ZELBORAF F.C.TAB 240MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZELBORAF 240MG/TAB
Η βεμουραφενίμπη ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να ξεκινάει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600
μελάνωμα, επιβεβαιωμένο με επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της βεμουραφενίμπης είναι 960 mg (4 δισκία των 240 mg) δύο φορές την ημέρα (ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 1.920 mg). Η βεμουραφενίμπη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό, αλλά η σταθερή πρόσληψη των δύο ημερήσιων δόσεων με άδειο στομάχι πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 5.2).
Διάρκεια θεραπείας
Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. πίνακες 1 και 2 παρακάτω).
Παράλειψη δόσεων
Εάν παραλειφθεί μία δόση, μπορεί να ληφθεί έως και 4 ώρες πριν την επόμενη δόση, ώστε να διατηρηθεί το δοσολογικό σχήμα των δύο δόσεων ημερησίως. Δεν πρέπει να λαμβάνονται και οι δύο δόσεις μαζί.
Έμετος
Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση βεμουραφενίμπης ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει μία επιπλέον δόση του φαρμακευτικού προϊόντος αλλά η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί κανονικά.
Δοσολογικές ρυθμίσεις
Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ή της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc ενδέχεται να απαιτεί τη μείωση της δόσης, την προσωρινή παύση και/ή τη διακοπή της θεραπείας (βλ. πίνακες 1 και 2). Δεν συνιστώνται δοσολογικές ρυθμίσεις, που να έχουν ως αποτέλεσμα δόση κάτω των 480 mg δύο φορές ημερησίως.
Στην περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC), συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς τροποποίηση της δόσης της βεμουραφενίμπης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Πίνακας 1: Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης με βάση το βαθμό οποιασδήποτε Aνεπιθύμητης Eνέργειας (ΑΕ)
| Βαθμός (σύμφωνα με κριτήριαCTC-AE) (α) | Συνιστώμενη τροποποίηση δόσης |
| Βαθμός 1 ή Βαθμός 2 (ανεκτή) | Διατήρηση της δόσης βεμουραφενίμπης στα 960 mg δύο φορές ημερησίως. |
| Βαθμός 2 (μη ανεκτή) ή Βαθμός 3 | |
| 1η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 2 ή 3 | Παύση θεραπείας έως βαθμό 0 - 1. Επαναχορηγήστε σεδοσολογία 720 mg δύο φορές ημερησίως (ή 480 mg δύο φορές ημερησίως, εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί). |
| 2η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 2 ή 3 ή επιμονή μετά τη διακοπή της θεραπείας | Παύση θεραπείας έως βαθμό 0 - 1. Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορές ημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύοφορές ημερησίως). |
| 3η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕβαθμού 2 ή 3 ή επιμονή μετά τη 2η μείωση της δόσης | Διακόψτε οριστικά. |
| Βαθμός 4 | |
| 1η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 4 | Διακόψτε οριστικά ή αναστείλατε τη θεραπεία βεμουραφενίμπης έως βαθμό 0 – 1.Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορέςημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύο φορές ημερησίως). |
| 2η εμφάνιση οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 4 ή επιμονή οποιασδήποτε ΑΕ βαθμού 4 μετά την 1η μείωσητης δόσης | Διακόψτε οριστικά. |
Σε μία μη ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙ μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT που εξαρτάται από την έκθεση στο φάρμακο. Η διαχείριση της επιμήκυνσης του διαστήματος QTc ενδέχεται να απαιτεί ειδικά μέτρα παρακολούθησης (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας 2: Πρόγραμμα τροποποίησης δόσης με βάση την επιμήκυνση του διαστήματος QT
| Τιμή QTc | Συνιστώμενη τροποποίηση δόσης |
| QTc>500 ms στην έναρξη της θεραπείας | Δεν συνιστάται η θεραπεία. |
| Η αύξηση QTc επιφέρει αλλαγή στις τιμές της τάξης των > 500 ms και > 60 ms σε σχέση με τις τιμές πριν από τη θεραπεία | Διακόψτε οριστικά. |
| 1η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν τη θεραπεία που παραμένει<60 ms | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία μέχρι τοQTc να μειωθεί κάτω των 500 ms. Βλέπε μέτρα παρακολούθησης στην παράγραφο 4.4.Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 720 mg δύο φορές ημερησίως (ή 480 mg δύο φορέςημερησίως εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί). |
| 2η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν από τη θεραπεία που παραμένει <60 ms | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία μέχρι τοQTc να μειωθεί κάτω των 500 ms. Βλέπε μέτρα παρακολούθησης στην παράγραφο 4.4.Επαναχορηγήστε σε δοσολογία 480 mg δύο φορές ημερησίως (ή διακόψτε οριστικά εάν η δόση έχει ήδη μειωθεί στα 480 mg δύο φορέςημερησίως). |
| 3η εμφάνιση του QTc>500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αλλαγή σε σχέση με τις τιμές πριν τη θεραπεία που παραμένει<60 ms | Διακόψτε οριστικά. |
Ειδικός πληθυσμός
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς η βεμουραφενίμπη αποβάλλεται από το ήπαρ, οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Tα διαθέσιμα προς το παρόν δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, ωστόσο δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση για τη δοσολογία.
Μη Καυκάσιοι ασθενείς
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε μη Καυκάσιους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Η βεμουραφενίμπη είναι για από του στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν θα πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 όγκο, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με όγκους που εκφράζουν σπάνιες BRAF V600 μεταλλάξεις άλλες εκτός από V600Ε και V600Κ δεν έχουν πειστικά αποδειχθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Η βεμουραφενίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου BRAF κακόηθες μελάνωμα.
Αντίδραση υπερευαισθησίας
Αναφέρθηκαν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης και αναφυλαξίας, που σχετίζονται με τη βεμουραφενίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Οι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα ή υπόταση. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Δερματολογικές αντιδράσεις
Σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στη βασική κλινική δοκιμή. Έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) που σχετίζεται με τη βεμουραφενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματολογική αντίδραση, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αναμνηστικής ακτινοβολίας και ευαισθητοποίησης από ακτινοβολία σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, ή κατά τη διάρκεια, είτε μετά από θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν δερματικής φύσης, αλλά ορισμένα περιστατικά που αφορούσαν σε σπλαγχνικά όργανα είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.
Επιμήκυνση του διαστήματος QT
Σε μία μη ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙ μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρατηρήθηκε επιμήκυνση του διαστήματος QT που εξαρτάται από την έκθεση στο φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κοιλιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes). Η θεραπεία με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου και του μαγνησίου), σύνδρομο μακρού QT, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αποδεδειγμένα προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT.
Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και οι ηλεκτρολύτες (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου) θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς πριν τη χορήγηση της θεραπείας με βεμουραφενίμπη, μετά από ένα μήνα θεραπείας καθώς και μετά από τροποποίηση της δόσης.
Περαιτέρω παρακολούθηση συνιστάται ιδιαιτέρως σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μηνιαίως στη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών θεραπείας και κατόπιν ανά 3 μήνες ή συχνότερα όπως ενδείκνυται κλινικά. Η έναρξη της θεραπείας με βεμουραφενίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με διάστημα QTc>500 milliseconds (ms). Εάν στη διάρκεια της θεραπείας, το QTc υπερβεί
το όριο των 500 ms, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά, θα πρέπει να διορθωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου) καθώς και να ελεγχθούν οι παράγοντες καρδιακού κινδύνου για επιμήκυνση του QT (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες). Η επανέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει μόλις το QTc μειωθεί κάτω από το όριο των 500 ms, και σε χαμηλότερη δόση όπως περιγράφεται στον πίνακα 2. Η οριστική διακοπή της θεραπείας με βεμουραφενίμπη συνιστάται εφόσον η αύξηση του QTc αποκτήσει τιμές τόσο >500 ms όσο και μεταβολή >60 ms σε σύγκριση με τις τιμές προ θεραπείας.
Οφθαλμολογικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές οφθαλμολογικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων ραγοειδίτιδας, ιρίτιδας και απόφραξης φλέβας του αμφιβληστροειδούς. Παρακολουθήστε τους ασθενείς σε τακτική βάση για οφθαλμολογικές αντιδράσεις.
Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά δερματικού SCC (συμπεριλαμβανομένων και περιπτώσεων που κατηγοριοποιούνται ως κερατοακάνθωμα ή μικτός υπότυπος κερατοακανθώματος) σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνιστάται η διενέργεια δερματολογικής αξιολόγησης για όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και τακτικής παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να αφαιρεθούν, να σταλούν για παθολογοανατομική εξέταση δέρματος και να θεραπευθούν σύμφωνα με τα τοπικά θεραπευτικά πρότυπα. Ο ιατρός που συνταγογραφεί το φάρμακο θα πρέπει να εξετάζει τον ασθενή μηνιαίως στη διάρκεια της χορήγησης αλλά και έως έξι μήνες μετά τη θεραπεία για καρκίνωμα CuSCC. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν δερματικό SCC, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση θα συνεχιστεί για 6 μήνες μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Οι ασθενείς θα λάβουν οδηγίες να ενημερώνουν τον ιατρό τους για οποιαδήποτε αλλαγή στο δέρμα τους.
Μη Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μη δερματικού SCC σε κλινικές μελέτες στις οποίες οι ασθενείς λάμβαναν βεμουραφενίμπη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και αυχένα, η οποία αποτελείται από τουλάχιστον έναν οπτικό έλεγχο του στοματικού βλεννογόνου και ψηλάφηση των λεμφαδένων πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς και ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε Αξονική Τομογραφία θώρακος πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Εξετάσεις του πρωκτού και της πυέλου (για τις γυναίκες) συνιστώνται πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά.
Μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, η παρακολούθηση για την ανίχνευση μη δερματικού SCC θα πρέπει να συνεχιστεί για 6 μήνες ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας. Τα παθολογικά ευρήματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την κλινική πρακτική.
Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα
Έχει αναφερθεί η ύπαρξη νέων πρωτοπαθών κακοήθων μελανωμάτων σε κλινικές δοκιμές. Τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν με εκτομή και οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία τους χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση για τυχόν δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται ανωτέρω για το δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο.
Άλλες κακοήθειες
Mε βάση τον μηχανισμό δράσης, η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να προκαλέσει εξέλιξη σε κακοήθεις όγκους που σχετίζονται με μεταλλάξεις RAS (βλ. παράγραφο 4.8). Αξολογήστε προσεκτικά τα οφέλη και τους κινδύνους πριν από τη χορήγηση της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ή συνυπάρχοντα κακοήθη όγκο που σχετίζεται με μετάλλαξη RAS.
Παγκρεατίτιδα
Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς υπό θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Το ανεξήγητο κοιλιακό άλγος θα πρέπει να διερευνάται άμεσα (συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της αμυλάσης και της λιπάσης ορού). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την επανέναρξη της βεμουραφενίμπης μετά από ένα επεισόδιο παγκρεατίτιδας.
Ηπατική βλάβη
Έχει αναφερθεί ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών σοβαρής ηπατικής βλάβης, με τη βεμουραφενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Τα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάσες και αλκαλική φωσφατάση) καθώς και η χολερυθρίνη, θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας καθώς και να παρακολουθούνται μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές εργαστηριακές τιμές θα πρέπει να αντιμετωπισθούν με μείωση της δόσης, προσωρινή παύση της θεραπείας ή διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Νεφρική τοξικότητα
Νεφρική τοξικότητα, η οποία κυμαινόταν από αυξήσεις της κρεατινίνης ορού έως οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία σωληναριακή νέκρωση, έχει αναφερθεί με βεμουραφενίμπη. Η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να μετράται πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων χωρίς υπερχολερυθριναιμία μπορούν να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις. Υπάρχουν μόνο πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση ειδικά μετά τις πρώτες λίγες εβδομάδες θεραπείας καθώς μπορεί να παρουσιαστεί συσσώρευση μετά από μια παρατεταμένη χρονική περίοδο (μερικών εβδομάδων).
Επιπλέον, συνιστάται παρακολούθηση του ΗΚΓ κάθε μήνα κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η βεμουραφενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Φωτοευαισθησία
Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε ήπια έως σοβαρή φωτοευαισθησία σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο στο διάστημα χορήγησης της βεμουραφενίμπης. Στη διάρκεια λήψης του φαρμακευτικού προϊόντος, στους ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται να φορούν προστατευτική ένδυση και να χρησιμοποιούν αντιηλιακή προστασία ευρέος φάσματος UVA/UVB για το σώμα και τα χείλη (SPF ≥ 30) όταν βρίσκονται σε εξωτερικό χώρο, ώστε να προστατευθούν από τα ηλιακά εγκαύματα.
Για ανεπιθύμητες ενέργειες από φωτοευαισθησία βαθμού 2 (μη ανεκτές) ή παραπάνω, συνιστάται τροποποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης
έχουν αναφερθεί με βεμουραφενίμπη. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν βαθμού 1 ή 2, ωστόσο έχουν επίσης αναφερθεί περιστατικά ρίκνωσης παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) βαριάς μορφής, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν αναπηρία(βλ. παράγραφο 4.8).
Τα συμβάντα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή της θεραπείας ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP1A2 και να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω του CYP1A2 και του CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστούν πιθανές τροποποιήσεις της δόσης για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP1A2 ή του CYP3A4, βάσει των θεραπευτικών παραθύρων προ της συγχορήγησης με βεμουραφενίμπη (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).
Επιδείξτε τη δέουσα προσοχή και εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης.
Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται δόση βεμουραφενίμπης ταυτόχρονα με υποστρώματα της P-gp. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης και/ή επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI), τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη) εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με βεμουραφενίμπη (βλ. ενότητα 4.5).
Επίδραση λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων στη βεμουραφενίμπη
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, της P-gp και της γλυκουρονιδίωσης (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή βαλσαμόχορτο (υπερισίνη)) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση σε βεμουραφενίμπη και θα πρέπει να αποφεύγεται όταν αυτό είναι δυνατό (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα εναλλακτικής θεραπείας με μικρότερο επαγωγικό δυναμικό, ώστε να διατηρηθεί η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται βεμουραφενίμπη με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/P- gp. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης να εφαρμόζονται, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ipilimumab
Σε μια μελέτη Φάσης Ι, αναφέρθηκαν αυμπτωματικές βαθμού 3 αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT/AST >5 x ULN) και της χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη >3x ULN) με ταυτόχρονη χορήγηση ipilimumab (3 mg / kg) και βεμουραφενίμπης (960 mg δύο φορές ημερησίως ή 720 mg δύο φορές ημερησίως). Με βάση αυτά τα προκαταρκτικά στοιχεία, η ταυτόχρονη χορήγηση του ipilimumab και της βεμουραφενίμπης δεν συνιστάται.
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης στα Ένζυμα που Μεταβολίζουν Φάρμακα
Αποτελέσματα από in vivo μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα έδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP1A2 και ένας επαγωγέας του CYP3A4.
Δε συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αγομελατίνη, αλοσετρόνη, ντουλοξετίνη, μελατονίνη, ραμελτεόνη, τακρίνη, τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη). Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, επιδείξτε προσοχή, καθώς η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμάκων που αποτελούν υπόστρωμα του CYP1A2. Η μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου που αποτελεί υπόστρωμα του CYP1A2 μπορεί να εξετασθεί, εάν ενδείκνυται κλινικά.
