ZILBRYSQ INJ.SO.PFS 23mg/0,574ml (40mg/ml)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZILBRYSQ 23mg/0,574ml
Το Zilbrysq ενδείκνυται ως προσθήκη στη συνήθη θεραπεία για τη θεραπεία της γενικευμένης μυασθένειας gravis (gMG) σε ενήλικους ασθενείς που είναι θετικοί στο αντίσωμα κατά του υποδοχέα ακετυλοχολίνης (AChR).
Το Zilbrysq προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη επαγγελματιών υγείας με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με νευρομυϊκές διαταραχές.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να έχουν εμβολιαστεί κατά του Neisseria meningitidis. Εάν η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό, ο ασθενής πρέπει να λάβει την κατάλληλη προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία έως και 2 εβδομάδες μετά από την πρώτη δόση του εμβολιασμού (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση μια φορά ημερησίως και την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα.
Πίνακας 1: Συνολική ημερήσια δόση ανά εύρος τιμών βάρους σώματος
| Βάρος σώματος | Δόση* | Αριθμός προγεμισμένων συριγγών ανά χρώμα της ράβδου ώθησης εμβόλου |
| < 56 kg | 16,6 mg | 1 (Φούξια) |
| ≥ 56 έως < 77 kg | 23 mg | 1 (Πορτοκαλί) |
| ≥ 77 kg | 32,4 mg | 1 (Σκούρα μπλε) |
*Η συνιστώμενη δόση αντιστοιχεί σε περίπου 0,3 mg/kg.
Το ζιλουκοπλάνιο δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με gMG Κατηγορίας V σύμφωνα με το Αμερικανικό Ίδρυμα για τη Μυασθένεια Gravis (MGFA).
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί την ίδια ημέρα. Στη συνέχεια, η κανονική δοσολογία θα πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από μία δόσεις την ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Η εμπειρία με το ζιλουκοπλάνιο σε ηλικιωμένους ασθενείς σε κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
≥ 15 mL/min). Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 9 ή χαμηλότερη).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zilbrysq σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zilbrysq σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται με υποδόρια ένεση.
Τα κατάλληλα σημεία ένεσης περιλαμβάνουν το μπροστινό μέρος των μηρών, την κοιλιακή χώρα και το πίσω μέρος των άνω βραχιόνων.
Τα σημεία της ένεσης θα πρέπει να επιλέγονται εκ περιτροπής και οι ενέσεις δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, ερυθηματώδες, μωλωπισμένο, σκληρό ή σε σημεία όπου το δέρμα έχει ουλές ή ραγάδες.
Το Zilbrysq προορίζεται για αυτοχορήγηση από τον ασθενή και/ή άλλο άτομο που έχει εκπαιδευτεί κατάλληλα στη χορήγηση υποδόριων ενέσεων και σύμφωνα με τις λεπτομερείς οδηγίες που παρέχονται στις οδηγίες χρήσης στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς που δεν έχουν εμβολιαστεί επί του παρόντος κατά του Neisseria meningitidis (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με μη αποδράμουσα λοίμωξη από Neisseria meningitidis.
Λοιμώξεις από Neisseria
Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη
Λόγω του μηχανισμού δράσης του, η χρήση του ζιλουκοπλανίου μπορεί να αυξήσει την ευπάθεια του ασθενούς σε λοιμώξεις από Neisseria meningitidis. Ως προληπτικό μέτρο, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων, τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Εάν η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά από τον εμβολιασμό κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων, ο ασθενής πρέπει να λάβει την κατάλληλη προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία έως και 2 εβδομάδες μετά από την πρώτη δόση του εμβολιασμού. Τα μηνιγγιτιδοκοκκικά εμβόλια μειώνουν αλλά δεν εξαλείφουν πλήρως τον κίνδυνο μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων.
Τα εμβόλια κατά των οροομάδων A, C, Y, W και, όπου είναι διαθέσιμα, κατά της οροομάδας B συνιστώνται για την πρόληψη των συχνά παθογόνων μηνιγγιτιδοκοκκικών οροομάδων. Ο εμβολιασμός και η προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης και να αξιολογούνται αμέσως εάν υπάρχει υποψία λοίμωξης. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, όπως θεραπεία με αντιβιοτικά και διακοπή της θεραπείας, μέχρι να μπορεί να αποκλειστεί η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους ασθενείς να αναζητήσουν άμεση ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων.
Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τα εκπαιδευτικά υλικά για την αντιμετώπιση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων και να παρέχουν μια κάρτα ασθενούς και έναν οδηγό ασθενούς/φροντιστή στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο.
Άλλες λοιμώξεις από Neisseria
Εκτός από το Neisseria meningitidis, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο μπορεί επίσης να είναι ευπαθείς σε λοιμώξεις από άλλα είδη Neisseria, όπως οι γονοκοκκικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τη σημασία της πρόληψης και της θεραπείας της γονόρροιας.
Ανοσοποίηση
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ζιλουκοπλάνιο, συνιστάται οι ασθενείς να ξεκινήσουν τις ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά προγεμισμένη σύριγγα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Με βάση τα αποτελέσματα από in vitro δοκιμές, το ζιλουκοπλάνιο δεν θα αναστείλει ή επάγει ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα (CYP και UGT) και συνήθεις μεταφορείς με κλινικά συναφή τρόπο.
Βάσει της δυνητικά ανασταλτικής επίδρασης του ζιλουκοπλανίου στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα της ριτουξιμάμπης, το ζιλουκοπλάνιο ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ζιλουκοπλανίου σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η θεραπεία των εγκύων με το Zilbrysq θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ζιλουκοπλάνιο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την από στόματος κατάποση από τα νεογέννητα/βρέφη. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Η επίδραση του ζιλουκοπλανίου στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Σε ορισμένες μελέτες γονιμότητας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, παρατηρήθηκαν ευρήματα αβέβαιης κλινικής συνάφειας στα αρσενικά και τα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Zilbrysq δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (μώλωπας στη θέση ένεσης (13,9%) και άλγος στη θέση ένεσης (7,0%)) και οι λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινοφαρυγγίτιδα (5,2%), λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού (3,5%) και παραρρινοκολπίτιδα (3,5%)).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από συγκεντρωτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (n=115) και ανοιχτής επισήμανσης (n=213) μελέτες επέκτασης για την gMG μαζί με την ταξινόμηση της συχνότητας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Διάρροια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Μορφέα*α |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πολύ συχνές | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης* |
| Διερευνήσεις | Συχνές | Αυξημένη λιπάση* |
| Συχνές | Αυξημένη αμυλάση* | |
| Όχι συχνές | Αυξημένα ηωσινόφιλα αίματος* |
*Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
aΜορφέα αναφέρθηκε μόνο σε μακροχρόνιες ανοιχτής επισήμανσης κλινικές μελέτες. Η μέγιστη διάρκεια έκθεσης στο ZLP κατά τη διάρκεια των μακροχρόνιων κλινικών μελετών ήταν μεγαλύτερη από 4 έτη.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Οι πιο συχνές αντιδράσεις ήταν μώλωπας στη θέση ένεσης, πόνος, όζος, κνησμός και αιμάτωμα. Όλα τα περιστατικά ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, και λιγότερο από το 3% των αντιδράσεων οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού
Οι συχνότερες λοιμώξεις ήταν κυρίως ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού και παραρρινοκολπίτιδα. Πάνω από το 95% των περιστατικών ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Σε συγκεντρωτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, αναφέρθηκαν λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού στο 13,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο και στο 7,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Αυξημένα παγκρεατικά ένζυμα
Παρατηρήθηκαν περιστατικά αύξησης της λιπάσης (5,2%) και/ή αύξησης της αμυλάσης (6,1%). Αυτές οι αυξήσεις ήταν παροδικές και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Η πλειοψηφία σημειώθηκε σε διάστημα 2 μηνών μετά από την έναρξη του ζιλουκοπλανίου και ομαλοποιήθηκε εντός 2 μηνών.
Αυξημένα ηωσινόφιλα αίματος
Παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ηωσινόφιλων αίματος. Αυτές ήταν παροδικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Η πλειοψηφία σημειώθηκε σε διάστημα 2 μηνών μετά από την έναρξη του ζιλουκοπλανίου και ομαλοποιήθηκε εντός 1 μηνός.
