ZYNLONTA PD.C.S.INF 10MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZYNLONTA 10MG/VIAL
Το Zynlonta ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) και λέμφωμα από Β-κύτταρα υψηλού βαθμού κακοήθειας (HGBL), έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.
Το Zynlonta πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας έμπειρου στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Zynlonta είναι 0,15 mg/kg κάθε 21 ημέρες για 2 κύκλους, ακολουθούμενα από 0,075 mg/kg κάθε 21 ημέρες για τους επόμενους κύκλους έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με δεξαμεθαζόνη
Εκτός και αν αντενδείκνυται, πρέπει να χορηγείται δεξαμεθαζόνη 4 mg από του στόματος ή ενδοφλεβίως δις ημερησίως για 3 ημέρες, αρχής γενομένης την ημέρα πριν από τη χορήγηση του Zynlonta για τον μετριασμό των τοξικοτήτων που σχετίζονται με την πυρρολοβενζοδιαζεπίνη (PBD). Εάν η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης δεν ξεκινήσει την ημέρα πριν το Zynlonta, από του στόματος ή ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να ξεκινά τουλάχιστον 2 ώρες πριν από τη χορήγηση του Zynlonta.
Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις
Εάν παραλειφθεί μια προγραμματισμένη δόση του Zynlonta, αυτή θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό, ενώ το χρονοδιάγραμμα χορήγησης θα πρέπει να προσαρμόζεται προκειμένου να διατηρείται ένα μεσοδιάστημα 21 ημερών μεταξύ των δόσεων.
Τροποποίηση της δόσης
Για την τροποποίηση της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8), ανατρέξτε στον πίνακα 1 παρακάτω.
Πίνακας 1: Τροποποίηση της δόσης του Zynlonta λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαρύτητα | Τροποποίηση της δόσης |
| Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Ουδετεροπενία(βλ. παράγραφο 4.8) | Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων κάτω από 1 x 109/l | Προσωρινή διακοπή του Zynlonta έως ότου ο αριθμός ουδετερόφιλων να επιστρέψει σε 1 x 109/l ήυψηλότερο |
| Θρομβοπενία(βλ. παράγραφο 4.8) | Αριθμός αιμοπεταλίων κάτω από 50.000/mcl | Προσωρινή διακοπή του Zynlonta έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων να επιστρέψει σε 50.000/mcl ήυψηλότερο |
| Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Οίδημα ή εξίδρωμα (βλ. παράγραφο 4.8) | Βαθμού 2 ή υψηλότερου | Προσωρινή διακοπή του Zynlontaέως ότου η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερου |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8) | Βαθμού 3 ή υψηλότερου | Προσωρινή διακοπή του Zynlonta έως ότου η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμού 1 ή χαμηλότερου |
Εάν η χορήγηση καθυστερήσει για περισσότερες από 3 εβδομάδες λόγω τοξικότητας σχετιζόμενης με το Zynlonta, οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να είναι μειωμένες κατά 50%. Εάν η τοξικότητα απαιτεί μείωση της δόσης μετά τη δεύτερη δόση των 0,15 mg/kg (Κύκλος 2), ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει τη δόση των 0,075 mg/kg για τον Κύκλο 3.
Εάν η τοξικότητα επανεμφανιστεί μετά από δύο μειώσεις της δόσης μετά από μια ανεπιθύμητη ενέργεια, θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του Zynlonta.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Zynlonta σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Zynlonta σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Zynlonta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLCr 15 έως
29 ml/min). Η επίδραση της βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας και της νεφροπάθειας τελικού σταδίου, με ή χωρίς αιμοκάθαρση, στη φαρμακοκινητική της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης είναι άγνωστη.
Μπορεί να απαιτείται επιπλέον παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτούς τους ασθενείς όταν χορηγείται λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη.
Για την SG3199, τα δεδομένα που συλλέχθηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο (αρουραίος) υποδεικνύουν ελάχιστη νεφρική απέκκριση. Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST).
Το Zynlonta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST).
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Zynlonta προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση.
Η έγχυση χορηγείται σε διάστημα 30 λεπτών μέσω ενδοφλέβιας γραμμής.
