ZYNQUISTA F.C.TAB 200MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZYNQUISTA 200MG/TAB
Το Zynquista ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) ≥ 27 kg/m2, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη βέλτιστη αγωγή με ινσουλίνη.
Η θεραπεία με το Zynquista θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg σοταγλιφλοζίνης άπαξ ημερησίως πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας. Μετά από τουλάχιστον τρεις μήνες, εάν απαιτείται πρόσθετος γλυκαιμικός έλεγχος, στους ασθενείς που ανέχονται τη σοταγλιφλοζίνη στη δόση των 200 mg, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 400 mg άπαξ ημερησίως.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη 200 mg και πριν από την αύξηση της δόσης της σοταγλιφλοζίνης στα 400 mg:
-
Θα πρέπει να αξιολογηθούν οι παράγοντες κινδύνου για διαβητική κετοξέωση (ΔΚΟ) και θα πρέπει να διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα των κετονών είναι φυσιολογικά. Εάν τα επίπεδα των κετονών είναι αυξημένα (β- υδροξυβουτυρικό οξύ στο αίμα (τιμή BHB) μεγαλύτερη από 0,6 mmol/L ή κετόνες ούρων με ένα συν (+)) , η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να ξεκινά και η δόση της σοταγλιφλοζίνης δεν θα πρέπει να αυξάνεται στα 400 mg έως ότου τα επίπεδα των κετονών επανέλθουν στο φυσιολογικό (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Συνιστάται οι ασθενείς να πραγματοποιούν αρκετές μετρήσεις των αρχικών επίπεδων των κετονών στο αίμα ή στα ούρα σε διάστημα μίας έως δύο εβδομάδων πριν από την έναρξη της
θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη και να εξοικειωθούν με το πώς οι συμπεριφορές τους και οι συνθήκες επηρεάζουν τα επίπεδα κετονών τους.
-
Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε θέση να πραγματοποιούν καθημερινά αυτοδιαχείριση των ζητημάτων της νόσου τους στα οποία περιλαμβάνονται η αυτό-παρακολούθηση της γλυκόζης και των κετονών.
-
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σε μία ειδική εκπαιδευτική συνάντηση σχετικά με τον κίνδυνο της ΔΚΟ, πώς να αναγνωρίζουν τους παράγοντες κινδύνου της ΔΚΟ, τα σημεία ή τα συμπτώματα, πώς και πότε να παρακολουθούν τα επίπεδα των κετονών και ποιες ενέργειες θα πρέπει να κάνουν όταν τα επίπεδα των κετονών είναι αυξημένα (βλ. παράγραφο 4.4)
-
Συνιστάται η διόρθωση στη μείωση όγκου πριν από την έναρξη θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη σε ασθενείς με αυτήν την κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.4).
Η σοταγλιφλοζίνη πρέπει να χορηγείται μόνο ως πρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη. Για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας με την πρώτη δόση της σοταγλιφλοζίνης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η μείωση κατά 20% στην πρώτη γευματική bolus ινσουλίνη.
Οι επόμενες δόσεις bolus θα πρέπει να προσαρμόζονται εξατομικευμένα με βάση τα αποτελέσματα της γλυκόζης αίματος. Κατά την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης δεν συνιστάται μείωση της βασικής ινσουλίνης. Ακολούθως, η βασική ινσουλίνη θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τα αποτελέσματα της γλυκόζης αίματος. Εφόσον χρειάζεται η μείωση της δόσης της ινσουλίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή έτσι ώστε να αποφευχθεί η κέτωση και η ΔΚΟ.
Παρακολούθηση των κετονών κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Κατά τη διάρκεια της πρώτης ή δεύτερης εβδομάδας θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη, τα επίπεδα των κετονών θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτική βάση.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Μετά την έναρξη της θεραπείας, η συχνότητα ελέγχου των επιπέδων των κετονών (στο αίμα ή στα ούρα) θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τον τρόπο ζωής και/ή τους παράγοντες κινδύνου του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τις ενέργειες που θα πρέπει να ακολουθήσουν εάν τα επίπεδα των κετονών είναι αυξημένα. Οι συνιστώμενες ενέργειες περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1. Η μέτρηση των επιπέδων των κετονών στο αίμα προτιμάται σε σχέση με τη μέτρηση στα ούρα.
Πίνακας 1: Ενέργειες σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων κετονών
Κλινική εικόνα Κετόνη αίματος (β υδροξυβουτυρικό) Κετόνη ούρων Ενέργειες Κετοναιμία ή κετονουρία 0.6-1.5 mmol/L Ίχνη ή Μικρή+ Ο ασθενής μπορεί να χρειαστεί να λάβει επιπλέον ινσουλίνη ταχείας δράσης και να πιεί νερό. Θα πρέπει να ληφθούν επιπλέον υδατάνθρακες εάν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι φυσιολογικά ή χαμηλά.Τα επίπεδα των κετονών θα πρέπει να μετρηθούν ξανά μετά από δύο ώρες. Να ελέγχετε συχνά τα επίπεδα γλυκόζης για την αποφυγή υπεργλυκαιμίας ή υπογλυκαιμίας.Ο ασθενής θα πρέπει αμέσως να ζητά ιατρική συμβουλή και να σταματήσει να λαμβάνεισοταγλιφλοζίνη εάν τα επίπεδα παραμένουν και εμφανίζονται συμπτώματα. Επικείμενη ΔΚΟ > 1.5-3.0 mmol/L Μέτρια++ Ο ασθενής θα πρέπει αμέσως να ζητήσει ιατρική συμβουλή και να σταματήσει να λαμβάνει σοταγλιφλοζίνη.Ο ασθενής μπορεί να χρειαστεί να λάβει επιπλέον ινσουλίνη ταχείας δράσης και να πιεί νερό. Θα πρέπει να ληφθούν επιπλέον υδατάνθρακες εάν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι φυσιολογικά ή χαμηλά.Τα επίπεδα των κετονών θα πρέπει να μετρηθούν ξανά μετά από δύο ώρες. Να ελέγχετε συχνά τα επίπεδα γλυκόζης για την αποφυγή υπεργλυκαιμίας ή υπογλυκαιμίας. Πιθανή ΔΚΟ > 3.0 mmol/L Μεγάλη έως πολύ μεγάλη+++ / ++++ Ο ασθενής θα πρέπει να πάει στα επείγοντα χωρίς καθυστέρηση και να σταματήσει τη λήψη σοταγλιφλοζίνης.Ο ασθενής μπορεί να χρειαστεί να λάβει επιπλέον ινσουλίνη ταχείας δράσης και να πιεί νερό. Θα πρέπει να ληφθούν επιπλέον υδατάνθρακες εάν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι φυσιολογικάή χαμηλά. Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής θυμηθεί τη δόση που παρέλειψε. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας.
Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η νεφρική λειτουργία και ο αυξημένος κίνδυνος μείωσης του όγκου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με τη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η έναρξη της θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη δε συνιστάται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης και σε περιοδική βάση μετέπειτα (βλ. παράγραφο 4.4).
Η έναρξη της σοταγλιφλοζίνης δε συνιστάται όταν ο eGFR είναι μικρότερος από 60ml/min/1,73 m2 και θα πρέπει να διακόπτεται αν ο eGFR είναι σταθερά χαμηλότερος από 45 mL/min/1,73 m2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).Η σοταγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσου τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση καθώς δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η σοταγλιφλοζίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σοταγλιφλοζίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Η σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος άπαξ ημερησίως πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Διαβητική κετοξέωση
Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ΔΚΟ. Στις κλινικές μελέτες (συγκεντρωτικά δεδομένα δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 52 εβδομάδων) της σοταγλιφλοζίνης, η επίπτωση διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ) ήταν υψηλότερη στην ομάδα θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8) .
Πριν την έναρξη θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη
Πριν από την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης ΔΚΟ.
Η σοταγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να ξεκινά όταν οι ασθενείς βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης DKA όπως:
-
Ασθενείς με μειωμένες ανάγκες ινσουλίνης
-
Ασθενής που δεν λαμβάνει τη βέλτιστη δόση ινσουλίνης ή έχει πρόσφατα ζητήματα σχετικά με τη συμμόρφωση ή επαναλαμβανόμενα λάθη με τη δοσολογία της ινσουλίνης και που δεν είναι πιθανό να διατηρήσει σταθερή δοσολογία ινσουλίνης.
-
Ασθενείς με πρόσφατο ή επαναλαμβανόμενο ιστορικό ΔΚΟ (πχ 1 επεισόδιο τους τελευταίους 3
μήνες ή περισσότερα από 1 επεισόδια τους τελευταίους 6 μήνες).
