APTIVUS SOFT.CAPS 250mg/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - APTIVUS 250mg/CAP
Το Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται για τη συνδυασμένη αντιρετροϊική αγωγή της λοίμωξης HIV-1 σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι έχουν επιφάνεια σώματος (BSA) ≥ 1,3 m2 ή βάρος ≥ 36 kg και με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία με ιό ανθεκτικό σε πολλαπλούς αναστολείς της πρωτεάσης. Το Aptivus θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως μέρος μιας ενεργού συνδυασμένης αντιρετροϊικής αγωγής σε ασθενείς χωρίς άλλες θεραπευτικές επιλογές.
Κατά την επιλογή της έναρξης θεραπείας με Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, θα πρέπει να γίνει προσεκτική θεώρηση του ατομικού ιατρικού ιστορικού για κάθε ασθενή και των τύπων των μεταλλάξεων που σχετίζονται με τους διάφορους παράγοντες. Η χρήση του Aptivus θα πρέπει να καθορίζεται από γονοτυπικό ή φαινοτυπικό έλεγχο (όταν είναι δυνατό) και από το ιατρικό ιστορικό. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να ληφθούν υπ’ όψιν οι συνδυασμοί μεταλλάξεων, οι οποίοι μπορούν να επιδράσουν αρνητικά στην ιική ανταπόκριση στο Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Aptivus θα πρέπει πάντα να χορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως αυξητικό της φαρμακοκινητικής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Ως εκ τούτου πριν την έναρξη αγωγής με Aptivus θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης (ειδικά σε ότι αφορά στις παραγράφους των αντενδείξεων, των προειδοποιήσεων και των ανεπιθυμήτων ενεργειών).
Το Aptivus θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπευτική αγωγή της λοίμωξης HIV-1.
Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας από 12-18 ετών οι οποίοι έχουν BSA ≥ 1,3 m2ή βάρος ≥ 36 kg)
Η συνιστώμενη δόση του Aptivus είναι 500 mg, συγχορηγούμενο με 200 mg ριτοναβίρης (χαμηλή δόση ριτοναβίρης), δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4 για προληπτικά μέτρα σε εφήβους).
Η επιφάνεια σώματος (BSA) μπορεί να υπολογιστεί ως εξής:
Τύπος του Mosteller: 𝐵𝑆𝐴 (𝑚2) = √Ύ𝜓𝜊𝜍(𝑐𝑚)×𝛣ά𝜌𝜊𝜍(𝑘𝑔)
3.600
Δόσεις ριτοναβίρης χαμηλότερες από 200 mg δύο φορές την ημέρα δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται καθώς μπορεί να μεταβάλλουν το προφίλ αποτελεσματικότητας του συνδυασμού.
Εφόσον έως τώρα υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στους εφήβους (βλ. παράγραφο 5.1) που λαμβάνουν αυτό το δοσολογικό σχήμα, πρέπει να διασφαλίζεται ιδιαίτερα η στενή παρακολούθηση της ιολογικής απόκρισης και ανοχής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Παράλειψη δόσης
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται για την ανάγκη λήψης Aptivus και ριτοναβίρης κάθε μέρα όπως συνταγογραφήθηκε. Εάν μια δόση δε ληφθεί για περισσότερο από 5 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση του Aptivus και της ριτοναβίρης στην προγραμματισμένη ώρα. Εάν μια δόση δε ληφθεί για λιγότερο από 5 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση αμέσως και στη συνέχεια να λάβει την επόμενη δόση του Aptivus και της ριτοναβίρης την προγραμματισμένη ώρα.
Ηλικιωμένοι
Οι κλινικές μελέτες με Aptivus δεν περιελάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών με ηλικία 65 ετών και άνω για να καθοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεώτερους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Γενικά, η χορήγηση του Aptivus σε ηλικιωμένους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και υπό παρακολούθηση εξαιτίας της μεγαλύτερης συχνότητας μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και την ύπαρξη συνοδών νοσημάτων ή άλλων αγωγών. (βλ. παράγραφο 4.4)
Ηπατική δυσλειτουργία
Το tipranavir μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Ως εκ τούτου, δυσλειτουργία του ήπατος μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στο tipranavir και επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας του. Επομένως, το Aptivus θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης, σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh). Το Aptivus αντενδείκνυται σε ασθενείες με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2)
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε χρειάζεται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των καψακίων Aptivus σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Επίσης, με τα καψάκια Aptivus δεν μπορούν να επιτευχθούν κατάλληλες προσαρμογές της δόσης για παιδιά κάτω των 12 ετών.
Τα καψάκια Aptivus δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών, καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση των καψακίων σε αυτήν την παιδιατρική υποομάδα.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Το Aptivus μαλακά καψάκια συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης θα πρέπει να λαμβάνεται με το φαγητό (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Aptivus μαλακά καψάκια πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να ανοίγεται ή να μασιέται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.
Ο συνδυασμός της ριφαμπικίνης με το Aptivus με συγχορηγούμενη χαμηλή δόση ριτοναβίρης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν το Hypericum perforatum /υπερικό /βαλσαμόχορτο λόγω του κινδύνου της μείωσης της συγκέντρωσης του στο πλάσμα και της ελάττωσης των κλινικών δράσεων του tipranavir (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση του Aptivus με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με δραστικές ουσίες που η κάθαρσή τους εξαρτάται κυρίως από το CYP3A και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ ή απειλητικά για τη ζωή συμβάματα.
Αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαμβάνουν αντιαρρυθμικά (όπως αμιωδαρόνη, μπεπριδίλη, κινιδίνη), αντιισταμινικά (όπως αστεμιζόλη, τερφεναδίνη), παράγωγα εργοτίνης (όπως διϋδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη), γαστρεντερικούς παράγοντες κινητικότητας (όπως σισαπρίδη), αντιψυχωσικά (όπως πιμοζίδη, σερτινδόλη, κουετιαπίνη, λουρασιδόνη), ηρεμιστικά/ υπνωτικά (όπως από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη και τριαζολάμη) και αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (όπως σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη) (βλ. παράγραφο 4.5). Ακόμα, η χρήση των ανταγωνιστών των α-1 αδρενεργικών υποδοχέων αλφουσοζίνη και σιλντεναφίλη όταν χρησιμοποιούνται για την αγωγή της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Επίσης, η συγχορήγηση του Aptivus με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία η κάθαρσή τους εξαρτάται κυρίως από το CYP2D6, όπως τα αντιαρρυθμικά φλεκαϊνίδη , προπαφαινόνη και μετοπρολόλη που χορηγείται σε καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση κολχικίνης με Aptivus/ ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Aptivus πρέπει να χορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης για να διασφαλιστεί η θεραπευτική του δράση (βλ. παράγραφο 4.2). Αποτυχία στη σωστή συγχορήγηση του tipranavir μαζί με ριτοναβίρη θα οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα του tipranavir στο πλάσμα, τα οποία μπορεί να είναι ανεπαρκή για την επίτευξη της επιθυμητής αντιϊικής δράσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν κατάλληλα.