Η εξαγγείωση του Zynlonta έχει συσχετιστεί με ερεθισμό, οίδημα, άλγος, ή/και ιστική βλάβη, που μπορεί να είναι βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.8). Το σημείο έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται για τυχόν υποδόρια διήθηση κατά τη διάρκεια χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος.
Το Zynlonta πρέπει να υφίσταται ανασύσταση και αραίωση με χρήση άσηπτης τεχνικής υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας. Πρέπει να χορηγείται με χρήση αποκλειστικής γραμμής έγχυσης η οποία διαθέτει αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης ενδιάμεσο ή πρόσθετο φίλτρο (μεγέθους πόρων 0,2 ή 0,22 μικρόμετρων) και καθετήρα.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ένα κυτταροτοξικό συστατικό, το οποίο προσδένεται ομοιοπολικά με το μονοκλωνικό αντίσωμα (βλ. ειδικές διαδικασίες χειρισμού και απόρριψης στην παράγραφο 6.6).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Εξίδρωμα και οίδημα
Σοβαρό εξίδρωμα και οίδημα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για νέο ή επιδεινούμενο οίδημα ή εξίδρωμα. Το Zynlonta θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για οίδημα ή εξίδρωμα Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου έως ότου υποχωρήσει η τοξικότητα. Θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο διαγνωστικής απεικόνισης σε ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα πλευριτικής συλλογής ή περικαρδιακής συλλογής, όπως νέα ή επιδεινούμενη δύσπνοια, πόνο στον θώρακα, ή/και ασκίτη, όπως διόγκωση της κοιλιάς και μετεωρισμό. Θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη ιατρική διαχείριση για το οίδημα ή τα εξιδρώματα
(βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με επιδεινούμενο εξίδρωμα ή οίδημα, οι οποίοι παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα αύξησης βάρους, βαριάς υπότασης, υπολευκωματιναιμίας ή/και αιμοσυγκέντρωσης (από αυξημένη αιμοσφαιρίνη/αιματοκρίτη κ.λπ.), θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο συνδρόμου αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων και να ξεκινά κατάλληλη ιατρική διαχείριση.
Μυελοκαταστολή
Η θεραπεία με το Zynlonta μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ή βαριάς μορφής μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένων της ουδετεροπενίας, της θρομβοπενίας και της αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.8).
Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος πριν από κάθε δόση του Zynlonta. Οι κυτταροπενίες μπορεί να απαιτήσουν συχνότερη παρακολούθηση μέσω εργαστηριακών εξετάσεων ή/και προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Zynlonta. Θα πρέπει να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικού παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, κατά περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.2).
Λοιμώξεις
Θανατηφόρες και σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και της σήψης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta
(βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν νέα ή επιδεινούμενα σημεία ή συμπτώματα που συνάδουν με λοίμωξη. Για λοίμωξη Βαθμού 3 ή 4, θα πρέπει να γίνεται προσωρινή διακοπή του Zynlonta έως ότου υποχωρήσει η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.2).
Φωτοευαισθησία και δερματικές αντιδράσεις
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta. Σε κλινικές μελέτες με το Zynlonta, χρησιμοποιήθηκαν από του στόματος και τοπικά κορτικοστεροειδή και αντικνησμώδης θεραπεία για την αντιμετώπιση των δερματικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για νέες ή επιδεινούμενες δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων φωτοευαισθησίας. Το Zynlonta θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση βαριάς μορφής (Βαθμού 3) δερματικών αντιδράσεων έως ότου αποδράμουν (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ελαχιστοποιούν ή να αποφεύγουν την έκθεση στο άμεσο φυσικό ή τεχνητό ηλιακό φως, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης μέσω των
παραθύρων. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να προστατεύουν το δέρμα τους από την έκθεση στο ηλιακό φως φορώντας ηλιοπροστατευτικό ρουχισμό ή/και χρησιμοποιώντας αντηλιακά προϊόντα. Αν αναπτυχθεί δερματική αντίδραση ή εξάνθημα, θα πρέπει να μελετηθεί το ενδεχόμενο διαβούλευσης με δερματολόγο (βλ. παράγραφο 5.3).