-
Ασθενείς με αυξημένες ανάγκες για ινσουλίνη εξαιτίας οξείας νόσου ή χειρουργικής επέμβασης.
-
Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα κετονών (τιμή ΒΗΒ μεγαλύτερη από 0,6 mmol/L ή με κετόνες ούρων 1 συν (+)). Εάν οι κετόνες είναι αυξημένες (τιμή ΒΗΒ μεγαλύτερη από 0,6 mmol/L), δεν θα πρέπει να ξεκινά η θεραπεία με τη σοταγλιφλοζίνη μέχρι τα επίπεδα των κετονών να επανέλθουν στο φυσιολογικό (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Ασθενείς που δεν μπορούν ή δεν θέλουν να παρακολουθήσουν τα επίπεδα των κετονών.
-
Ασθενείς που επιμένουν να ακολουθούν περιορισμούς στη λήψη θερμίδων, υδατανθράκων ή βρίσκονται σε κετογονική δίαιτα ή που χρόνια υποδοσολογούν την ινσουλίνη (πχ ώστε να διατηρούνται σε λιπολυτική κατάσταση).
-
Ασθενείς με υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ ή που χρησιμοποιούν παράνομα φάρμακα.
Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν αντλία έγχυσης ινσουλίνης έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΔΚΟ και θα πρέπει να είναι έμπειροι με τη χρήση της αντλίας, με τις κοινές στρατηγικές αντιμετώπισης προβλημάτων όταν συμβαίνουν διακοπές στην παροχή ινσουλίνης μέσω της αντλίας (προβλήματα με το σημείο εισόδου, φραγμένο σωληνάριο, άδειο ρεζερβουάρ κλπ) και την χρήση επιπρόσθετων ενέσεων ινσουλίνης με πένα ή σύριγγα όπου απαιτείται σε περίπτωση βλάβης της αντλίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να μετρούν τα επίπεδα των κετονών τρεις με τέσσερεις ώρες μετά από την αλλαγή των υλικών στην αντλία. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν αντλία θα πρέπει επίσης να ελέγχουν τα επίπεδα των κετονών τους κάθε φορά που υπάρχει υποψία διακοπής στην παροχή ινσουλίνης άσχετα από τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Οι ενέσεις ινσουλίνης θα πρέπει να γίνονται εντός 2 ωρών από μία ανεξήγητα υψηλή τιμή γλυκόζης αίματος και η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν οι κετόνες παραμένουν υψηλές ακολουθείστε τις οδηγίες που δόθηκαν παραπάνω στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Η σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς μόνο όταν:
-
έχουν πρόσβαση σε εξοπλισμό μέτρησης κετονών και άμεση πρόσβαση σε γιατρό εάν οι κετόνες του αίματος ή των ούρων είναι αυξημένες
-
που είναι σε θέση να παρακολουθούν τα επίπεδα των κετονών και είναι εκπαιδευμένοι για το πότε είναι πιο κατάλληλο να γίνει αυτό.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Κατά τη διάρκεια ειδικής εκπαιδευτικής συνάντησης με τον ασθενή την πρώτη φορά που συνταγογραφείται η σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να παρουσιαστούν στον ασθενή ο Οδηγός Ασθενούς/Φροντιστή και η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς που υπάρχουν επίσης διαθέσιμα μέσω του κωδικού QR ή του ιστοτόπου. Η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς παρέχεται επίσης στη συσκευασία του προϊόντος.
Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για:
-
το πώς να αναγνωρίζουν τους παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προδιαθέτουν σε κέτωση και ΔΚΟ (συμπεριλαμβάνονται, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, πρόσφατο ή επαναλαμβανόμενο ιστορικό ΔΚΟ, χαμένες ή μειωμένες δόσεις ινσουλίνης, μειωμένη πρόσληψη θερμίδων ή σοβαρή αφυδάτωση, έντονη άσκηση, συνυπάρχουσα ασθένεια, χειρουργική επέμβαση, κατάχρηση αλκοόλ και για τους ασθενείς που χρησιμοποιούν αντλία ινσουλίνης διακοπή στην έγχυση της ινσουλίνης).
-
το πώς να αναγνωρίζουν τα σημεία ή τα συμπτώματα της ΔΚΟ με έμφαση στο ότι η ΔΚΟ μπορεί να συμβεί ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα είναι μικρότερα από 14 mmol/L (250 mg/dL).
-
το πότε να διακόψουν τη θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.2)
-
το ποιες ενέργειες θα πρέπει να κάνουν όταν υπάρχει υποψία για κέτωση/ΔΚΟ.
Συνιστάται οι ασθενείς να πραγματοποιούν αρκετές μετρήσεις των αρχικών επιπέδων κετονών στο αίμα ή στα ούρα σε διάστημα μίας έως δύο εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη καθώς επίσης να εξοικειωθούν με τις συμπεριφορές/συνθήκες που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα κετονών και πώς να τις διαχειριστούν.
Αντιμετώπιση του κινδύνου εμφάνισης ΔΚΟ
Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Είναι πιθανό τα ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίζονται με τη σοταγλιφλοζίνη να είναι παρόμοια με τα εμφανιζόμενα συμπτώματα της ΔΚΟ. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για κετοξέωση σε περίπτωση εμφάνισης αυτών των συμπτωμάτων, με μέτρηση του επιπέδου των κετονών στα ούρα ή στο αίμα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα. Επεισόδια εμφάνισης ΔΚΟ κατά τη διάρκεια της χρήσης
σοταγλιφλοζίνης μπορεί να είναι άτυπα με τους ασθενείς να μην έχουν τόσο υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα όπως αναμενόταν. Αυτή η άτυπη εμφάνιση ΔΚΟ (δηλαδή φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αίματος) μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση και τη θεραπεία.
Κατά τη θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη
-
Ο ασθενής θα πρέπει να παραμένει στη βέλτιστη δοσολογία ινσουλίνης
-
Εάν χρειάζεται να αποφευχθεί η υπογλυκαιμία η μείωση της δόσης της ινσουλίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή έτσι ώστε να αποφευχθεί η κέτωση και η ΔΚΟ (βλ. παράγραφο 4.2)
-
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο να διακοπεί η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη εάν δεν μπορεί να επιτευχθεί ιδανική ινσουλινοποίηση κατά την θεραπεία.
Η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μεγάλες χειρουργικές διαδικασίες ή για οξείες σοβαρές ασθένειες.
Παρακολούθηση κετονών κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Μετά την έναρξη της θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη οι κετόνες θα πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά κατά τις πρώτες μία με δύο εβδομάδες και μετά η συχνότητα ελέγχου των επιπέδων των κετονών θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τον τρόπο ζωής και/ή τους παράγοντες κινδύνου του ασθενούς. Για όλους τους ασθενείς συνιστάται να μετρώνται τα επίπεδα των κετονών όταν συμβαίνουν αλλαγές στη συνήθη ρουτίνα συμπεριλαμβανομένων της μειωμένης πρόσληψης υδατανθράκων, συνυπάρχουσας ασθένειας, τις μειώσεις της συνολικής ημερήσιας δόσης ινσουλίνης, της σωματική δραστηριότητα και του στρες. Τα επίπεδα των κετονών θα πρέπει να παρακολουθούνται επανειλημμένα όταν εμφανιστούν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που παραπέμπουν σε ΔΚΟ ή σε ευγλυκαιμική ΔΚΟ. Η μέτρηση της κετόνης στο αίμα προτιμάται από τη μέτρηση στα ούρα.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν αναφορικά με τις ενέργειες που θα πρέπει να κάνουν εάν αυξηθούν τα επίπεδα των κετονών. Οι συνιστώμενες ενέργειες περιλαμβάνονται στον πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαχείριση της ΔΚΟ
Σε ασθενείς όπου υπάρχει υποψία για ΔΚΟ ή που έχουν διαγνωστεί με ΔΚΟ, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Με τη σοταγλιφλοζίνη η ΔΚΟ μπορεί να εμφανίζεται με χαμηλά, φυσιολογικά ή υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Η ΔΚΟ θα πρέπει να θεραπεύεται σύμφωνα με τα πρότυπα φροντίδας. Μπορεί να χρειαστεί επιπρόσθετη λήψη υδατανθράκων με βάση τα επίπεδα γλυκόζης επιπλέον της ενυδάτωσης και επιπρόσθετη χορήγηση ταχείας ινσουλίνης (βλέπε Πίνακα 1 Παράγραφο 4.2).
Η επανέναρξη της σοταγλιφλοζίνης δε συνιστάται εκτός και εάν η αιτία της κετοξέωσης εντοπιστεί και αντιμετωπιστεί (για παράδειγμα δυσλειτουργία αντλίας, οξεία συνυπάρχουσα ασθένεια, υπερβολική μείωση στην ινσουλίνη).
