126) | Zejula(N=487) | Εικονικό φάρμακο(N=246) | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (προσδιορίστηκε βάσει BICR) | ||||
| Διάμεση PFS, μήνες (95% CI) | 21,9(19,3, NE) | 10,4(8,1, 12,1) | 13,8(11,5, 14,9) | 8,2(7,3, 8,5) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,43 | 0,62 | ||
| (95% CI) | (0,31, 0,59) | (0,50, 0,76) | ||
| Τιμή p | <0,0001 | <0,0001 | ||
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημείαa, b, c | ||||
| Διάμεση PFS2, μήνες(95% CI) | 43,4(37,2, 54,1) | 39,3(30,3, 55,7) | 30,1(27,1, 33,1) | 27,6(24,2, 33,1) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,87 | 0,96 | ||
| (95% CI) | (0,66, 1,17) | (0,79, 1,17) | ||
| Διάμεση OS, μήνεςd (95% CI) | 71,9(55,5, NE) | 69,8(51,6, NE) | 46,6(43,7, 52,8) | 48,8(43,1, 61,0) |
| Αναλογία κινδύνου | 0,95 | 1,01 | ||
| (95% CI) | (0,70, 1,29) | (0,84, 1,23) | ||
PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NE = μη αξιολογήσιμο, PFS2 = PFS μετά την πρώτη επακόλουθη θεραπεία, OS = συνολική επιβίωση.
a Τα δεδομένα βασίζονται στην τελική ανάλυση.
b Στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στον συνολικό πληθυσμό, το 15,8% και 11,7% των ασθενών στο σκέλος του Zejula έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με PARPi, αντίστοιχα.
c Στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στον συνολικό πληθυσμό, το 48,4% και 37,8% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με PARPi, αντίστοιχα.
d Η ωριμότητα των δεδομένων για την OS στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και στον συνολικό πληθυσμό ήταν 49,6% και 62,5%, αντίστοιχα.
Σχήμα 1: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR - PRIMA (ITT)
Σχήμα 2: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στο συνολικό πληθυσμό - PRIMA (ITT)
Αναλύσεις υποομάδων ως προς την PFS
Στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR, παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου για την PFS 0,40 (95% CI: 0,27, 0,62) στην υποομάδα ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA (n = 223). Στην υποομάδα ασθενών με ανεπάρκεια HR χωρίς μετάλλαξη BRCA (n = 150), παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου 0,50 (95% CI [0,31, 0,83]).
Η διάμεση PFS στον πληθυσμό με επάρκεια HR (n = 249) ήταν 8,1 μήνες για τις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη Zejula σε σύγκριση με 5,4 μήνες για το εικονικό φάρμακο με αναλογία κινδύνου 0,68 (95% CI: 0,49, 0,94).
Σε διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων στις ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε δόση Zejula 200 ή 300 mg με βάση το βάρος σώματος ή τον αριθμό αιμοπεταλίων στην έναρξη, παρατηρήθηκε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα (PFS αξιολογηθείσα από τον ερευνητή) με αναλογία κινδύνου για την PFS 0,54 (95% CI: 0,33, 0,91) στον πληθυσμό με ανεπάρκεια HR και αναλογία κινδύνου 0,68 (95% CI 0,49, 0,94) στο συνολικό πληθυσμό. Στην υποομάδα με επάρκεια HR, η δόση των 200 mg φάνηκε ότι παρέχει χαμηλότερη θεραπευτική επίδραση σε σύγκριση με τη δόση των 300 mg.
Αναλύσεις υποομάδων ως προς την OS
Στην υποομάδα των ασθενών με ανεπάρκεια HR και καρκίνο των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA (n = 223), παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου για την OS 0,94 (95% CI: 0,63, 1,41). Στην υποομάδα των ασθενών με ανεπάρκεια HR χωρίς μετάλλαξη BRCA (n = 149), παρατηρήθηκε αναλογία κινδύνου 0,97 (95% CI: 0,62, 1,53).
Η διάμεση OS στον πληθυσμό με επάρκεια HR (n = 249) ήταν 36,6 μήνες για τις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη Zejula σε σύγκριση με 32,2 μήνες για το εικονικό φάρμακο, με αναλογία κινδύνου 0,93 (95% CI: 0,69, 1,26).