Τοξικότητα εμβρύου
Το Zynlonta μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα διότι περιέχει μια γονοτοξική ουσία (SG3199), η οποία επηρεάζει τα ενεργώς διαιρούμενα κύτταρα.
Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zynlonta και για 10 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zynlonta, και για 7 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Γονιμότητα
Σε μη κλινικές μελέτες, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη συσχετίστηκε με τοξικότητα των όρχεων, οπότε ενδέχεται να επηρεάσει δυσμενώς την ανδρική αναπαραγωγική ικανότητα και γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Πολυσορβικά
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,4 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε φιαλίδιο, το οποίο ισοδυναμεί με 0,2 mg/ml.
Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ανθρώπους για τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη, την ελεύθερη τεσιρίνη, την SG3199 και τους σχετιζόμενους μεταβολίτες.
Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές ΦΚ αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη και για τουλάχιστον 10 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Άνδρες
Λόγω της δυνητικής γονοτοξικότητας, οι άνδρες με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης σε έγκυο γυναίκα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής ζώων με τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη. Το Zynlonta μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα διότι περιέχει μια γονοτοξική ουσία (SG3199) και επηρεάζει τα ενεργώς διαιρούμενα κύτταρα. Το Zynlonta δεν πρέπει
να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός αν το δυνητικό όφελος για την γυναίκα υπερέχει του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Το Zynlonta δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.
Συνιστάται η διενέργεια τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη του Zynlonta. Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την παρουσία της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης ή της ουσίας SG3199 στο ανθρώπινο γάλα, σχετικά με τις επιδράσεις στο θηλάζον παιδί ή στην παραγωγή γάλακτος. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα παιδιά δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zynlonta και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Με βάση τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτό το φάρμακο θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να μελετήσουν το ενδεχόμενο διατήρησης και αποθήκευσης δειγμάτων σπερματοζωαρίων πριν από την έναρξη της θεραπείας.
ν
Το Zynlonta δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί κόπωση σε ασθενείς που λαμβάνουν λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη ήταν
γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (35,8%), ουδετεροπενία (34,9%), κόπωση (30,2%), αναιμία
(28,8%), θρομβοπενία (28,4%), ναυτία (26,5%), περιφερικό οίδημα (23,3%) και εξάνθημα (20,0%). Οι συχνότερες βαριάς μορφής ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ Βαθμού 3) ήταν ουδετεροπενία (24,2%),
γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (17,2%), θρομβοπενία (15,8%), αναιμία (11,6%) και λοιμώξεις
(9,8%).
Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (3,3%), κοιλιακό άλγος, δύσπνοια και πλευριτική συλλογή (1,9% έκαστη). Πνευμονική λοίμωξη προσδιορίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια που συσχετιζόταν με θανατηφόρο έκβαση (0,5%).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε απόσυρση της θεραπείας ήταν
γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (8,8%), περιφερικό οίδημα (2,8%), θρομβοπενία (1,9%), πλευριτική και περικαρδιακή συλλογή (1,4% έκαστη).
Η συχνότητα τροποποίησης ή προσωρινής διακοπής της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 47,4%. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (3,3%), ενώ οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστέρηση δόσης ήταν η γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (17,7%), η ουδετεροπενία (11,2%) και η θρομβοπενία (7,9%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε 215 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με Zynlonta με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης στη συνιστώμενη αρχική δόση (0,15 mg/kg) σε δύο μελέτες μονοθεραπείας, εκ των οποίων
145 ασθενείς συμμετείχαν στη Φάσης 2 βασική μελέτη ADCT-402-201 (LOTIS-2) και 70 ασθενείς συμμετείχαν στη Φάσης 1 μελέτη (ADCT-402-101). Αυτοί οι ασθενείς εκτέθηκαν στο Zynlonta κατά τη διάρκεια ενός διάμεσου διαστήματος 45 ημερών (εύρος 1 έως 569 ημέρες).
