ZYKADIA CAPS 150MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZYKADIA 150MG/CAP
To Zykadia ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με θετικό σε κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ).
To Zykadia ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προηγούμενα θεραπευμένο, θετικό σε κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), προχωρημένο, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) οι οποίοι έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με crizotinib.
Η θεραπεία με ceritinib θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Έλεγχος ALK
Απαιτείται επικυρωμένη δοκιμασία ALK ακριβείας για την επιλογή των ALK-θετικών ασθενών με ΜΜΚΠ (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ALK-θετική κατάσταση ΜΜΚΠ θα πρέπει να θεμελιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ceritinib Η εκτίμηση του ALK-θετικού ΜΜΚΠ θα πρέπει να πραγματοποιείται από εργαστήρια, τα οποία έχουν επιδείξει επάρκεια στη χρήση της συγκεκριμένης τεχνολογίας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση ceritinib είναι 450 mg λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση με τροφή είναι 450 mg λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος.
Σε περίπτωση παράλειψης μίας δόσης, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη δόση που παραλήφθηκε εκτός αν η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών.
Εάν παρουσιαστεί εμετός κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά πρέπει να συνεχίσει με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Το ceritinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν δόση 150 mg
ημερησίως λαμβανόμενη με τροφή.
Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή της δόσης ή/και μείωση της δόσης του ceritinib βάσει της ασφάλειας και ανεκτικότητας του ατόμου. Σε περίπτωση που απαιτείται μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας η οποία δεν περιλαμβάνεται στον Πίνακα 1, τότε η μείωση αυτή θα πρέπει να επιτυγχάνεται με σταδιακή μείωση της τάξεως των 150 mg ημερησίως. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρώιμου εντοπισμού και αντιμετώπισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα περίθαλψης.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib 450 mg με τροφή, 24,1% των ασθενών παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία απαίτησε μία τουλάχιστον μείωση της δόσης και το 55,6% των ασθενών παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία απαίτησε τουλάχιστον μία διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη μείωση της δόσης ήταν 9,7 εβδομάδες.
Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσωρινή διακοπή, μείωση ή οριστική διακοπή της δόσης του ceritinib για την αντιμετώπιση επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADR).
Πίνακας 1 Προσαρμογή της δόσης και συστάσεις αντιμετώπισης των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADR) για το ceritinib
| Κριτήρια | Δόση ceritinib |
| Σοβαρή ή μη ανεκτή ναυτία, έμετος ή διάρροια παρά την χρήση βέλτιστης αντιεμετικής ή αντιδιαρροϊκής θεραπείας | Αναστολή της χορήγησης του ceritinib μέχρι να σημειωθεί βελτίωση, στη συνέχεια επανέναρξη του ceritinib με μειωμένη κατά 150 mg δόση |
| Αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) >5 φορές επί το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≤2 φορές επίτο ULN | Αναστολή της χορήγησης του ceritinib μέχρι να σημειωθεί ανάκαμψη στις αρχικές τιμές ALT/AST ή σε ≤3 φορές το ULN, στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη κατά 150 mg δόση. |
| Αύξηση της ALT ή AST >3 φορές το ULN με ταυτόχρονη αύξηση ολικής χολερυθρίνης>2 φορές το ULN (επί απουσίας χολόστασης ή αιμόλυσης) | Οριστική διακοπή του ceritinib. |
| Οποιουδήποτε βαθμού σχετιζόμενη με τηθεραπεία διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα. | Οριστική διακοπή του ceritinib. |
| Διορθωμένο QT για την καρδιακή συχνότητα (QTc) >500 msec σε τουλάχιστον 2 διακριτά ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) | Αναστολή της χορήγησης του ceritinib μέχρι να σημειωθεί ανάκαμψη στις αρχικές τιμές ή σε QTc≤480 msec, έλεγχος και αν απαιτείται διόρθωση των ηλεκτρολυτών, στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη κατά 150 mg δόση. |
| Μεταβολή του QTc >500 msec ή μεταβολή>60 msec από την αρχική εκτίμηση και ριποειδής ταχυκαρδία (torsade de pointes) ή πολυμορφική κοιλιακή ταχυκαρδία ήσημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας | Οριστική διακοπή του ceritinib. |
| Βραδυκαρδίαa (συμπτωματική, ενδέχεται να είναι σοβαρή και ιατρικά σημαντική, ενδείκνυται ιατρική παρέμβαση) | Αναστολή του ceritinib μέχρι να σημειωθεί ανάκαμψη σε ασυμπτωματική (≤1ου βαθμού) βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα 60 παλμών ανά λεπτό (bpm) ή περισσότερο.Αξιολόγηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία, καθώς και αντιϋπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.Εάν εντοπιστεί και διακοπεί το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία, ή γίνει προσαρμογή της δόσης του, επανέναρξη του ceritinib στην προηγούμενη δόση κατά την ανάκαμψη σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα 60 bpm ή άνω.Εάν δεν εντοπιστεί συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία, ή εάν τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που συμβάλλουν στη βραδυκαρδία δεν διακοπούν ή δεν τροποποιηθεί η δόση, επανέναρξη του ceritinib με δόση μειωμένη κατά 150 mg κατά την ανάκαμψη σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακήσυχνότητα 60 bpm ή άνω. |
| Βραδυκαρδίαa (απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται η επείγουσα παρέμβαση) | Οριστική διακοπή του ceritinib εάν δεν εντοπίζεται συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία.Εάν εντοπιστεί και διακοπεί το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που συμβάλλει στη βραδυκαρδία, ή γίνει προσαρμογή της δόσης του, επανέναρξη του ceritinib με δόση μειωμένη κατά 150 mg κατά την ανάκαμψη σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακή συχνότητα 60 bpm ήάνω, με συχνή παρακολούθηση.b |
| Εμμένουσα υπεργλυκαιμία πάνω από 250 mg/dl παρά τη βέλτιστη αντιϋπεργλυκαιμική θεραπεία | Αναστολή του ceritinib μέχρι να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος της υπεργλυκαιμίας, στη συνέχεια επανέναρξη του ceritinib με δόση μειωμένη κατά 150 mg.Εάν δεν μπορεί να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος της γλυκόζης με βέλτιστη ιατρική αντιμετώπιση,διακόψτε οριστικά το ceritinib. |
| Αύξηση λιπάσης ή αμυλάσης βαθμού ≥3 | Aναστολή του ceritinib μέχρι η λιπάση ή η αμυλάσηεπιστρέψει σε βαθμό ≤1, στη συνέχεια επανέναρξη με δόση μειωμένη κατά 150 mg. |
| a Καρδιακή συχνότητα κάτω από 60 χτύπους ανά λεπτό (bpm)b Οριστική διακοπή σε περίπτωση επανεμφάνισης. | |
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να αποφέυγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Αν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A είναι αναπόφευκτη, η δόση του ceritinib θα πρέπει να μειώνεται κατά το ένα τρίτο περίπου (η δόση δεν είναι κλινικά επαληθευμένη) προσεγγίζοντας το πλησιέστερο πολλαπλάσιο της περιεκτικότητας των 150 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ασφάλεια.
Αν είναι απαραίτητη η μακροχρόνια ταυτόχρονη χορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A και ο ασθενείς ανέχεται καλά τη μειωμένη δοση, η δόση μπορεί να αυξηθεί ξανά με προσεκτική παρακολούθηση ώστε να αποφευχθεί πιθανή υποθεραπεία.
Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, επιστρέψτε στη δόση που λαμβάνονταν πριν την έναρξη της χορήγησης του ισχυρού αναστολέα CYP3A.
Υποστρώματα CYP3A
Όταν το ceritinib συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του άλλου προϊόντος για συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4.
Η συγχορήγηση του ceritinib με υποστρώματα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A ή υποστρώματα του CYP3A τα οποία είναι γνωστό ότι έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη,φεντανύλη πιμοζίδη, κετιαπίνη,κινιδίνη, λοβαστατίνη,σιμβαστατίνη, σιλντεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, τακρόλιμους, αλφεντανίλη και σιρόλιμους) θα πρέπει να αποφεύγεται και αν είναι δυνατόν να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι λιγότερο ευαίσθητα στην αναστολή του CYP3A4. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τους, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A και έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η απομάκρυνση του ceritinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα.
Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια προς μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με το ceritinib στον συγκεκριμένο πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, το ceritinib απομακρύνεται κυρίως μέσω του ήπατος. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου το ένα τρίτο, στρογγυλοποιημένη στο πλησιέστερο πολλαπλάσιο των 150 mg που είναι η περιέκτικότητα της φαρμακοτεχνικής μορφής. (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
Ηλικιωμένοι (≥65 τών)
Τα περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του ceritinib σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω δεν προτείνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 85 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ceritinib σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το ceritinib προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα μία φορά την ημέρα με τροφή, την ίδια ώρα κάθε μέρα. Είναι σημαντικό να λαμβάνετε το ceritinib με τροφή ώστε να επιτυγχάνεται η κατάλληλη έκθεση. Η τροφή μπορεί να ποικίλει από ένα ελαφρύ έως ένα πλήρες γεύμα (βλ. παράγραφο 5.2). Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.