Το Aptivus δεν προκαλεί ίαση της λοίμωξης από HIV-1 ή του AIDS. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Aptivus ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία μπορεί να εξακολουθούν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης με HIV-1.
Ηπατική νόσος
Το Aptivus αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (Κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια. Για τη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, σε ασθενείς οι οποίοι έχουν επίσης μολυνθεί με ηπατίτιδα B ή C υπάρχουν προς το παρόν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα. Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C και οι οποίοι λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊικής αγωγής έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών συμβαμάτων. Το Aptivus θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, μόνο εάν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο και με αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση. Στην περίπτωση της συγχορηγούμενης αντιϊικής αγωγής για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλώ διαβάστε επίσης τις σχετικές Περιλήψεις Χαρακτηριστικών Προϊόντος που αφορούν αυτά τα φαρμακευτικά σκευάσματα.
Ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένης και της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική. Το Aptivus με τη ριτοναβίρη θα πρέπει να διακόπτονται μόλις εμφανισθούν σημεία επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο.
Το Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, έχει συσχετισθεί με αναφορές ηπατίτιδας που έχει εκδηλωθεί κλινικά και αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας αντιρρόπησης, που περιελάμβαναν μερικά περιστατικά που κατέληξαν σε θάνατο. Αυτά τα περιστατικά γενικά συνέβησαν σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV που ελάμβαναν πολλαπλές συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές.
Προσοχή θα πρέπει να επιδεικνύεται όταν χορηγούνται Aptivus σε ασθενείς με διαταραχές ηπατικών ενζύμων ή με ιστορικό ηπατίτιδας. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η παρακολούθηση αυξημένων τιμών των ηπατικών ενζύμων (ALAT/ASAT).
Η θεραπεία με Aptivus δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με τιμές ASAT ή ALAT προ θεραπείας 5 φορές μεγαλύτερες του Ανώτατου Φυσιολογικού Ορίου (ULN) μέχρι η αρχική τιμή ASAT/ALAT να σταθεροποιηθεί σε λιγότερο από 5Χ ULN, εκτός αν το πιθανό όφελος αιτιολογεί τον πιθανό κίνδυνο.
Η θεραπεία με Aptivus θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν αυξήσεις του ASAT ή ALAT μεγαλύτερες από 10Χ ULN ή που παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα ηπατίτιδας που έχει εκδηλωθεί κλινικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν προσδιορισθεί άλλη αιτία (π.χ. ιός οξείας ηπατίτιδας A, B ή C, νόσος της χοληδόχου κύστεως, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα), τότε η επανέναρξη της αγωγής με Aptivus θα πρέπει να εξετασθεί όταν οι τιμές ASAT/ALAT θα έχουν επιστρέψει στα επίπεδα γραμμής βάσης του ασθενούς.
Παρακολούθηση του ήπατος
Παρακολούθηση των ηπατικών εξετάσεων θα πρέπει να λαμβάνει χώρα πριν την έναρξη της θεραπείας, μετά από δύο, τέσσερις και κατόπιν κάθε τέσσερις εβδομάδες μέχρι τις 24 εβδομάδες και κατόπιν κάθε οκτώ έως δώδεκα εβδομάδες. Εντατική παρακολούθηση (δηλ. πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε δύο εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών μηνών της θεραπείας, κατόπιν ανά μήνα μέχρι τις 48 εβδομάδες, και μετά κάθε οκτώ έως δώδεκα εβδομάδες) απαιτείται όταν το Aptivus και η χαμηλή δόση ριτοναβίρης χορηγούνται σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ASAT και ALAT, ήπια ηπατική δυσλειτουργία, χρόνια ηπατίτιδα B ή C ή άλλη υποκείμενη ηπατική νόσο.
Ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή
Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή με αντιρετροϊικά, το tipranavir 500 mg με τη ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές την ημέρα, συγκρινόμενο με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, συσχετίσθηκε με μια αύξηση της συχνότητας σημαντικής ανόδου (βαθμού 3 και 4) των επιπέδων των τρανσαμινασών χωρίς κανένα πλεονέκτημα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα (τάση προς μια χαμηλότερη αποτελεσματικότητα). Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη σταμάτησε πρόωρα μετά από 60 εβδομάδες.
Επομένως, το tipranavir με τη ριτοναβίρη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία με αντιρετροϊικά κατά το παρελθόν (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική Ανεπάρκεια
Εφόσον η νεφρική κάθαρση του tipranavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις του στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Αιμοφιλία
Έχουν υπάρξει αναφορές για αυξημένη αιμορραγία, περιλαμβανομένων των αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρωση σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου Α και Β στους οποίους χορηγούνται αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε επιπλέον ο Παράγοντας Πήξης VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η αγωγή με τους αναστολείς της
πρωτεάσης συνεχίστηκε ή χορηγήθηκε εκ νέου εάν η αγωγή είχε διακοπεί. Έχει τεκμηριωθεί μία αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διασαφηνιστεί. Επομένως οι αιμοφιλικοί ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα της αυξημένης αιμορραγίας.
Αιμορραγία
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη RESIST που ελάμβαναν Aptivus με ριτοναβίρη είχαν την τάση να εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, στις 24 εβδομάδες ο σχετικός κίνδυνος ήταν 1.98 (95% CI = 1.03, 3.80). Στις 48 εβδομάδες ο σχετικός κίνδυνος μειώθηκε στο 1.27 (95% CI = 0.76, 2.12). Tα επεισόδια αιμορραγίας δεν είχαν συγκεκριμένο τύπο και δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις παραμέτρους πήξης ανάμεσα στις υπό αγωγή ομάδες. Η σημαντικότητα των ευρημάτων αυτών παρακολουθείται περαιτέρω.
Θανατηφόρες και μη θανατηφόρες περιπτώσεις ενδοκρανιακών αιμορραγιών (ICH) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν, πολλοί από τους οποίους εμφάνιζαν και άλλες ιατρικές καταστάσεις ή ελάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν ή να συμβάλλουν στην εμφάνιση αυτών των συμβάντων. Παρόλα αυτά, σε ορισμένες περιπτώσεις ο ρόλος του Aptivus δεν μπορεί να αποκλειστεί. Δεν παρατηρήθηκε συγκεκριμένος τύπος ανώμαλων αιματολογικών ή παραμέτρων πήξης, στους ασθενείς γενικά, ή πριν την εμφάνιση της ICH. Επομένως, τακτική μέτρηση των παραμέτρων πήξης δεν ενδείκνυται προς το παρόν στην παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν Aptivus.