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης μπορούν να εμφανιστούν διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας (αυξημένη κρεατινίνη ορού και μειωμένος eGFR) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με υποογκαιμία μπορεί να είναι πιο ευάλωτοι σε αυτές τις μεταβολές.
Η σοταγλιφλοζίνη δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR<60 mL/min και θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με eGFR σταθερά κάτω των 45mL/min (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.8).
Η σοταγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση καθώς δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:
-
Πριν από την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης και εν συνεχεία παρακολούθηση σε περιοδική βάση, τουλάχιστον μία φορά τον χρόνο (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Πριν από την έναρξη συγχορήγησης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να ελαττώσουν τη νεφρική λειτουργία και από εκεί και πέρα σε περιοδική βάση
-
Συνιστάται η πιο συχνή, τουλάχιστον 2 με 4 φορές ανά έτος, παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με eGFR κάτω των 60 mL/min/ 1,73 m2.
-
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η σοταγλιφλοζίνη δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία καθώς η έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη αυξάνεται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Υπόταση/μείωση του όγκου
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Με βάση τον μηχανισμό δράσης των αναστολέων του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT-2), με την αύξηση της απέκκρισης της γλυκόζης στα ούρα (UGE), η σοταγλιφλοζίνη επάγει ωσμωτική διούρηση που μπορεί να μειώσει τον ενδαγγειακό όγκο και να μειώσει την αρτηριακή πίεση (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Η σοταγλιφλοζίνη μπορεί να προκαλέσει συστολή του ενδαγγειακού όγκου (βλ. παράγραφο 4.8). Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί μετά την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση και σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά. Πριν από την έναρξη της σοταγλιφλοζίνης, θα πρέπει να αξιολογείται η συστολή του όγκου και να διορθώνεται η κατάσταση του όγκου, εάν ενδείκνυται. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπότασης μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στην περίπτωση παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ., γαστρεντερικής νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ., κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των ηλεκτρολυτών στους ασθενείς που λαμβάνουν σοταγλιφλοζίνη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με σοταγλιφλοζίνη έως τη διόρθωση της απώλειας υγρών.
Μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων
Με βάση τον μηχανισμό δράσης της αναστολής του SGLT2 με αυξημένη UGE, η σοταγλιφλοζίνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων, όπως αναφέρεται σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται.
Ουρολοίμωξη
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της σοταγλιφλοζίνης κατά την αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας και της σηψαιμίας από λοίμωξη του ουροποιητικού
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Οι ηλικιωμένοι μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης του όγκου (βλ. παράγραφο 4.2).
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων
Σε συνεχιζόμενες, μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλον αναστολέα του SGLT2 έχει παρατηρηθεί αύξηση των περιπτώσεων ακρωτηριασμού στα κάτω άκρα (κυρίως του δακτύλου του ποδιού). Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί επίδραση της κατηγορίας. Όπως συμβαίνει με όλους τους διαβητικούς ασθενείς, είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές στους ασθενείς σχετικά με τη συνήθη προληπτική φροντίδα των κάτω άκρων.
Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα Fournier)
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεκρωτικής περιτονίτιδας περινέου (γνωστή επίσης και ως γάγγραινα Fournier) μετά την κυκλοφορία σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν άλλους αναστολείς SGLT2. Αυτό είναι ένα σπάνιο αλλά σοβαρό και ενδεχομένως απειλητικό για τη ζωή συμβάν που απαιτεί άμεση χειρουργική αντιμετώπιση και αντιβιοτική θεραπεία.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική φροντίδα όταν εμφανίσουν συνδυασμό συμπτωμάτων όπως πόνος, ευαισθησία, ερύθημα ή πρήξιμο στη γεννητική και περινεϊκή περιοχή με πυρετό ή αίσθημα κακουχίας. Χρειάζεται προσοχή καθώς της νεκρωτικής περιτονίτιδας μπορεί να προηγείται είτε ουρογεννητική λοίμωξη ή περινεϊκό απόστημα. Εάν υπάρχει υποψία για γάγγραινα Fournier θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη και θα πρέπει να αντιμετωπιστεί άμεσα (συμπεριλαμβάνεται η χρήση αντιβιοτικών και αφαίρεση των νεκρωμένων ιστών χειρουργικά).
Εργαστηριακές αξιολογήσεις ούρων
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η ανάλυση ούρων των ασθενών που λαμβάνουν σοταγλιφλοζίνη θα είναι θετική στη γλυκόζη.
Αλληλεπίδραση φαρμάκου / εργαστηριακών δοκιμασιών
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Αλληλεπίδραση με τη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)
Δεν συνιστάται η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG, καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG δεν είναι αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το SGLT2. Για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές μέθοδοι.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην σοταγλιφλοζίνη
Η συγχορήγηση σχήματος πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης, που είναι επαγωγέας διάφορων μεταβολικών ενζύμων UGT και CYP, με εφάπαξ δόση σοταγλιφλοζίνης 400 mg οδήγησε σε μείωση της AUC 0-inf (60%) και της C max (40%) της σοταγλιφλοζίνης. Αυτή η μείωση στην έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα. Εάν πρέπει να χορηγηθεί ένας επαγωγέας ενζύμων (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ριτοναβίρη) μαζί με σοταγλιφλοζίνη, εξετάστε το ενδεχόμενο συχνής παρακολούθησης του επιπέδου της γλυκόζης.
Μελέτες αλληλεπίδρασης που διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι η μετφορμίνη, η μετοπρολόλη, η μιδαζολάμη, η ροσουβαστατίνη και τα από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σοταγλιφλοζίνης. .
Επιδράσεις της σοταγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υπάρχει αύξηση της AUC 0-inf και της C max της διγοξίνης (27% και 52%, αντίστοιχα) κατά τη συγχορήγηση με σοταγλιφλοζίνη 400 mg, λόγω της αναστολής της P-gp από τη σοταγλιφλοζίνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν σοταγλιφλοζίνη ταυτόχρονα με διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Μια αύξηση στη συνολική έκθεση και τη C max της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 και 1,4 φορές αντίστοιχα παρατηρήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με σοταγλιφλοζίνη και δεν κρίνεται ως κλινικά
σχετική. Ωστόσο ο μηχανισμός πίσω από την περιορισμένη αύξηση στην έκθεση δεν έχει αποσαφηνιστεί καθώς η σοταγλιφλοζίνη και το Μ19 (3-Ο-γλουκουρονίδιο της σοταγλιφλοζίνης) χαρακτηρίζονται ως αναστολείς του BRCP in vitro και το Μ19 επίσης ως αναστολέας των OATP1B3 και OAT3. Η ροσουβαστατίνη είναι ένα γνωστό OATP, BCRP και OAT3 υπόστρωμα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η σοταγλιφλοζίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα ευαίσθητα σε OAT3, OATP και/ή BRCP – υποστρώματα (πχ φεξοφεναδίνη, πακλιταξέλη, μποσεντάνη, μεθοτρεξάτη, φουροσεμίδη, βενζυλπενικιλίνη) με πιθανό αποτέλεσμα μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση από ότι με τη ροσουβαστατίνη. Θα πρέπει να αξιολογηθεί εάν απαιτείται επιπρόσθετη παρακολούθηση για την ασφάλεια όταν χρησιμοποιούνται τέτοια υποστρώματα.
Με βάση τα in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επαγωγή των CYP2C9, CYP2B6 και CYP1A2. Τα υποστρώματα αυτών των ενζύμων θα πρέπει να παρακολουθούνται για μειώσεις της αποτελεσματικότητας.
Μελέτες αλληλεπίδρασης που διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι η σοταγλιφλοζίνη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της μετοπρολόλης, της μιδαζολάμης και των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών.
Ινσουλίνη
Η ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ενδέχεται να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σοταγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.2).
Κύηση
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σοταγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σοταγλιφλοζίνη διέρχεται μέσω του πλακούντα.
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά τη γονιμότητα και την κύηση (βλ. παράγραφο 5.3). Φαρμακολογικά σχετιζόμενες αναστρέψιμες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν σε μία μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, που αντιστοιχούν στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, η σοταγλιφλοζίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης.
Ως προληπτικό μέτρο, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακόπτεται όταν διαπιστώνεται κύηση.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο όσον αφορά την απέκκριση της σοταγλιφλοζίνης στο γάλα.
Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα δείχνουν ότι η σοταγλιφλοζίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η σοταγλιφλοζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση της σοταγλιφλοζίνης στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η σοταγλιφλοζίνη δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, καθώς η σοταγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων, διαβητική κετοξέωση και διάρροια.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συγκεντρωτικά στις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων που περιγράφηκαν παραπάνω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω ταξινομούνται κατά συχνότητα και κατηγορία συστήματος οργάνων (SOC). Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τη χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα εμφάνισης | ||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων στις γυναίκες*,a,† | Μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων στους άνδρες *,b,† ουρολοιμώξεις*’† | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Διαβητική κετοξέωση*’† | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Μείωση του όγκου *, c,† | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια, μετεωρισμός | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Αυξημένη ούρησηd, αυξημένη κρεατινίνη αίματος/ μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης† | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένα κετονικά σώματα στο αίμα, αυξημένα λιπίδια στον ορόe, αυξημένος αιματοκρίτηςf | ||
| * Βλ. παράγραφο 4.4† Ανατρέξτε στις ακόλουθες υποενότητες για περισσότερες πληροφορίες.a Ομάδα ανεπιθύμητων συμβάντων που περιλαμβάνει, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αιδιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, λοίμωξη του κόλπου, αιδοιίτιδα, αιδιοκολπική καντιντίαση, γεννητική λοίμωξη, καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπίτιδα, μυκητιασική ουρογεννητική λοίμωξη.b Ομάδα ανεπιθύμητων συμβάντων που περιλαμβάνει, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, βαλανοποσθίτιδα, μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων, βαλανίτιδα από κάντιντα, επιδιδυμίτιδα.c Ομάδα ανεπιθύμητων συμβάντων που περιλαμβάνει αφυδάτωση, υποογκαιμία, ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση, συγκοπή και προσυγκοπή όταν αναφέρονται στα πλαίσια μείωσης όγκου.d Ομάδα ανεπιθύμητων συμβάντων που περιλαμβάνει αύξηση απέκκρισης ούρων, πολυδιψία, επιτακτική ούρηση, νυκτουρία, συχνουρία και πολυουρίαe Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές σε σχέση με την έναρξη για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και 400 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν HDL-C 3,3% και 4,2% έναντι 0,5%, LDL-C 5,0% και 6,1% έναντι 3,3%, τριγλυκερίδια 5,7% και 5,4% έναντι 2,7%.f Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πληρούσαν το κριτήριο του αιματοκρίτη >50% ήταν υψηλότερο στις ομάδες της σοταγλιφλοζίνης 200 mg και 400 mg (6,7% και 8,2%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,7%) | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διαβητική κετοξέωση
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες της σοταγλιφλοζίνης, στους ασθενείς δόθηκαν οδηγίες να παρακολουθούν τα επίπεδα των κετονών στα ούρα ή στο αίμα στην περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων DKA και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή/φροντίδα εάν η μετρούμενη από τους ασθενείς τιμή των κετονών στο αίμα ήταν > 0,6 mmol/l. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα 52 εβδομάδων, η επίπτωση DKA αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο για τη
σοταγλιφλοζίνη (2,9% και 3,8% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και 400 mg, αντίστοιχα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0,2%). Το προσαρμοσμένο ως προς την έκθεση ποσοστό επίπτωσης ήταν 3,12, 4,19 και 0,21 συμμετέχοντες ανά 100 ασθενείς-έτη για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg το εικονικό φάρμακο. Δεκαπέντε από τις 35 περιπτώσεις (43%) εμφάνισαν DKA με τιμές γλυκόζης στο γλυκαιμικό εύρος (από 8 έως14 mmol/L). Στα ευρύτερα συγκεντρωτικά δεδομένα, στα οποία συμπεριλήφθηκαν όλοι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στις μελέτες φάσης 2 και 3, το προσαρμοσμένο ως προς την έκθεση ποσοστό επίπτωσης ήταν 3,07, 5,29 και
0,76 συμμετέχοντες ανά 100 ασθενείς-έτη για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg
και το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4)
Μείωση του όγκου
Η σοταγλιφλοζίνη προκαλεί ωσμωτική διούρηση που μπορεί να οδηγήσει σε συστολή του ενδαγγειακού όγκου και ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μείωση του όγκου. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με μείωση του όγκου (π.χ., υποογκαιμία, μείωση της αρτηριακής πίεσης, μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης, αφυδάτωση, υπόταση, ορθοστατική υπόταση και συγκοπή) αναφέρθηκαν στο 2,7%, 1,1% και 1,0% των ασθενών που έλαβαν σοταγλιφλοζίνη 200 mg, σοταγλιφλοζίνη 400 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η σοταγλιφλοζίνη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο υπότασης σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης συστολής του όγκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Η επίπτωση μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων σε γυναίκες (π.χ., αιδιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, λοίμωξη του κόλπου, αιδιοκολπική καντιντίαση και αιδοιίτιδα) αυξήθηκε στις ομάδες της σοταγλιφλοζίνης 200 mg και 400 mg (15% και 17%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,7%). Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια ή μέτρια και δεν αναφέρθηκε καμία σοβαρή περίπτωση. Διακοπή λόγω μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων σημειώθηκε στο 1,2%, 1,1% και 0,8% των ασθενών που έλαβαν σοταγλιφλοζίνη 200 mg, σοταγλιφλοζίνη 400 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Η επίπτωση λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στους άνδρες (π.χ., βαλανοποσθίτιδα, μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων) ήταν αυξημένη για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg (3,0%) και τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg (6,3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,1%). Όλα τα συμβάντα ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης, χωρίς σοβαρές περιπτώσεις. Διακοπή λόγω μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων σημειώθηκε στο 0%, 0,4% και 0,4% των ασθενών που έλαβαν σοταγλιφλοζίνη 200 mg, σοταγλιφλοζίνη 400 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Ουρολοιμώξεις
Η συνολική συχνότητα των ουρολοιμώξεων που αναφέρθηκαν ήταν 7,1% και 5,5% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg σε σύγκριση με 6,1% για το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση UTI σε γυναίκες συμμετέχουσες ήταν 12,0% 7,0% και 11% και η επίπτωση των UTI στους άνδρες συμμετέχοντες ήταν 2,3%, 4,0% και 1,8% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg και το εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Όλα τα συμβάντα UTI ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης, με εξαίρεση μία σοβαρή περίπτωση (άνδρας συμμετέχων στην ομάδα της σοταγλιφλοζίνης 400 mg). Δύο περιπτώσεις (2 περιπτώσεις κυστίτιδας) ήταν σοβαρές και οι δύο εμφανίστηκαν σε άνδρες συμμετέχοντες στην ομάδα της σοταγλιφλοζίνης 400 mg.
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης και συμβάντα σχετιζόμενα με τη νεφρική λειτουργία
Η σοταγλιφλοζίνη σχετίστηκε με μειώσεις του μέσου eGFR την εβδομάδα 4 (-4,0% και -4,3% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και 400 mg) έναντι του εικονικού φαρμάκου (-1,3%) οι οποίες σε γενικές γραμμές ήταν αναστρέψιμες κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας. Η μέση αύξηση της κρεατινίνης ορού την εβδομάδα 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 4,0%, 4,3% και 1,4% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην εβδομάδα 24 και 25 αυτή η αλλαγή στην κρεατινίνη από την τιμή αναφοράς ήταν ίση ή και μικρότερη από 0,02 mg/dL για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg.
Η επίπτωση συμβάντων σχετιζόμενων με τη νεφρική λειτουργία ήταν χαμηλή και παρόμοια σε όλες τις ομάδες (1,5%, 1,5% και 1,3% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg και το εικονικό φάρμακο).
Πίνακας 3: Μεταβολές από την έναρξη της μελέτης στην κρεατινίνη ορού και στο eGFR στο
σύνολο των δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 52 εβδομάδων
| Εικονικό φάρμακο(N=526) | Σοταγλιφλοζίνη200mg(N=524) | Σοταγλιφλοζίνη400 mg(N=525) | ||
| Μέσες τιμές αναφοράς | N | 526 | 524 | 525 |
| Κρεατινίνη (mg/dL) | 0.85 | 0.85 | 0.85 | |
| eGFR (mL/min/1.73 m2) | 90.2 | 89.3 | 89.1 | |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 4 | N | 511 | 502 | 505 |
| Κρεατινίνη (mg/dL) | 0.01 | 0.03 | 0.04 | |
| eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.15 | -3.57 | -3.81 | |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 24 | N | 481 | 479 | 477 |
| Κρεατινίνη (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.02 | |
| eGFR (mL/min/1.73 m2) | -1.06 | -1.79 | -1.66 | |
| Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 52 | N | 374 | 392 | 380 |
| Κρεατινίνη (mg/dL) | 0.01 | 0.02 | 0.01 | |
| eGFR (mL/min/1.73 m2) | -0.70 | -2.14 | -0.57 | |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε υγιείς εθελοντές χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 800 mg άπαξ ημερησίως και αυτές οι δόσεις ήταν καλά ανεκτές.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή βάσει της κλινικής εικόνας του ασθενούς.