Για ασθενείς που παρουσιάζουν μια ταυτόχρονη ιατρική πάθηση και δεν μπορούν να λάβουν το
ceritinib με τροφή, παρακαλούμε ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ηπατοτοξικότητα
Περιστατικά ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν σε 1,1% των ασθενών που έλαβαν ceritinib σε κλινικές μελέτες. Αυξήσεις σε 3ου ή 4ου βαθμού αυξημένες τιμές ALT παρατηρήθηκαν στο 25% των ασθενών. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν αντιμετωπίσιμη μέσω προσωρινής διακοπής της δόσης και/ή μείωσης της δόσης. Λίγα συμβάντα έχρηζαν προσωρινής διακοπής της θεραπείας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και της ολικής χολερυθρίνης) πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών μηνών θεραπείας και μηνιαίως, στη συνέχεια. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένες τρανσαμινάσες, πρέπει να πραγματοποιείται συχνότερη παρακολούθηση των ηπατικών τρανσαμινασών και της ολικής χολερυθρίνης σύμφωνα με τις κλινκές ενδείξεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η δόση πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. παράγραφο 4.2). Η περιορισμένη εμπειρία σε αυτούς τους ασθενείς έδειξε επιδείνωση της υποκείμενης νόσου (ηπατική εγκεφαλοπάθεια) σε 2 από τους 10 ασθενείς που εκτέθηκαν σε εφάπαξ δόσεις ceritinib 750 mg υπό συνθήκες νηστείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Άλλοι παράγοντες πέραν της υπό μελέτη θεραπείας θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει τα περιστατικά ηπατικής εγκεφαλοπάθειας που παρατηρήθηκαν, ωστόσο, η σχέση μεταξύ της υπό μελέτη θεραπείας και των περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.2).
Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα
Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες. Τα περισσότερα από αυτά τα σοβαρά/απειλητικά για τη ζωή περιστατικά βελτιώθηκαν ή απέδραμαν με προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούντια για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας. Θα πρέπει να αποκλειστούν οι άλλες πιθανές αιτίες ILD/πνευμονίτιδας, και το ceritinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά στους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με οποιουδήποτε βαθμού σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD/πνευμονίτιδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Παράταση του διαστήματος QT
Παράταση του QTc έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλικών ταχυαρρυθμιών (π.χ. ριποειδή ταχυκαρδία (torsade de pointes)) ή αιφνίδιου θανάτου.
Η χρήση της ceritinib σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT θα πρέπει να αποφέυγεται. Τα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι του ceritinib θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που έχουν προϋπάρχουσα βραδυκαρδία, (καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 60 παλμούς ανά λεπτό [bpm]), ασθενείς που έχουν ιστορικό ή προδιάθεση παράτασης του QTc, ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και/ή διαταραχές ηλεκτρολυτών. Περιοδική παρακολούθηση με ΗΚΓ και η περιοδική παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών (π.χ. του καλίου) συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Σε περίπτωση εμέτου, διάρροιας, αφυδάτωσης ή διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, διορθώστε τους ηλεκτρολύτες σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η ceritinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που
εμφανίζουν QTc >500 msec ή μεταβολή >60 msec από την αρχική εκτίμηση και ριποειδή ταχυκαρδία (torsade de pointes) ή πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία ή σημεία/συμπτώματα σοβαρής αρρυθμίας. Η χορήγηση του ceritinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς που εμφανίζουν QTc >500 msec σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά ΗΚΓ μέχρι την ανάκαμψη στην αρχική τιμή ή μέχρι QTc ≤480 msec, στη συνέχεια επανέναρξη με μειωμένη κατά 150 mg (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).
Βραδυκαρδία
Ασυμπτωματικά περιστατικά βραδυκαρδίας (καρδιακή συχνότητα χαμηλότερη από 60 bpm) έχουν παρατηρηθεί σε 21 από τους 925 (2,3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες.
Η χρήση του ceritinib σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία (π.χ. βήτα αποκλειστές, μη διϋδροπυριδινικούς αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, κλονιδίνη και διγοξίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται όσο το δυνατό περισσότερο. Ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά. Σε περιπτώσεις συμπτωματικής βραδυκαρδίας, η οποία δεν είναι απειλητική για τη ζωή, η χορήγηση του ceritinib θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω, θα πρέπει να αξιολογείται η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων και θα πρέπει να τροποποιείται η δόση του ceritinib, εάν είναι απαραίτητο. Σε περίπτωση απειλητικής για τη ζωή βραδυκαρδίας, το ceritinib θα πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν δεν εντοπιστεί κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο συμβάλλει στη βραδυκαρδία. Ωστόσο, εάν η βραδυκαρδία συσχετιστεί με κάποιο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο είναι γνωστό ότι προκαλεί βραδυκαρδία ή υπόταση, η χορήγηση του ceritinib θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω. Εάν το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να προσαρμοστεί ή να διακοπεί, το ceritinib θα πρέπει να ξεκινήσει πάλι με μειωμένη κατά 150 mg μετά από την ανάρρωση σε ασυμπτωματική βραδυκαρδία ή σε καρδιακό ρυθμό της τάξης των 60 bpm ή άνω, με συχνή παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Γαστρενερικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε μία μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας, διάρροια, ναυτία, ή έμετος παρουσιάστηκαν στο 76,9% των 108 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ceritinib στη συνιστώμενη δόση των 450 mg λαμβανόμενη με τροφή και ήταν κυρίως περιστατικά βαθμού 1 (52,8%) και βαθμού 2 (22,2%). Δύο ασθενείς (1,9%) παρουσίασαν από ένα περιστατικό βαθμού 3 ο καθένας (διάρροια και έμετο αντίστοιχα). Σε εννέα ασθενείς (8,3%) απαιτήθηκε η διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου λόγω διάρροιας, ναυτίας ή εμέτου. Σε έναν ασθενή (0,9%) απαιτήθηκε προσαρμογή της δόσης λόγω εμέτου. Στην ίδια μελέτη, η επίπτωση και η βαρύτητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib 750 mg σε κατάσταση νηστείας (διάρροια 80%, ναυτία 60%, έμετος 65,5%. 17,3% ανέφεραν ένα περιστατικό βαθμού 3) σε σύγκριση με 450 mg
με τροφή (διάρροια 59,3% ναυτία 42,6%, έμετος 38,0%. 1,9% ανέφεραν περιστατικό βαθμού 3).
Στα σκέλη των 450 mg με τροφή και 750 mg υπό νηστεία αυτή της μελέτης βελτιστοποίησης της δοσολογίας, δεν απαιτήθηκε σε κανέναν ασθενή μείωση της δόσης ή πλήρης διακοπή του ceritinib λόγω διάρροιας, ναυτίας, ή εμέτου (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται χρησιμοποιώντας καθιερωμένη φροντίδα, συμπεριλαμβανομένων αντιδιαρροϊκών, αντιεμετικών ή αποκατάστασης των υγρών, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται εφόσον κρίνεται απαραίτητο (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί έμετος κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν μια επιπλέον δόση αλλά να συνεχίζουν με τις επόμενες προγραμματισμένες δόσεις.
Υπεργλυκαιμία
Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπεργλυκαιμίας (όλων των βαθμών) σε λιγότερο από το 10% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ceritinib σε κλινκές μελέτες. Αναφέρθηκε υπεργλυκαιμία 3ου-4ου στο 5,4% των ασθενών. Ο κίνδυνος υπεργλυκαιμίας ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και/ή ταυτόχρονη χρήση στεροειδών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται όσον αφορά τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με ceritinib και κατά διαστήματα στη συνέχεια σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων κατά της υπεργλυκαιμίας θα πρέπει να ξεκινά ή να βελτιστοποιείται σύμφωνα με τις ενδείξεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αυξήσεις της λιπάσης και/ή της αμυλάσης
Αυξήσεις της λιπάσης η/και της αμυλάσης έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ceritinib σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αυξήσεις της λιπάσης και της αμυλάσης πριν την έναρξη της θεραπείας με ceritinib και έπειτα περιοδικά σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Περιστατικά παγκρεατίτιδας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ceritinib (βλ. παράγραφο 4.8).
Περιεχόμενο σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση του ceritinib στο πλάσμα
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 450 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με κετοκοναζόλη (200 mg δις ημερησίως για 14 ημέρες), η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας των CYP3A/Pgp, είχε ως αποτέλεσμα 2,9 φορές και 1,2 φορές αύξηση της AUCinf και της Cmax του ceritinib, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο ceritinib. Μέσω προσομοιώσεων προβλέφθηκε ότι AUC σταθερής κατάστασης του ceritinib σε μειωμένες δόσεις μετά από συγχορήγηση με κετοκοναζόλη 200 mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες είναι παρόμοια με την AUC σταθερής κατάστασης του ceritinib που χορηγείται μόνο του. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών CYP3A αναστολέων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ceritinib. Αν δεν είναι δυνατό να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (στους οποίους περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων, η ριτοναβίρη, η σακουιναβίρη, η τελιθρομυκίνη, η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η ποσακοναζόλη και η νεφαζοδόνη), η δόση του ceritinib θα πρέπει να μειώνεται περίπου κατά το ένα τρίτο περίπου με προσέγγιση προς το πλησιέστερο πολλαπλάσιο της περιεκτικότητας των 150 mg. Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, το ceritinib θα πρέπει να αρχίσει ξανά στη δόση που λαμβάνονταν πριν την έναρξη της χορήγησης του ισχυρού αναστολέα CYP3A.
Αναστολείς P-gp
Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αποτελεί υπόστρωμα για την αντλία εκροής γλυκοπρωτεΐνη -P (Pgp). Εάν το ceritinib χορηγηθεί με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την Pgp, είναι πιθανή η αύξηση της συγκέντρωσης του ceritinib. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της Pgp και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του ceritinib στο πλάσμα
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A και P-gp
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 750 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με ριφαμπικίνη (600 mg ημερησίως για 14 ημέρες), η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας των CYP3A/Pgp, είχε ως αποτέλεσμα ελάττωση κατά 70% και 44% της AUCinf και της Cmax του ceritinib, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο ceritinib. Η συγχορήγηση του ceritinib με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A/Pgp μειώνει τις συγκεντρώσεις του ceritinib στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε αυτούς περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βότανο St. John (Hypericum perforatum). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων της Pgp.