Θεραπεία συντήρησης για τον υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών ευαίσθητο στην πλατίνα
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιραπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης μελετήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) διεθνή δοκιμή Φάσης 3 (NOVA) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα κυρίως υψηλού βαθμού ορώδη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίες είχαν ευαισθησία στην πλατίνα, που προσδιορίστηκε με πλήρη ανταπόκριση (CR) ή μερική (PR) για περισσότερους από έξι μήνες στην προτελευταία (προηγούμενη από την τελευταία) θεραπεία τους με βάση την πλατίνα. Για να είναι επιλέξιμες για θεραπεία με τη νιραπαρίμπη, οι ασθενείς έπρεπε να είχαν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) μετά τη συμπλήρωση της τελευταίας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Τα επίπεδα CA-125 έπρεπε να είναι φυσιολογικά (ή α > 90 % μείωση στο CA-125 από την έναρξη της μελέτης) μετά την τελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, και να είναι σταθερά για τουλάχιστον 7 μέρες. Οι ασθενείς δεν μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία PARPi, συμπεριλαμβανομένου και του Zejula. Επιλέξιμες ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από δύο κοόρτες με βάση τα αποτελέσματα τεστ γαμετικής μετάλλαξης (germline mutation) BRCA (gBRCA). Μέσα στην κάθε κοόρτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κάνοντας χρήση κατανομής 2:1 νιραπαρίμπης και εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς κατατάχθηκαν στην κοόρτη gBRCAmut με βάση δείγματα αίματος για ανάλυση gBRCA που είχαν ληφθεί πριν την τυχαιοποίηση. Η εξέταση για μετάλλαξη BRCA στον όγκο (tBRCA) και HRD έγινε με τη χρήση του τεστ HRD σε ιστούς όγκου που λήφθηκαν κατά το διάστημα της αρχικής διάγνωσης ή κατά το διάστημα της υποτροπής.
Η τυχαιοποίηση εντός της κάθε κοόρτης διαστρωματοποιήθηκε κατά τον χρόνο έως την εξέλιξη μετά την προτελευταία θεραπεία πλατίνας πριν την εγγραφή στη μελέτη (6 έως < 12 μήνες και ≥ 12 μήνες), τη χρήση ή μη μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με το προτελευταίο ή τελευταίο σχήμα πλατίνας και την καλύτερη ανταπόκριση κατά το πιο πρόσφατο σχήμα πλατίνας (πλήρης και μερική ανταπόκριση).
Οι ασθενείς άρχισαν θεραπεία στον Κύκλο 1/Ημέρα 1 (C1/D1) με νιραπαρίμπη 300 mg ή με ανάλογο εικονικό φάρμακο χορηγούμενων μία φορά την ημέρα σε συνεχείς 28ήμερους κύκλους.
Πραγματοποιήθηκαν επισκέψεις στην κλινική στον κάθε κύκλο (4 εβδομάδες ± 3 ημέρες).
Στη μελέτη NOVA, 48% των ασθενών είχαν διακοπή της δόσης στον Κύκλο 1. Περίπου 47% των ασθενών ξανάρχισαν με μειωμένη δόση στον Κύκλο 2.
Η πιο συνήθης δόση που χρησιμοποιήθηκε στις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με νιραπαρίμπη στη μελέτη NOVA ήταν 200 mg.
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), καθορίστηκε ανά κριτήρια RECIST (κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης για συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1) ή κλινικά σημεία και συμπτώματα και άνοδο του CA-125. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετρήθηκε από τον χρόνο τυχαιοποίησης (που σημειώθηκε έως 8 εβδομάδες μετά τη συμπλήρωση του σχήματος χημειοθεραπείας) έως την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο.
Η ανάλυση πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας για PFS προσδιορίστηκε με τυφλή κεντρική ανεξάρτητη αξιολόγηση και καθορίστηκε προοπτικά και αξιολογήθηκε χωριστά για την κοόρτη gBRCAmut και την κοόρτη μη-gBRCAmut. Οι αναλύσεις συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν δευτερεύουσες μετρήσεις έκβασης.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το διάστημα χωρίς χημειοθεραπεία (CFI), το χρόνο έως την πρώτη επακόλουθη θεραπεία (TFST), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετά την πρώτη επακόλουθη θεραπεία (PFS2) και OS.