Μορφέα
Παρατηρήθηκαν περιστατικά μορφέας μετά από μακροχρόνια θεραπεία κατά τη διάρκεια της ανοιχτής επισήμανσης μελέτης επέκτασης. Η πλειονότητα των περιπτώσεων παρουσίασε χρόνο έναρξης μεγαλύτερο του ενός έτους μετά από την έναρξη της θεραπείας, ήταν ήπια ή μέτρια σε σοβαρότητα και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, όπου 32 συμμετέχοντες εκτέθηκαν σε δόσεις διπλάσιες της συνιστώμενης δόσης (οι οποίες αντιστοιχούν σε περίπου 0,6 mg/kg, Πίνακας 1), χορηγούμενες υποδορίως για έως και 7 ημέρες, τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συνεπή με το προφίλ ασφάλειας της συνιστώμενης δόσης.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες, και να λαμβάνονται αμέσως τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZILBRYSQ 23mg/0,574ml
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ06
Μηχανισμός δράσης
Το ζιλουκοπλάνιο είναι ένα συνθετικό μακροκυκλικό πεπτίδιο 15 αμινοξέων, το οποίο αναστέλλει τις επιδράσεις της πρωτεΐνης C5 του συμπληρώματος μέσω ενός διπλού μηχανισμού δράσης.
Προσδένεται ειδικά στη C5, αναστέλλοντας έτσι τη διάσπαση της από την κονβερτάση C5 σε C5a και C5b, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μειορύθμιση της συναρμολόγησης και την κυτταρολυτική δράση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Επιπλέον, με την πρόσδεση στο τμήμα C5b του C5, το ζιλουκοπλάνιο εμποδίζει στερεοχημικά την πρόσδεση του C5b στο C6, γεγονός που αποτρέπει την επακόλουθη συναρμολόγηση και δραστηριότητα του MAC, σε περίπτωση σχηματισμού C5b.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική επίδραση του ζιλουκοπλανίου αναλύθηκε μέσω της ικανότητας αναστολής ex vivo της επαγόμενης από το συμπλήρωμα λύσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων προβάτου (sRBC).
Τα δεδομένα από τις μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 επιδεικνύουν ταχεία, πλήρη (> 95%) και διατηρούμενη αναστολή του συμπληρώματος με ζιλουκοπλάνιο όταν η χορήγηση των δόσεων γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 1.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ζιλουκοπλανίου αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη MG0010 (RAISE) διάρκειας 12 εβδομάδων και στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης MG0011 (RAISE-XT).
Μελέτη MG0010 (RAISE)
Εντάχθηκαν συνολικά 174 ασθενείς, οι οποίοι ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών, είχαν γενικευμένη μυασθένεια gravis θετική στο αντίσωμα υποδοχέα ακετυλοχολίνης, Βαθμολογία Δραστηριοτήτων Καθημερινής Ζωής με Μυασθένεια Gravis (MG-ADL) ≥ 6 και Ποσοτική Βαθμολογία Μυασθένειας Gravis (Βαθμολογία QMG Score) ≥ 12 (βλ. Πίνακα 3).
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μια φορά ημερησίως είτε με ζιλουκοπλάνιο (χορήγηση δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1) είτε με εικονικό φάρμακο με 86 και 88 ασθενείς να έχουν τυχαιοποιηθεί σε κάθε ομάδα θεραπείας, αντίστοιχα. Η σταθερή καθιερωμένη θεραπεία (SOC) επιτρεπόταν. Η πλειοψηφία των ασθενών έλαβε θεραπεία για gMG κατά την έναρξη, η οποία περιλάμβανε παρασυμπαθομιμητικά (84,5%), συστηματικά κορτικοστεροειδή (63,2%) και μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά (51,1%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 στη συνολική βαθμολογία MG-ADL.
Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 στη συνολική βαθμολογία QMG, στη συνολική βαθμολογία της Σύνθετης Κλίμακας Αξιολόγησης της Μυασθένειας Gravis (MGC) και στη συνολική βαθμολογία της Ποιότητας Ζωής στη MG (MG-QoL15r) (Πίνακας 4).
Οι κλινικά ανταποκρινόμενοι σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ορίστηκαν ως οι έχοντες μείωση τουλάχιστον 3 βαθμών και οι ανταποκρινόμενοι σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG ορίστηκαν ως οι έχοντες μείωση τουλάχιστον 5 βαθμών χωρίς θεραπεία διάσωσης.
Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη για τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη MG0010
| Ζιλουκοπλάνιο (n=86) | Εικονικό φάρμακο (n=88) | |
| Ηλικία, έτη, μέση τιμή (SD) | 52,6 (14,6) | 53,3 (15,7) |
| Ηλικία κατά την έναρξη, έτη, μέση τιμή (SD) | 43,5 (17,4) | 44,0 (18,7) |
| Ηλικία ≥ 65 | 22 (25,6) | 26 (29,5) |
| Φύλο, άρρεν, n (%) | 34 (39,5) | 41 (46,6) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας αναφοράς MG-ADL | 10,3 (2,5) | 10,9 (3,4) |
| Μέση τιμή (SD) αναφοράς βαθμολογίας QMG | 18,7 (3,6) | 19,4 (4,5) |
| Μέση τιμή (SD) αναφοράς βαθμολογίας MGC | 20,1 (6,0) | 21,6 (7,2) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας MG-QoL 15r αναφοράς | 18,6 (6,6) | 18,9 (6,8) |
| Διάρκεια της νόσου, έτη, μέση τιμή (SD) | 9,3 (9,5) | 9,0 (10,4) |
| Ζιλουκοπλάνιο (n=86) | Εικονικό φάρμακο (n=88) | |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%) Κατηγορία II | 22 (25,6) | 27 (30,7) |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%)Κατηγορία IIΙ | 60 (69,8) | 57 (64,8) |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%) Κατηγορία IV | 4 (4,7) | 4 (4,5) |
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει την μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς κατά την εβδομάδα 12 στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15r. Οι μέσες βαθμολογίες κατά την έναρξη ήταν 10,9 και 10,3 για MG-ADL, 19,4 και 18,7 για QMG, 21,6 και 20,1 για MGC και 18,9 και 18,6 για MG-QoL15r για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και ζιλουκοπλάνιο, αντίστοιχα.
Πίνακας 4: Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς κατά την εβδομάδα 12 στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15r
| Καταληκτικά σημεία: Η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία κατά την εβδομάδα 12: Μέση τιμή LS(95% ΔΕ) | Ζιλουκοπλάνιο (n=86) | Εικονικό φάρμακο (n=88) | Μέση διαφορά LS της μεταβολής του ζιλουκοπλανίου έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% ΔΕ) | Τιμή p* |
| MG-ADL | -4,39 (-5,28, -3,50) | -2,30 (-3,17, -1,43) | -2,09 (-3,24, -0,95) | < 0,001 |
| QMG | -6,19 (-7,29, -5,08) | -3,25 (-4,32, -2,17) | -2,94 (-4,39, -1,49) | < 0,001 |
| MGC | -8,62 (-10,22, -7,01) | -5,42 (-6,98, -3,86) | -3,20 (-5,24, -1,16) | 0.0023 |
| MG-QoL15r | -5,65 (-7,17, -4,12) | -3,16 (-4,65, -1,67) | -2,49 (-4,45, -0,54) | 0,0128 |
*Ανάλυση με βάση ένα μοντέλο MMRM ANCOVA
Η επίδραση της θεραπείας στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου και για τα 4 καταληκτικά σημεία ξεκίνησε ταχέως κατά την εβδομάδα 1, αυξήθηκε περαιτέρω έως την εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 12.
Κατά την εβδομάδα 12, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική και εξαιρετικά στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MG-ADL (Εικόνα 1) και στη συνολική βαθμολογία QMG για το ζιλουκοπλάνιο έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Εικονικό φάρμακο (N=88)
Ζιλουκοπλάνιο (N=86)
Έναρξη
Εβδομάδα 1 Εβδομάδα 2
Εβδομάδα 4
Εβδομάδα 8
Εβδομάδα 12 p τιμή < 0,001
LSM (95% ΔΕ) Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία MG-ADL
Εικόνα 1: Μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία του MG-ADL
Ανάλυση με βάση το μοντέλο MMRM ANCOVA
Κλινικά σημαντική μεταβολή = μεταβολή 2 βαθμών στη βαθμολογία MG-ADL
Κατά την εβδομάδα 12, το 73,1% των ασθενών στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου ήταν κλινικά αντακοκρινόμενοι κατά MG-ADL χωρίς θεραπεία διάσωσης, έναντι 46,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το πενήντα οχτώ τοις εκατό (58,0%) των ασθενών στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου ήταν κλινικά αντακοκρινόμενοι κατά QMG χωρίς θεραπεία διάσωσης, έναντι 33,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0012).