Παράγοντες που επηρεάζουν το γαστρικό pH
To ceritinib παρουσιάζει pH-εξαρτώμενη διαλυτότητα και in vitro γίνεται δυσδιάλυτο όσο το pH αυξάνει. Παράγοντες που μειώνουν το οξύ (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, αντιόξινα) μπορεί να μεταβάλουν τη διαλυτότητα του ceritinib και να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 750 mg ceritinib σε κατάσταση νηστείας με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (esomeprazole) 40 mg ημερησίως για 6 ημέρες σε υγιή σε κατάσταση νηστείας άτομα, μείωσε την AUC του ceritinib κατά 76% και τη Cmax κατά 79%. Η μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων σχεδιάστηκε ώστε να παρατηρηθεί η επίδραση αναστολέα της αντλίας πρωτονίων κατά το χειρότερο δυνατό σενάριο, αλλά κατά την κλινική χρήση η επίδραση αναστολέα της αντλίας πρωτονίων στην έκθεση στο ceritinib φαίνεται να είναι λιγότερο έντονη.
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για να αξιολογηθεί η επίδραση παραγόντων που μειώνουν το γαστρικό οξύ στη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib σε σταθερή κατάσταση. Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων αντλίας πρωτονίων, καθώς η έκθεση στο ceritinib μπορεί να μειωθεί. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση Η2 αναστολέων ή αντιόξινων. Ωστόσο ο κίνδυνος μιας κλινικά σχετικής μείωσης στη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib είναι πιθανά χαμηλότερος με ταυτόχρονη χρήση Η2 αναστολέων όταν αυτοί χορηγούνται 10 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση του ceritinib και με αντιόξινα αν αυτά χορηγούνται 2 ώρες πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση του ceritinib.
Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το ceritinib
Υποστρώματα των CYP3A και CYP2C9
Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αναστέλει ανταγωνιστικά τον μεταβολισμό ενός υποστρώματος του CYP3A, της μιδαζολάμης, και ενός υποστρώματος του CYP2C9, της δικλοφαινάκης. Παρατηρήθηκε, επίσης, εξαρτώμενη από τον χρόνο αναστολή του CYP3A.
Το ceritinib έχει ταξινομηθεί in vivo ως ισχυρός CYP3A4 αναστολέας και έχει την δυνατότητα να αλληλεπιδρά με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ορού του άλλου προϊόντος. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης μιδαζολάμης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A) μετά από 3 εβδομάδες χορήγησης ceritinib σε ασθενείς (750 mg ημερησίως σε κατάσταση νηστείας) αυξησε την AUCinf (90% CI) κατά 5,4 φορές (4,6, 6,3) σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη μόνο. Η συγχορήγηση του ceritinib με υποστρώματα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A ή με υποστρώματα του CYP3A, τα οποία είναι γνωστό ότι έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, διύδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κετιαπίνη, κινιδίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλντεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, τακρόλιμους, αλφαιντανύλη και σιρόλιμους) θα πρέπει να αποφεύγεται και εάν είναι δυνατόν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι λιγότερο ευαίσθητα την αναστολή του CYP3A4. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τους, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A και έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες.
Το ceritinib έχει ταξινομηθεί in vivo ως ασθενής αναστολέας του CYP2C9. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9) μετά από 3 εβδομάδες χορήγησης ceritinib σε ασθενείς (750 mg ημερησίως σε κατάσταση νηστείας) αύξησε την S-warfarin AUCinf (90% CI) κατά 54% (36%, 75%) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνο. Η συγχορήγηση του ceritinib με υποστρώματα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 ή υποστρώματα του CYP2C9 που είναι γνωστό ότι έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες (π.χ. φαινυντοΐνη και βαρφαρίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση τους, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP2C9 και έχουν στενούς θεραπευτικούς δείκτες. Αν η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί θα πρέπει να εξετάζεται η αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του διεθνούς ομαλοποιημένου κλάσματος (INR).
Υποστρώματα των CYP2A6 και CYP2E1
Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib αναστέλλει επίσης τα CYP2A6 και CYP2E1 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Επομένως, το ceritinib μπορεί δυνητικά να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται πρωτίστως από αυτά τα ένζυμα. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων των CYP2A6 και CYP2E1 και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADR) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Κίνδυνος επαγωγής άλλων ενζύμων που ρυθμίζονται από υποδοχέα του πρεγνανίου (PXR) εκτός του CYP3A4 δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. Η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χορήγησης από του στόματος αντισυλληπτικών ενδέχεται να μειωθεί.
Παράγοντες που είναι υποστρώματα μεταφορέων
Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib δεν αναστέλλει τις κορυφαίες αντλίες εκροής, MRP2, τους ηπατικούς μεταφορείς πρόσληψης OATP1B1 ή OATP1B3, τους νεφρικούς μεταφορείς πρόσληψης οργανικών ανιόντων OAT1 και OAT3, ή τους μεταφορείς πρόσληψης οργανικών κατιόντων OCT1 ή OCT2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Επομένως, είναι απίθανο να συμβούν κλινικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ως αποτέλεσμα της διαμεσολαβούμενης από το ceritinib αναστολής των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων. Με βάση δεδομένα in vitro, το ceritinib προβλέπεται να αναστέλλει τις σπλαχνικές P gp και BCRP σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Για το λόγο αυτό το ceritinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από αυτές τις πρωτεΐνες. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων της BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, τοποτεκάνη, σουλφασαλαζανίνη) και υποστρωμάτων της P-gp (διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) και οι ανεπιθύμητε ενέργειες να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε παράταση του QT με το ceritinib. Επομένως, το ceritinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή ενδέχεται να αναπτύξουν παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτικά σκευάσματα όπως αντιαρρυθμικά κατηγορίας 1(π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, δισοπιραμίδη) ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη) ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του QT όπως δομπεριδόνη, δροπεριδόλη, χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, σισαπρίδη και μοξιφλοξασίνη.
Σε περίπτωση συνδυασμού τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων ενδείκνυται η παρακολούθηση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Αλληλεπιδράσεις με τροφές/ποτά
Το ceritinib πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib αυξάνεται παρουσία τροφής.
Για ασθενείς που παρουσιάζουν κάποια ταυτόχρονη ιατρική πάθηση και δεν μπορούν να λάβουν το
ceritinib με τροφή, το ceritinib μπορεί να ληφθεί με άδειο στομάχι σύμφωνα με το εναλλακτικό
θεραπευτικό σχήμα συνεχούς αγωγής κατά το οποίο δεν θα πρέπει να καταναλώνεται τροφή για τουλάχιστον δύο ώρες πριν και μία ώρα μετά τη χορήγηση. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να εναλλάσσουν μεταξύ χορήγησης με και χωρίς τροφή. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται κατάλληλα, δηλαδή για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 450 mg ή 300 mg με τροφή, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε 750 mg ή 450 mg αντίστοιχα, λαμβανόμενα με άδειο στομάχι (βλ.
παράγραφο 5.2) και για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 150 mg με τροφή, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Για επακόλουθες προσαρμογές της δόσης και συστάσεις για το χειρισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών, παρακαλούμε ακολουθείστε τον πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2). Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση υπό συνθήκες νηστείας είναι 750 mg (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες προκειμένου να αποφύγουν το γκρέιπφρουτ και τον χυμό γκρέιπφρουτ καθώς μπορεί να αναστέλλουν το CYP3A στο εντερικό τοίχωμα και ενδέχεται να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ceritinib και έως 3 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ceritinib σε έγκυο γυναίκα.
Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3)
Το ceritinib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με το ceritinib.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ceritinib/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με ceritinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσει το ceritinib στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Zykadia έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να εμφανίσουν κόπωση ή διαταραχές της όρασης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στη συνέχεια αποτυπώνουν την έκθεση στο ceritinib 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας 925 ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ σε μία ομάδα επτά κλινικών μελετών περιλαμβανομένων δύο τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με ενεργό φάρμακο, μελετών φάσης 3 (μελέτες Α2301 και Α2303).
Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο ceritinib 750 mg σε κατάσταση νηστείας ήταν 44,9 εβδομάδες (εύρος: 0,1 έως 200,1 εβδομάδες).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) με επίπτωση ≥10% σε ασθενείς υπό θεραπεία με ceritinib 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας ήταν η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος, η κόπωση, οι μη φυσιολογικές τιμές στις ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, το κοιλιακό άλγος, η μειωμένη όρεξη, το μειωμένο σωματικό βάρος η δυσκοιλιότητα, η αυξημένη κρεατινίνη αίματος, το εξάνθημα, η αναιμία, και η οισοφαγική διαταραχή.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες 3-4ου βαθμού με επίπτωση ≥5% σε ασθενείς υπό θεραπεία με ceritinib 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας ήταν οι μη φυσιολογικές τιμές στις ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, η κόπωση, ο εμετός, η υπεργλυκαιμία, η ναυτία και η διάρροια.