Αυξημένος κίνδυνος ICH έχει ήδη παρατηρηθεί σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV/ AIDS, όπως αυτοί που έλαβαν αγωγή στις κλινικές μελέτες του Aptivus.
Σε in vitro πειράματα, παρατηρήθηκε ότι το tipranavir αναστέλλει τη συσσώρευση των ανθρωπίνων αιμοπεταλίων σε επίπεδα αντίστοιχα με την έκθεση στο φάρμακο που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν Aptivus με ριτοναβίρη.
Σε επίμυες, η συγχορήγηση με βιταμίνη Ε αύξησε τις αιμορραγικές επιδράσεις του tipranavir (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας από τραυματισμό, χειρουργική επέμβαση ή άλλες ιατρικές καταστάσεις, ή σε αυτούς που ελάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όπως αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και αντιπηκτικά ή που λαμβάνουν συμπληρωματικά βιταμίνη Ε. Με βάση την περιορισμένη διαθέσιμη έκθεση από την παρατήρηση στις κλινικές μελέτες, συνιστάται να μην συγχορηγούνται σε ασθενείς περισσότερο από 1.200 IU βιταμίνης Ε την ημέρα.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Μια υψηλότερη αύξηση των λιπιδίων στο αίμα παρατηρήθηκε με tipranavir/ritonavir από ότι με τους συγκριτικούς παράγοντες (άλλους αναστολείς πρωτεάσης) σε κλινικές μελέτες. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η
αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε pneumocystis pneumonia. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης επανενεργοποίηση τoυ συμπλέγματος του ιού του έρπητα και του έρπητα ζωστήρα.
Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχει επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Εξάνθημα
Ήπια έως μέτρια εξανθήματα που συμπεριλάμβαναν κνιδωτικό εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και φωτοευαισθησία έχουν αναφερθεί σε άτομα που ελάμβαναν Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Στις 48 εβδομάδες σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε εξάνθημα διαφόρων τύπων στο 15.5% των ανδρών και στο 20.5% των γυναικών που ελάμβαναν Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Επίσης, σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες στις οποίες χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση αιθινυλ- οιστραδιόλης, ακολουθούμενη από Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, το 33% των ατόμων ανέπτυξαν εξάνθημα. Εξάνθημα συνοδευόμενο από πόνο στις αρθρώσεις ή δυσκαμψία, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού ή γενικευμένο κνησμό έχει αναφερθεί σε άντρες και γυναίκες που ελάμβαναν Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Σε μια παιδιατρική κλινική μελέτη, η συχνότητα των εξανθημάτων (όλων των βαθμών, κάθε αιτιολογίας) κατά τη διάρκεια 48 εβδομάδων θεραπείας ήταν υψηλότερη από ότι στους ενήλικες ασθενείς.
Οστεονέκρωση
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Αλληλεπιδράσεις
Το προφίλ αλληλεπιδράσεων του tipranavir συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης είναι περίπλοκο. Οι μηχανισμοί και οι πιθανοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στο προφίλ αλληλεπιδράσεων του tipranavir περιγράφονται παρακάτω (βλ. παράγραφο 4.5).
Αβακαβίρη και ζιδοβουδίνη
Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης με ζιδοβουδίνη ή αβακαβίρη, έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στις συγκεντρώσεις πλάσματος αυτών των νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs). Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση ζιδοβουδίνης ή αβακαβίρης με Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, δεν συνιστάται εκτός εάν δεν υπάρχουν άλλοι διαθέσιμοι NRTIs κατάλληλοι για την αγωγή του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.5).
Αναστολείς της πρωτεάσης
Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με τους αναστολείς της πρωτεάσης αμπρεναβίρη, λοπιναβίρη ή σακουιναβίρη (κάθε ένας από αυτούς συγχορηγούμενος με χαμηλή δόση ριτοναβίρης) σε θεραπευτικό σχήμα διπλής – ενίσχυσης έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις αυτών των αναστολέων της πρωτεάσης.
Σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της αταζαναβίρης και αξιοσημείωτη αύξηση των συγκεντρώσεων του tipranavir και της ριτοναβίρης έχει παρατηρηθεί όταν το Aptivus, σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, συγχορηγούνταν με αταζαναβίρη (βλ. παράγραφο 4.5). Δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα δεδομένα για τις αλληλεπιδράσεις του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης με αναστολείς πρωτεάσης εκτός από αυτά που αναφέρονται παραπάνω. Ως
εκ τούτου, η συγχορήγηση του tipranavir, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται.
Από του στόματος αντισυλληπτικά και οιστρογόνα
Εφόσον τα επίπεδα της αιθυνυλ-οιστραδιόλης μειώνονται, η συγχορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν συνιστάται. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά ή επιπλέον μέτρα αντισύλληψης όταν γίνεται συγχορήγηση από του στόματος αντισυλληπτικών που έχουν ως βάση τα οιστρογόνα με Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5). Ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για σημεία έλλειψης οιστρογόνων. Οι γυναίκες που λαμβάνουν οιστρογόνα μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη σοβαρού εξανθήματος.
Αντισπασμωδικά
Με προσοχή θα πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν συνταγογραφούνται καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυντοΐνη. Το Aptivus μπορεί να είναι λιγότερο δραστικό λόγω της μείωσης των επιπέδων του tipranavir στο πλάσμα σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται αυτοί οι παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.5).
Halofantrine, lumefantrine
Λόγω του μεταβολικού τους προφίλ και του έμφυτου κινδύνου πρόκλησης ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας, χορήγηση των halofantrine και lumefantrine με Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Δισουλφιράμη/Μετρονιδαζόλη
Τα μαλακά καψάκια Aptivus περιέχουν αλκοόλη (7% αιθανόλη, δηλ. 100 mg ανά καψάκιο ή έως 200 mg ανά δόση) και μπορούν να προκαλέσουν αντιδράσεις παρόμοιες με της δισουλφιράμης όταν συγχορηγούνται με δισουλφιράμη ή άλλα φάρμακα τα οποία επιφέρουν αυτή την αντίδραση (π.χ. μετρονιδαζόλη).
Φλουτικαζόνη
Ταυτόχρονη χρήση του tipranavir συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και φλουτικαζόνη ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4 δεν συνιστάται εκτός αν το πιθανό όφελος της αγωγής αντισταθμίζει τον κίνδυνο συστηματικών επιδράσεων των κορτικοειδών, περιλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλ.