Κατά την εβδομάδα 12, το αθροιστικό ποσοστό των ασθενών που χρειάζονταν θεραπεία διάσωσης ήταν 5% στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου και 11% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία διάσωσης ορίστηκε ως ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη G (IVIG) ή ανταλλαγή πλάσματος (PLEΧ).
Μελέτη MG0011 (RAISE-XT)
Διακόσιοι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 (MG0009) ή τη μελέτη φάσης 3 (MG0010) συνέχισαν στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης MG0011, στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ζιλουκοπλάνιο (χορήγηση δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1) καθημερινά. Ο πρωτεύον στόχος ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης στη βαθμολογία MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15r κατά την εβδομάδα 24. Για τους συμμετέχοντες στην προηγούμενη μελέτη MG0010, τα αποτελέσματα εμφανίζονται παρακάτω (Πίνακας 5).
Πίνακας 5: Μέση μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης (MG0010) έως την εβδομάδα 24 (εβδομάδα 12 στη μελέτη MG0011) και την εβδομάδα 60 (εβδομάδα 48 στη μελέτη MG0011) στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG-ADL, QMG, MGC και MG-QoL15r
| Καταληκτικά σημεία: Η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία κατά την εβδομάδα 24 και τηνεβδομάδα 60: Μέση τιμή LS (SE) | Ζιλουκοπλάνιο (n=82) | Εικονικό φάρμακο/ζιλουκοπλάνιο (n=84) |
| MG-ADL | ||
| Εβδομάδα 24 | -5,46 (0,59) | -5,20 (0,52) |
| Εβδομάδα 60 | -5,16 (0,61) | -4,37 (0,54) |
| QMG | ||
| Εβδομάδα 24 | -7,10 (0,80) | -7,19 (0,69) |
| Εβδομάδα 60 | -6,44 (0,83) | -6,15 (0,71) |
| MGC | ||
| Εβδομάδα 24 | -10,37 (1,15) | -11,12 (1,00) |
| Εβδομάδα 60 | -8,89 (1,20) | -9,01 (1,04) |
| MG-QoL15r | ||
| Εβδομάδα 24 | -8,09 (0,96) | -7,96 (0,89) |
| Εβδομάδα 60 | -7,22 (0,99) | -6,09 (0,91) |
Ανάλυση με βάση ένα μοντέλο MMRM ANCOVA, όπου η θεραπεία διάσωσης και η διακοπή υπολογίζονται ως αποτυχία θεραπείας. Ο θάνατος υπολογίζεται ως η χειρότερη δυνατή βαθμολογία (π.χ. βαθμολογία 24 για το MG-ADL).
SE = Τυπικό σφάλμα
Εικονικό φάρμακο/Ζιλουκοπλάνιο (Ν=84) Ζιλουκοπλάνιο/Ζιλουκοπλάνιο (N=82)
Ζιλουκοπλάνιο/Ζιλουκοπλάνιο
Εβδομάδες
Αριθμός συμμετεχόντων (n):
Εικονικό φάρμακο/Ζιλουκοπλάνιο
Μέση τιμή (SE) Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς της
βαθμολογίας MG-ADL
Εικόνα 2: Μέση μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης έως την εβδομάδα 60 για τη συνολική βαθμολογία MG ADL
Ανοσογονικότητα
Στις μελέτες MG0010 και MG0011 (RAISE-XT), οι ασθενείς εξετάστηκαν ως προς τη θετικότητα σε αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) και τη θετικότητα σε αντισώματα έναντι της πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG).
Και στις δύο μελέτες, οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν χαμηλοί και δεν υπήρξαν ενδείξεις για επίδραση στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική και δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλεια.