Η συγχορήγηση της βεμουραφενίμπης αύξησε την έκθεση στο πλάσμα (AUC) της καφεΐνης (υπόστρωμα CYP1A2) 2,6 φορές. Σε μια άλλη κλινική δοκιμή, η βεμουραφενίμπη αύξησε τις Cmax και AUC μίας εφάπαξ δόσης 2 mg τιζανιδίνης (υπόστρωμα CYP1A2) περίπου κατά 2,2 φορές και κατά 4,7 φορές αντίστοιχα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση βεμουραφενίμπης με παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4, με στενά θεραπευτικά παράθυρα, δε συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα
πρεπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα των φαρμάκων που αποτελούν υπόστρωμα του CYP3A4 και επομένως η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να μειωθεί. Υπό αυτήν τη συνθήκη, η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών χαπιών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 ενδεχομένως να μειωθεί, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με τη βεμουραφενίμπη. Μπορεί να εξετάζονται προσαρμογές της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Σε μια κλινική μελέτη, η συγχορήγηση με βεμουραφενίμπη μείωσε την AUC της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4) κατά μέσο όρο κατά 39% (μέγιστη μείωση κατά 80%).
Ήπια επαγωγή του CYP2B6 από τη βεμουραφενίμπη παρατηρήθηκε in vitro σε συγκεντρώσεις βεμουραφενίμπης 10 µM. Δεν είναι επί του παρόντος γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη σε επίπεδα πλάσματος 100 µM που παρατηρούνται σε ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 50 µg/ml) μπορεί να μειώσει τα επίπεδα πλάσματος συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP2B6, όπως η βουπροπιόνη.
Συγχορήγηση της βεμουραφενίμπης είχε σαν αποτέλεσμα 18% αύξηση στην AUC της S-βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9). Επιδείξτε τη δέουσα προσοχή και εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης (βλ. παράγραφο 4.4.).
Η βεμουραφενίμπη ανέστειλε μετρίως το CYP2C8 in vitro. Η in vivo σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη, αλλά ο κίνδυνος για μία κλινικά σημαντική επίδραση στη συγχορήγηση υποστρωμάτων CYP2C8 δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση υποστρωμάτων του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυρο πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους.
Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου ημιζωής της βεμουραφενίμπης, η πλήρης ανασταλτική επίδραση της βεμουραφενίμπης στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να μην παρατηρηθεί νωρίτερα από 8 ημέρες θεραπείας με βεμουραφενίμπη.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας με βεμουραφενίμπη, μπορεί να είναι απαραίτητη περίοδος έκπλυσης 8 ημερών ώστε να αποφευχθεί αλληλεπίδραση με την επόμενη θεραπεία.
Ακτινοθεραπεία
Έχει αναφερθεί ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Στην πλειοψηφία των περιστατικών, οι ασθενείς έλαβαν σχήματα ακτινοθεραπείας μεγαλύτερα από ή ίσα με 2 Gy/ημέρα (υποκλασματοποιημένα σχήματα).
Επιδράσεις της βεμουραφενίμπης στα συστήματα μεταφοράς φαρμάκων
Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η βεμουραφενίμπη είναι αναστολέας των μεταφορέων εκροής φαρμάκων, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP).
Μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων κατέδειξε ότι πολλαπλές από του στόματος δόσεις της βεμουραφενίμπης (960 mg δις ημερησίως) αύξησαν την έκθεση της μίας από του στόματος δόσης του υποστρώματος της P-gp, της διγοξίνης, περίπου κατά 1,8 και 1,5 φορές της AUClast και της Cmax της διγοξίνης, αντίστοιχα.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται δόση βεμουραφενίμπης ταυτόχρονα με υποστρώματα της P-gp (π.χ. αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τοποτεκάνη) και μπορεί να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος, εάν ενδείκνυται κλινικά. Εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (ΝΤΙ), τα οποία είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη) (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις της βεμουραφενίμπης σε φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της BCRP. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η περίπτωση ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση φαρμάκων που μεταφέρονται από την BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, ροσουβαστατίνη). Πολλά ανικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι υποστρώματα της BCRP και επομένως υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τη βεμουραφενίμπη.
Η πιθανή επίδραση της βεμουραφενίμπης σε άλλα συστήματα μεταφοράς είναι επί του παρόντος άγνωστη.
Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμάκων στη βεμουραφενίμπη
Μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι ο μεταβολισμός μέσω του CYP3A4 και η γλυκουρονιδίωση είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης. Η χολική απέκκριση φαίνεται να είναι άλλη μία σημαντική οδός αποβολής.
In vitro μελέτες επέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και σε άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς.
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων ή επαγωγέων του CYP3A4 ή αναστολέων/επαγωγέων της πρωτεΐνης μεταφοράς μπορεί να μεταβάλουν τις συγκεντρώσεις της βεμουραφενίμπης.
Η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4/P-gp, αύξησε την AUC της βεμουραφενίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά περίπου 40%. Η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, της γλυκουρονιδίωσης και/ή των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, αταζαναβίρη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με τέτοιους παράγοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια και τροποποιήσεις της δόσης να εφαρμόζονται, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλέπε Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).
Σε μία κλινική μελέτη, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 960 mg βεμουραφενίμπης με ριφαμπικίνη, μείωσε σημαντικά την έκθεση της βεμουραφενίμπης στο πλάσμα περίπου κατά 40%.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων της P-gp, της γλυκουρονιδίωσης, και / ή του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St John’s Wort/υπερικό [Hypericum perforatum]) μπορεί να οδηγήσει σε υποέκθεση σε βεμουραφενίμπη και θα πρέπει να αποφεύγεται.
Οι επιδράσεις των αναστολέων των P-gp και BCRP, οι οποίοι δεν είναι επίσης ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, είναι άγνωστες. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης θα μπορούσε να επηρεαστεί από τέτοια φάρμακα, μέσω επίδρασης στην P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη) ή την BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη, γεφιτινίμπη).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών μετά τη θεραπεία.
Η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βεμουραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες.
Η βεμουραφενίμπη δεν έχει ενδείξεις τερατογένεσης σε έμβρυα ποντικών ή κονίκλων (βλ. παράγραφο 5.3). Σε μελέτες σε ζώα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε ότι διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η βεμουραφενίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Η βεμουραφενίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός και εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερέχει του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος σε νεογνά / βρέφη. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, δεδομένου του οφέλους του θηλασμού για το παιδί αλλά και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της βεμουραφενίμπης στη γονιμότητα. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς και σκύλους, δεν έχουν βρεθεί ιστοπαθολογικά ευρήματα που να σχετίζονται με το αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών και θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η βεμουραφενίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να τονισθεί στους ασθενείς η πιθανότητα εμφάνισης κόπωσης ή οφθαλμικών προβλημάτων, που μπορεί να αποτελέσουν λόγο για την αποφυγή της οδήγησης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) οποιουδήποτε βαθμού (>30%) που αναφέρθηκαν για τη βεμουραφενίμπη, περιλαμβάνουν αρθραλγία, κόπωση, εξάνθημα, αντίδραση φωτοευαισθησίας, αλωπεκία, ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγία, κνησμό, εμέτους, θήλωμα του δέρματος και υπερκεράτωση. Οι πλέον συχνές (≥ 5%) Βαθμού 3 ADRs ήταν το cuSCC, το κερατοακάνθωμα, το εξάνθημα, η αρθραλγία και η αύξηση της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT). Το δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) ως επί το πλείστον αντιμετωπίζεται με τοπική εκτομή.
Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μελάνωμα, αναφέρονται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικό σύστημα κατά MedDRA, τη συχνότητα και το βαθμό σοβαρότητας. Χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη για την κατηγοριοποίηση της συχνότητας:
Πολύ συχνές ≥ 1/10 Συχνές ≥ 1/100 ως < 1/10
Όχι συχνές ≥ 1/1.000 ως < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 ως < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000
Στην παράγραφο αυτή, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου βασίζονται σε αποτελέσματα τυχαιοποιημένης μελέτης, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης ΙΙΙ σε 468 ενήλικες ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 ανεγχείρητο ή σταδίου IV μελάνωμα, καθώς και σε μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 σταδίου IV μελάνωμα, που προηγουμένως δεν είχαν επιτυχία σε τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές και από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Όλοι οι όροι που περιλαμβάνονται στη μελέτη βασίζονται στο υψηλότερο ποσοστό που παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σοβαρότητα και αναφέρθηκαν με χρήση των κριτηρίων συνήθους τοξικότητας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-CTCAE) έκδοση 4.0, για την αξιολόγηση της τοξικότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου που εμφανίστηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με βεμουραφενίμπη σε μελέτες φάσης ΙΙ ή φάσης ΙΙΙ και αντιδράσεις* που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές(1)* και από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου(2)#.
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Πολύ Συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Θυλακίτιδα | |||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη | Δερματικό SCC(δ),κερατοακάνθωμα, | Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, νέο | Μη δερματικόSCC(1)(3) | Χρόνια μυελομονοκυτταρική |
| και μη καθορισμένα | σμηγματορροϊκή | πρωτοπαθές | λευχαιμία(2)(4), | |
| (περιλαμβάνονται | κεράτωση, θήλωμα | μελάνωμα(3) | αδενοκαρκίνωμα | |
| κύστεις και | του δέρματος | παγκρέατος(5) | ||
| πολύποδες) | ||||
| Διαταραχές του | Ουδετεροπενία, | |||
| αιμοποιητικού και | θρομβοπενία(6) | |||
| του λεμφικού | ||||
| συστήματος | ||||
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Σαρκοείδωση(1)(2)(ι) | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού καιτης θρέψης | Μειωμένη όρεξη | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία, δυσγευσία, ζάλη | Παράλυση VII νεύρου, περιφερική νευροπάθεια | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Ραγοειδίτιδα | Απόφραξη φλέβαςαμφιβληστροειδούς, ιριδοκυκλιτιδα | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Αγγειίτιδα | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου | Βήχας | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικούσυστήματος | Διάρροια, έμετος, ναυτία,δυσκοιλιότητα | Στοματίτιδα | Παγκρεατίτιδα(2) | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατική βλάβη(1)(2)(ζ) |
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Πολύ Συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Διαταραχές του | Αντίδραση | Βλατιδώδες | Τοξική επιδερμική | Φαρμακευτική |
| δέρματος και του | φωτοευαισθησίας, | εξάνθημα, | νεκρόλυση(ε), | αντίδραση με |
| υποδόριου ιστού | ακτινική κεράτωση, | υποδερματίτιδα | σύνδρομο Stevens- | ηωσινοφιλία και |
| εξάνθημα, | (συμπεριλαμβανομέ- | Johnson(στ) | συστηματικά | |
| κηλιδοβλατιδώδες | νου του οζώδους | συμπτώματα(1)(2) | ||
| εξάνθημα, κνησμός, | ερυθήματος) | |||
| υπερκεράτωση, | τριχώδης κεράτωση | |||
| ερύθημα, σύνδρομο | ||||
| παλαμο-πελματιαίας | ||||
| ερυθροδυσαισθησίας, | ||||
| αλωπεκία, | ||||
| ξηροδερμία, έγκαυμα | ||||
| από ηλιακή | ||||
| ακτινοβολία | ||||
| Διαταραχές του | Αρθραλγία, μυαλγία, | Αρθρίτιδα | Ίνωση της | |
| μυοσκελετικού | άλγος στα άκρα, | πελματιαίας | ||
| συστήματος και του | μυοσκελετικό άλγος, | απονεύρωσης(1)(2), | ||
| συνδετικού ιστού | οσφυαλγία | Ρίκνωση | ||
| παλαμιαίας | ||||
| απονεύρωσης | ||||
| (Dupuytren)(1)(2) | ||||
| Διαταραχές των | Οξεία διάμεση | |||
| νεφρών και των | νεφρίτιδα(1)(2)(η), οξεία | |||
| ουροφόρων οδών | σωληναριακήνέκρωση(1)(2) (η) | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα, εξασθένηση | |||
| Παρακλινικές | Αυξημένη | |||
| εξετάσεις | αμινοτρανσφεράση | |||
| της αλανίνης | ||||
| (ALT)(γ), αυξημένη | ||||
| αλκαλική | ||||
| φωσφατάση(γ), | ||||
| αυξημένη AST(γ), | ||||
| αυξημένη | ||||
| χολερυθρίνη(γ), | ||||
| αυξημένη γ- | ||||
| γλουταμυλτρανσφε- | ||||
| ράση (GGT)(γ), | ||||
| μείωση σωματικού | ||||
| βάρους, επιμήκυνση | ||||
| QT στο | ||||
| ηλεκτροκαρδιογράφη | ||||
| μα, αυξημένη | ||||
| κρεατινίνη αίματος | ||||
| (1)(2) (η) |
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Πολύ Συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Τραυματισμός, | Ενίσχυση της | |||
| δηλητηρίαση και | τοξικότητας από | |||
| επιπλοκές στη | ακτινοβολία (1)(2)(ι) | |||
| διαδικασία |
(1) Συμβάντα που προέρχονται από αναφορές ασφάλειας σε όλες τις κλινικές δοκιμές.
(2) Συμβάντα που προέρχονται από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
(3) Η αιτιώδης σχέση μεταξύ του φαρμακευτικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας αποτελεί τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα.
(4) Εξέλιξη προϋπάρχουσας χρόνιας μυελομονοκυτταρικής λευχαιμίας με μετάλλαξη -ΝRAS.
(5) Εξέλιξη προϋπάρχοντος αδενοκαρκινώματος παγκρέατος με μετάλλαξη –KRAS.
(6) Υπολογίστηκε βάσει μελετών φάσης II και φάσης III.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου
Αύξηση των ηπατικών ενζύμων(γ)
Οι διαταραχές των ηπατικών ενζύμων που αναφέρθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ αναφέρονται παρακάτω ως το ποσοστό των ασθενών στους οποίους παρουσιάσθηκε μεταβολή των ηπατικών ενζύμων από την αρχική τιμή σε βαθμού 3 ή 4 παθολογική τιμή:
-
Πολύ συχνές: γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT)
-
Συχνές: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη
-
Όχι συχνές: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)
Δεν αναφέρθηκαν αυξήσεις στο βαθμό 4 για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, την αλκαλική φωσφατάση ή τη χολερυθρίνη.
Hπατική βλάβη(ζ)
Με βάση τα κριτήρια για την προκαλούμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη, τα οποία αναπτύχθηκαν από μία διεθνή ομάδα εργασίας εμπειρογνωμόνων κλινικών ιατρών και επιστημόνων, η ηπατική βλάβη ορίστηκε ως οποιαδήποτε από τις ακόλουθες παθολογικές εργαστηριακές τιμές:
-
≥ 5x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)
-
≥ 2x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αλκαλική φωσφατάση (ALP) (χωρίς άλλη αιτιολογία για αύξηση της ALP)
-
≥ 3x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN) για την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) με ταυτόχρονη αύξηση της συγκέντρωσης της χολερυθρίνης > 2x ανώτατη φυσιολογική τιμή (ULN)
Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο(δ)(cuSCC)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά δερματικού SCC σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη. Η επίπτωση του δερματικού SCC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία βεμουραφενίμπης στις διάφορες μελέτες ήταν περίπου 20%. Η πλειονότητα των εκτομών αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο κεντρικό δερματολογικό-παθολογοανατομικό εργαστήριο και ταξινομήθηκαν ως υποτύπος SCC- κερατοακανθώματος ή με μικτά χαρακτηριστικά κερατοακανθώματος (52%). Οι περισσότερες αλλοιώσεις που ταξινομήθηκαν ως "άλλες" (43%) ήταν καλοήθεις δερματικές αλλοιώσεις (π.χ. κοινή μυρμηκία, ακτινική κεράτωση, καλοήθης κεράτωση, κύστη/καλοήθης κύστη). Το δερματικό SCC συνήθως εμφανιζόταν στην αρχή της θεραπείας με διάμεσο χρόνο πρώτης εμφάνισης 7 έως 8 εβδομάδες. Από τους ασθενείς στους οποίους εμφανίσθηκε δερματικό SCC, περίπου το 33% είχε >1 συμβάν με διάμεσο χρόνο μεταξύ των συμβάντων τις 6 εβδομάδες. Τα περιστατικά δερματικού SCC συνήθως αντιμετωπίζονταν με απλή εκτομή, ενώ γενικά οι ασθενείς συνέχιζαν τη θεραπεία χωρίς τροποποίηση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Μη δερματικό καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μη δερματικού SCC σε ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη ενώ συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές. Η παρακολούθηση για μη δερματικό SCC θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.
Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα
Έχει αναφερθεί η ύπαρξη νέων πρωτοπαθών κακοήθων μελανωμάτων σε κλινικές μελέτες. Τα περιστατικά αυτά αντιμετωπίστηκαν με εκτομή και οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία τους χωρίς προσαρμογή της δόσης. Η παρακολούθηση για τυχόν δερματικές αλλοιώσεις θα πρέπει να διενεργείται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.
Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία(ι)
Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν φαινόμενο αναμνηστικής ακτινοβολίας, μετακτινική κάκωση δέρματος, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία, πρωκτίτιδα από ακτινοβολία, ηπατίτιδα από ακτινοβολία, κυστίτιδα από ακτινοβολία και νέκρωση από ακτινοβολία.
Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (MO25515, N = 3219), αναφέρθηκε μεγαλύτερη συχνότητα ενίσχυσης της τοξικότητας από ακτινοβολία όταν οι ασθενείς με βεμουραφενίμπη έλαβαν ακτινοβολία πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βεμουραφενίμπη (9,1%) σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα ακτινοβολία και βεμουραφενίμπη (5,2%) ή με εκείνους των οποίων η ακτινοθεραπεία ήταν πριν από τη βεμουραφενίμπη (1,5%).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας(ε)
Αναφέρθηκαν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης και αναφυλαξίας, που σχετίζονται με τη βεμουραφενίμπη. Οι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα ή υπόταση. Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Δερματολογικές αντιδράσεις(στ)
Σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βεμουραφενίμπη, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στη βασική κλινική δοκιμή. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματολογική αντίδραση, η θεραπεία με βεμουραφενίμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Επιμήκυνση διαστήματος QT
Η ανάλυση κεντροποιημένων δεδομένων ΗΚΓ από υπό μελέτη ανοικτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη Φάσης ΙΙ για το διάστημα QT, σε 132 ασθενείς που ελάμβαναν βεμουραφενίμπη 960 mg δύο φορές ημερησίως (NP22657) κατέδειξε μία επιμήκυνση του διαστήματος QTc που εξαρτάται από την έκθεση. Η μέση επίδραση στο QTc παρέμεινε σταθερή μεταξύ των 12-15 ms πέρα από τον πρώτο μήνα θεραπείας, ενώ η μεγαλύτερη επιμήκυνση του διαστήματος QTc (15,1 ms, ανώτερο 95% CI: 17,7 ms) παρατηρήθηκε εντός των πρώτων 6 μηνών (n=90 ασθενείς). Δύο ασθενείς (1,5%) ανέπτυξαν απόλυτες τιμές QTc που σχετίζονται με τη θεραπεία > 500ms (CTC Βαθμός 3), και μόνο ένας ασθενής (0,8%) εμφάνισε μεταβολή του QTc από την αρχική τιμή >60 ms (βλ παράγραφο 4.4).
Οξεία νεφρική βλάβη(η)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρικής τοξικότητας με βεμουραφενίμπη, κυμαινόμενα από αυξήσεις της κρεατινίνης έως οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία σωληναριακή νέκρωση, με ορισμένα να παρατηρήθηκαν στο πλαίσιο συμβαμάτων αφυδάτωσης. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ορού ήταν κυρίως ήπιες (>1-1,5x ULN) έως μέτριες (>1,5-3x ULN) και παρατηρήθηκαν να είναι εκ φύσεως αναστρέψιμες (βλ. πίνακα 4).
Πίνακας 4: Μεταβολές της κρεατινίνης από την έναρξη στη μελέτη φάσης ΙΙΙ
| Βεμουραφενίμπη (%) | Δακαρβαζίνη (%) | |
| Μεταβολή ≥ 1 βαθμού από την έναρξη έως όλους τους βαθμούς | 27,9 | 6,1 |
| Μεταβολή ≥ 1 βαθμού από την έναρξη έως βαθμό 3 ή μεγαλύτερο | 1,2 | 1,1 |
| 0,3 | 0,4 | |
| 0,9 | 0,8 |
-
Έως βαθμό 3
-
Έως βαθμό 4
Πίνακας 5: Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης στη μελέτη φάσης ΙΙΙ
| Βεμουραφενίμπη (%) | Δακαρβαζίνη (%) | |
| Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης* | 10,0 | 1,4 |
| Περιστατικά οξείας νεφρικής βλάβης σχετιζόμενα με συμβάντα αφυδάτωσης | 5,5 | 1,0 |
| Τροποποιημένη δόση για οξεία νεφρική βλάβη | 2,1 | 0 |
Όλα τα ποσοστά εκφράζονται ως περιστατικά από το σύνολο των ασθενών οι οποίοι εκτέθηκαν σε κάθε φαρμακευτικό προϊόν.
* Συμπεριλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική δυσλειτουργία και εργαστηριακές μεταβολές συμβατές με οξεία νεφρική βλάβη.
Σαρκοείδωση (j)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά σαρκοείδωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη, που αφορούν κυρίως το δέρμα, τους πνεύμονες και τους οφθαλμούς. Στην πλειονότητα των περιστατικών, η βεμουραφενίμπη διατηρήθηκε και το συμβάν της σαρκοείδωσης είτε επιλύθηκε είτε παρέμεινε.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ, ενενήντα τέσσερις (28%) από τους 336 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία βεμουραφενίμπης ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί να έχουν αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού SCC, μειωμένης όρεξης και καρδιακών διαταραχών.
Φύλο
Στη διάρκεια κλινικών δοκιμών με βεμουραφενίμπη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 που αναφέρθηκαν πιο συχνά στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες ήταν το εξάνθημα, η αρθραλγία και η φωτοευαισθησία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της βεμουραφενίμπης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας σε μία κλινική μελέτη με έξι εφήβους ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία από βεμουραφενίμπη. Οι ασθενείς που εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να ακολουθήσουν την κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Δεν έχει παρατηρηθεί κανένα περιστατικό υπερδοσολογίας σε κλινικές δοκιμές με
βεμουραφενίμπη. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, η βεμουραφενίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να παρασχεθεί υποστηρικτική φροντίδα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZELBORAF 240MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EC01
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό απουσία αυξητικών παραγόντων.
Προκλινικά δεδομένα από βιοχημικές δοκιμές κατέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αναστέλλει ισχυρώς τις κινάσες BRAF με ενεργές μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 (πίνακας 6).
Πίνακας 6: Ανασταλτική δραστικότητα κινάσης της βεμουραφενίμπης έναντι διαφορετικών κινασών BRAF
| Κινάση | Εκτιμώμενη συχνότητα σε θετικό στη μετάλλαξη V600 μελάνωμα (τ) | Ανασταλτική ΣυγκέντρωσηIC50 (nM) |
| BRAFV600E | 87,3% | 10 |
| BRAFV600K | 7,9% | 7 |
| BRAFV600R | 1% | 9 |
| BRAFV600D | <0,2% | 7 |
| BRAFV600G | <0,1% | 8 |
| BRAFV600M | <0,1% | 7 |
| BRAFV600A | <0,1% | 14 |
| BRAFWT | Δεν εφαρμόζεται | 39 |
(τ) Εκτιμήσεις από 16.403 περιπτώσεις μελανώματος με σημειωμένες μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600 BRAF που βρίσκονται στη δημόσια βάση δεδομένων COSMIC, έκδοση 71 (Νοέμβριος 2014).