παράγραφο 4.5).
Ατορβαστατίνη
To tipranavir συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ατορβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστούν άλλοι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA όπως η πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροζουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Ωστόσο, αν απαιτείται ειδικά η ατορβαστατίνη για την αγωγή του ασθενούς, θα πρέπει να ξεκινά με τη χαμηλότερη δόση ενώ είναι απαραίτητη και η προσεκτική παρακολούθηση.
Ομεπραζόλη και άλλοι αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Η χρήση του συνδυασμού Aptivus με ριτοναβίρη είτε με ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη ή με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Κολχικίνη
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, μια μείωση της δόσης της κολχικίνης ή μια διακοπή της αγωγής με κολχικίνη συνιστάται στη συγχορήγηση (βλ. παράγραφο 4.5).
Σαλμετερόλη
Ταυτόχρονη χρήση σαλμετερόλης και Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Bosentan
Λόγω της αξιοσημείωτης ηπατοτοξικότητας του bosentan και της δυνατότητας αύξησης της ηπατικής τοξικότητας που σχετίζεται με το Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται.
Προειδοποιήσεις σχετιζόμενες με συγκεκριμένα έκδοχα
Το Aptivus περιέχει ρικινολεϊκή μακρογλυκερόλη, η οποία μπορεί να προκαλέσει στομαχική διαταραχή και διάρροια.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 100 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε καψάκιο. Η ποσότητα σε 250 mg αυτού του φαρμάκου (δηλ. ένα καψάκιο) είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 3 ml μπύρας ή 1 ml κρασιού. Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.
Το προφίλ αλληλεπιδράσεων του Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης είναι περίπλοκο και απαιτεί ειδική προσοχή, ιδιαιτέρως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Μεταβολικό προφίλ του tipranavir
Το tipranavir είναι ένα υπόστρωμα, ενεργοποιητής και αναστολέας του κυτοχρώματος P450 CYP3A. Όταν συγχορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης στις συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2) υπάρχει καθαρή αναστολή του P450 CYP3A. Συγχορήγηση του Aptivus με χαμηλή δόση ριτοναβίρης με παράγοντες που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μεταβολή των συγκεντρώσεων του tipranavir ή των άλλων παραγόντων στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να μεταβάλει τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (δείτε παρακάτω τον κατάλογο και τις λεπτομέρειες για σχετικούς παράγοντες). Παράγοντες που αντενδείκνυνται ειδικά επειδή ενδέχεται να μεγιστοποιούν την αλληλεπίδραση και το ενδεχόμενο σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων αναφέρονται λεπτομερώς σε αυτή την παράγραφο και επίσης καταγράφονται στην παράγραφο 4.3.
Μία μελέτη με συνδυασμένη αγωγή διεξήχθη σε 16 υγιείς εθελοντές με χορήγηση καψακίων 500 mg tipranavir με 200 mg ριτοναβίρης, δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες για την εκτίμηση της καθαρής επίδρασής του στη δραστικότητα των ηπατικών CYP 1A2 (καφεΐνη), 2C9 (βαρφαρίνη), 2D6 (δεξτρομεθορφάνη), αμφότερων εντερικού/ ηπατικού CYP 3A4 (μιδαζολάμη) και P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (διγοξίνη). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, υπήρχε σημαντική επαγωγή του CYP A2 και ήπια επαγωγή του CYP 2C9. Παρατηρήθηκε ισχυρή αναστολή της δραστικότητας του CYP 2D6 και αμφότερων του ηπατικού και εντερικού CYP 3A4. Η δραστικότητα της P-gp αναστέλλεται σημαντικά μετά την πρώτη δόση, αλλά υπήρχε μία ήπια επαγωγή στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι πρακτικές υποδείξεις που εξάγονται από αυτή τη μελέτη αναφέρονται παρακάτω.
Μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το tipranavir είναι ένας αναστολέας των CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 και CYP 2D6. Η πιθανή καθαρή επίδραση του tipranavir με τη ριτοναβίρη στο CYP 2D6 είναι η αναστολή γιατί η ριτοναβίρη είναι επίσης αναστολέας του CYP 2D6. H in vivo καθαρή επίδραση του tipranavir με τη ριτοναβίρη στα CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 δείχνει, μέσω μίας προκαταρκτικής μελέτης, ένα δυναμικό επαγωγής του tipranavir με τη ριτοναβίρη στο CYP 1A2, και σε μικρότερη έκταση στο CYP 2C9 και την P-gp μετά από αγωγή αρκετών ημερών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα τα οποία να δείχνουν αν το tipranavir αναστέλλει ή ενεργοποιεί τις γλυκουρονοσυλ – τρανσφεράσες.
In vitro μελέτες έδειξαν ότι τo tipranavir αποτελεί υπόστρωμα και επίσης αναστολέα του P-gp.
Είναι δύσκολο να προβλεφθεί η καθαρή επίδραση του Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και στις συγκεντρώσεις πλάσματος παραγόντων που είναι διπλά υποστρώματα του CYP3A και του P-gp. H καθαρή επίδραση θα
ποικίλλει εξαρτώμενη από τη σχετική συγγένεια της συγχορηγούμενης ουσίας για τα CYP 3A και P-gp και την έκταση του εντερικού μεταβολισμού πρώτης διόδου/ροής.
Συγχορήγηση του Aptivus και παραγόντων που ενεργοποιούν το CYP 3A και/ή το P-gp μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του tipranavir και να ελαττώσουν τη θεραπευτική του επίδραση (δείτε κατάλογο και λεπτομέρειες των σχετικών παραγόντων, παρακάτω). Συγχορήγηση του Aptivus και φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν το P-gp μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του tipranavir.
Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊικά και μη αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα παρουσιάζονται στον πίνακα παρακάτω.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο Aptivus και τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα παρουσιάζονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση καθορίζεται ως «↑», η μείωση ως «↓», η μη μεταβολή ως «↔», μια φορά ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID», η συγκέντρωση στο τέλος του διαστήματος χορήγησης δόσεων ως «Cτ»).