Στη μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας A2112 (ASCEND-8) τόσο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με προχωρημένο ALK-θετικό ΜΜΚΠ, το συνολικό προφίλ ασφάλειας του ceritinib στη συνιστώμενη δόση των 450 mg με τροφή (Ν=108) ήταν σύμφωνο με αυτό του ceritinib 750 mg σε κατάσταση νηστείας (Ν=110), εκτός από τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου, επιτυγχάνοντας ταυτόχρονα συγκρίσιμη έκθεση σε σταθερή κατάσταση (βλ. παράγραφο 5.1 και υποπαράγραφο γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) σε μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) που έχει αναφερθεί με το ceritinib σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 750 mg σε κατάσταση νηστείας (N=925) σε επτά κλινικές μελέτες. Η συχνότητα επιλεγμένων γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ναυτία και έμετος) βασίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 450 mg μία φορά την ημέρα με τροφή (Ν=108).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπρόσθετα, παρέχεται, επίσης, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III) για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια (ADR): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα Προτιμώμενος όρος | Ceritinib N=925% | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||
| Αναιμία | 15,2 | Πολύ συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Μειωμένη όρεξη | 39,5 | Πολύ συχνές |
| Υπεργλυκαιμία | 9,4 | Συχνές |
| Υποφωσφαταιµία | 5,3 | Συχνές |
| Διαταραχές του οφθαλμού | ||
| Διαταραχή της όρασηςa | 7,0 | Συχνές |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Περικαρδίτιδαb | 5,8 | Συχνές |
| Βραδυκαρδίαc | 2,3 | Συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | ||
| Πνευμονίτιδαd | 2,1 | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Διάρροιαe | 59,3 | Πολύ συχνές |
| Ναυτίαe | 42,6 | Πολύ συχνές |
| Έμετοςe | 38,0 | Πολύ συχνές |
| Κοιλιακό άλγοςf | 46,1 | Πολύ συχνές |
| Δυσκοιλιότητα | 24,0 | Πολύ συχνές |
| Οισοφαγική διαταραχήg | 14,1 | Πολύ συχνές |
| Παγκρεατίτιδα | 0,5 | Οχι συχνές |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| Μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίαςh | 2,2 | Συχνές |
| Ηπατοτοξικότηταi | 1,1 | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Εξάνθημαj | 19,6 | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||
| Νεφρική ανεπάρκειαk | 1,8 | Συχνές |
| Νεφρική δυσλειτουργίαl | 1,0 | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Κόπωσηm | 48,4 | Πολύ συχνές |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||
| Μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίαςn | 60,5 | Πολύ συχνές |
| Μειωμένο σωματικό βάρος | 27,6 | Πολύ συχνές |
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος | 22,1 | Πολύ συχνές |
| Παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα | 9,7 | Συχνές |
| Αυξημένη λιπάση | 4,8 | Συχνές |
| Αυξημένη αμυλάση | 7,0 | Συχνές |
| Περιλαμβάνει τα αναφερθέντα περιστατικά σε ομάδες όρων:a Διαταραχή της όρασης (δυσλειτουργία της όρασης, θολή όραση, φωτοψία, εναποθέσεις υαλοειδούς, μειωμένη οπτική οξύτητα, διαταραχή προσαρμογής, πρεσβυωπία)b Περικαρδίτιδα (περικαρδιακή συλλογή, περικαρδίτιδα)c Βραδυκαρδία (βραδυκαρδία, κολπική βραδυκαρδία)d Πνευμονίτιδα (διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα)e Η συχνότητα αυτών των επιλεγμένων γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ναυτία και έμετος) βασίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση 450 mg με τροφή (Ν=108) στη μελέτη Α2112 (ASCEND-8) (δείτε υποπαράγραφο «Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες» παρακάτω).f Κοιλιακό άλγος (κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία, επιγαστρική δυσφορία)g Οισοφαγική διαταραχή (δυσπεψία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσφαγία)h Μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας (μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπερχολερυθριναιμία)i Ηπατοτοξικότητα (φαρμακογενής ηπατική βλάβη, ηπατική χολοστατική, ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατοτοξικότητα)j Εξάνθημα (εξάνθημα, ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα)k Νεφρική ανεπάρκεια (οξεία νεφρική κάκωση, νεφρική ανεπάρκεια)l Νεφρική δυσλειτουργία (αζωταιμία, νεφρική δυσλειτουργία)m Κόπωση (κόπωση, εξασθένιση)n Μη φυσιολογικές εργαστηριακές ηπατικές εξετάσεις (αυξημένη αλανινική αμινοτρανφεράση, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γάμμα-γλουταμυλική τρανσφεράση, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένες τρανσαμινάσες, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας,τιμή εξέτασης ηπατικής λειτουργίας αυξημένη, αλκαλική φωσφατάσηαίματος αυξημένη) | ||
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
Στις επτά κλινικές μελέτες, οι 168 από τους 925 ασθενείς (18,2%) που έλαβαν θεραπεία με ceritinib ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω. Το προφίλ ασφάλειας των ασθενών ηλικίας 65 ετών ή άνω ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 85 ετών
Ηπατοτοξικότητα
Ταυτόχρονες αυξήσεις της ALT ή της ASTμεγαλύτερες από 3× ULN και συνολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερες από 2× ULN χωρίς αυξημένη αλκαλική φωσφατάση έχουν παρατηρηθεί σε λιγότερο από 1% των ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες με ceritinib. Αυξήσεις σε βαθμό 3 ή 4 των αυξήσεων της ALT παρατηρήθηκαν στο 25% των ασθενών που ελάμβαναν ceritinib. Η διαχείριση των περιστατικών ηπατοτοξικότητας έγινε με διακοπές της χορήγησης ή με μειώσεις της δόσης στο 40,6% των ασθενών. 1% των ασθενών χρειάστηκε να διακόψει οριστικά τη θεραπεία σε κλινικές μελέτες με ceritinib (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατικοί εργαστηριακοί έλεγχοι που περιλαμβάνουν έλεγχο της ALT, AST και ολικής χολερυθρίνης πρέπει να διενεργούνται πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα με συχνότερο έλεγχο για αυξήσεις
βαθμού 2,3 ή 4. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανωμαλίες των ηπατικών εργαστηριακών ελέγχων και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.
Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Ναυτία, Διάρροια και έμετος ήταν μεταξύ των συχνότερα αναφερόμενων γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας A2112 (ASCEND-8) τόσο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με προχωρημένο ALK-θετικό ΜΜΚΠ, στη συνιστώμενη δόση των 450 mg με τροφή (Ν=108) οι ανεπιθύμητες ενέργειες διάρροια, ναυτία και έμετος ήταν κυρίως βαθμού 1 (52,8%) και βαθμού 2 (22,2%). Περιστατικά διάρροιας και εμέτου βαθμού 3 αναφέρθηκαν καθένα σε δύο διαφορετικούς ασθενείς (1,9%). Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν κυρίως με ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβανομένων αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων. Σε εννέα ασθενείς (8,3%) απαιτήθηκε η διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου λόγω διάρροιας, ναυτίας ή εμέτου. Ένας ασθενής (0,9%) απαίτησε προσαρμογή της δόσης. Στα σκέλη των 450 mg με τροφή και των 750 mg υπό νηστεία κανένας ασθενής δεν παρουσίασε διάρροια, ναυτία ή έμετο που απαίτησε μείωση της δόσης ή πλήρη διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου. Στην ίδια μελέτη η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μειωμένη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib 450 mg με τροφή (διάρροια 59,3%, ναυτία 42,6%, έμετος 38,0%. Το 1,9% ανέφερε ένα περιστατικό βαθμού 3) σε σύγκριση με τα 750 mg σε κατάσταση νηστείας (διάρροια 80,0%, ναυτία 60,0%, έμετος 65,5%. Το 17.3% ανέφερε ένα περιστατικό βαθμού 3). Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.
Παράταση του διαστήματος QT
Παράταση του QTc έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ceritinib. Σε επτά κλινικές μελέτες το 9,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ceritinib παρουσίασε περιστατικά παράτασης του QT (κάθε βαθμού) περιλαμβανομένων περιστατικών βαθμού 3 ή 4 στο 2,1% των ασθενών. Τα περιστατικά αυτά απαίτησαν μείωση της δόσης ή διακοπή στο 1% των ασθενών και οδήγησαν σε οριστική διακοπή το 0,2% των ασθενών.
Η θεραπεία με ceritinib δεν συνιστάται σε ασθενείς που έχουν συγγενές σύνδρομο μακρού QT ή που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται όταν χορηγείται ceritinib σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) κατά τη θεραπεία με ένα φαρμακευτικό προϊόν που παρατείνει το QTc.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για παράταση του διαστήματος QTc και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.
Βραδυκαρδία
Από τις επτά κλινικές μελέτες, περιστατικά βραδυκαρδίας και/ή κολπικής βραδυκαρδίας (καρδιακή συχνότητα μικρότερη από 60 bpm) (όλα βαθμού 1) αναφέρθηκαν στο 2,3% των ασθενών. Τα περιστατικά απαίτησαν μείωση της δόσης διακοπή της θεραπείας σε 0,2% των ασθενών. Κανένα από αυτά τα περιστατικά δεν οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας με ceritinib. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με βραδυκαρδία θα πρέπει να αξιολογείται με προσοχή. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτωματική βραδυκαρδία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.
Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα
Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή, ή μοιραία διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib. Από τις επτά κλινικές μελέτες διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα κάθε βαθμού έχει αναφερθεί στο 2,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ceritinib και περιστατικά βαθμού 3 ή 4 έχουν αναφερθεί στο 1,2% των ασθενών. Αυτά τα
περιστατικά απαίτησαν μείωση της δόσης ή διακοπή στο 1,1% των ασθενών και οδήγησαν σε οριστική διακοπή στο 0,9% των ασθενών. Οι ασθενείς με πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)/πνευμονίτιδας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Άλλες πιθανές αιτίες διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)/πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλείονται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Υπεργλυκαιμία
Υπεργλυκαιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε στο 9,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ceritinib στις επτά κλινικές μελέτες, περιστατικά βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν στο 5,4% των ασθενών. Αυτά τα περιστατικά απαίτησαν μείωση της δόσης ή διακοπή στο 1,4% των ασθενών και οδήγησαν σε διακοπή το 0,1% των ασθενών. Ο κίνδυνος υπεργλυκαιμίας ήταν υψηλότερος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και/ή ταυτόχρονη χρήση στεροειδών. Απαιτείται η παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας του ορού πριν από την έναρξη της θεραπείας με ceritinib και έπειτα περιοδικά όπως ενδείκνυται από την κλινική πρακτική. Η χορήγηση αντιυπεργλυκαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να ξεκινά ή να βελτιστοποιείται όπως ενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZYKADIA 150MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) κωδικός ATC: L01ED02.
Μηχανισμός δράσης
Το ceritinib είναι ένας από του στόματος λαμβανόμενος υψηλής εκλεκτικότητας και δραστικότητας αναστολέας της ALK. Το ceritinib αναστέλλει την αυτο-φωσφορυλίωση της ALK, την διαμεσολαβούμενη από την ALK φωσφορυλίωση πρωτεϊνών σηματοδότησης καθόδου και τον πολλαπλασιασμό των εξαρτώμενων από την ALK-καρκινικών κυττάρων τόσο in vitro όσο και in vivo.