Εκτός και αν αναφέρεται διαφορετικά, οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων από όλα τα αίτια στις κλινικές μελέτες, όπου ένα ποσοστό των συμβάντων για μια ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να οφείλεται σε άλλα αίτια πέραν του φαρμακευτικού προϊόντος, όπως στη νόσο, σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή να οφείλεται σε μη σχετιζόμενα αίτια.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και ταξινομούνται, ανά συχνότητα, ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/ 1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για το Zynlonta σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL
| Κατηγορία/οργανικ ό σύστημα κατάMedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστής συχνότηταςδ |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πνευμονίαα (περιλαμβάνει την πνευμονική λοίμωξη) Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ΣήψηΛοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικούσυστήματος | |||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | Αναιμία Ουδετεροπενία Θρομβοπενία | Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές τουμεταβολισμού και της θρέψης | Μειωμένη όρεξη | Κατακράτηση υγρών | Υπερφόρτωση υγρών | |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Λήθαργος | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Περικαρδιακή συλλογή | Περικαρδίτιδα | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Πλευριτική συλλογή Δύσπνοιαβ |
| Κατηγορία/οργανικ ό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστής συχνότηταςδ |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Κοιλιακό άλγοςγ Διάρροια ΝαυτίαΈμετος Δυσκοιλιότητα | Ασκίτης | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Κνησμός Ερύθημα | Πομφολυγώδης δερματίτιδα Αντίδραση φωτοευαισθησίας Οίδημα προσώπου Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Κνησμώδες εξάνθημαΥπερμελάγχρωση του δέρματος | Φλυκταινώδες εξάνθημα | Τελαγγειεκτα σία Φυσαλίδα Εξάνθημα φυσαλιδώδες Δερματική κολλαγονική αγγειοπάθειαε |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αυχεναλγία Άλγος στα άκρα Οσφυαλγία Μυοσκελετικό άλγοςΜυαλγία Μυοσκελετικόθωρακικό άλγος | Μυοσκελετικ ή δυσφορία Δυσφορία στα άκρα | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Περιφερικό οίδημα Κόπωση | Οίδημα προσώπου Αδυναμία Περιφερικό οίδημα ΔιόγκωσηΜη καρδιακό θωρακικό άλγος | Γενικευμένο οίδημα Οίδημα | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | γ-γλουταμυλοτρανσ φεράση αυξημένη Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Αλανινική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Αλκαλική φωσφατάσηαίματος αυξημένη | |||
| α Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με Βαθμό 5β Η δύσπνοια περιλαμβάνει τη δύσπνοια και τη δύσπνοια προσπαθείαςγ Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος, την κοιλιακή δυσφορία, το άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και το άλγος άνω κοιλιακής χώραςδ Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου έχουν προσδιοριστεί από τις αναφορές μετά την κυκλοφορία του Zynlonta. Λόγω του ότι αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονταιοικειοθελώς από έναν πληθυσμό ακαθόριστου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους ή η θεμελίωση αιτιώδους σχέσης με την έκθεση στο φάρμακο. | ||||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εξίδρωμα και οίδημα
Σοβαρό εξίδρωμα και οίδημα εμφανίστηκε σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta. Βαθμού ≥ 3 οίδημα και εξίδρωμα εμφανίστηκαν στο 5,6% των ασθενών. Βαθμού 3 ή 4 περικαρδιακή συλλογή εμφανίστηκε στο 1,4% των ασθενών. Βαθμού 3 πλευριτική συλλογή εμφανίστηκε στο 2,8%, Βαθμού 3 περιφερικό οίδημα και ασκίτης στο 1,4% έκαστο, και Βαθμού 3 περιφερική διόγκωση στο 0,5% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Το εξίδρωμα και το οίδημα οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας στο 5,1% των ασθενών. Δεν υπήρξαν θανατηφόρα συμβάντα εξιδρώματος ή οιδήματος. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση για το Βαθμού ≥ 3 εξίδρωμα και οίδημα ήταν 115 ημέρες και 101 ημέρες, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).
Μυελοκαταστολή
Η θεραπεία με το Zynlonta μπορεί να προκαλέσει βαριάς μορφής μυελοκαταστολή. Βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία εμφανίστηκε στο 24,2%, Βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία στο 15,8% και Βαθμού 3 ή 4 αναιμία στο 11,6% των ασθενών. Εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε στο 3,3% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Η θρομβοπενία και η ουδετεροπενία οδήγησαν σε οριστική διακοπή της
θεραπείας στο 1,9% και το 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση για την ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, τη θρομβοπενία και την αναιμία ήταν 36,0 ημέρες, 28,5 ημέρες και 22,0 ημέρες, αντίστοιχα (βλ παράγραφο 4.4).