Εκτός κι αν έχει καθοριστεί διαφορετικά, λεπτομερείς μελέτες που παρουσιάζονται παρακάτω έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία του Aptivus /r (δηλαδή 500/200 mg BID). Ωστόσο, κάποιες μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης δεν έχουν διεξαχθεί με αυτήν την προτεινόμενη δοσολογία. Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα πολλών από αυτές τις μελέτες αλληλεπίδρασης μπορούν να επεκταθούν με βάση τη συνιστώμενη δοσολογία μιας και οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν (π.χ. TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) αντιπροσωπεύουν υπερβολές επαγωγής και αναστολής ηπατικών ενζύμων και οριοθετούν την προτεινόμενη δοσολογία του Aptivus /r.
| Φάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση Γεωμετρικός μέσος όροςαλλαγής (%) | Συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση |
| Φάρμακα κατά των λοιμώξεων | ||
| Αντιρετροϊικά | ||
| Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Εφόσον δεν υπάρχει σημαντική επίδραση νουκλεοσιδικών και νουκλεοτιδικών αναλόγων στο ενζυμικό σύστημα P450 δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Aptivus όταν συγχορηγείται μεάλλους παράγοντες. | ||
| Αβακαβίρη 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Cmax αβακαβίρης ↓ 46% AUC αβακαβίρης ↓ 36%Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης δεν έχει εκτιμηθεί, αλλά μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της αβακαβίρης.Άγνωστος μηχανισμός. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αβακαβίρη δε συνιστάται εκτός κι αν δεν υπάρχουν διαθέσιμοι άλλοι NRTIs κατάλληλοι για θεραπευτική αγωγή του ασθενούς. Σε τέτοιες περιπτώσεις δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης της αβακαβίρης (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Διδανοσίνη 200 mg BID,≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID) – 125 mg BID, < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID) | Cmax διδανοσίνης ↓ 43% AUC διδανοσίνης ↓ 33%Cmax διδανοσίνης ↓ 24% AUC διδανοσίνης ↔Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης των συγκεντρώσεων διδανοσίνης δεν έχειτεκμηριωθεί. | Η χορήγηση δόσης της εντερικά επικαλυμμένης διδανοσίνης και των μαλακών καψακίων του Aptivus, συγχορηγούμενα με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, θα πρέπει να λαμβάνονται χωριστά με διαφορά διαστήματος τουλάχιστον 2 ωρών για τηναποφυγή ασυμβατότητας των φαρμακοτεχνικών μορφών. |
| ΕμτρισιταβίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Δεν μπορούν να αποκλεισθούν πιθανές αλληλεπιδράσεις με νεφρικούς μεταφορείς. | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε περίπτωση συγχορήγησης με εμτρισιταβίνη και Aptivus/ ριτοναβίρη, θα πρέπει να εκτιμηθεί η νεφρική λειτουργίαπριν την έναρξη της συγχορήγησης. |
| Λαμιβουδίνη 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης. |
| Σταβουδίνη40 mg BID > 60 kg30 mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID) | Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης. |
| Ζιδοβουδίνη 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Cmax ζιδοβουδίνης ↓ 49% AUC ζιδοβουδίνης ↓ 36%Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης δεν έχει εκτιμηθεί, αλλά μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ζιδοβουδίνης.Άγνωστος μηχανισμός. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και ζιδοβουδίνης δε συνιστάται εκτός κι αν δεν υπάρχουν διαθέσιμοι άλλοι NRTIs κατάλληλοι για την αγωγή του ασθενούς. Σε τέτοιες περιπτώσεις δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης της ζιδοβουδίνης (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Τενοφοβίρη 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID) | Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικώς σημαντικήαλληλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης. |
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Εφαβιρένζη 600 mg QD | Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης. |
| Etravirine | Etravirine Cmax ↓ 71% Etravirine AUC ↓ 76% Etravirine Cmin ↓ 82%Η ταυτόχρονη χρήση Aptivus/ ριτοναβίρης προκάλεσε μια μείωση της έκθεσης etravirine η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει σημαντικάαρνητικά την ιολογική απόκριση στο etravirine. | Συγχορήγηση etravirine και Aptivus/ ριτοναβίρης δε συνιστάται. |
| ΝεβιραπίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα από μια μελέτη φάσης ΙΙα σε ασθενείς με HIV δείχνουν ότι δεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ νεβιραπίνης και TPV/r. Επιπλέον μια μελέτη με TPV/r και άλλους NΝRTIs (εφαβιρένζη) δεν έδειξε καμία κλινικά σημαντικήαλληλεπίδραση (δείτε παραπάνω). | Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης. |
| RilpivirineΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Ταυτόχρονη χρήση rilpivirine με αναστολείς πρωτεάσης που ενισχύονται από τη ριτοναβίρη έδειξε μια αύξηση στις συγκεντρώσεις rilpivirine στοπλάσμα. | Στενή παρακολούθηση για συμπτώματα τοξικότητας από rilpivirine και πιθανώς επίσης προσαρμογή δόσης rilpivirine συνιστάται όταν συγχορηγείταιμε Aptivus/ ριτοναβίρη. | |
| Αναστολείς της πρωτεάσηςΣύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες θεραπείας, η διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης γενικά δεν συνιστάται | |||
| Αμπρεναβίρη/ριτοναβίρη600/100 mg BID | Cmax αμπρεναβίρης ↓ 39% AUC αμπρεναβίρης ↓ 44% Cmin αμπρεναβίρης ↓ 55%Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης των συγκεντρώσεων αμπρεναβίρης δεν έχει τεκμηριωθεί.Άγνωστος μηχανισμός. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και του συνδυασμού αμπρεναβίρης/ριτοναβίρης δε συνιστάται. Εάν παρόλα αυτά ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, προτείνεται ισχυρά η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των επιπέδων του πλάσματος της αμπρεναβίρης (βλ.παράγραφο 4.4). | |