Στις μελέτες MG0010 και MG0011, 2 ασθενείς (2,4%) έκαστος στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου/ζιλουκοπλανίου και του εικονικού φαρμάκου/ζιλουκοπλανίου ήταν θετικοί σε ADA και αντι-PEG αντισώματα που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία. Δεκατρία άτομα (16%) ανά σκέλος ήταν θετικά σε αντι-PEG αντισώματα που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και ταυτόχρονα αρνητικά σε ADA. Δύο ασθενείς (2,4%) ανά σκέλος ήταν αρνητικοί σε αντι-PEG και ταυτόχρονα θετικοί σε ADA που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ζιλουκοπλάνιο σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μυασθένειας gravis. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες υποδόριες χορηγήσεις της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1) σε υγιή άτομα, το ζιλουκοπλάνιο έφθασε στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα γενικά μεταξύ 3 έως 6 ωρών μετά από τη δόση.
Στη μελέτη MG0010 σε ασθενείς με gMG, μετά από την ημερήσια επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1), οι συγκεντρώσεις του ζιλουκοπλανίου στο πλάσμα ήταν σταθερές, με τις κατώτατες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης να επιτυγχάνονται έως την εβδομάδα 4 και να διατηρούνται έως και την εβδομάδα 12.
Οι εκθέσεις μετά από την υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσεων του ζιλουκοπλανίου στην κοιλιακή χώρα, στον μηρό ή στον βραχίονα ήταν συγκρίσιμες.
Κατανομή
Το ζιλουκοπλάνιο και οι ενεργοί (RA103488) και οι κύριοι ανενεργοί (RA102758) κυκλοφορούντες μεταβολίτες δεσμεύονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%). Ο μέσος όγκος κατανομής για το ζιλουκοπλάνιο (Vc/F) χρησιμοποιώντας μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής είναι 3,51 L. Το ζιλουκοπλάνιο δεν αποτελεί υπόστρωμα για τους συνήθεις μεταφορείς φαρμάκων.
Μεταβολισμός
Το ζιλουκοπλάνιο δεν αποτελεί υπόστρωμα των κύριων ενζύμων CYP. Στο πλάσμα, εντοπίστηκαν 2 μεταβολίτες, ο ενεργός (RA103488) και ο κύριος ανενεργός μεταβολίτης (RA102758). Ο σχηματισμός του RA103488 οφείλεται κυρίως στο κυτόχρωμα CYP450 4F2. Το RA103488 έχει φαρμακολογική δραστηριότητα παρόμοια με το ζιλουκοπλάνιο, αλλά υπάρχει σε πολύ χαμηλότερη συγκέντρωση σε σύγκριση με το ζιλουκοπλάνιο. Η συμβολή του RA103488 στη φαρμακολογική δραστηριότητα είναι χαμηλή. Περαιτέρω, ως πεπτίδιο, το ζιλουκοπλάνιο αναμένεται να αποδομείται σε μικρότερα πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπατιών.
Το ζιλουκοπλάνιο αναστέλλει την MRP3 in vitro σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Η κλινική συνάφεια αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή.
Αποβολή
Ως πεπτίδιο, το ζιλουκοπλάνιο αναμένεται να αποδομείται σε μικρότερα πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπατιών. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής στο πλάσμα ήταν περίπου 172 ώρες (7-8 ημέρες). Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 220 ώρες και 96 ώρες αντίστοιχα για τον ενεργό (RA103488) και τον κύριο ανενεργό μεταβολίτη (RA102758). Η απέκκριση του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών του (RA103488 και RA102758) που μετρήθηκε τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα ήταν αμελητέα. Το πεγκυλιωμένο μέρος του ζιλουκοπλανίου αναμένεται να απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών και η κύρια αποδόμηση μέρους των λιπαρών οξέων γίνεται μέσω της β-οξείδωσης σε ακετυλ-CoA.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στην ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (για δόσεις που αντιστοιχούν σε 0,05 έως
0,6 mg/kg), η φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου χαρακτηρίζεται από κατανομή εξαρτώμενη από τον στόχο, με αύξηση της έκθεσης μικρότερη της αναλογικής σε σχέση με την αύξηση της δόσης, καθώς και μετά από πολλαπλές δόσεις συγκριτικά με εφάπαξ δόση.
Αντισώματα
Οι επιπτώσεις των ADA και των αντι-PEG αντισωμάτων στη μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με gMG ήταν συγκρίσιμες μεταξύ της ομάδας θεραπείας του ζιλουκοπλανίου και της ομάδας θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).