Λοιμώξεις
Θανατηφόρες και σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και της σήψης, εμφανίστηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta. Βαθμού ≥ 3 λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 9,8% των ασθενών με σχετιζόμενη θανατηφόρο λοίμωξη στο 0,5% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Οι λοιμώξεις οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας στο 0,9% των ασθενών.
Δερματικές αντιδράσεις
Βαριάς μορφής δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta. Βαθμού 3 δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 3,7% των ασθενών και συμπεριλάμβαναν αντίδραση φωτοευαισθησίας (1,4%), εξάνθημα (0,9%), εξάνθημα φλυκταινώδες (0,5%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (0,5%), και ερύθημα (0,5%) (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπήρξαν δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 4 ή Βαθμού 5. Τρεις (3) ασθενείς (1,4%) διέκοψαν οριστικά το Zynlonta λόγω δερματικών αντιδράσεων Βαθμού 1-2, ενώ κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά το Zynlonta λόγω βαριάς μορφής δερματικής αντίδρασης. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αντιδράσεων φωτοευαισθησίας Βαθμού 3 ήταν 32,0 ημέρες και για τις δερματικές αντιδράσεις μη φωτοευαισθησίας Βαθμού 3 ήταν 56,0 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.4).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Zynlonta. Σε κλινικές μελέτες με το Zynlonta, χρησιμοποιήθηκαν από του στόματος και τοπικά κορτικοστεροειδή και αντικνησμώδης θεραπεία για την αντιμετώπιση των δερματικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
Παθολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας βαθμού βαρύτητας ≥ 3 παρουσιάστηκαν στο 19,5% των ασθενών, με βαθμού 3 ή 4 γ-γλουταμυλοτρανσφεράση (GGT) αυξημένη στο 17,2% των ασθενών. Η αύξηση της GGT οδήγησε σε καθυστέρηση της δόσης, μείωση της δόσης και απόσυρση της θεραπείας στο 17,7%, το 3,3% και το 8,8% των ασθενών, αντίστοιχα. Βαθμού 3 αλανινική αμινοτρανσφεράση αυξημένη παρουσιάστηκε στο 2,8%, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη στο 1,4% και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη στο 0,9% των ασθενών. Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος παρατηρήθηκε στο 2,8% των ασθενών με βαθμό 3 να παρουσιάζεται στο 1,4% των ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZYNLONTA 10MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX22
Μηχανισμός δράσης
Η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου (ADC) που στοχεύει την CD19. Το τμήμα του μονοκλωνικού IgG1 κάππα αντισώματος δεσμεύεται στην ανθρώπινη CD19, μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων της B σειράς. Το μικρομοριακό τμήμα είναι η SG3199, ένα διμερές PBD και αλκυλιούντα παράγοντα.
Αφού δεσμευτεί στην CD19, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη εσωτερικεύεται και ακολουθεί η απελευθέρωση της SG3199 μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης. Η απελευθερωμένη SG3199 δεσμεύεται στη μικρή αύλακα του DNA και σχηματίζει υψηλής κυτταροτοξικότητας διακλωνικές διασυνδέσεις DNA, επάγοντας στη συνέχεια τον κυτταρικό θάνατο.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η υψηλότερη έκθεση στην λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη στον Κύκλο 1 συσχετίστηκε με υψηλότερη αποτελεσματικότητα στο εύρος δόσης 0,015-0,2 mg/kg (0,1 έως 1,33 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Η υψηλότερη έκθεση στην λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη στον Κύκλο 1 συσχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού ≥ 2, συμπεριλαμβανομένων ανεπιθύμητων ενεργειών στο δέρμα και τα νύχια, ανωμαλιών στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και αυξημένης γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση
Στη μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση των 0,15 mg/kg κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και του Κύκλου 2, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη δεν προκαλεί μεγάλες μέσες αυξήσεις (δηλ. > 20 msec) στο διάστημα QTc.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Zynlonta αξιολογήθηκε στην ADCT-402-201 (LOTIS-2), μια ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη σε 145 ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) μετά από τουλάχιστον 2 προηγούμενα συστηματικά θεραπευτικά σχήματα. Η μελέτη δεν συμπεριλάμβανε ασθενείς με ογκώδη νόσο (οριζόμενη ως η ύπαρξη οποιουδήποτε όγκου ≥ 10 cm στη μεγαλύτερη διάσταση), λόγω του χαμηλότερου ποσοστού ανταπόκρισης, και ενεργό λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι
ασθενείς λάμβαναν Zynlonta 0,15 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες για 2 κύκλους και, στη συνέχεια, 0,075 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες για τους επόμενους κύκλους. Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία για
1 έτος, ή για μεγαλύτερο διάστημα εάν αποκόμιζαν κλινικό όφελος, ή έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Μεταξύ των 145 ασθενών που λάμβαναν Zynlonta, ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 3 (εύρος
1 έως 26), με το 60% να λαμβάνει τρεις ή περισσότερους κύκλους και το 34% να λαμβάνει πέντε ή περισσότερους κύκλους. Δώδεκα (12) ασθενείς υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αμέσως μετά τη θεραπεία με το Zynlonta.