| Αταζαναβίρη/ριτοναβίρη300/100 mg QD(TPV/r 500/100 mg BID) | Cmax αταζαναβίρης ↓ 57% AUC αταζαναβίρης ↓ 68% Cmin αταζαναβίρης ↓ 81%Άγνωστος μηχανισμός.Cmax τιπραναβίρης ↑ 8% AUC τιπραναβίρης ↑ 20% Cmin τιπραναβίρης ↑ 75%Αναστολή του CYP3A4 από αταζαναβίρη/ριτοναβίρη και επαγωγή από το τιπραναβίρη /r. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και του συνδυασμού αταζαναβίρης /ριτοναβίρης δε συνιστάται. Εάν παρόλα αυτά ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, προτείνεται ισχυρά η στενή παρακολούθηση της ασφάλειας της τιπραναβίρης και παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του πλάσματος της αταζαναβίρης(βλ. παράγραφο 4.4). | |
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη400/100 mg BID | Cmax λοπιναβίρης ↓ 47% AUC λοπιναβίρης ↓ 55% Cmin λοπιναβίρης ↓ 70%Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης των συγκεντρώσεων λοπιναβίρης δεν έχει τεκμηριωθεί.Άγνωστος μηχανισμός. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και του συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δε συνιστάται. Εάν παρόλα αυτά ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, προτείνεται ισχυρά η παρακολούθηση των επιπέδων συγκεντρώσεως πλάσματος της λοπιναβίρης(βλ. παράγραφο 4.4). | |
| Σακουιναβίρη/ριτοναβίρη600/100 mg QD | Cmax σακουιναβίρης ↓ 70% AUC σακουιναβίρης ↓ 76% Cmin σακουιναβίρης ↓ 82%Η κλινική σχέση αυτής της μείωσης των συγκεντρώσεων σακουιναβίρης δεν έχει τεκμηριωθεί.Άγνωστος μηχανισμός. | Η ταυτόχρονη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και του συνδυασμού σακουιναβίρης /ριτοναβίρης δε συνιστάται. Εάν παρόλα αυτά ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, προτείνεται ισχυρά η παρακολούθηση των επιπέδων συγκεντρώσεωςπλάσματος της σακουιναβίρης (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Άλλοι αναστολείς της | Δεν υπάρχουν προς το παρόν | Συνδυασμός με Aptivus, |
| πρωτεάσης που δε | διαθέσιμα δεδομένα σε | συγχορηγούμενου με χαμηλή |
| συμπεριλαμβάνονται στους | αλληλεπιδράσεις του tipranavir, | δόση ριτοναβίρης δε |
| παραπάνω | συγχορηγούμενου με χαμηλή | συνιστάται (βλ. |
| δόση ριτοναβίρης, με άλλους | παράγραφο 4.4). | |
| αναστολείς της πρωτεάσης πλην | ||
| των παραπάνω. | ||
| Αναστολείς σύντηξης | ||
| ΕνφουβιρτίδηΔεν έχει διεξαχθεί καμιά μελέτη αλληλεπίδρασης | Σε μελέτες όπου η τιπραναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης χρησιμοποιήθηκε με ή χωρίς ενφουβιρτίδη, παρατηρήθηκε ότι η ελάχιστη συγκέντρωση πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση του tipranavir ασθενών που ελάμβαναν enfuvirtide ήταν 45% υψηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς που δεν ελάμβαναν enfuvirtide. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για τις παραμέτρους AUC και Cmax.Κάποια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση είναι από άποψη μηχανισμού μη αναμενόμενη και η αλληλεπίδραση δεν έχειεπιβεβαιωθεί σε μια ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης. | Η κλινική επίδραση των παρατηρούμενων δεδομένων, ιδιαίτερα όσον αφορά στο προφίλ ασφαλείας του tipranavir με ritonavir, παραμένει άγνωστη. Παρόλα αυτά, τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από τις δοκιμές RESIST δεν έδειξαν οποιαδήποτε σημαντική μεταβολή του προφίλ ασφαλείας του tipranavir με ritonavir όταν συνδυάζεται με enfuvirtide σε σύγκριση με ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με tipranavir με ritonavir χωρίς enfuvirtide. |
| Αναστολείς μεταφοράς ιντεργκράσης | ||
| Raltegravir 400 mg BID | Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir AUC 0-12↔ Raltegravir C12: ↓ 45%Παρά τη σχεδόν κατά το ήμισυ μείωση της C12, προηγούμενες κλινικές μελέτες με αυτό τον συνδυασμό δεν έδειξαν εξασθενημένο αποτέλεσμα. | Δεν συνιστάται κάποια συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης όταν το Aptivus/ ριτοναβίρη χορηγείται με Raltegravir 400 mg BID. Για άλλες δόσεις του raltegravir, παρακαλούμε ανατρέξτε στς αντίστοιχεςπληροφορίες προϊόντος για το raltegravir. |
| Ο μηχανισμός δράσης θεωρείται ότι είναι επαγωγή της γλυκουρονοσυλτρανσφεράσηςαπό το tipranavir/r. | ||
| Ντολουτεγκραβίρη 50 mg QD | Ντολουτεγκραβίρη ↓ | Η συνιστώμενη δόση της |
| AUC ↓ 59% | ντολουτεγκραβίρης για | |
| Cmax ↓ 47% | ενήλικες είναι 50 mg δις | |
| Cτ ↓ 76% | ημερησίως όταν | |
| (επαγωγή των ενζύμων | συγχορηγείται με | |
| UGT1A1 και CYP3A) | τιπραναβίρη/ριτοναβίρη. Σε | |
| περίπτωση αντοχής στην | ||
| κατηγορία των ιντεγκρασών, | ||
| ο συνδυασμός αυτός θα | ||
| πρέπει να αποφεύγεται (βλ. | ||
| την Περίληψη των | ||
| Χαρακτηριστικών του | ||
| Προϊόντος της | ||
| ντολουτεγκραβίρης). | ||
| Ενισχυτικός παράγοντας της φαρμακοκινητικής | ||
| Cobicistat και προϊόντα που περιέχουν cobicistat | Όταν συγχορηγούνται, οι εκθέσεις τιπραναβίρης και cobicistat είναι σημαντικά χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της τιπραναβίρης όταν ενισχύεται με μικρή δόσηριτοναβίρης. | Δε θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα Aptivus/ ριτοναβίρη με cobicistat και προϊόντα που περιέχουν cobicistat. |
| Αντιμυκητισιακά | ||
| Φλουκοναζόλη200 mg QD(1η μέρα) μετά 100 mg QD | Φλουκοναζόλη ↔Cmax tipranavir ↑ 32% AUC tipranavir ↑ 50% Cmin tipranavir ↑ 69% | Δε συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας. Δε συνιστώνται δόσεις φλουκοναζόλης > 200 mg / ημέρα. |
| Άγνωστος μηχανισμός. | ||
| Ιτρακοναζόλη ΚετοκοναζόληΔεν έχει διεξαχθεί καμιά μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές υποθέσεις το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης ή κετοκοναζόλης. | Η ιτρακοναζόλη, ή η κετοκοναζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (δε συστήνονται δόσεις> 200 mg/ ημέρα). |
| Με βάση θεωρητικές υποθέσεις οι συγκεντρώσεις της tipranavir ή ritonavir μπορεί να αυξηθούν με τη συγχορήγηση ιτρακοναζόλης ήκετοκοναζόλης. | ||
| Βορικοναζόλη | Λόγω των πολλαπλών CYP | Βασισμένη στη γνωστή |
| Δεν έχει διεξαχθεί καμιά | ισοενζυμικών συστημάτων | αλληλεπίδραση της |
| μελέτη αλληλεπίδρασης | που εμπλέκονται στο | βορικοναζόλης με χαμηλή δόση |
| μεταβολισμό της | ριτοναβίρης (δείτε την | |
| βορικοναζόλης, είναι δύσκολο | Περίληψη των | |
| να προβλεφθεί η | Χαρακτηριστικών του | |
| αλληλεπίδραση με το | Προϊόντος της βορικοναζόλης) | |
| tipranavir, συγχορηγούμενου | η συγχορήγηση της | |