Δημογραφικά στοιχεία, χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης και ιστορικό προηγούμενης θεραπείας ήταν γενικά καλά ισοσταθμισμένα μεταξύ των σκελών της νιραπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου στην κοόρτη gBRCAmut (n = 203) και την κοόρτη μη-gBRCAmut (n = 350). Η μέση ηλικία κυμαινόταν από 57 έως 63 έτη στις θεραπείες και κοόρτες. Η περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου στις περισσότερες ασθενείς (> 80%) εντός της κάθε κοόρτης ήταν η ωοθήκη. Οι περισσότερες ασθενείς (> 84%) είχαν όγκους με ορώδη ιστολογία. Ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών και στα δύο σκέλη θεραπείας και στις δυο κοόρτες είχαν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων και 49% και 34% των ασθενών που έλαβαν νιραπαρίμπη στην κοόρτη gBRCAmut και μη-gBRCAmut κοόρτη, αντιστοίχως. Οι περισσότερες ασθενείς ήταν ηλικίας 18 έως 64 ετών (78%), καυκάσιες (86%) και είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (68%).
Στην κοόρτη gBRCAmut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου (14 και 7 κύκλοι, αντιστοίχως,). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (54,4% και 16,9% αντιστοίχως).
Στη συνολική κοόρτη μη-gBRCAmut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (8 και 5 κύκλοι, αντιστοίχως). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (34,2% και 21,1%, αντιστοίχως).
Η μελέτη εκπλήρωσε τον πρωτεύοντα στόχο της στατιστικώς σημαντικής επιβίωσης χωρίς εξέλιξη για τη μονοθεραπεία συντήρησης με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στην κοόρτη gBRCAmut καθώς επίσης και στη συνολική μη-gBRCAmut κοόρτη. Στον Πίνακα 6 και στα Σχήματα 3 και 4 αναφέρονται τα αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) για τους πληθυσμούς πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας (gBRCAmut κοόρτη και συνολική μη -gBRCAmut κοόρτη).
Πίνακας 6: Περίληψη αποτελεσμάτων των πρωτευόντων στόχων στη μελέτη NOVA
| gBRCAmut κοόρτη | Μη-gBRCAmut κοόρτη | |||
| Zejula(N = 138) | Εικονικό φάρμακο(N = 65) | Zejula(N = 234) | Εικονικό φάρμακο(N = 116) | |
| Μέση επιβίωση χωρίς | 21,0 | 5,5 | 9,3 | 3,9 |
| εξέλιξη (PFS) (95% CI*) | (12,9, NE) | (3,8, 7,2) | (7,2, 11,2) | (3,7, 5,5) |
| τιμή p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Αναλογία κινδύνου | 0,27 | 0,45 | ||
| (Zejula:Εικονικό φάρμακο) | (0,173, 0,410) | (0,338, 0,607) | ||
| (95% CI*) | ||||
PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη; *CI = διάστημα εμπιστοσύνης; NE = μη αξιολογήσιμο.
Σχήμα 3: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη στην κοόρτη gBRCAmut με βάση εκτίμηση της IRC -
Θεραπεία
A: Zejula
B: Εικονικό φάρμακο
HR (95% CI) 0.27 (0,173,0,410)
Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Μήνες) Συνάρτηση Εκτιμούμενης επιβίωσηςNOVA (ITT)
Συνάρτηση Εκτιμούμενης επιβίωσηςΣχήμα 4: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη στην κοόρτη μη-gBRCAmut συνολικά με βάση εκτίμηση της IRC - NOVA (ITT)
Θεραπεία
A: Zejula
B: Εικονικό φάρμακο
HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607)
Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Μήνες)Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην NOVA
Στην τελική ανάλυση, η διάμεση PFS2 στην κοόρτη gBRCAmut ήταν 29,9 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με 22,7 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,70, 95% CI: 0,50, 0,97). Η διάμεση PFS2 στην κοόρτη που δεν ήταν gBRCAmut ήταν 19,5 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με 16,1 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,80; 95% CI: 0,63, 1,02).
Στην τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, η διάμεση OS στην κοόρτη gBRCAmut (n = 203) ήταν 40,9 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με 38,1 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,85, 95% CI: 0,61, 1,20). Τα ώριμα δεδομένα
κοόρτης για την κοόρτη gBRCAmut ήταν 76%. Η διάμεση OS στην κοόρτη χωρίς gBRCAmut (n = 350) ήταν 31,0 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με 34,8 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 1,06, 95% CI: 0,81, 1,37). Τα ώριμα δεδομένα κοόρτης για την κοόρτη χωρίς gBRCAmut ήταν 79%.