Η αντιμετάθεση του ALK προσδιορίζει την έκφραση της προκύπτουσας πρωτεΐνης σύντηξης και την επακόλουθη παρεκκλίνουσα σηματοδότηση της ALK στο ΜΜΚΠ. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ΜΜΚΠ, το EML4 λειτουργεί ως εταίρος αντιμετάθεσης για το ALK. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μία πρωτεΐνη σύντηξης EML4ALK, η οποία περιέχει την περιοχή πρωτεϊνικής κινάσης της ALK συντηγμένη στο N-τελικό άκρο του EML4. Το ceritinib έχει καταδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό έναντι της δραστηριότητας της EML4ALK σε μία κυτταρική σειρά ΜΜΚΠ (H2228), προκαλώντας αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού in vitro και αποδρομή των όγκων σε προερχόμενα από H2228 ξενομοσχεύματα σε επίμυες και αρουραίους.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Προχωρημένος ALK-θετικός ΜΜΚΠ χωρίς προηγούμενη θεραπεία-τυχαιοποιημένη φάσης 3 Μελέτη Α2301 (ASCEND-4)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ceritinib για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ΑLK-θετικό ΜΜΚΠ οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως συστηματική αντικαρκινική θεραπεία (περιλαμβανομένου αναστολέα της ALK) με την εξαίρεση συμπληρωματικής ή εισαγωγικής θεραπείας επιδείχθηκε σε μια παγκόσμια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη φάσης 3 τη Μελέτη A2301
Συνολικά 376 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 (Διαστρωμάτωση σύμφωνα με την κατάσταση απόδοσης του ΠΟΥ, προηγούμενη εισαγωγική/συμπληρωματική χημειοθεραπεία και παρουσία/απουσία εγκεφαλικής μετάστασης κατά την διαλογή) ώστε να λάβουν είτε ceritinib (750 mg ημερησίως, σε κατάσταση νηστείας) είτε χημειοθεραπεία (με βάση την επιλογή του ερευνητή - πεμετρεξίδη [500 mg/m2] συν σισπλατίνη [75 mg/m2] ή καρβοπλατίνη [AUC 5-6], χορηγούμενα κάθε 21 ημέρες). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν 4 κύκλους χημειοθεραπείας (επαγωγή) χωρίς επιδείνωση της νόσου έλαβαν στη συνέχεια πεμετρεξίδη (500 mg/m2) ως μονοθεραπεία συντήρησης κάθε
21 ημέρες. Εκατόν ογδόντα εννέα (189) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο ceritinib και εκατόν ογδόντα επτά (187) τυχαιοποιήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 22 έως 81 έτη, 78,5% των ασθενών ήταν νεότεροι από 65 ετών. Συνολικά 57,4% των ασθενών ήταν γυναίκες. 53,7% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Καυκάσιοι, το 42,0% Ασιάτες, 1,6% Μαύροι και 2,6% άλλες φυλές. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα (96,5%) και είτε δεν ήταν ποτέ καπνιστές είτε ήταν πρώην καπνιστές (92,0%). Η κατάσταση απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ήταν 0/1/2 στο 37,0%/56,4%/6,4% των ασθενών και 32,2% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. 59,5% των ασθενών με εγκεφαλική μετάσταση κατά την έναρξη δεν έλαβαν προηγούμενη ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο. Οι ασθενείς με συμπτωματικές μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) που ήταν νευρολογικά ασταθείς ή απαίτησαν αυξημένες δόσεις στεροειδών σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από τη διαλογή για τη διαχείριση των συμπτωμάτων από το ΚΝΣ, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη.
Στους ασθενείς επετράπη να συνεχιστεί η καθορισμένη από τη μελέτη θεραπεία και μετά από την αρχική επιδείνωση σε περίπτωση συνεχιζόμενου κλινικού οφέλους σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας μπορούσαν να λάβουν ceritinib (διασταύρωση) σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου όπως αυτή καθορίζεται από τα κριτήρια RECIST επιβεβαιωμένης από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC). Εκατόν πέντε (105) ασθενείς από τους 145 ασθενείς (72,4%) που διέκοψαν τη θεραπεία στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν ακολούθως αναστολέα της ALK ως πρώτη αντινεοπλασματική θεραπεία.
Από αυτούς τους ασθενείς 81 έλαβαν ceritinib.
Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 19,7 μήνες (από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία αποκοπής) κατά την πρωτογενή ανάλυση.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της, δείχνοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς επιδείνωση (PFS) σύμφωνα με την BIRC (βλ. Πίνακα 3 και Εικόνα 1).Το όφελος του ceritinib στην PFS ήταν συνεπές σύμφωνο με την εκτίμηση του ερευνητή και σε ποικίλες υποομάδες, όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η κατηγορία καπνίσματος, την κατάσταση απόδοσης ECOG και η επιβάρυνση από τη νόσο.
Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση (OS) δεν ήταν ώριμα με 107 θανάτους που αντιπροσωπεύουν το περίπου 42,3% των απαιτούμενων περιστατικών για την τελική ανάλυση της OS.
Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη Α2301 συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 1 και την Εικόνα 2 αντίστοιχα.
Πίνακας 3 ASCEND-4 (Μελέτη A2301) – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ χωρίς προηγούμενη θεραπεία (πρωτογενής ανάλυση)
| Ceritinib | Χημειθεραπεία | |
| (N=189) | (N=187) | |
| Επιβίωση χωρίς επιδείνωση (Με βάση τηνBIRC) | ||
| Αριθμός περιστατικών, n (%) | 89 (47,1) | 113 (60,4) |
| Διάμεση, μήνεςδ (95% CI) | 16,6 (12,6, 27,2) | 8.1 (5,8, 11,1) |
HR (95% CI)α 0,55 (0,42, 0,73)
Τιμή pβ <0,001
Συνολική επιβίωσηγ
| Αριθμός περιστατικών, n (%) | 48 (25,4) | 59 (31,6) |
| Διάμεση, μήνεςδ (95% CI) | NE (29,3, NE) | 26,2 (22,8, NE) |
| Ποσοστό OS στους 24 μήνεςδ, % (95% | 70,6 (62,2, 77,5) | 58,2 (47,6, 67,5) |
| CI) | ||
| HR (95% CI)α | 0,73 (0,50,1,08) | |
| Τιμή pβ | 0,056 | |
Ανταπόκριση του όγκου (βασισμένη στη
BIRC)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (95% CI)
Διάρκεια ανταπόκρισης (βασισμένη στη ΒIRC)
72,5% (65,5, 78,7) 26,7% (20,5, 33,7)
| Αριθμός ανταποκρινόμενων | 137 | 50 |
| Διάμεση, μήνεςδ (95% CI) | 23,9 (16,6, NE) | 11.1 (7,8, 16,4) |
| Ποσοστό χωρίς συμβάντα στους18 μήνεςδ, % (95% CI) | 59,0 (49,3, 67,4) | 30,4 (14,1, 48,6) |
HR=αναλογία κινδύνου, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, BIRC= Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, NΕ=δεν μπορεί να εκτιμηθεί
α Με βάση την ανάλυση διαστρωματωμένων κινδύνων Cox.
β Με βάση τη διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank test.
γ Η ανάλυση της OS δεν προσαρμόστηκε στην επίδραση της διασταύρωσης.
δ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.
Εικόνα 1 ASCEND-4 (Μελέτη A2301) – καμπύλες Kaplan-Meier καμπύλες της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, όπως εκτιμήθηκε από την BIRC (πρωτογενής ανάλυση)
Αναλογία κινδύνου = 0,55 95% CI (0,42, 0,73)
Διάμεσα Kaplan-Meier (95% CI) (Μήνες) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6, 27,2)
Χημιοθεραπεία: 8,1 (5,8, 11,1)
Logrank τιμή p= <0,001
Λογοκριμένοι Χρόνοι
ceritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Χημειοθεραπεία (n/N = 113/187)
Πιθανότητα (%) μη εμφάνισης συμβάντων
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6
8 10 12
14 16
18 20
22 24 26
28 30
32 34
Χρόνος (Μήνες)
Αριθμός ασθενών που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο
| Χρόνος (Μήνες) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 |
| ceritinib 750 mg | 189 | 155 | 139 | 125 | 116 | 105 | 98 | 76 | 59 | 43 | 32 | 23 | 16 | 11 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | 187 | 136 | 114 | 82 | 71 | 60 | 53 | 35 | 24 | 16 | 11 | 5 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Στην τελική ανάλυση της OS, 113 (59,8%) ασθενείς είχαν πεθάνει στο σκέλος του ceritinib και 122 (65,2%) στο σκέλος χημειοθεραπείας. Η διάμεση OS ήταν 62,9 μήνες (95% CI: 44,2, 77,6) και 40,7 μήνες (95% CI: 28,5, 54,5) για το σκέλος του ceritinib και το σκέλος χημειοθεραπείας,
αντίστοιχα. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 24% του κινδύνου θανάτου στο σκέλος του ceritinib σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας (HR 0,76, 95% CI: 0,59, 0,99, p=0,020). Υπήρξε υψηλό ποσοστό διασταύρωσης, με το 61,5% των ασθενών στο σκέλος χημειοθεραπείας να αλλάζουν για να λάβουν ceritinib. Επιπλέον, οι ασθενείς και στα δύο σκέλη έλαβαν αντινεοπλασματικές θεραπείες επόμενης γραμμής, συμπεριλαμβανομένων άλλων αναστολέων ALK, οι οποίες επηρέασαν την έκβαση της OS.