Η κατάσταση των ADA και των αντισωμάτων αντι-PEG των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του ζιλουκοπλανίου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Βάρος
Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε δεδομένα που συλλέχθηκαν στις μελέτες για την gMG έδειξε ότι το σωματικό βάρος επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου. Η δοσολογία του ζιλουκοπλανίου βασίζεται σε κατηγορίες σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2) και δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών του μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης 1, όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1) σε υγιή άτομα και άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 15 και < 30 mL/min).
Η συστηματική έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο και στον κύριο ανενεργό μεταβολίτη του RA102758 δεν διέφερε στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη RA103488 ήταν περίπου 1,5 φορές υψηλότερη στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (όπως ορίζονται βάσει βαθμολογίας Child-Pugh μεταξύ 7 και 9) στη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών της μελετήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη φάσης 1, όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1) σε υγιή άτομα και άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η συστηματική έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο ήταν 24% χαμηλότερη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, η οποία ήταν σύμφωνη με τις υψηλότερες συστηματικές και μέγιστες εκθέσεις και των δύο μεταβολιτών σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η μέγιστη έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο καθώς και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο ομάδων. Η περαιτέρω φαρμακοδυναμική ανάλυση δεν εντόπισε ουσιαστικές διαφορές στα επίπεδα του συμπληρώματος ή στην αναστολή της δραστηριότητας του συμπληρώματος μεταξύ των δύο ομάδων. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Φυλετικές και εθνοτικές ομάδες
Σε μια κλινική μελέτη φάσης 1 σε υγιή άτομα Καυκάσιας και Ιαπωνικής φυλής, το φαρμακοκινητικό προφίλ του ζιλουκοπλανίου και των δύο μεταβολιτών του (RA102758 και RA103488) συγκρίθηκε μετά από εφάπαξ δόση (Πίνακας 1) και μετά από πολλαπλές δόσεις για 14 ημέρες. Τα αποτελέσματα ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για το ζιλουκοπλάνιο έδειξε ότι δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφορετικών φυλετικών κατηγοριών (Μαύρη/Αφροαμερικανική, Ασιατική/Ιαπωνική και Καυκάσια). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φύλο
Στην ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική μεταξύ των φύλων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZILBRYSQ 23mg/0,574ml
Μονοϋδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Φωσφορικό δινάτριο (άνυδρο) Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Οι ασθενείς μπορούν να αποθηκεύσουν την προγεμισμένη σύριγγα σε θερμοκρασία δωματίου στο αρχικό κουτί έως 30 °C για μία μέγιστη περίοδο 3 μηνών. Μόλις το Zilbrysq αποθηκευτεί σε θερμοκρασία δωματίου, δεν θα πρέπει να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο και θα πρέπει να απορριφθεί, εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός περιόδου 3 μηνών ή έως την ημερομηνία λήξης, όποιο συμβεί πρώτο.
Προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με βελόνα λεπτότοιχης κατασκευής 29G ½” καλυμμένη με πώμα εισχώρησης με γκρι ελαστικό έμβολο βρωμοβουτυλίου επιστρωμένου με φθοροπολυμερές. Η βελόνα προστατεύεται με άκαμπτο κάλυμμα βελόνας που αποτελείται από ένα θερμοπλαστικό κάλυμμα βελόνας από ελαστομερές και ένα άκαμπτο κάλυμμα πολυπροπυλενίου.
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα είναι προσυναρμολογημένη με μια συσκευή ασφαλείας βελόνας, μια δακτυλολαβή και ένα έγχρωμο έμβολο:
Zilbrysq 16,6 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
0,416 mL ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα με φούξια ράβδο ώθησης εμβόλου
Zilbrysq 23 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
0,574 mL ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα με πορτοκαλί ράβδο ώθησης εμβόλου
Zilbrysq 32,4 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
0,810 mL ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα με σκούρα μπλε ράβδο ώθησης εμβόλου
Συσκευασία 7 προγεμισμένων συριγγών για 16,6 mg, 23 mg και 32,4 mg ενέσιμο διάλυμα. Πολυσυσκευασία 28 (4 συσκευασίες των 7 τεμαχίων) προγεμισμένων συριγγών.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.