Αναφορικά με τους 145 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, η διάμεση ηλικία ήταν τα 66 έτη (εύρος 23 έως 94), ενώ το 14% ήταν 75 ετών και άνω, το 59% ήταν άνδρες, και το 94% είχε κατάσταση απόδοσης σύμφωνα με τη Συνεργατική ογκολογική ομάδα ανατολικών πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) της τάξης του 0 έως 1. Η φυλή αναφέρθηκε στο 97% των ασθενών. Εξ αυτών των ασθενών, το 90% ήταν λευκοί, το 3% ήταν μαύροι και το 2% ήταν ασιάτες. Η διάγνωση ήταν DLBCL χωρίς ειδικά χαρακτηριστικά (NOS) στο 88% (συμπεριλαμβανομένου 20% με DLBCL από λέμφωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας) και λέμφωμα από B-κύτταρα υψηλού βαθμού κακοήθειας στο 7%. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3 (εύρος 2 έως 7). Το 43% των ασθενών έλαβε 2 προηγούμενες θεραπείες ενώ το 24% έλαβε 3 προηγούμενες θεραπείες και το 32% έλαβε πάνω από 3 προηγούμενες θεραπείες. Το 63% είχε ανθεκτική νόσο, το 17% είχε προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων και το 9% είχε προηγούμενη θεραπεία Τ-λεμφοκυττάρων που φέρουν χιμερικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη εξεταστική επιτροπή (IRC) με χρήση των κριτηρίων Lugano του 2014 (Πίνακας 3). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 7,8 μήνες (εύρος 0,3 έως 31).
Πίνακας 3: Στοιχεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | ZynlontaN = 145 |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης από την IRCα, (95% CI) | 48,3% (39,9, 56,7) |
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (95% CI) | 24,8% (18,0, 32,7) |
| Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση (εύρος), μήνες | 1,3 (1,1, 8,1) |
| Διάρκεια συνολικής ανταπόκρισης | N = 70 |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | 13,4 (6,9, ΜE) |
| CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ΜE = μη εκτιμήσιμοα IRC = ανεξάρτητη εξεταστική επιτροπή με χρήση των κριτηρίων Lugano του 2014 | |
Ανοσογονικότητα
Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσοαπάντησης στους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη. Στη μελέτη ADCT-402-201 (LOTIS-2), 0 από τους 134 ασθενείς είχαν θετικό αποτέλεσμα εξέτασης για αντισώματα έναντι της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης μετά τη θεραπεία.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Από τους 145 ασθενείς με λέμφωμα από μεγάλα B-κύτταρα οι οποίοι έλαβαν Zynlonta στη μελέτη ADCT-402-201 (LOTIS-2), το 55% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zynlonta σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του μη Hodgkin λεμφώματος από Β-κύτταρα (B-NHL) (βλέπε
παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Έγκριση υπό όρους
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Η έκθεση στην λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη στην εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία στον Κύκλο 2 και σε σταθερή κατάσταση παρατίθεται στον Πίνακα 4. Η τιμή Cmax της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 39,0% χαμηλότερη από την τιμή Cmax μετά τη δεύτερη δόση. Ο χρόνος έως την επίτευξη σταθερής κατάστασης ήταν περίπου 15 εβδομάδες.