Εικόνα 2 ASCEND-4 (Μελέτη A2301)-σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση ανά κλάδο θεραπείας (τελική ανάλυση ΟS)
Πιθανότητα (%) μη εμφάνισης συμβάντων
Λογοκριμένοι χρόνοι
ceritinib 750 mg (n/N = 113/189)
Χημειοθεραπεία (n/N = 122/187)
Αναλογία κινδύνου = 0,76 95% CI (0,59, 0,99)
Διάμεσα Kaplan-Meier (95% CI) (Μήνες)
ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2, 77,6)
Χημειοθεραπεία: 40,7 (28,5, 54,5)
Logrank τιμή p = 0,020
Χρόνος (Μήνες) ceritinib 750 mg Χημειοθεραπεία
Χρόνος (Μήνες)
Αριθμός ασθενών που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο
Στη μελέτη Α2301, 44 ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία ακτινολογική εκτίμηση του εγκεφάλου μετά την έναρξη (22 ασθενείς στο σκέλος του ceritinib και 22 ασθενείς στο σκέλος χημειοθεραπείας) αξιολογήθηκαν για ενδοκρανιακή ανταπόκριση από νευροακτινολόγο της BIRC. Σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST 1.1 (δηλ. έως 5 βλάβες στον εγκέφαλο) Το συνολικό ενδοκρανιακό ποσοστό ανταπόκρισης (OIRR) ήταν υψηλότερη με το ceritinib (72,7%, 95% CI: 49,8, 89,3) σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (27,3%, 95% CI: 10,7, 50,2).
Η διάμεση PFS που αναφέρθηκε από την BIRC με τη χρήση των κριτηρίων RECIST 1.1 ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος του ceritinib σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας και στις δύο υποομάδες ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις και χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η διάμεση PFS σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν 10,7 μήνες (95% CI: 8,1, 16,4) έναντι 6,7 μηνών (95%
CI: 4,1, 10,6) στα σκέλη του ceritinibκαι της χημειοθεραπείας αντίστοιχα, με HR 0,70 (95% CI: 0.44, 1.12). Η διάμεση PFS σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν 26,3 μήνες (95% CI: 15,4, 27,7) έναντι 8,3 μηνών (95%CI: 6,0, 13,7) στα σκέλη του ceritinib και της χημειοθεραπείας αντίστοιχα, με HR 0,48 (95% CI: 0,33, 0,69).
Προχωρημένος ALK-θετικός ΜΜΚΠ με προηγούμενη θεραπεία-τυχαιοποιημένη φάσης 3 Μελέτη Α2303 (ASCEND-5)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ceritinib για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ΑLK θετικό ΜΜΚΠ οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με crizotinib, επιδείχθηκε σε μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη φάσης 3 την Μελέτη Α2303.
Συνολικά 231 ασθενείς με προχωρημένο ALK-θετικό ΜΜΚΠ που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με crizotinib και χημειοθεραπεία (ένα ή δύο σχήματα περιλαμβανομένου ενός διπλού χημειοθεραπευτικού σχήματος με βάση την πλατίνα) περιλήφθηκαν στην ανάλυση. Εκατόν δεκαπέντε
(115) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ceritinib και εκατόν δεκαέξι (116) τυχαιοποιήθηκαν σε χημειοθεραπεία (είτε πεμετρεξίδη είτε δοσεταξέλη). Εβδομήντα τρεις (73) ασθενείς έλαβαν δοσεταξέλη και 40 έλαβαν πεμετρεξίδη. Στο σκέλος του ceritinib, 115 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 54,0 έτη (εύρος 28 έως 84 έτη), 77,1% των ασθενών ήταν νεότεροι των 65 ετών. Συνολικά το 55,8% των ασθενών ήταν γυναίκες. 64,5% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Καυκάσιοι, το 29,4% Ασιάτες, 0,4% Μαύροι και 2,6% άλλες φυλές. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα (97,0%) και είτε δεν ήταν ποτέ καπνιστές είτε ήταν πρώην καπνιστές (96,1%). Η κατάσταση απόδοσης κατά την κλίμακα ECOG
ήταν 0/1/2 σε 46,3%/47,6%/6,1. των ασθενών αντίστοιχα και 58,0% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με crizotinib. Όλοι οι ασθενείς εκτός από έναν έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία (περιλαμβανομένου ενός διπλού σχήματος με πλατίνα) για προχωρημένη νόσο. 11,3% των ασθενών στον κλάδο του ceritinib και 12,1%των ασθενών στον κλάδο της χημειοθεραπείας είχαν λάβει θεραπεία με δύο προηγούμενα χημικοθεραπευτικά σχήματα για προχωρημένη νόσο.
Στους ασθενείς επετράπη να συνεχιστεί η καθορισμένη από τη μελέτη θεραπεία και μετά από την αρχική επιδείνωση σε περίπτωση συνεχιζόμενου κλινικού οφέλους σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας μπορούσαν να λάβουν ceritinib (διασταύρωση) σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου όπως αυτή καθορίζεται από τα κριτήρια RECIST επιβεβαιωμένης από την BIRC).
Η διάμεση διάρκεια των παρακολουθήσεων ήταν 16,5 μήνες (από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία αποκοπής) κατά την πρωτογενή ανάλυση.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της, επιδεικνύοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS σύμφωνα με την BIRC με υπολογιζόμενη μείωση κινδύνου κατά 51% στον κλάδο του ceritinib σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (βλ. Πίνακα 4και Εικόνα 3). Το όφελος του ceritinib στην PFS ήταν συνεπές σε διαφορετικές υποομάδες, περιλαμβανομένων ηλικίας, φύλου, φυλής, κατηγορίας καπνίσματος, κατάσταση απόδοσης ECOG και παρουσία εγκεφαλικών μεταστάσεων ή προηγούμενη ανταπόκριση στο crizotinib. Το όφελος στην PFS υποστηρίχθηκε περεταίρω από τη εκτίμηση του τοπικού ερευνητή και την ανάλυση του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) και του ποσοστού ελέγχου της νόσου (DCR).
Κατά την πρωτογενή ανάλυση τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση (OS) δεν ήταν ώριμα με 48 (41,7%) συμβάντα στο σκέλος του ceritinib και 50 (43,1%) συμβάντα στο σκέλος της χημειοθεραπείας να αντιστοιχούν στο 50% περίπου των απαιτούμενων συμβάντων για την τελική ανάλυση της OS. Επιπλέον, 81 ασθενείς (69,8%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας έλαβαν ακολούθως ceritinib ως πρώτη αντινεοπλασματική θεραπεία μετά τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας.
Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη Α2303 συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS παρουσιάζονται στην Εικόνα 3 και 4 αντίστοιχα.
Πίνακας 4 ASCEND-5 (Μελέτη A2303) – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με προηγουμένως υποβληθέντα σε θεραπεία ALK-θετικό μεταστατικό/προχωρημένο NSCLC (πρωτογενής ανάλυση)
| Ceritinib (N=115) | Χημειοθεραπεία(N=116) | |
| Διάρκεια παρακολούθησης | 16,5 | |
| Διάμεση (μήνες) (min – max) | (2,8 – 30,9) | |
| Επιβίωση χωρίς επιδείνωση (με βάση τηνBIRC)Αριθμός περιστατικών, n (%) | 83 (72,2%) | 89 (76,7%) |
| Διάμεσο, μήνες (95% CI) | 5,4 (4,1, 6,9) | 1,6 (1,4, 2,8) |
HR (95% CI)a 0,49 (0,36, 0,67)
Τιμή pβ <0,001
Συνολική επιβίωσηγ
| Αριθμός περιστατικών, n (%) | 48 (41,7%) | 50 (43,1%) |
| Διάμεσο, μήνες (95% CI) | 18,1 (13,4, 23,9) | 20,1 (11,9, 25,1) |
| HR (95% CI)α | 1,00 (0,67,1,49) | |
| Τιμή pβ | 0,496 | |
Ανταποκρίσεις του όγκου (based on BIRC) Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (95% CI)
Διάρκεια της ανταπόκρισης
39,1% (30,2, 48,7) 6,9% (3,0, 13,1)
| Αριθμός ανταποκρινομένων | 45 | 8 |
| Διάμεση, μήνεςδ (95% CI) | 6,9 (5,4, 8,9) | 8,3 (3,5, NE) |
| Εκτίμηση πιθανότητας χωρίς συμβάντα | 31,5% (16,7%, | 45,7% (6,9%, 79,5%) |
| σε 9 μήνεςδ (95% CI) | 47,3%) |
HR=αναλογία κινδύνου; CI=διάστημα εμπιστοσύνης; BIRC= Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, NE=μη υπολογίσιμο
α Με βάση την αναλογική ανάλυση διαστρωματωμένων κινδύνων Cox..
β Με βάση τη διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank test.
γ Η ανάλυση της OS δεν προσαρμόστηκε στην επίδραση της διασταύρωσης.
δ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier.
Εικόνα 3 ASCEND-5 (Μελέτη A2303) – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση όπως εκτιμήθηκε από την BIRC (πρωτογενής ανάλυση)
χρόνοι λογοκρισίας
ceritinib 750 mg (n/N = 83/115)
χημειοθεραπεία (n/N = 89/116)
Αναλογία κινδύνου = 0,49 95% CI (0,36; 0,67)
Kaplan-Meier Διάμεσα (95% CI) (Μήνες) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9)
Χημειοθεραπεία: 1,6 (1,4; 2,8)
Logrank τιμή p= <0,001
Πιθανότητα (%) μη εμφάνισης συμβάντων
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Χρόνος (Μήνες)
Αριθμός ασθενών που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο
| Χρόνος (μήνες) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 |
| Ceritinib 750 mg | 115 | 87 | 68 | 40 | 31 | 18 | 12 | 9 | 4 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| Χημειοθεραπεία | 116 | 45 | 26 | 12 | 9 | 6 | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Κατά την τελική ανάλυση της OS, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 110 μηνών, 102 (88,7%) ασθενείς είχαν πεθάνει στο σκέλος του ceritinib και 88 (75,9%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Η διάμεση OS ήταν 17,7 μήνες (95% CI: 14,2, 23,7) και 20,1 μήνες (95% CI: 11,9, 31,2) για το σκέλος του ceritinib και το σκέλος της χημειοθεραπείας αντίστοιχα. Δεν υπήρξε σημαντικά στατιστική διαφορά στην OS μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας (HR 1,29; 95% CI: 0,96, 1,72; p=0,955). Υπήρξε υψηλό ποσοστό πρώιμης διασταύρωσης, με 88 (76%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας να αλλάζουν σε λήψη ceritinib. Επιπλέον, οι ασθενείς και στα δύο σκέλη έλαβαν αντινεοπλασματικές θεραπείες επόμενης γραμμής, συμπεριλαμβανομένων άλλων αναστολέων ALK. Συνολικά η διασταύρωση και οι θεραπείες επόμενης γραμμής ήταν ένας σημαντικός παράγοντας σύγχυσης που θα μπορούσε να μείωσει οποιαδήποτε πιθανή διαφορά στην OS μεταξύ των σκελών θεραπείας.