| με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. | τιπραναβίρης/ριτοναβίρης και | |
| βορικοναζόλης θα πρέπει να | ||
| αποφεύγεται, εκτός εάν η | ||
| εκτίμηση του οφέλους/κινδύνου | ||
| για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση της βορικοναζόλης. | ||
| Φάρμακα κατά της ουρικής αρθρίτιδας | ||
| ΚολχικίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητική προσέγγιση, οι συγκεντρώσεις της κολχικίνης μπορεί να αυξηθούν σε συγχορήγηση με tipranavir και χαμηλή δόση ριτοναβίρης, εξαιτίας της αναστολής του CYP3A και της P-gp από τιπραναβίρη/ ριτοναβίρη. Ωστόσο μια μείωση των συγκεντρώσεων κολχικίνης δεν μπορεί να αποκλεισθεί καθώς τόσο η τιπραναβίρη όσο και η ριτοναβίρη επιδεικνύουν πιθανότητα επαγωγής στο CYP3A και την P-gp.Η κολχικίνη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp(ένας μεταφορέας εκροής του εντέρου). | Μια μείωση στη δοσολογία ή μια διακοπή της αγωγής με κολχικίνη συνιστάται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία εάν η αγωγή με Aptivus/ ριτοναβίρη απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.4).Σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, η συγχορήγηση της κολχικίνης σε ασθενείς με Aptivus/ ριτοναβίρη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Αντιβιοτικά | ||
| Κλαριθρομυκίνη500 mg BID | Cmax κλαριθρομυκίνης ↔ AUC κλαριθρομυκίνης ↑ 19% Cmin κλαριθρομυκίνης ↑ 68%Cmax 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης↓ 97%AUC 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης↓ 97%Cmin 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης↓ 95%Cmax tipranavir ↑ 40% AUC tipranavir ↑ 66% Cmin tipranavir ↑ 100%Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r και P-gp (ένας εντερικός μεταφορέας εκροής) αναστολή από την κλαριθρομυκίνη. | Ενώ οι μεταβολές στις παραμέτρους της κλαριθρομυκίνης δε θεωρούνται κλινικά σχετικές η μείωση της AUC του 14-ΟΗ μεταβολίτη θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη θεραπεία λοιμώξεων από Haemophilus influenzae, στις οποίες ο 14-ΟΗ μεταβολίτης είναι περισσότερο δραστικός. Η αύξηση της Cmin του tipranavir μπορεί να είναι κλινικά σημαντική. Ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη σε δόσεις μεγαλύτερες από 500 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημάδια τοξικότητας από κλαριθρομυκίνη και τιπραναβίρη. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης (δείτε πληροφορίες προϊόντος της κλαριθρομυκίνης και τηςριτοναβίρης). |
| Ριφαμπουτίνη150 mg QD | Cmax ριφαμπουτίνης ↑ 70% AUC ριφαμπουτίνης ↑ 190% Cmin ριφαμπουτίνης ↑ 114%Cmax25-Ο-διακέτυλοριφαμπουτίνη↑ 3.2 φορές AUC25-Ο-διακέτυλοριφαμπουτίνη↑ 21 φορές Cmin25-Ο-διακέτυλοριφαμπουτίνη↑ 7.8 φορέςΑναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r.Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικώς σημαντική μεταβολή στις φαρμακοκινητικέςπαραμέτρους του tipranavir. | Μειώσεις της δόσης της ριφαμπουτίνης κατά τουλάχιστον 75% τηςσυνηθισμένης 300 mg/ημέρα συνιστώνται (δηλαδή εναλλακτικά 150 mg ανά ημέρα ή τρεις φορές την εβδομάδα).Ασθενείς που λαμβάνουν ριφαμπουτίνη με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση της ριτοναβίρης, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία με ριφαμπουτίνη. Επιπρόσθετη μείωση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη. |
| Ριφαμπικίνη | Συγχορήγηση αναστολέων πρωτεάσης με ριφαμπικίνη μειώνει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις αναστολέα της πρωτεάσης. Σε περίπτωση συγχορήγησης του tipranavir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, ταυτόχρονη χορήγηση με ριφαμπικίνη αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα υποθεραπευτικά επίπεδα tipranavir τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντίσταση στοtipranavir. | Ταυτόχρονη χορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και ριφαμπικίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).Εναλλακτικοί αντιμικροβιακοί παράγοντες όπως ριφαμπουτίνη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. |
| Ανθελονοσιακά | ||
| Χαλοφαντρίνη ΛουμεφαντρίνηΔεν έχει διεξαχθεί καμιά μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της χαλοφαντρίνης και της λουμεφαντρίνης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Εξαιτίας του μεταβολικού τους προφίλ και του εγγενούς κινδύνου επαγωγής κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, η χορήγηση της χαλοφαντρίνης και της λουμεφαντρίνης με το Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δε συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Αντισπασμωδικά | ||
| Καρβαμαζεπίνη200 mg BID | Συνολική καρβαμαζεπίνη Cmax↑ 13%Συνολική καρβαμαζεπίνη AUC ↑ 16%Συνολική καρβαμαζεπίνη Cmin↑ 23% | Η καρβαμαζεπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Υψηλότερες δόσεις καρβαμαζεπίνης(> 200 mg) μπορεί να οδηγήσουν σε ακόμα |
| Συνολική καρβαμαζεπίνη = συνολική καρβαμαζεπίνη και εποξεϊκή καρβαμαζεπίνη (και τα δύο είναι φαρμακολογικά δραστικά τμήματα)Η αύξηση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της συνολικής καρβαμαζεπίνης δεν αναμένεται να έχει κλινικές συνέπειες.Cmin tipranavir ↓ 61% (συγκρινόμενο με δεδομένα από το ιστορικό)Η μείωση στις συγκεντρώσεις του tipranavir μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα.Η καρβαμαζεπίνη επάγει το CYP3A4. | μεγαλύτερες μειώσεις στις συγκεντρώσεις πλάσματος του tipranavir (βλ. παράγραφο 4.4). | |
| Φαινοβαρβιτάλη ΦαινυτοΐνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη επάγουν το CYP3A4. | Η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Αντισπασμωδικά | ||
| ΤολτεροδίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τολτεροδίνης.Αναστολή του CYP3A4 και του CYP2D6 από τοtipranavir/r. | Δε συνιστάται συγχορήγηση. |
| Αναστολείς υποδοχέων ενδοθηλίνης | ||
| Bosentan | Με βάση θεωρητική προσέγγιση, οι συγκεντρώσεις του bosentan μπορεί να αυξηθούν με tipranavir και χαμηλή δόση ριτοναβίρης.Αναστολή του CYP 3A4 από το tipranavir/r | Συγχορήγηση bosentan και Aptivus με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Αναστολέας της αναγωγάσης του HMG CoA | ||