Πίνακας 4: Παράμετροι έκθεσης στη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη
| Χρόνος | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • ημέρα/ml) |
| Κύκλος 2 | 2 795 (36,4%) | 22 082 (46,0%) |
| Σταθερή κατάσταση | 1 705 (31,6%) | 16 265 (34,9%) |
Cmax = Μέγιστη προβλεπόμενη συγκέντρωση στον ορό, AUCtau = Περιοχή κάτω από την καμπύλη εντός του διαστήματος χορήγησης δόσεων.
Τα δεδομένα παρουσιάζονται με τη μορφή γεωμετρικού μέσου όρου και συντελεστή μεταβλητότητας (%CV)
Απορρόφηση
Το Zynlonta χορηγείται με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (CV%) του όγκου κατανομής της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης ήταν 7,14 (22,9%) l.
Μελέτες in vitro
Η SG3199 είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), αλλά όχι και της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP), του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, του OATP1B3 ή του οργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT)1.
Η SG3199 δεν αναστέλλει την P-gp, την BCRP, το OATP1B1, το OATP1B3, τον οργανικό ανιοντικό μεταφορέα (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, την πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1, την MATE2-K ή την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP) στις κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις μη συζευγμένης SG3199.
Μεταβολισμός/βιομετασχηματισμός
Το τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης αναμένεται να μεταβολιστεί σε μικρά πεπτίδια μέσω καταβολικών οδών. Η μικρομοριακή κυτταροτοξίνη, η SG3199, μεταβολίζεται από το CYP3A4/5 in vitro.
Μελέτες in vitro
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP): Η SG3199 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4/5 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις μη δεσμευμένης SG3199.
Αποβολή
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (CV%) κάθαρσης της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου από τα 0,34 l/ημέρα (53,2%) μετά από μία μόνο δόση στα 0,26 l/ημέρα (37,2%) στη σταθερή κατάσταση. Ο μέσος (τυπική απόκλιση) χρόνος ημιζωής της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης ήταν 15,8 (6,26) ημέρες στον Κύκλο 1 και 20,5 (5,72) ημέρες σε σταθερή κατάσταση.
Απέκκριση
Οι κύριες οδοί αποβολής της SG3199 δεν έχουν μελετηθεί στον άνθρωπο. Δεδομένα που συλλέχθηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο (αρουραίος) υποδεικνύουν ελάχιστη νεφρική απέκκριση. Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης με βάση την ηλικία (20 - 94 ετών), το φύλο, τη φυλή (λευκή έναντι μαύρης), το σωματικό βάρος (42,1 έως 160,5 kg), την κατάσταση ECOG (0 έως 2) ή την ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως < 90 ml/min με χρήση της εξίσωσης Cockcroft-Gault).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η κάθαρση της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως < 90 ml/min με χρήση της εξίσωσης Cockcroft-Gault) δεν διέφερε σημαντικά από αυτήν σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Για την SG3199, δεδομένα που συλλέχθηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο (αρουραίος) υποδεικνύουν ελάχιστη νεφρική απέκκριση. Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, ή ολική χολερυθρίνη
>1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση της μη δεσμευμένης SG3199. Ωστόσο, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης.
Το Zynlonta δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτριας ή βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZYNLONTA 10MG/VIAL
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται ούτε να χορηγείται με τη μορφή έγχυσης μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
6 χρόνια Ανασυσταθέν διάλυμα
Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 4 ώρες στο ψυγείο (2 ℃ - 8 ℃) ή τις 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 ℃ - 25 ℃), εκτός αν η ανασύσταση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες. Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταθέντος διαλύματος έχει καταδειχθεί για έως και 4 ώρες στο ψυγείο (2 ℃ - 8 ℃) ή 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 ℃ - 25 ℃).
Αραιωµένο διάλυµα
Από μικροβιολογικής άποψης, το παρασκευασθέν διάλυμα για έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στο ψυγείο
(2 ℃ - 8 ℃) ή τις 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 ℃ - 25 ℃), εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες. Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του παρασκευασθέντος διαλύματος για έγχυση έχει καταδειχθεί για έως και 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 ℃ - 25 ℃).