Εικόνα 4 ASCEND-5 (Μελέτη A2303) – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση ανά σκέλος θεραπείας (τελική ανάλυση OS)
Πιθανότητα (%) μη εμφάνισης συμβάντων
Χρόνοι λογοκρισίας
Ceritinib 750 mg (n/N = 102/115)
Χημειοθεραπεία (n/N = 88/116)
Λόγος κινδύνου = 1,29 95% CI (0,96, 17,2)
Kaplan-Meier διάμεσα (95% CI) (μήνες) Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2, 23,7)
Χημειοθεραπεία: 20,1 (11,9, 31,2)
Logrank τιμή p= 0,955
Χρόνος (Μήνες) Ceritinib 750 mg Χημειοθεραπεία
Χρόνος (Μήνες)
Αριθμός ασθενών που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο
Στη μελέτη Α2303, 133 ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη (66 ασθενείς στο σκέλος του ceritinib και 67 ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας) αξιολογήθηκαν για ενδοκρανιακή ανταπόκριση από νευροακτινολόγο της BIRC σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST 1.1 (δηλ. έως 5 βλάβες στον εγκέφαλο). Η OIRR σε ασθενείς με μετρήσιμη εγκεφαλική νόσο κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία εκτίμηση μετά την έναρξη ήταν υψηλότερη στο σκέλος του ceritinib (35,3%, 95% CI: 14,2, 61,7) σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (5,0%, 95% CI: 0,1, 24,9). Η διάμεση PFS σύμφωνα με την BIRC με τη χρήση των κριτηρίων RECIST 1.1 ήταν μεγαλύτερη στον σκέλος του ceritinib σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας και στις δύο υποομάδες ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις και χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η διάμεση PFS σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν 4,4 μήνες (95% CI: 3,4, 6,2) έναντι 1,5 μήνα (95% CI: 1,3, 1,8) στα σκέλη ceritinib και χημειοθεραπείας αντίστοιχα με HR 0,54 (95% CI: , 0,80). Η διάμεση PFS σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν 8,3 μήνες (95% CI: 4,1, 14,0) έναντι 2,8 μηνών
(95% CI: 1,4, 4,1) στα σκέλη ceritinib και χημειοθεραπείας αντιστοίχως με HR 0,41 (95% CI: 0,24,
0,69).
Μελέτη βελτιστοποίησης της δόσης A2112 (ASCEND-8)
Η αποτελεσματικότητα του ceritinib 450 mg με τροφή αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική ανοικτή μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας A2112 (ASCEND-8). Συνολικά 147 ασθενείς με ALK-θετικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ceritinib 450 mg μία φορά την ημέρα με τροφή (N=73) ή ceritinib 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας (Ν=74). Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1, όπως αξιολογήθηκε από το BIRC.
Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού των ασθενών με ALK-θετικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, και στους δύο κλάδους, 450 mg με τροφή (N=73) και 750 mg σε κατάσταση νηστείας (N=74), ήταν: μέση ηλικία 54,3 και 51,3 έτη, ηλικία κάτω των 65 ετών (78,1% και 83,8%), θήλεις (56,2% και 47.3%), Καυκάσιοι (49,3% και 54,1%), Ασιάτες
(39,7% και 35,1), μη καπνιστές ή πρώην καπνιστές (90,4% και 95,9%), WHO PS 0 ή 1 (91,7% και
91,9%), ιστολογία αδενοκαρκινώματος (98,6% και 93,2%) και μεταστάσεις στον εγκέφαλο (32,9%
και 28,4%) αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την ASCEND-8 συνοψίζονται στον Πίνακα 5
παρακάτω.
Πίνακας 5 ASCEND-8 (Μελέτη A2112) – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ALK-θετικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ χωρίς προηγούμενη θεραπεία σύμφωνα με το BIRC
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Ceritinib 450 mg με τροφή(N=73) | Ceritinib 750 mg σε κατάσταση νηστείας (N=74) |
| Συνολικό ποσοστό | 57 (78,1) | 56 (75,7) |
| ανταπόκρισης (ORR: CR+PR),n (%) (95% CI)α | (66,9, 86,9) | (64,3, 84,9) |
CI: διάστημα εμπιστοσύνης
Πλήρης Ανταπόκριση (CR), Μερική Ανταπόκριση (PR) επιβεβαιωμένη μέσω επαναληπτικών αξιολογήσεων, οι οποίες διεξήχθησαν μετά το πέρας 4 εβδομάδων από την πρώτη εκπλήρωση των κριτηρίων ανταπόκρισης
Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης καθορίστηκε με βάση την εκτίμηση του BIRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1
α Ακριβές διωνυμικό διάστημα εμπιστοσύνης 95%
Μελέτες ενός σκέλους X2101 και A2201
Η χρήση του ceritinib στη θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό ΜΜΚΠ οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με έναν αναστολέα της ALK διερευνήθηκε σε δύο διεθνείς, πολυκεντρικές, ανοιχτού σχεδιασμού, φάσης 1/2 μελέτες ενός σκέλους (Μελέτη X2101 και Μελέτη A2201).
Στη Μελέτη X2101 συνολικά 246 ασθενείς με ALK-θετικό ΜΜΚΠ, έλαβαν θεραπεία με ceritinib στη δόση των 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας: 163 ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα της ALK και 83 ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αναστολέα της ALK. Από τους 163 ασθενείς με ALK-θετικό ΜΜΚΠ που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με έναν αναστολέα της ALK η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 24-80 έτη), 86,5% ήταν νεώτεροι των 65 ετών και 54% ήταν γυναίκες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Καυκάσιοι (66,3%) ή Ασιάτες (28,8%). Το 93,3% είχε αδενοκαρκίνωμα και 96,9%είτε δεν ήταν ποτέ καπνιστές είτε ήταν πρώην καπνιστές. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με ένα τουλάχιστον θεραπευτικό σχήμα πριν από την ένταξη στη μελέτη, και το 84,0% με δύο ή περισσότερα σχήματα.
Η Μελέτη Α2201 περιελάμβανε 140 ασθενείς, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει 1-3 γραμμές κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία ακολουθήθηκε από θεραπεία με crizotinib, και οι οποίοι είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με το crizotinib.Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 29-80 έτη), 87,1% των ασθενών ήταν νεώτεροι των 65 ετών και 50,0% ήταν γυναίκες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Καυκάσιοι (60,0%) ή Ασιάτες (37,9%). 92,1% των ασθενών είχε αδενοκαρκίνωμα.
Τα κύρια δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και για τις δύο μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Τα τελικά δεδομένα για την συνολική επιβίωση (OS) παρουσιάζονται για τη μελέτη A2201. Για τη μελέτη X2101 τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση (OS) δεν ήταν ώριμα κατά το χρόνο ανάλυσης.
Πίνακας 6 ALK-θετικός προχωρημένος ΜΜΚΠ - επισκόπηση των αποτελεσμάτων για την αποτελεσματικότητα από τις μελέτες X2101 και A2201
| Μελέτη X2101 ceritinib 750 mgN=163 | Μελέτη X2101 ceritinib 750 mgN=140 | |
| Διάρκεια παρακολούθησης | 10,2 | 14,1 |
| Διάμεση τιμή (μήνες) | (0,1 – 24,1) | (0,1 – 35,5) |
| (ελάχιστο - μέγιστο) | ||
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισηςΕρευνητής (95% CI) | 56,4% (48,5, 64,2) | 40,7% (32,5, 49,3) |
| BIRC(95% CI) | 46,0% (38,2, 54.0) | 35,7% (27,8, 44,2) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης* | ||
| Ερευνητής (μήνες, 95% CI) | 8,3 (6,8, 9,7) | 10,6 (7,4, 14,7) |
| BIRC (μήνες, 95% CI) | 8,8 (6,0, 13,1) | 12,9 (9,3, 18,4) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της | ||
| νόσου | ||
| Ερευνητής (μήνες, 95% CI) | 6,9 (5,6, 8,7) | 5,8 (5,4, 7,6) |
| BIRC (μήνες, 95% CI) | 7,0 (5,7, 8,7) | 7,4 (5,6, 10,9) |
| Συνολική επιβίωση(μήνες, 95% | 16,7 (14,8, NE) | 15,6 (13,6, 24,2) |
| CI) | ||
NE = δεν εκτιμάται
Μελέτη X2101: Ανταποκρίσεις που εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST,
έκδοση 1,0
Μελέτη A2201: Ανταποκρίσεις που εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST,
έκδοση 1,1*
*Περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με επιβεβαιωμένη CR, PR
Στις Μελέτες X2101 και A2201, εγκεφαλικές μεταστάσεις παρατηρήθηκαν στο 60,1%, και 71,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι αξιολογήσεις για ORR, DOR και PFS (από την BIRC) για ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη συμφωνήσαν με αυτές που αναφέρθηκαν για το συνολικό πληθυσμό σε αυτές τις μελέτες.
Μη αδενοκαρκινωματική ιστολογία
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες για τους ασθενείς με ALK-θετικό ΜΜΚΠ με ιστολογική εικόνα μη-αδενοκαρκινώματος.