Η απομάκρυνση της σοταγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZYNQUISTA 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο διαβήτη, αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), κωδικός ATC: A10BK06
Μηχανισμός δράσης
Η σοταγλιφλοζίνη είναι διπλός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης τύπου 1 (SGLT1) και του SGLT2. Η τοπική εντερική αναστολή του SGLT1, που είναι ο κύριος μεταφορέας για την απορρόφηση της γλυκόζης, καθυστερεί και μειώνει την απορρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς έντερο,
με αποτέλεσμα την άμβλυνση και την καθυστέρηση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Ο SGLT2 είναι ο κύριος μεταφορέας που ευθύνεται για την επαναπορρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στην κυκλοφορία. Με την αναστολή του SGLT2, η σοταγλιφλοζίνη μειώνει τη νεφρική επαναπορρόφηση της διηθημένης γλυκόζης, μειώνει τον νεφρικό ουδό για τη γλυκόζη και, ως εκ τούτου, αυξάνει την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Απέκκριση γλυκόζης στα ούρα
Σε μία μελέτη κυμαινόμενων δόσεων διάρκειας 12 εβδομάδων, που συνάδει με την αναστολή του SGLT2, η 24ωρη, διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή σε σχέση με την έναρξη της μελέτης στην απέκκριση γλυκόζης στα ούρα (UGE) αυξήθηκε κατά 57,7 γραμμάρια (p<0,001) και 70,5 γραμμάρια (p<0,001) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 που έλαβαν 200 mg και 400 mg σοταγλιφλοζίνης, αντίστοιχα, γεγονός που συνάδει με την αναστολή του SGLT2.
Μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης
Σε μία μελέτη κυμαινόμενων δόσεων διάρκειας 12 εβδομάδων, που συνάδει με την αναστολή του SGLT1, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή σε σχέση με την έναρξη της μελέτης στη μεταγευματική γλυκόζη (PPG) στις 2 ώρες, που μετρήθηκε μετά από τυποποιημένο μεικτό γεύμα, μειώθηκε κατά 1,52 mmol/L (p=0,15) και 2,73 mmol/L (p=0,006) σε ασθενείς που έλαβαν 200 mg και 400 mg σοταγλιφλοζίνης, αντίστοιχα, γεγονός που συνάδει με την αναστολή του SGLT1.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σοταγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που δεν ελέγχονται επαρκώς με την τρέχουσα ινσουλινοθεραπεία αξιολογήθηκαν σε τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στις μελέτες InTandem1 (μελέτη 1) και InTandem2 (μελέτη 2) η σοταγλιφλοζίνη χρησιμοποιήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία στην βέλτιστη ινσουλινοθερπεία και στη μελέτη InTandem3 (μελέτη 3) η σοταγλιφλοζίνη χρησιμοποιήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία σε οποιοδήποτε υφιστάμενο σχήμα ινσουλίνης σε ασθενείς που δεν είχαν επιτύχει την επιθυμητή HbA1c.
Μελέτη 1 και μελέτη 2
Στην προϋπάρχουσα βέλτιστη ινσουλινοθεραπεία, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σοταγλιφλοζίνης στη δόση των 200 mg ή των 400 mg άπαξ ημερησίως έναντι της ινσουλίνης μεμονωμένα, αξιολογήθηκαν σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτη 1 και 2), οι οποίες διεξήχθησαν σε 1.575 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που χρησιμοποιούσαν αντλία ινσουλίνης ή λάμβαναν θεραπεία με πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις. Κάθε μελέτη είχε διάρκεια 52 εβδομάδες, με κύρια και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στις 24 εβδομάδες.
Ξεκινώντας 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση, η δόση της ινσουλίνης προσαρμόστηκε (βελτιστοποιήθηκε) για την επίτευξη των ακόλουθων γλυκαιμικών στόχων: παρακολουθούμενη από τον ασθενή γλυκόζη αίματος (SMBG) σε κατάσταση νηστείας/προγευματικά 4,4-7,2 mmol/L και μεταγευματική γλυκόζη SMBG στις 2 ώρες/μέγιστη <10 mmol/L.
Στη συνέχεια οι ασθενείς συνέχισαν τη βελτιστοποιημένη ινσουλίνη και τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σοταγλιφλοζίνης 200 mg, σοταγλιφλοζίνης 400 mg ή ινσουλίνης μόνο. Για το πρώτο γεύμα την Ημέρα 1, οι ασθενείς έλαβαν οδηγία να μειώσουν την υπολογισμένη (ή συνήθη) γευματική ινσουλίνη bolus με βάση τη λήψη υδατανθράκων κατά 30%. Η βελτιστοποίηση της ινσουλίνης συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Στη μελέτη 1 εντάχθηκαν συνολικά 793 ασθενείς. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 46 έτη και το 8,1% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 24,4 έτη, το 60% των ασθενών χρησιμοποιούσαν αντλία ινσουλίνης και το 40% χρησιμοποιούσαν πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις. Στη μελέτη, το 48% ήταν άνδρες, το 92% ήταν Λευκοί και το 84% των τυχαιοποιημένων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Ο μέσος eGFR ήταν 87 mL/min/1,73 m2 και το 5,7% των ασθενών είχαν eGFR μεταξύ 45 και 60 mL/min/1,73 m2. Ο μέσος ΔΜΣ ήταν 30 kg/m2 και το 23% των
ασθενών είχαν SBP ≥ 130 mmHg. Στην προκαταρκτική αξιολόγηση η HbA1c ήταν 8,21%, 8,26% και 8,20% για την ινσουλίνη, την ινσουλίνη+σοταγλιφλοζίνη 200 mg και την ινσουλίνη+σοταγλιφλοζίνη 400 mg.
Στη μελέτη 2 εντάχθηκαν συνολικά 782 ασθενείς. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 41 έτη και το 4,2% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 18 έτη, το 26% των ασθενών χρησιμοποιούσαν αντλία ινσουλίνης και το 74% χρησιμοποιούσαν πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις. Στη μελέτη, το 52% ήταν άνδρες, το 96,2% ήταν Λευκοί και το 87% των τυχαιοποιημένων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Ο μέσος eGFR ήταν 92 mL/min/1,73 m2 και το 3,3% είχαν eGFR μεταξύ 45 και 60 mL/min/1,73 m2. Ο μέσος ΔΜΣ ήταν 28 kg/m2 και το 32% των ασθενών είχαν SBP ≥
130 mmHg. Στην προκαταρκτική αξιολόγηση η HbA1c ήταν 8,42%, 8,35% και 8,38% για την ινσουλίνη, την ινσουλίνη+σοταγλιφλοζίνη 200 mg και την ινσουλίνη+σοταγλιφλοζίνη 400 mg.