Δεδομένα έκβασης αναφερόμενα από ασθενείς
Από δεδομένα έκβασης αναφερόμενα από ασθενείς από επικυρωμένα εργαλεία επισκόπησης (FOSI και EQ-5D) προκύπτει ότι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη νιραπαρίμπη δεν ανέφεραν καμία διαφορά από το εικονικό φάρμακο σε μετρήσεις σχετιζόμενες με την ποιότητα ζωής (QoL).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zejula σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα των ωοθηκών, εξαιρουμένου του ραβδομυοσαρκώματος και όγκων γεννητικών κυττάρων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ωστόσο, η παιδιατρική ανάπτυξη διεξήχθη σε παιδιά και εφήβους με άλλες ογκολογικές παθήσεις.
Σε μία μελέτη Φάσης 1 (SCOOP), η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική και η αντικαρκινική δράση του Zejula σε συνδυασμό με ντοσταρλιμάμπη αξιολογήθηκαν σε 47 παιδιά και εφήβους με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου οστεοσαρκώματος και νευροβλαστώματος. Ασθενείς ηλικίας 5 έως <18 ετών έλαβαν Zejula 75 έως 200 mg ημερησίως.
Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω των παρατηρούμενων τοξικοτήτων σε συνδυασμό με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα. Δεν παρατηρήθηκε ανταπόκριση στην αποτελεσματικότητα στους 17 ασθενείς με οστεοσαρκώμα ή νευροβλάστωμα που συμπεριλήφθηκαν στο σκέλος επέκτασης της μελέτης. Το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν μπορεί να θεωρηθεί τεκμηριωμένο λόγω του περιορισμένου αριθμού παιδιατρικών ασθενών που αξιολογήθηκαν με περιορισμένη έκθεση. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Μετά από τη χορήγηση μίας δόσης 300 mg νιραπαρίμπης, η νιραπαρίμπη ήταν μετρήσιμη στο πλάσμα μέσα σε 30 λεπτά και η μέση κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για τη νιραπαρίμπη επιτεύχθηκε μέσα σε 3 έως 5 ώρες (κυμαινόταν 508-875ng/ml) μεταξύ των μελετών. Μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις της νιραπαρίμπης από 30 mg έως 400 mg μία φορά ημερησίως, η συσσώρευση της νιραπαρίμπης ήταν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια.
Οι συστηματικές εκθέσεις (Cmax και AUC) στη νιραπαρίμπη αυξήθηκαν με τρόπο αναλογικό με τις δόσεις όταν η δόση της νιραπαρίμπης αυξήθηκε από 30 mg έως 400 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νιραπαρίμπης είναι περίπου 73%, υποδηλώνοντας ελάχιστο φαινόμενο πρώτης διόδου. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της νιραπαρίμπης, η διακύμανση μεταξύ των ατόμων θα προς τη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε σε συντελεστή διακύμανσης (CV) 33,8 %.
Ένα ταυτόχρονο γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης μετά από χορήγηση 300 mg καψακίου νιραπαρίμπης (η Cmax μειώθηκε κατά 22% και το AUCinf αυξήθηκε κατά 10% σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας βλ. παράγραφο 4.2).
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου και του καψακίου έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμη. Μετά τη χορήγηση είτε ενός δισκίου 300 mg είτε τριών καψακίων 100 mg νιραπαρίμπης σε 108 ασθενείς με συμπαγείς όγκους υπό συνθήκες νηστείας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% των γεωμετρικών μέσων αναλογιών για Cmax, AUClast και AUC∞ του δισκίου συγκριτικά με τα καψάκια ήταν εντός των ορίων της βιοϊσοδυναμίας (0,80 και 1,25).
Κατανομή
Η νιραπαρίμπη ήταν μετρίως δεσμευμένη με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα (83%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού. Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της νιραπαρίμπης, ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd/F) ήταν 1.206 L (βάσει ενός ασθενούς 70 kg) σε καρκινοπαθείς CV 18,4%), ενδεικτικό εκτεταμένης κατανομής της νιραπαρίμπης στους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Η νιραπαρίμπη μεταβολίζεται πρωτίστως από τις καρβοξυλεστεράσες (CE) για να σχηματίσει μείζονα ανενεργό μεταβολίτη, τον M1. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας, οι M1 και M10 (τα μεταγενέστερα σχηματιζόμενα M1 γλυκουρονίδια) ήταν οι μείζονες κυκλοφορούντες μεταβολίτες.