Μη χρησιμοποιείτε το φαρμακευτικό προϊόν αν υπάρχει υπέρβαση των ορίων συνθηκών φύλαξης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ℃ – 8 ℃). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί, για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο (διαφανές γυαλί τύπου 1) με πώμα εισχώρησης (καουτσούκ με επικάλυψη από φθοριούχο πολυμερές), με σφράγιση από αλουμίνιο με πλαστικό αποσπώμενο πώμα το οποίο περιέχει 10 mg λονκαστουξιμάμπης τεσιρίνης. Μέγεθος συσκευασίας ενός φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Γενικές προφυλάξεις
Το Zynlonta περιέχει ένα κυτταροτοξικό τμήμα και θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χρήση κυτταροτοξικών παραγόντων. Θα πρέπει να εφαρμόζονται διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισμό και απόρριψη αντινεοπλασματικών και κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Θα πρέπει να ακολουθείται κατάλληλη άσηπτη τεχνική κατά τον χειρισμό αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.
Το ανασυσταθέν προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά και προορίζεται για μία μόνο δόση.
Το Zynlonta πρέπει να υφίσταται ανασύσταση με χρήση στείρου ύδατος για ενέσιμα και να αραιώνεται σε σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης ο οποίος περιέχει 5% γλυκόζη πριν από τη χορήγηση.
Τόσο το ανασυσταθέν διάλυμα όσο και το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση δεν θα πρέπει να καταψύχονται ούτε να εκτίθενται στο άμεσο ηλιακό φως.
Υπολογισμός δόσης
Υπολογίστε τη συνολική απαιτούμενη δόση (mg) με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς και τη συνταγογραφηθείσα δόση (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Για την επίτευξη της υπολογισθείσας δόσης μπορεί να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια.
Ανασύσταση της κόνεως για πυκνό σκεύασμα
-
Πραγματοποιήστε ανασύσταση κάθε φιαλιδίου κόνεως για πυκνό σκεύασμα χρησιμοποιώντας 2,2 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα με τη ροή του υγρού να κατευθύνεται προς το εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου για να λάβετε τελική συγκέντρωση 5 mg/ml.
-
Στροβιλίστε απαλά το φιαλίδιο μέχρι ότου η κόνις να διαλυθεί πλήρως. Μην ανακινείτε.
-
Επιθεωρήστε το ανασυσταθέν διάλυμα για σωματίδια και χρωματική αλλοίωση. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές ως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο. Μην το χρησιμοποιείτε αν το ανασυσταθέν διάλυμα είναι αποχρωματισμένο, θολό ή περιέχει ορατά σωματίδια.
-
Απορρίπτετε το μη χρησιμοποιημένο φιαλίδιο μετά την ανασύσταση εάν έχει γίνει υπέρβαση του συνιστώμενου χρόνου φύλαξης.
Αραίωση σε σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης
-
Αναρροφήστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος από το φιαλίδιο με χρήση αποστειρωμένης σύριγγας. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα που απομένει στο φιαλίδιο.
-
Προσθέστε τον υπολογισμένο όγκο δόσης του ανασυσταθέντος διαλύματος του Zynlonta σε έναν σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης των 50 ml που περιέχει 5% γλυκόζη.
-
Αναμείξτε απαλά τον σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης αναστρέφοντας αργά τον σάκο. Μην ανακινείτε.
-
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Zynlonta και των σάκων ενδοφλέβιας έγχυσης με υλικά που έρχονται σε επαφή με το προϊόν όπως πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), πολυολεφίνη (PO) και PAB (συμπολυμερές αιθυλενίου και προπυλενίου).
-
Το Zynlonta πρέπει να χορηγείται με χρήση αποκλειστικής γραμμής έγχυσης η οποία διαθέτει ένα αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης ενδιάμεσο ή πρόσθετο φίλτρο (μεγέθους πόρων 0,2 ή 0.22 μικρόμετρων) και καθετήρα.
Απόρριψη
Το Zynlonta προορίζεται για μία μόνο χρήση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.