Ηλικιωμένοι
Περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα είναι διαθέσιμα για ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα για ασθενείς ηλικίας άνω των 85 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ceritinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού σε καρκίνωμα των πνευμόνων (μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα) (βλ.
παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Τα μέγιστα επίπεδα του ceritinib στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται περίπου σε 4 έως 6 ώρες μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση στους ασθενείς. Η από του στόματος απορρόφηση υπολογίστηκε ότι είναι ≥25% με βάση τα ποσοστά μεταβολιτών στα κόπρανα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ceritinib δεν έχει προσδιοριστεί.
Η συστηματική έκθεση του ceritinib αυξήθηκε όταν χορηγείται μαζί με τροφή. Οι τιμές της AUCinf του ceritinib ήταν περίπου 58% και 73% υψηλότερες (Cmax περίπου 43% και 41% υψηλότερη) σε υγιή άτομα όταν μία εφάπαξ δόση 500 mg ceritinib χορηγήθηκε με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος (που περιείχε περίπου 330 θερμίδες και 9 γραμμάρια λίπους) και με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος, (που περιείχε περίπου 1.000 θερμίδες και 58 γραμμάρια λίπους) αντίστοιχα σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.
Σε μία μελέτη βελτιστοποίησης της δοσολογίας την A2112 (ASCEND-8) σε ασθενείς η οποία συνέκρινε ceritinib 450 mg ή 600 mg την ημέρα με τροφή (περίπου 100 έως 500 θερμίδες και 1,5 έως 15 γραμμάρια λίπους) με 750 mg την ημέρα σε κατάσταση νηστείας (δόση και διατροφική κατάσταση όπως εγκρίθηκαν αρχικά), δεν υπήρχε κλινικά ουσιώδης διαφορά στη συστημική έκθεση σταθερής κατάστασης του ceritinb για τον κλάδο των 450 mg με τροφή (Ν=36) σε σύγκριση με τον κλάδο των 750 mg σε κατάσταση νηστείας (Ν=31), με μικρές μόνο αυξήσεις κατά τη σταθερή κατάσταση AUC (90% CI) κατά 4% (-13%, 24%) και Cmax (90% CI) κατά 3% (-14%, 22%). Σε αντίθεση, η AUC σταθερής κατάστασης (90% CI) και Cmax (90% CI) για τον κλάδο των 600 mg με τροφή (N=30) αυξήθηκε κατά 24% (3%, 49%) και 25% (4%, 49%), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τον κλάδο των
750 mg σε κατάσταση νηστείας. H μέγιστη συνιστώμενη δόση του ceritinib είναι 450 mg
λαμβανόμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση του ceritinib σε ασθενείς, η έκθεση του πλάσματος στο ceritinib, όπως αποτυπώνεται στην Cmax και την AUClast, αυξήθηκε σε αναλογία με τη δόση σε εύρος δόσεων από 50 έως 750 mg σε κατάσταση νηστείας. Σε αντίθεση με τα δεδομένα για την εφάπαξ δόση, η συγκέντρωση προ της δόσης (Cmin) μετά από επαναλαμβανόμενη ημερήσια δοσολογία φάνηκε να αυξάνεται με τρόπο μεγαλύτερο από ότι ανάλογα με τη δόση.
Κατανομή
Η δέσμευση του ceritinib σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι περίπου 97% με τρόπο ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση, από τα 50 ng/ml έως τα 10.000 ng/ml. Το ceritinib διαθέτει επίσης ελαφρώς κατά προτίμηση κατανομή στα ερυθρά αιμοσφαίρια, σε σχέση με το πλάσμα, με μέση in vitro αναλογία αίμα/πλάσμα της τάξης του 1,35. In vitro μελέτες προτείνουν ότι το ceritinib είναι υπόστρωμα για την γλυκοπρωτεΐνη-P (Pgp), αλλά όχι για την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) ή για την πρωτεΐνη-2 πολλαπλής αντοχής (MRP2). Η in vitro προκύπτουσα παθητική διαπερατότητα του ceritinib προσδιορίστηκε ότι είναι χαμηλή.
Στους αρουραίους, το ceritinib διαπερνά τον ακέραιο αιματοεγκεφαλικό φραγμό με λόγο έκθεσης εγκεφάλου/αίματος (AUCinf) της τάξεως περίπου του 15%. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να σχετίζονται με το λόγο έκθεσης εγκεφάλου/αίματος στους ανθρώπους.
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το CYP3A ήταν το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στην μεταβολική κάθαρση του ceritinib.
Μετά από την εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιενεργού ceritinib σε δόση 750 mg σε κατάσταση νηστείας, το ceritinib ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα. Διαπιστώθηκε ότι συνολικά κυκλοφορούν στο πλάσμα 11 μεταβολίτες σε χαμηλά επίπεδα με μέση συνεισφορά στην ραδιοενεργή AUC της τάξης του ≤2,3% για κάθε μεταβολίτη. Τα κύρια μονοπάτια
βιομετασχηματισμού που εντοπίστηκαν σε υγιή άτομα περιέλαβαν μονοοξυγόνωση, O-απαλκυλίωση και N-φορμυλίωση. Τα δευτερεύοντα μονοπάτια βιομετασχηματισμού που αφορούν στα κύρια προϊόντα του βιομετασχηματισμού περιελάμβαναν τη γλυκουρονιδίωση και την αφυδρογόνωση.
Επίσης παρατηρήθηκε προσθήκη μίας θειολο-ομάδας στο O-απαλκυλιωμένο ceritinib. Αποβολή
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις ceritinib σε κατάσταση νηστείας, ο εμφανής γεωμετρικός μέσος φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής (T½) του ceritinib κυμαινόταν από 31 έως 41 ώρες στους ασθενείς σε εύρος δόσεων 400 έως 750 mg. Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσεων ceritinib οδηγεί σε επίτευξη σταθερής κατάστασης σε περίπου 15 ημέρες και στη συνέχεια παραμένει σταθερή, με γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης της τάξης του 6,2 μετά από 3 εβδομάδες ημερήσιας δοσολογίας. Η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ceritinib ήταν μικρότερη σε σταθερή κατάσταση (33,2 λίτρα/ώρα) μετά από ημερήσια χορήγηση δόσης των 750 mg σε σχέση με την εφάπαξ δόση των 750 mg από του στόματος (88,5 λίτρα/ώρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι το ceritinib εμφανίζει μη-γραμμική φαρμακοκινητική με την πάροδο του χρόνου.
Η κύρια οδός αποβολής του ceritinib και των μεταβολιτών του είναι με τα κόπρανα. Η ανάκτηση του αμετάβλητου ceritinib από τα κόπρανα αντιστοιχεί στο 68% μίας από του στόματος δόσης. Μόνο 1,3% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης ανακτάται στα ούρα
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης ceritinib (750 mg σε κατάσταση νηστείας) αξιολογήθηκε σε άτομα με ήπια (κατηγορία Child-Pugh A, N=8), μέτρια (κατηγορία Child-Pugh class B, N=7), ή σοβαρή (κατηγορία Child-Pugh C, N=7) ηπατική δυσλειτουργία και σε 8 υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η γεωμετρική μέση AUCinf (unbound AUCinf) του ceritinib αυξήθηκε κατά 18% (35%) και 2% (22%) σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Η γεωμετρική μέση AUCinf (unbound AUCinf) του ceritinib αυξήθηκε κατά 66% (108%) σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη φαρμακοκινητικής υπό σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η αποβολή του ceritinib μέσω των νεφρών είναι αμελητέα (1,3% της εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενης δόσης).
Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού 345 ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60 έως <90 ml/min), 82 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 to <60 ml/min) και 546 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (≥90 ml/min), οι εκθέσεις στο ceritinib ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, υποδεικνύοντας ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 ml/min) δεν συμπεριλήφθησαν στις κλινικές μελέτες του ceritinib (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου και της φυλής
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η φυλή δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ceritinib.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το ceritinib εκτιμήθηκε σε επτά κλινικές μελέτες με το ceritinib. Συνελέγησαν διαδοχικά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση για να
αξιολογηθεί η επίδραση του ceritinib στο διάστημα QT σε 925 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ceritinib 750 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση νηστείας. Μία ανάλυση κατηγορικής απόκλισης των δεδομένων του ΗΚΓ έδειξε νέο QTc >500 msec σε 12 ασθενείς (1,3%). Υπήρξαν 58 ασθενείς (6,3%) με αύξηση του QTc από την αρχική εκτίμηση >60 msec. Μία κεντρική ανάλυση τάσης των δεδομένων του QTc σε μέση συγκέντρωση σταθερής κατάστασης από τη Μελέτη A2301 το άνω όριο του αμφίπλευρου 90% CI για το QTc ήταν 15,3 msec αύξηση από την αρχική τιμή για το ceritinib στη δόση των 750 mg σε κατάσταση νηστείας. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι το ceritinib προκαλεί εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση του QTc (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZYKADIA 150MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου:
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, χαμηλής υποκατάστασης Μονονάτριο γλυκολικό άμυλο (τύπου Α)
Στεατικό μαγνήσιο Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο
Περίβλημα του καψακίου:
Ζελατίνη Ινδιογοτίνη (E132)
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Μελάνι εκτύπωσης
Κομμέα λάκκας (λευκασμένα, αποκηρωμένα) στιλβωμένα 45%
Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Πρoπυλεvoγλυκόλη Υδροξείδιο αμμωνίας 28%
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
PVC/ PCTFE (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο) – Κυψέλες αλουμινίου, οι οποίες περιέχουν 10 σκληρά καψάκια.
Συσκευασίες, οι οποίες περιέχουν 40, 90 ή 150 (3 συσκευασίες των 50) σκληρά καψάκια.
PVC/PE/PVDC (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυβινυλιδένιο χλωριούχο) – Κυψέλες αλουμινίου, οι οποίες περιέχουν 10 σκληρά καψάκια.
Συσκευασίες, οι οποίες περιέχουν 90 ή 150 (3 συσκευασίες των 50) σκληρά καψάκια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.