Αποβολή
Μετά από μία εφάπαξ από το στόμα δόση 300-mg της νιραπαρίμπης, η μέση τερματική ημιζωή (t½) της νιραπαρίμπης κυμαινόταν από 44 έως 54 ώρες (περίπου 2 ημέρες) μεταξύ των μελετών. Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η εμφανής ολική κάθαρση (CL/F) της νιραπαρίμπης ήταν 15,9 L/h σε καρκινοπαθείς (CV 24,0%).
Η νιραπαρίμπη αποβάλλεται πρωτίστως μέσω της ηπατοχολικής και νεφρικής οδού. Μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 300-mg [14C]-νιραπαρίμπης, κατά μέσον όρο 86,2% (εύρος 71% έως 91%) της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 21 ημερών. Ραδιενεργός ανάκτηση στα ούρα ανήλθε στο 47,5% (εύρος 33,4% έως 60,2%) και στα κόπρανα 38,8% (εύρος 28,3% έως 47,0%) της δόσης. Σε ανάμικτα δείγματα που συνελέγησαν κατά τη διάρκεια 6 ημερών, 40,0% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα κυρίως ως μεταβολίτες και 31,6% της δόσης στα κόπρανα κυρίως ως αναλλοίωτη νιραπαρίμπη.
Μελέτες in vitro
Η νιραπαρίμπη είναι επαγωγέας του CYP1A2 in vitro (βλ. παράγραφο 4.5).
Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα των Pgp και BCRP. Ωστόσο, λόγω της υψηλής διαπερατότητας και βιοδιαθεσιμότητας της νιραπαρίμπης, ο κίνδυνος εμφάνισης κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν αυτούς τους μεταφορείς είναι απίθανος.
Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, MATE1/2K και του οργανικού μεταφορέα κατιόντων 1 (OCT1) in vitro (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς, με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 60- 90 mL/min) και μέτρια (30-60 mL/min) διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας είχε ελάχιστη επίδραση στην κάθαρση της νιραπαρίμπης, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία Η διαφορά στην έκθεση δεν δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης. Στις κλινικές μελέτες δεν εντοπίστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας
Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, προϋπάρχουσα ήπια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (n = 155) δεν επηρέασαν την κάθαρση της νιραπαρίμπης. Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με καρκίνο που χρησιμοποιούν κριτήρια NCI-ODWG για την ταξινόμηση του βαθμού της ηπατικής δυσλειτουργείας, η AUCinf της νιραπαρίμπης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n = 8) ήταν 1,56 (90% CI: 1,06, 2,30) φορές την AUCinf της νιραπαρίμπης σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 9) μετά από χορήγηση εφάπαξ
δόσης 300 mg. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης της νιραπαρίμπης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη Cmax της νιραπαρίμπης ή την πρωτεΐνικη δέσμευση της νιραπαρίμπης. Η φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Βάρος, ηλικία και φυλή
Το αυξανόμενο βάρος βρέθηκε να αυξάνει τον όγκο κατανομής της νιραπαρίμπης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν εντοπίστηκε επίδραση βάρους στην κάθαρση της νιραπαρίμπης ή στη συνολική έκθεση.
Hλικία (εύρος 26 έως 91 ετών) δεν ήταν σημαντικός παράγοντας για την κάθαρση της νιραπαρίμπης ή τον όγκο κατανομής σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα μεταξύ των φυλών για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία μελέτη Φάσης 1 (SCOOP), η φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης αξιολογήθηκε σε 44 παιδιά και εφήβους με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Ενώ ξεκίνησε μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε αυτόν τον πληθυσμό, η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα. Συνεπώς, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που ελήφθησαν ήταν περιορισμένα και ανεπαρκή για να χαρακτηριστούν αξιόπιστα οι εκθέσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZEJULA 100MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Στεαρικό μαγνήσιο Μονοϋδρική λακτόζη
Κέλυφος καψακίου
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Ζελατίνη
Μπλε χρωστική Brilliant blue FCF (E 133) Ερυθροσίνη (E 127)
Ταρτραζίνη (E 102)
Μελάνι εκτύπωσης Σελάκ (E 904)
Προπυλενογλυκόλη (E 1520) Υδροξείδιο του καλίου (E 525) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172) Υδροξείδιο του νατρίου (E 524) Ποβιδόνη (E 1201)
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
Διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης aclar/PVC/φύλλο αλουμινίου, σε κουτιά των 84 × 1, 56 × 1 και 28 × 1 σκληρών καψακίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.