Αυτή η ανασταλτική δράση επιβεβαιώθηκε στις δοκιμασίες φωσφορυλίωσης ERK και κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού στις διαθέσιμες κυτταρικές σειρές του μελανώματος που εκφράζουν BRAF με μετάλλαξη V600. Στις αναλύσεις κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού, η ανασταλτική συγκέντρωση 50 (IC50) κατά των μεταλλαγμένων κυτταρικών σειρών V600 (V600E, V600R, V600D και V600K μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές) κυμάνθηκε από 0,016 έως 1,131 μM ενώ η IC50 κατά των άγριων κυτταρικών τύπων BRAF ήταν 12,06 και 14,32 μM, αντίστοιχα.
Καθορισμός της κατάστασης μετάλλαξης BRAF
Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό όγκο στη μετάλλαξη BRAF V600, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Στις δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ, οι κατάλληλοι ασθενείς εντοπίσθηκαν με τη χρήση δοκιμής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (τεστ ανίχνευσης μετάλλαξης cobas 4800 BRAF V600). Η δοκιμή αυτή έχει έγκριση CE και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της κατάστασης μετάλλαξης BRAF σε DNA που απομονώθηκε από σταθεροποιημένα ιστοτεμάχια όγκου με φορμαλίνη, εμβυθισμένα σε παραφίνη (FFPE). Έχει σχεδιασθεί για να ανιχνεύει την κυρίαρχη μετάλλαξη BRAF V600Ε με μεγάλη ευαισθησία (μέχρι και 5% αλληλουχία V600E σε μία άγριου τύπου αλληλουχία από FFPE που προέρχονται από DNA). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αναλύσεις αλληλουχίας καταδεικνύουν ότι η δοκιμή αυτή ανιχνεύει επίσης και τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600K με χαμηλότερη ευαισθησία. Από τα διαθέσιμα δείγματα από τις μη κλινικές και κλινικές μελέτες (n=920) που είχαν θετική μετάλλαξη με τη δοκιμή Cobas και αναλύθηκαν επιπλέον για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας, δεν αναγνωρίστηκε κανένα δείγμα ως άγριου τύπου αλληλουχία κατά Sanger και 454.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης έχει αξιολογηθεί σε 336 ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NO25026) και σε 278 ασθενείς από δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ (NP 22657 και ΜΟ25743). Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προχωρημένο μελάνωμα με μεταλλάξεις του BRAF V600, σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.
Αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙΙ (NO25026) σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία
Μία ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη υποστηρίζει τη χρήση βεμουραφενίμπης σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη (960 mg δύο φορές ημερησίως) ή δακαρβαζίνη (1000 mg/m2 την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες).
Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 675 ασθενείς σε βεμουραφενίμπη (n=337) ή δακαρβαζίνη (n =338). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άνδρες (59%) και Καυκάσιοι (99%), με διάμεση ηλικία 54 ετών (24% ήταν ≥ 65 ετών). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1 και η πλειονότητα των ασθενών είχε νόσο σταδίου M1c (65%). Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).
Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων στις 30 Δεκεμβρίου 2010, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της συνολικής επιβίωσης OS (p <0,0001) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου PFS (p <0,0001) (μη στρωματοποιημένο log-rank test). Μετά τη σύσταση παρακολούθησης των δεδομένων Διοικητικού Συμβουλίου Ασφαλείας (ΕΠΑΔ), τα αποτελέσματα αυτά κυκλοφόρησαν τον Ιανουάριο του 2011 και η μελέτη τροποποιήθηκε για να επιτρέψει στους ασθενείς με δακαρβαζίνη να λάβουν βεμουραφενίμπη (cross over). Εκ των υστέρων αναλύσεις επιβίωσης έγιναν στη συνέχεια, όπως περιγράφεται στον πίνακα 7.
Πίνακας 7: Συνολική επιβίωση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σύμφωνα με μελέτη των καταληκτικών ημερομηνιών συλλογής δεδομένων (N=338 δακαρβαζίνη, N=337 βεμουραφενίμπη)
| Καταληκτικές ημερομηνίες συλλογής δεδομένων | Θεραπεία | Αριθμός θανάτων(%) | Hazard Ratio (λόγος κινδύνου) (95% ΔΕ) | Αριθμός ασθενών της ομάδας της δακαρβαζίνης που έλαβαν βεμουραφενίμπη(%) |
| 30 Δεκεμβρίου,2010 | δακαρβαζίνη | 75 (22) | 0,37 (0,26, 0,55) | 0 (δεν εφαρμόζεται) |
| βεμουραφενίμπη | 43 (13) | |||
| 31 Μαρτίου,2011 | δακαρβαζίνη | 122 (36) | 0,44 (0,33, 0,59) (υ) | 50 (15%) |
| βεμουραφενίμπη | 78 (23) | |||
| 3 Οκτωβρίου,2011 | δακαρβαζίνη | 175 (52) | 0,62 (0,49, 0,77) (υ) | 81 (24%) |
| βεμουραφενίμπη | 159 (47) | |||
| 1 Φεβρουαρίου,2012 | δακαρβαζίνη | 200 (59) | 0,70 (0,57, 0,87) (υ) | 83 (25%) |
| βεμουραφενίμπη | 199 (59) | |||
| 20 Δεκεμβρίου,2012 | δακαρβαζίνη | 236 (70) | 0,78 (0,64, 0,94) (υ) | 84 (25%) |
| βεμουραφενίμπη | 242 (72) |
(υ) Αποτελέσματα που αποκόπηκαν τυχαία (censored) κατά το cross-over
Αποτελέσματα που δεν αποκόπηκαν τυχαία (non-censored) κατά το cross-over: 31 Μαρτίου 2011: HR (95%
ΔΕ) = 0,47 (0,35, 0,62), 3 Οκτωβρίου 2011: HR (95% ΔΕ) = 0,67 (0,54, 0,84), 1 Φεβρουαρίου 2012: HR (95%
ΔΕ) = 0,76 (0,63, 0,93), 20 Δεκεμβρίου 2012: HR (95% ΔΕ) = 0,79 (0,66, 0,95)
Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση - ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 20 Δεκεμβρίου 2012)
Ο Πίνακας 8 δείχνει την επίδραση της θεραπείας για όλες τις προκαθορισμένες μεταβλητές στρωματοποίησης που έχουν καθορισθεί ως προγνωστικοί παράγοντες.
Πίνακας 8: Συνολική επιβίωση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα ανά LDH, στάδιο όγκου και κατάσταση ECOG (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (post-hoc ανάλυση, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 20 Δεκεμβρίου 2012, αποτελέσματα που κρίθηκαν τη στιγμή του cross- over)
| Μεταβλητή στρωματοποίησης | N | Λόγος Κινδύνου(Hazard Ratio) | 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης |
| Φυσιολογική LDH | 391 | 0,88 | 0,67, 1,16 |
| LDH >ULN | 284 | 0,57 | 0,44, 0,76 |
| Στάδιο IIIc/M1A/M1B | 234 | 1,05 | 0,73, 1,52 |
| Στάδιο MIC | 441 | 0,64 | 0,51, 0,81 |
| ECOG PS=0 | 459 | 0,86 | 0,67, 1,10 |
| ECOG PS=1 | 216 | 0,58 | 0,42 , 0,9 |
LDH: Γαλακτική αφυδρογονάση, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Ο πίνακας 9 παρουσιάζει το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα.