Την εβδομάδα 24, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη στη δόση των 200 mg ή των 400 mg, παρείχε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c (τιμή p <0,001) σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα. Η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη οδήγησε επίσης σε μείωση του σωματικού βάρους και της FPG σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα (βλ. Πίνακα 4).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με τη δόση της ινσουλίνης, το Ερωτηματολόγιο Ικανοποίησης από τη Θεραπεία για τον Διαβήτη και την Κλίμακα Αξιολόγησης της Δυσφορίας από τον Διαβήτη παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 4: Αποτελέσματα στη μελέτη 24 εβδομάδων με σοταγλιφλοζίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 που δεν ελέγχονταν επαρκώς με ινσουλίνη (Μελέτη 1 – Μελέτη 2)| Μελέτη 1 | Μελέτη 2 | |||||
| Ινσουλίνη | Ινσουλίνη+σοταγλιφλ οζίνη200 mg | Ινσουλίνη + σοταγλιφλο ζίνη 400 mg | Ινσουλίνη | Ινσουλίνη + σοταγλιφλο ζίνη 200 mg | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίν η 400 mg | |
| N | 268 | 263 | 262 | 258 | 261 | 263 |
| HbA1c (%) | ||||||
| Τιμή αναφοράς (μετά από6 εβδομάδες βελτιστοποίη σης τηςινσουλίνης), μέση τιμή | 7,54 | 7,61 | 7,56 | 7,79 | 7,74 | 7,71 |
| Την Εβδομάδα 24 μέση τιμή | 7,50 | 7,17 | 7,08 | 7,79 | 7,36 | 7,35 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης, μέσητιμή LS | -0,07 | -0,43 | -0,48 | -0,02 | -0,39 | -0,37 |
| Διαφορά από | Δ/Ε | -0.36 * | -0.41 * | Δ/Ε | -0.37 * | -0.35 * |
| την ινσουλίνη | ||||||
| μεμονωμένα, | [-0,50, | [-0,48, | [-0,47, -0,24] | |||
| μέση τιμή LS[95%CI] | [-0,45,-0,27] | -0,32] | -0,25] | |||
| HbA1c <7,0% τηνεβδομάδα 24, n (%) | 61 (22,8) | 97 (36,9) | 123(46,9) | 39 (15,1) | 87 (33,3) | 89 (33,8) |
| Σωματικό βάρος (kg) | ||||||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή | 87,30 | 86,96 | 86,50 | 81,08 | 81,93 | 81,97 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης, μέσητιμή LS | 0,78 | -1,57 | -2,67 | 0,11 | -1,88 | -2,47 |
| Διαφορά από | Δ/Ε | -2,35 * | -3,45 * | Δ/Ε | -1,98 * | -2,58 * |
| την ινσουλίνη | ||||||
| μεμονωμένα, | [-2,85, | [-3,95, | [-2,53, | [-3,12, -2,04] | ||
| μέση τιμή LS | -1,85] | -2,94] | -1,44] | |||
| [95%CI] | ||||||
| Δόση bolus ινσουλίνης (μονάδες/ημέρα) | ||||||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή | 31,72 | 30,27 | 30,75 | 32,08 | 31,12 | 31,89 |
| % μεταβολής από την έναρξη της μελέτης, μέσητιμή LS | 3,89 | -1,80 | -8,78 | 5,90 | -7,04 | -10,47 |
| % διαφοράς από τηνινσουλίνη | Δ/Ε | -5.70†[-12,82, | -12.67 *[-19,79, | Δ/Ε | -12.95*[-20,50, | -16.37*[-23,90, -8,83] |
| Μελέτη 1 | Μελέτη 2 | |||||
| Ινσουλίνη | Ινσουλίνη+σοταγλιφλ οζίνη200 mg | Ινσουλίνη + σοταγλιφλο ζίνη 400 mg | Ινσουλίνη | Ινσουλίνη + σοταγλιφλο ζίνη 200 mg | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίν η 400 mg | |
| μεμονωμένα, προσαρμοσμέ νη μέση τιμή[95%CI] | 1,42] | -5,55] | -5,38] | |||
| Ερωτηματολόγιο Ικανοποίησης από τη Θεραπεία του Διαβήτη | ||||||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή | 28,9 | 28,4 | 29,2 | 28,2 | 28,3 | 28,4 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο, μέση τιμή LS[95%CI] | Δ/Ε | 2,5[1,7, 3,3] | 2,5[1,8, 3,3] | Δ/Ε | 2,0[1,3, 2,7] | 1,7[1,0, 2,4] |
| Κλίμακα Αξιολόγησης της Δυσφορίας από τον Διαβήτη | ||||||
| Βαθμολογία αναφοράς,μέση τιμή | 5,0 | 5,1 | 4,9 | 5,3 | 5,6 | 5,5 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο,μέση τιμή LS [95%CI] | Δ/Ε | -0,7*[-0,9, -0,4] | -0,8*[-1,0, -0,5] | Δ/Ε | -0,3[-0,6, -0,0] | -0,4[-0,7, -0,2] |
| Δόση βασικής ινσουλίνης (μονάδες/ημέρα) | ||||||
| Τιμή αναφοράς,μέση τιμή | 35,06 | 34,84 | 33,39 | 29,76 | 29,18 | 29,50 |
| % μεταβολής από την έναρξη τηςμελέτης, μέση τιμή LS | 3,77 | -1,73 | -5,35 | 1,66 | -4,16 | -3,01 |
| % διαφοράς | Δ/Ε | -5,51* | -9,12* | Δ/Ε | -5,82 | -4,67 |
| από την | ||||||
| ινσουλίνη | [-8,71, | [-12,32, | [-10,04, | [-8,88, -0,47] | ||
| μεμονωμένα, | -2,30] | -5,91] | -1,59] | |||
| μέση τιμή LS | ||||||
| [95% CI] | ||||||
| Ν= όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς και οι ασθενείς που έλαβαν θεραπείαΟι μέσες τιμές LS μετά την έναρξη της μελέτης, οι μέσες τιμές διαφοράς LS, τα 95% CLs και οι τιμές p για κάθε μελέτη ξεχωριστά προέκυψαν συνυπολογίζοντας τα ελλιπή δεδομένα*p < 0,001† p 0,12‡ p=0,034 | ||||||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη μείωση της HbA1c μεταξύ όλων των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη γεωγραφική περιοχή, τον αρχικό ΔΜΣ την ηλικία κατά τη διάγνωση, την HbA1c αναφοράς, τον eGFR, τη διάρκεια της νόσου και τη μέθοδο χορήγησης της ινσουλίνης.
Στο συνδυασμό των μελετών 1 και 2 τα ποσοστά ολοκλήρωσης 24 εβδομάδων των ασθενών ήταν 89,5% μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν μόνο ινσουλίνη και 91,4% και 90,7% μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν 200 mg και 400 mg σοταγλιφλοζίνης αντίστοιχα. Τα ποσοστά ολοκλήρωσης 52 εβδομάδων ήταν 84,2%, 86,6% και 85,3% αντίστοιχα.
Αποτελεσματικότητα σε διάστημα μίας περιόδου 52 εβδομάδων
Στο τέλος των 24 εβδομάδων, η μείωση της HbA1c ήταν -0,36% και -0,38% και στις 52 εβδομάδες ήταν -0,23% και -0,32% με τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και 400 mg αντίστοιχα. Το ποσοστό των ασθενών με Α1C<7,0% στις 24 εβδομάδες ήταν 19,0% για το εικονικό φάρμακο, 53,1% για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg, 40,4% για τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg και στις 52 εβδομάδες ήταν 18,3%, 28,6% και 31,6% για το εικονικό φάρμακο, τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και 400 mg αντίστοιχα.
Στο τέλος των 52 εβδομάδων η μείωση του σωματικού βάρους, η μέση ημερήσια bolus δόση ινσουλίνης,και η FPG διατηρήθηκαν σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα.
Υπομελέτη CGM: PPG στις 2 ώρες και χρόνος εντός εύρους
Από τη μελέτη 1 και τη μελέτη 2, 278 συμμετέχοντες έλαβαν μέρος σε μία τυφλοποιημένη υπομελέτη συνεχούς παρακολούθησης της γλυκόζης (CGM) (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Αποτελέσματα της υπομελέτης CGM την εβδομάδα 24 (συγκεντρωτικά δεδομένα, μελέτη 1Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
και μελέτη 2)| Χαρακτηριστικά | Ινσουλίνη | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίν η 200 mg | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίν η 400 mg |
| N | 93 | 89 | 96 |
| Ποσοστό χρόνου εντός του εύρους3,9-10,0 mmol/L | |||
| Τιμή αναφοράς (μετά από 6 εβδομάδες βελτιστοποίησης της ινσουλίνης), μέση τιμή LS | 52,30 | 52,19 | 50,66 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης, μέση τιμή LS | -1,26 | 4,09 | 10,45 |
| Διαφορά από την ινσουλίνη μεμονωμένα, μέσο % LS (τιμήp) | Δ/Ε | 5,35 (0,026)* | 11.71 (<0.001)† |
| Μεταγευματική γλυκόζη 2 ώρες μετά από τυποποιημένο μεικτό γεύμα mmol/L | |||
| Τιμή αναφοράς (μετά από 6 εβδομάδες βελτιστοποίησης της ινσουλίνης), μέση τιμή | 12,76 | 11,75 | 11,64 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης, μέση τιμή LS | -0,44 | -2,37 | -2,71 |
| Διαφορά από την ινσουλίνη μεμονωμένα, μέση τιμή LS (τιμή p) | Δ/Ε | -1,93 (0,004) | -2,27 (<0,001) |
| * 5,35% περισσότερος χρόνος εντός εύρους, που αντιστοιχεί σε 1,3 ώρες† 11,71% περισσότερος χρόνος εντός εύρους, που αντιστοιχεί σε 2,8 ώρες | |||
Μελέτη 3
Η InTandem 3 (μελέτη 3) ήταν μία μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων που διεξήχθη στο πλαίσιο υπάρχοντος σχήματος ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 με αρχική τιμή HbA1c ≥7,0% έως
≤11,0% για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σοταγλιφλοζίνης
400 mg άπαξ ημερησίως έναντι της ινσουλίνης μεμονωμένα.
Για το πρώτο γεύμα την Ημέρα 1, οι ασθενείς έλαβαν οδηγία να μειώσουν την υπολογισμένη (ή συνήθη) γευματική ινσουλίνη bolus με βάση τη λήψη υδατανθράκων κατά 30%.
Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 43 έτη και το 7,2% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 20 έτη, το 39% των ασθενών χρησιμοποιούσαν αντλία ινσουλίνης και το 61 % χρησιμοποιούσαν ινσουλινοθεραπεία χωρίς αντλία.
Στη μελέτη, το 50% ήταν άνδρες, το 88 % ήταν Λευκοί και το 87% των τυχαιοποιημένων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη.
Ο μέσος eGFR ήταν 92 mL/min/1,73 m2 και το 5 % είχαν eGFR μεταξύ 45 και 60 mL/min/1,73 m2. Ο μέσος ΔΜΣ ήταν 28 kg/m2 και το 29% είχαν SBP ≥ 130 mmHg.
Την εβδομάδα 24, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη 400 mg πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας είχε ως αποτέλεσμα την επίτευξη του καθαρού οφέλους του κύριου καταληκτικού σημείου (ποσοστό ασθενών με HbA1c <7,0% την εβδομάδα 24, χωρίς επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας, και χωρίς επεισόδιο ΔΚΟ από την τυχαιοποίηση έως την Εβδομάδα 24) με στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο αριθμό ασθενών σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα (28,6% έναντι 15,2%) (τιμή p<0,001) και παρείχε στατιστικά σημαντικές μέσες μειώσεις της HbA1c (τιμή p <0,001).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη οδήγησε επίσης σε μείωση του σωματικού βάρους και της δόσης bolus της ινσουλίνης σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα (βλ. Πίνακα 6). Η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη επίσης οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους και της συστολικής πίεσης του αίματος (σε ασθενείς με SBP ≥130 mmHg στην έναρξη της μελέτης) σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα (βλ. Πίνακα 6). Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με τη δοσολογία της ινσουλίνης παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα από μια 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της σοταγλιφλοζίνης χορηγούμενης επιπρόσθετα σε ινσουλινοθεραπεία σε ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει την επιθυμητή HbA1c (Μελέτη 3):| Χαρακτηριστικά | Ινσουλίνη | Ινσουλίνη +σοταγλιφλοζίνη400 mg |
| N | 703 | 699 |
| HbA1c (%) | ||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή LS | 8,21 | 8,26 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης,μέση τιμή | -0,33 | -0,79 |
| Διαφορά από την ινσουλίνημεμονωμένα, μέση τιμή LS [95% CI] | Δ/Ε | - 0.46†[-0,54, -0,38] |
| HbA1c < 7,0% την εβδομάδα 24, n (%) | 111 (15,8) | 207 (29,6) |
| Σωματικό βάρος (kg) | ||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή | 81,55 | 82,40 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης,μέση τιμή LS | 0,77 | -2,21 |
| Διαφορά από την ινσουλίνημεμονωμένα, μέση τιμή LS [95% CI] | Δ/Ε | - 2.98†[-3,31, -2,66] |
| Bolus ινσουλίνη | ||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή σε μονάδες | 28,72 | 27,34 |
| % μεταβολής από την έναρξη τηςμελέτης, μέση τιμή LS | 6,62 | -5,71 |
| % διαφοράς από την ινσουλίνημεμονωμένα, μέση τιμή LS | Δ/Ε | -12,32† |
| Βασική ινσουλίνη | ||
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή, σεμονάδες/ημέρα | 29,63 | 29,54 |
| % μεταβολής από την έναρξη τηςμελέτης, μέση τιμή LS | 6,76 | -3,11 |
| % διαφοράς από την ινσουλίνημεμονωμένα, μέση τιμή LS | Δ/Ε | -9,88† |
| Συστολική αρτηριακή πίεση στους ασθενείς με SBP αναφοράς ≥ 130 mm Hg* | ||
| N | 203 | 203 |
| Τιμή αναφοράς, μέση τιμή σε mmHg | 139,9 | 140,5 |
| Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης,μέση τιμή LS | -5,7 | -9,2 |
| Διαφορά από την ινσουλίνημεμονωμένα, προσαρμοσμένη μέση τιμή[95% CI] | Δ/Ε | -3,5‡[-5,7, -1,3] |
| *Η συστολική αρτηριακή πίεση αξιολογήθηκε την εβδομάδα 16† p <0,001‡ p=0,002 | ||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Υπογλυκαιμία
Η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας και τα ποσοστά τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας (συνολικά και νυκτερινή ) ήταν χαμηλότερα με τη σοταγλιφλοζίνη σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα στις μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδες, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7 Επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας και ποσοστά τεκμηριωμένων (συνολικών και νυκτερινών ) υπογλυκαιμικών επεισοδίων στα συγκεντρωτικά δεδομένα δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών διάρκειας 52 εβδομάδων| Ινσουλίνη(N=526) | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίνη 200 mg(N=524) | Ινσουλίνη + σοταγλιφλοζίνη 400 mg(N=525) | |
| Επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας (%)* | 7,4 | 5,7 | 4,4 |
| Μείωση του κινδύνου σοβαρής υπογλυκαιμίας (%) σε σύγκριση με την ινσουλίνημεμονωμένα | - | 24a | 41 b |
| Ποσοστό τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας† (επεισόδια ανά ασθενή-έτος) στα όρια ≤3,1 ή≤3,9 mmol/L | ≤3,1 mmol/L: 19,0≤3,9 mmol/L: 95,6 | ≤3,1 mmol/L: 14,9≤3,9 mmol/L: 81,3 | ≤3,1 mmol/L: 15,0≤3,9 mmol/L: 83,7 |
| Μείωση του κινδύνου τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα σε ουδό ≤3,1mmoL/L (%) | - | 21 c | 18 c |
| Ποσοστό νυκτερινής‡ τεκμηριωμένης υπογλυκαιμίας† (επεισόδια ανά ασθενή-έτος)στα όρια ≤3,1 ή ≤3,9 mmol/L | ≤3,1 mmol/L: 2,7≤3,9 mmol/L: 12,2 | ≤3,1 mmol/L: 2,3≤3,9 mmol/L: 11,0 | ≤3,1 mmol/L: 2,3≤3,9 mmol/L: 11,1 |
| * Ορίζεται ως ένα συμβάν που συνάδει με υπογλυκαιμία κατά το οποίο ο ασθενής χρειάστηκε τη βοήθεια άλλου ατόμου για να ανακάμψει, εμφάνισε απώλεια συνείδησης ή παρουσίασε επιληπτική κρίση (ανεξάρτητα από το εάν ελήφθη βιοχημική τεκμηρίωση της χαμηλής τιμής της γλυκόζης). Όλες οι σοβαρές περιπτώσεις υπογλυκαιμίας που εμφανίστηκαν αξιολογήθηκαν θετικά.† Ορίζεται ως τεκμηριωμένη SMBG ή εργαστηριακή τιμή γλυκόζης αίματος μικρότερη ή ίση από το όριο των 3,1 ή 3,9 mmol/L.‡ Ορίζεται ως ένα συμβάν το οποίο εμφανίστηκε μεταξύ των ωρών 00:00 και 05:59a p=0.28b p=0.04c p<0.01 | |||
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Στη μελέτη 3 στις 24 εβδομάδες οι περιπτώσεις σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,4% και 3,0% στο εικονικό φάρμακο και τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg αντίστοιχα και η μείωση του ποσοστού των υπογλυκαιμικών συμβάντων στις 24 εβδομάδες (γλυκόζη αίματος ≤3.1 mmol/L) για τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg ήταν 22% (p<0,001) σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Στις 3 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, 79 ασθενείς που εκτέθηκαν στη σοταγλιφλοζίνη είχαν eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 και 841 ασθενείς είχαν eGFR ≥ 60 έως ≤ 90 mL/min/1,73m2. Η μείωση
στην HbA1c που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με eGFR ≥60 έως <90 mL/min/1,73 m2 ήταν συγκρίσιμη με τη μείωση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με eGFR ≥ 90 mL/min/1,73m2. Σε ασθενείς με eGFR
<60 mL/min/1,73 m² παρατηρήθηκε αριθμητική μείωση της HbA1c. Με τη θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα σε συμμετέχοντες με eGFR μεταξύ 45 και 60 mL/min/1,73 m2.
Γλυκόζη πλάσματος νηστείας
Σε μία προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών 1 και 2, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη οδήγησε σε μέση μεταβολή των LS της FPG σε σχέση με την
έναρξη της μελέτης της τάξεως του -0,56 mmol/l για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και -0,87 mmol/l για τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg, σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα (0,32 mmol/l) την
εβδομάδα 24.