Πίνακας 9: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα
| βεμουραφενίμπη | δακαρβαζίνη | τιμή p(φ) | |
| 30 Δεκεμβρίου 2010, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (χ) | |||
| Συνολικό ποσοστό | 48,4% | 5,5% | |
| ανταπόκρισης (95% ΔΕ) | (41,6%, 55,2%) | (2,8%, 9,3%) | <0,0001 |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη | |||
| της νόσου | |||
| Λόγος Κινδύνου | 0,26 | ||
| (95% ΔΕ) | (0,20, 0,33) | <0,0001 | |
| Αριθμός περιστατικών(%) | 104 (38%) | 182 (66%) | |
| Διάμεση PFS (μήνες) | 5,32 | 1,61 | |
| (95% ΔΕ) | (4,86, 6,57) | (1,58, 1,74) | |
| 01 Φεβρουαρίου 2012, καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων (ψ) | |||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη | |||
| της νόσου | |||
| Λόγος Κινδύνου | 0,38 | ||
| (95% ΔΕ) | (0,32, 0,46) | <0,0001 | |
| Αριθμός περιστατικών(%) | 277 (82%) | 273 (81%) | |
| Διάμεση PFS (μήνες) | 6,87 | 1,64 | |
| (95% ΔΕ) | (6,14, 6,97) | (1,58, 2,07) | |
(φ) Μη στρωματοποιημένο log-rank test για την PFS και Chi-squared test για το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης.
(χ) Από τις 30 Δεκεμβρίου του 2010, συνολικά 549 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την PFS και 439 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης.
(ψ) Από την 1 του Φεβρουαρίου του 2012, συνολικά 675 ασθενείς αξιολογήθηκαν για την αναθεωρημένη post- hoc ανάλυση της PFS.
Συνολικά 57 ασθενείς από τους 673 των οποίων οι όγκοι είχαν αναλυθεί αναδρομικά με αλληλουχία, αναφέρθηκαν με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Κ μελάνωμα στη NO25026. Μολονότι περιορισμένες εξαιτίας του μικρού αριθμού των ασθενών, οι αναλύσεις της αποτελεσματικότητας μεταξύ αυτών των ασθενών με θετικούς όγκους V600Κ υπέδειξαν το θεραπευτικό όφελος της βεμουραφενίμπης όσον αφορά στα OS, PFS και την επιβεβαιωμένη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μελάνωμα και σπάνιες μεταλλάξεις BRAF V600 εκτός από τις μεταλλάξεις V600E και V600K.
Αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ (NP22657) σε ασθενείς που απέτυχαν τουλάχιστον σε μία προηγούμενη θεραπεία
Μίαα πολυεθνική μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική, διεξήχθη σε 132 ασθενείς που είχαν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε μεταστατικό μελάνωμα σύμφωνα με τη Δοκιμασία Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test και είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη με 19% των ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (61%), Καυκάσιοι (99%) και είχαν νόσο σταδίου μετάστασης M1c (61%). Το σαράντα εννέα τοις εκατό των ασθενών είχε ≥ 2 προηγούμενες αποτυχημένες θεραπείες.
Με μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 12,9 μηνών (εύρος 0,6 έως 20,1), το κύριο καταληκτικό σημείο του καλύτερου επιβεβαιωμένου ποσοστού συνολικής ανταπόκρισης (Πλήρης Ανταπόκριση + Μερική Ανταπόκριση), όπως αξιολογείται από ανεξάρτητη επιτροπή δεοντολογίας (IRC) ήταν 53% (95% ΔΕ : 44%, 62%). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 15,9 μήνες (95% ΔΕ:
11.6, 18.3). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στους 6 μήνες ήταν 77% (95% ΔΕ: 70%, 85%) και στους
12 μήνες ήταν 58% (95% ΔΕ: 49%, 67%).
Εννέα εκ των 132 ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη NP22657 είχαν όγκους θετικούς σε μετάλλαξη V600K σύμφωνα με την αναδρομική αλληλουχία Sanger. Μεταξύ αυτών, 3 εμφάνισαν Μερική Ανταπόκριση, οι 3 είχαν Σταθεροποιημένη Νόσο, οι 2 είχαν Προοδευτική Νόσο και ο ένας δεν ήταν αξιολογήσιμος.
Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης ΙΙ (MO25743) σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις
Μία πολυκεντρική μελέτη μονού θεραπευτικού σκέλους (Ν = 146) της βεμουραφενίμπης διενεργήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 (σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) και με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η μελέτη συμπεριλάμβανε δύο κοορτές ταυτόχρονης ένταξης:
-
Κοορτή 1 με ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (N = 90): Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Επιτρεπόταν η προηγούμενη συστημική θεραπεία για το μεταστατικό μελάνωμα, εξαιρουμένων των αναστολέων BRAF και των αναστολέων MEK.
-
Κοορτή 2 με ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (N = 56): Ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τις εγκεφαλικές τους μεταστάσεις και είχαν εξέλιξη της νόσου μετά από αυτή τη θεραπεία. Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (SRT) ή χειρουργική επέμβαση, μία νέα αξιολογίσιμη κατά RECIST εγκεφαλική βλάβη πρέπει να είχε αναπτυχθεί μετά από αυτή την προηγούμενη θεραπεία.
Συνολικά 146 ασθενείς εντάχθηκαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (61,6%) και Καυκάσιοι (92,5%) και η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 26 έως 83 έτη), κατανεμημένοι ομοιόμορφα ανάμεσα στις δύο κοορτές. Ο διάμεσος αριθμός των εγκεφαλικών βλαβών-στόχων κατά την έναρξη ήταν 2 (εύρος 1 έως 5) και στις δύο κοορτές.
Ο κύριος στόχος της μελέτης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) στον εγκέφαλο ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα με μη προθεραπευμένες εγκεφαλικές μεταστάσεις, όπως αξιολογήθηκε από μία ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (IRC).
Oι δευτερεύοντες στόχοι συμπεριλάμβαναν μία αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της βεμουραφενίμπης χρησιμοποιώντας το BORR στον εγκέφαλο ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με μελάνωμα με μετάσταση στον εγκέφαλο (βλ. πίνακα 10).
Πίνακας 10: Αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις
| Κοορτή 1 Χωρίς προηγούμενη θεραπείαn = 90 | Κοορτή 2 Με προηγούμενη θεραπείαn = 56 | Σύνολοn = 146 | |
| BORRα σε Aνταποκριθέντες στον Εγκέφαλο n(%)(95% CI)β | 16 (17,8%)(10,5, 27,3) | 10 (17,9%)(8,9, 30,4) | 26 (17,8%)(12,0, 25,0) |
| DORγ στον εγκέφαλο (n) Διάμεση (μήνες)(95% CI)δ | (n = 16)4,6(2,9, 6,2) | (n = 10)6,6(2,8, 10,7) | (n = 26)5,0(3,7, 6,6) |
| BORRεξωκρανιακό n (%) | 26 (32,9%) | 9 (22,5%) | 35 (29,4%) |
| PFS - συνολική Διάμεση (μήνες)ε(95% CI)δ | 3,7(3,6, 3,7) | 3,7(3,6, 5,5) | 3,7(3,6, 3,7) |
| PFS – εγκέφαλος μόνοΔιάμεση (μήνες)ε(95% CI)δ | 3,7(3,6, 4,0) | 4,0(3,6, 5,5) | 3,7(3,6, 4,2) |
| OSΔιάμεση (μήνες)(95% CI)δ | 8,9(6,1, 11,5) | 9,6(6,4, 13,9) | 9,6(6,9, 11,5) |
α Επιβεβαιωμένο ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) όπως αξιολογήθηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), αριθμός ανταποκριθέντων n (%)
β Αμφίπλευρο (two-sided) 95% Clopper-Pearson Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI)
γ Διάρκεια της ανταπόκρισης όπως αξιολογήθηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης
δ Kaplan-Meier εκτίμηση (estimate)
ε Αξιολογήθηκε από ερευνητή
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης Ι (ΝΟ25390) σε παιδιατρικούς ασθενείς
Διενεργήθηκε μία μελέτη φάσης Ι κλιμάκωσης της δόσης για την αξιολόγηση της χρήσης της βεμουραφενίμπης σε έξι εφήβους ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σταδίου ΙΙIC ή IV. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ήταν ηλικίας τουλάχιστον 15 ετών και είχαν βάρος τουλάχιστον 45 kg. Tρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη 720 mg δύο φορές ημερησίως και τρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βεμουραφενίμπη 960 mg δύο φορές ημερησίως. Η μέγιστη ανεκτή δόση δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί. Παρόλο που παρατηρήθηκαν παροδικές υποστροφές του όγκου, το βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (BORR) ήταν 0% (95% CI: 0%, 46%) με βάση τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις. H μελέτη τερματίστηκε λόγω του χαμηλού ρυθμού ένταξης ασθενών. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η βεμουραφενίμπη είναι μία ουσία Τάξης IV (χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα), βάσει των κριτηρίων που περιγράφονται στο Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης φαρμάκων. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για τη βεμουραφενίμπη καθορίστηκαν με χρήση μη διαμερισματικής
ανάλυσης στις μελέτες φάσης Ι και φάσης ΙΙΙ (20 ασθενείς μετά από 15 ημέρες χορήγησης δόσης
960 mg δυο φορές ημερησίως και 204 ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση την ημέρα 22) καθώς και στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με χρήση συγκεντρωτικών στοιχείων από 458 ασθενείς. Μεταξύ των ασθενών αυτών, οι 457 ήταν Καυκάσιας φυλής.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε μεταξύ 32 και 115% (μέση τιμή 64%) μετά από ενδοφλέβια μικρό-δόση, σε μελέτη φάσης Ι με μη ελεγχόμενες συνθήκες σίτισης σε 4 ασθενείς με θετικές στη μετάλλαξη BRAF V600 κακοήθειες.
Η βεμουραφενίμπη απορροφάται με διάμεσο χρόνο Tmax περίπου 4 ωρών μετά από μία δόση 960 mg (τέσσερα δισκία των 240 mg). Η βεμουραφενίμπη εμφανίζει υψηλή ποικιλότητα μεταξύ των ασθενών. Στη μελέτη φάσης ΙΙ, η AUC0-8h και η Cmax την ημέρα 1 ήταν 22,1 ± 12,7 µg·h/mL και 4,1 ± 2,3μg/mL. Η συσσώρευση συμβαίνει με πολλαπλές δόσεις βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα. Στη μη διαμερισματική ανάλυση, μετά τη χορήγηση δόσης 960 mg βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα, η αναλογία Ημέρα 15 / Ημέρα 1 κυμαίνονταν από 15 ως 17 φορές για την AUC, και 13 ως 14 φορές για τη Cmax, δίνοντας ως αποτέλεσμα AUC0-8h και Cmax 380,2 ± 143,6 µg·h/mL και 56,7 ± 21,8 µg/mL, αντίστοιχα, σε σταθερές συνθήκες.
Οι τροφές (υψηλές σε λιπαρά) αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης βεμουραφενίμπης 960 mg. Η αναλογία των γεωμετρικών μέσων μεταξύ μη νηστείας και κατάστασης νηστείας για τη Cmax και AUC ήταν 2,5 και 4,6 έως 5,1 φορές, αντίστοιχα. Η διάμεση Tmax αυξήθηκε από 4 σε 7,5 ώρες όταν εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης ελήφθη με τροφή. Η επίδραση της τροφής στην έκθεση της βεμουραφενίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν είναι επί του παρόντος γνωστή. Η σταθερή πρόσληψη της βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά χαμηλότερη έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση από ό, τι η σταθερή πρόσληψη βεμουραφενίμπης κατά τη διάρκεια ή σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά το γεύμα. Η περιστασιακή πρόσληψη βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι αναμένεται να έχει περιορισμένη επίδραση στην έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση λόγω της μεγάλης συσσώρευσης βεμουραφενίμπης σε σταθερή κατάσταση. Τα στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από πιλοτικές μελέτες συλλέχθηκαν από ασθενείς που λάμβαναν βεμουραφενίμπη με ή χωρίς τροφή..
Η μεταβλητότητα στην έκθεση μπορεί επίσης να συμβεί λόγω των διαφορών ως προς το περιεχόμενο, τους όγκους, το pH, την κινητικότητα, τον χρόνο μετάβασης του γαστρεντερικού σωλήνα και τη σύνθεση της χολής.
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέση έκθεση βεμουραφενίμπης στο πλάσμα είναι σταθερή στη διάρκεια διαστήματος 24 ωρών, όπως καταδεικνύεται από τη μέση αναλογία 1,13 μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα πριν, και 2-4 ώρες μετά την πρωινή δόση.
Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η σταθερά του ποσοστού απορρόφησης για τον πληθυσμό ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 0,19 hr-1 (με 101% μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών).
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 91 L (με 64,8% μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών). Υπάρχει ισχυρή δέσμευση από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (>99%).
Βιομετασχηματισμός
Οι σχετικές αναλογίες της βεμουραφενίμπης και των μεταβολιτών της χαρακτηρίστηκαν σε μελέτη ισοστάθμισης μάζας στον άνθρωπο με εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης 14C-επισημασμένης με από του στόματος χορήγηση. Το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης in vitro είναι το CYP3A4. Συζευγμένοι μεταβολίτες (γλυκουρονιδίωση και γλυκοζυλίωση) έχουν επίσης ανιχνευθεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, η μητρική ουσία ήταν το βασικό συστατικό (95%) στο πλάσμα.
Αν και ο μεταβολισμός δεν φαίνεται να έχει ως αποτέλεσμα τη σχετική ποσότητα μεταβολιτών στο πλάσμα, η σημασία του μεταβολισμού στην απέκκριση δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Αποβολή
Η φαινομενική κάθαρση βεμουραφενίμπης στους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 29,3 L/ημέρα (με 31,9% μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών). Η ημίσεια ζωή αποβολής στον
πληθυσμό που εκτιμάται από την ΦΚ ανάλυση της βεμουραφενίμπης είναι 51,6 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου της ατομικής εκτίμησης ημίσειας ζωής είναι 29,8 - 119,5 ώρες).
Στη μελέτη ισοζυγίου ανθρώπινης μάζας με τη βεμουραφενίμπη να χορηγείται από του στόματος, κατά μέσο όρο 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 18 ημερών. Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη βεμουραφενίμπη υλικών (94%) ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ <1% στα ούρα. Η νεφρική αποβολή δε φαίνεται να είναι σημαντική για την αποβολή της βεμουραφενίμπης, ενώ η χολική απέκκριση της αμετάβλητης ένωσης μπορεί να είναι μια σημαντική οδός αποβολής. Η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp in vitro.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η ηλικία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης.
Φύλο
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε 17% μεγαλύτερη φαινομενική κάθαρση (CL/F) και 48% μεγαλύτερο φαινομενικό όγκο κατανομής (V/F) στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες.
Δεν είναι σαφές κατά πόσο αυτό είναι αποτέλεσμα του φύλου ή του μεγέθους του σώματος. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι αρκετά μεγάλες για να δικαιολογηθεί αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με το μέγεθος του σώματος ή το φύλο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης (κάθαρση κρεατινίνης > 40 ml/min). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Βάσει των προκλινικών δεδομένων και της μελέτης ισοζυγίου ανθρώπινης μάζας, σημαντικό τμήμα της βεμουραφενίμπης αποβάλλεται μέσω του ήπατος.
Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, οι αυξήσεις των ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μέχρι και τρεις φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να καθορισθεί η επίδραση της μεταβολικής ή απεκκριτικά ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έξι εφήβους ασθενείς ηλικίας μεταξύ 15 και 17 ετών με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μελάνωμα σταδίου ΙΙIC ή IV καταδεικνύουν ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της βεμουραφενίμπης σε εφήβους είναι σε γενικές γραμμές παρόμοια με εκείνα σε ενήλικες. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZELBORAF 240MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο
Στεατικό μαγνήσιο Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Επικάλυψη με υμένιο Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Διάτρητες κυψέλες μίας δόσης από αλουμίνιο/αλουμίνιο.
Μέγεθος συσκευασίας: 56 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (7 κυψέλες των 8 x 1 δισκίων)