Στη μελέτη 3 παρατηρήθηκε σημαντική μείωση 0,79 mmol/L (p<0,001) της FPG με τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg στις 24 εβδομάδες σε σύγκριση με την ινσουλίνη μεμονωμένα.
Αρτηριακή πίεση
Σε μία προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών 1 και 2, η θεραπεία με σοταγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη οδήγησε σε μείωση της SBP (-0,6 mmHg για το εικονικό φάρμακο, -2,6 mmHg για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και -4,1 mmHg για τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg) την εβδομάδα 12. Η συγκεντρωτική ανάλυση της μεταβολής στην SBP σε ασθενείς με αρχική SBP
≥130 mm Hg έδειξε μεγαλύτερη μείωση της SBP την εβδομάδα 12 (-5,4 mmHg για το εικονικό φάρμακο, -9,0 mmHg για τη σοταγλιφλοζίνη 200 mg και -10,7 mmHg για τη σοταγλιφλοζίνη 400 mg).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zynquista σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με διαβήτη τύπου 1 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική (PK) της σοταγλιφλοζίνης έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα και σε διαβητικούς ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο πληθυσμών.
Απορρόφηση
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Η διάμεση τιμή T max κυμάνθηκε από 1,25 έως 3 ώρες, σε εύρος εφάπαξ δόσεων 400 έως 2.000 mg. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (δόση των 400 και 800 mg), η διάμεσες τιμές T max κυμάνθηκαν από 2,5 έως 4 ώρες.
Το ποσοστό του φαρμάκου που απορροφάται μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]-σοταγλιφλοζίνης εκτιμήθηκε ότι είναι τουλάχιστον 71%, με βάση το ανιχνεύσιμο ποσοστό της δόσης ραδιενέργειας στα ούρα και για τους μεταβολίτες της σοταγλιφλοζίνης στα κόπρανα .
Κατά τη χορήγηση δισκίων σοταγλιφλοζίνης με πρωινό υψηλής θερμιδικής αξίας, η έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη στο πλάσμα, μετρούμενη μέσω της C max και της AUC 0 inf ήταν περίπου 2,5 και 1,5 φορές μεγαλύτερη αντίστοιχα σε σχέση με την κατάσταση νηστείας..
Κατανομή
Η σοταγλιφλοζίνη και ο κύριος μεταβολίτης της στον άνθρωπο, το 3-O-γλυκουρονίδιο (M19), παρουσίασαν υψηλού βαθμού πρόσδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο in vitro (μη συνδεδεμένο κλάσμα περίπου 2%), η οποία δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση της σοταγλιφλοζίνης και του M19. Σε κλινικές μελέτες, η υψηλή σύνδεση με πρωτεΐνες επιβεβαιώθηκε και δεν επηρεάστηκε από τη μείωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας.
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της σοταγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης [14C]-σοταγλιφλοζίνης 400 mg βρέθηκε ότι είναι πολύ υψηλός με μέση τιμή 9392 L.
Βιομετασχηματισμός
Σε υγιή άτομα, μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]-σοταγλιφλοζίνης 400 mg, καταδείχθηκε ότι η σοταγλιφλοζίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα σε M19 που αντιπροσωπεύει το 94% της ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Η κύρια οδός μεταβολισμού της σοταγλιφλοζίνης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονίδωση από τις ουριδινη 5- διφωσφο-γλυκουρονοτρανσφεράσες κυρίως από το UGT1A9 και σε πολύ μικρότερο βαθμό από τα UGT1A1 και UGT2B7 καθώς επίσης και η οξείδωση από το CYP3A4.
Μετά την επώαση της σοταγλιφλοζίνης με UGT1A9, το M19 ήταν ο κύριος συζευγμένος παράγοντας που παρατηρήθηκε. Δεν εντοπίστηκαν ακετυλο-γλυκουρονίδια της σοταγλιφλοζίνης. Σε μελέτες in vitro, η σοταγλιφλοζίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ή 3A4 και δεν επήγαγε τα CYP 1A2, 2B6 ή 3A4.
Η σοταγλιφλοζίνη και το Μ19 δεν παρουσιάζουν σημαντικό δυναμικό αναστολής των OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 και OATP1B3.
Το M19 είναι επαγωγέας και αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας του CYP2D6.
Η σοταγλιφλοζίνη έχει αποδειχθεί in vitro ότι έχει ανασταλτική δράση στην P-gp και στην πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Το Μ19 παρουσιάζει ανασταλτικές δράσεις έναντι των OATP1B1/B3 και MRP2 in vitro.
Αποβολή/απέκκριση
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]-σοταγλιφλοζίνης 400 mg, καταδείχθηκε ότι το 57% και το 37% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η κύρια οδός αποβολής των ουσιών που σχετίζονται με το φάρμακο είναι η νεφρική οδός. Ο κύριος μεταβολίτης που ανιχνεύτηκε στα ούρα ήταν το M19, που αντιπροσωπεύει ένα μέσο ποσοστό 33% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης. Η αμετάβλητη [14C]-σοταγλιφλοζίνη ήταν η κύρια ραδιενεργή αιχμή που ανιχνεύτηκε σε εκχυλίσματα κοπράνων αντιπροσωπεύοντας ένα μέσο ποσοστό 23% της συνολικής χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης. Σε υγιείς εθελοντές, η μέση φαινομενική συνολική κάθαρση της σοταγλιφλοζίνης από τον οργανισμό (CL/F) κυμάνθηκε από 261 έως 374 L/hr. Η CL/F που υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή PK κυρίως σε ασθενείς με T1DM, ήταν 239 L/hr. Ο μέσος τελικός T 1/2 κυμάνθηκε από 21 έως 35 ώρες για τη σοταγλιφλοζίνη και από 19 έως 26 ώρες για το M19.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η PK της σοταγλιφλοζίνης φάνηκε ότι είναι ανάλογη της δόσης στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος των 200 mg έως 400 mg QD.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη αξιολογήθηκε σε μία ειδική μελέτη συμμετεχόντων με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CL cr ]: : 60 έως κάτω των 90 mL/min) και μέτρια ([CL cr ]: 30 έως κάτω των 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία και με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στους συμμετέχοντες με νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη μετά από εφάπαξ δόση 400 mg ήταν περίπου 1,7 φορές υψηλότερη στους συμμετέχοντες με ήπια και έως 2,7 φορές υψηλότερη στους συμμετέχοντες με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η φαινομενική κάθαρση της σοταγλιφλοζίνης μειώνεται με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ένα μοντέλο πληθυσμιακής PK στο οποίο εισήχθησαν δεδομένα από ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και από υγιή άτομα και το οποίο αξιολογήθηκε για συμμετέχοντες με CKD Σταδίου II (eGFR ≥60 και <90 mL/min/1,73 m2) και CKD Σταδίου IIIa (eGFR ≥45 και <60 mL/min/1,73 m2), έδειξε ότι οι εκθέσεις στη σοταγλιφλοζίνη ήταν 1,5 φορές υψηλότερες, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Για τους συμμετέχοντες με CKD Σταδίου IIIb (eGFR ≥30 και
<45 mL/min/1,73 m2) και CKD Σταδίου IV (eGFR ≥15 και <30 mL/min/1,73 m2), οι εκθέσεις στη σοταγλιφλοζίνη ήταν 1,95 και 2,25 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη με συμμετέχοντες με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η AUC της σοταγλιφλοζίνης δεν αυξήθηκε στους συμμετέχοντες με ήπια (Κατηγορίας A κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, αλλά αυξήθηκε περίπου 3 φορές στους συμμετέχοντες με μέτρια (Κατηγορίας B κατά Child Pugh) και
περίπου κατά 6 φορές στους συμμετέχοντες με σοβαρή (Κατηγορίας C κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι
Με βάση μία ανάλυση πληθυσμιακής PK, η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σοταγλιφλοζίνης.
Σωματικό βάρος
Με βάση μία ανάλυση πληθυσμιακής PK, η έκθεση στη σοταγλιφλοζίνη βρέθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ενδέχεται να έχουν κάπως αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος κάπως μειωμένη έκθεση.
Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές και, ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος.
Φύλο και φυλή
Με βάση μία ανάλυση πληθυσμιακής PK, το φύλο και η φυλή δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην PK της σοταγλιφλοζίνης.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZYNQUISTA 200MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460i) Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό
Τάλκης
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης
Λάκα αργιλιούχου ινδικοκαρμινίου (E132) Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας
Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Αδιαφανείς κυψέλες PVC/PCTFE/Αλουμινίου
Μεγέθη συσκευασίας των 10, 20, 30, 60, 90, 100 και 180 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και πολυσυσκευασία των 200 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (2 συσκευασίες των
100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.