| Ατορβαστατίνη10 mg QD | Cmax ατορβαστατίνης ↑ 8.6 φορέςAUC ατορβαστατίνης ↑ 9.4 φορέςCmin ατορβαστατίνης ↑ 5.2 φορέςTipranavir ↔Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Συγχορήγηση ατορβαστατίνης και Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δε συνιστάται. Άλλοι αναστολείς της αναγωγάσης τουHMG-CoA θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όπως η πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 και τις συστάσεις της ροσουβαστατίνης και της πραβαστατίνης). Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, η δόση των 10 mg ατορβαστατίνης καθημερινά δε θα πρέπει να υπερβαίνεται.Συνιστάται η έναρξη με τη χαμηλότερη δόση και απαιτείται προσεκτική κλινική παρακολούθηση (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Ροσουβαστατίνη10 mg QD | Cmax ροσουβαστατίνης ↑ 123% AUC ροσουβαστατίνης ↑ 37% Cmin ροσουβαστατίνης ↑ 6%Tipranavir ↔ Άγνωστος μηχανισμός. | Συγχορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αρχίζει με τη χαμηλότερη δόση (5 mg/ημέρα) της ροσουβαστατίνης, τιτλοποιούμενης με βάση τη θεραπευτική ανταπόκριση , και ακολουθούμενης από προσεκτική κλινική παρακολούθηση για σχετιζόμενα με τη ροσουβαστατίνη συμπτώματα όπως αυτά που περιγράφονται στην επισήμανση τηςροσουβαστατίνης. |
| ΠραβαστατίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση ομοιότητες στην απομάκρυνση μεταξύ πραβαστατίνης και ροσουβαστατίνης, το TPV/r θα μπορούσε να αυξήσει τα επίπεδα του πλάσματος της πραβαστατίνης.Άγνωστος μηχανισμός. | Συγχορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και πραβαστατίνης θα πρέπει να αρχίζει με τη χαμηλότερη δόση (5 mg/ημέρα) της πραβαστατίνης, τιτλοποιούμενης με βάση τη θεραπευτική ανταπόκριση, και ακολουθούμενης από προσεκτική κλινική παρακολούθηση για σχετιζόμενα με την πραβαστατίνη συμπτώματαόπως αυτά περιγράφονται στην επισήμανση της πραβαστατίνης. |
| Σιμβαστατίνη ΛοβαστατίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Oι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη εξαρτώνται ισχυρά από το CYP3A4 για το μεταβολισμό τους. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και σιμβαστατίνης ή λοβαστατίνης αντενδείκνυνται εξαιτίας ενός αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένηςραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.3). |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΦΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ | ||
| Υπερικό/ βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Οι συγκεντρώσεις του πλάσματος του tipranavir μπορεί να μειωθούν με ταυτόχρονη χορήγηση του φυτικού παρασκευάσματος υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum Perforatum). Αυτό συμβαίνει εξαιτίας της επαγωγής των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο. | Τα φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο δε θα πρέπει να συνδυάζονται με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης.Συγχορήγηση του Aptivus με ριτοναβίρη, με υπερικό/βαλσαμόχορτο αναμένεται να μειώσει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις του tipranavir και της ριτοναβίρης και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υποθεραπευτικά επίπεδα του tipranavir και να οδηγήσει σε απώλεια ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανήαντίσταση στο tipranavir. |
| Εισπνεόμενοι βήτα αγωνιστές | ||
| Σαλμετερόλη | Η ταυτόχρονη χορήγηση tipranavir και χαμηλής δόσης ριτοναβίρης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο καρδιακών ανεπιθυμήτων συμβάντων που σχετίζονται με τη σαλμετερόλη, συμπεριλαμβανομένων της παράτασης του διαστήματος QT, αίσθημα παλμών και φλεβοκομβική ταχυκαρδία.Αναστολή του CYP 3A4 από το tipranavir/r. | Ταυτόχρονη χορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν συνιστάται. |
| Αντισυλληπτικά από του στόματος/Οιστρογόνα | ||
| Αιθυνυλ-οιστραδιόλη0.035 mg / Νορεθιδρόνη1.0 mg Qd (TPV/r 750/200 mg BID) | Cmax αιθυνυλ-οιστραδιόλης ↓ 52%AUC αιθυνυλ-οιστραδιόλης ↓ 43%Άγνωστος μηχανισμός.Cmax νορεθιδρόνης ↔ AUC νορεθιδρόνης ↑ 27% | Η ταυτόχρονη χορήγηση με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, δε συνιστάται. Εναλλακτικά ή επιπρόσθετα μέτρα αντισύλληψης πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν αντισυλληπτικά από τουστόματος με οιστρογόνο συγχορηγούνται με Aptivus και |
| Tipranavir ↔ | χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν οιστρογόνα ως ορμονική θεραπεία υποκατάστασης θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για σημεία ανεπάρκειας οιστρογόνου (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.6). | |
| Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE5) | ||
| Σιλντεναφίλη ΒαρντεναφίληΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Συγχορήγηση του tipranavir και χαμηλής δόσης ριτοναβίρης με αναστολείς PDE5 αναμένεται να αυξήσει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις PDE5 και αυτές μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τους PDE5 αναστολείς συμπεριλαμβανομένων υπότασης, μεταβολών στην όραση και πριαπισμού.Αναστολή του CYP 3A4 από το tipranavir/r. | Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να επιδεικνύεται όταν συνταγογραφούνται οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (PDE5) σιλντεναφίλη ή βαρντεναφίλη σε ασθενείς που λαμβάνουν Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης.Δεν έχει καθιερωθεί ασφαλής και αποτελεσματική δόση όταν χρησιμοποιείται με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα για ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με αναστολείς του PDE5 (τα οποία περιλαμβάνουν διαταραχές οράσεως, υπόταση, παρατεταμένη στύση και συγκοπή). Η συγχορήγηση Aptivus/ ριτοναβίρης με σιλντεναφίλη, όταν χρησιμοποιείται για την αγωγήτης πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται. |
| Τανταλαφίλη10 mg QD | Cmax πρώτης δόσης τανταλαφίλης ↓ 22% AUC πρώτης δόσης τανταλαφίλης ↑ 133%Αναστολή και επαγωγή του CYP3A4 από το tipranavir/rCmax τανταλαφίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση↓ 30%AUC τανταλαφίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση↔Δεν παρατηρήθηκε κάποια κλινικά σημαντική μεταβολή στις φαρμακοκινητικέςπαραμέτρους του tipranavir. | Συστήνεται η τανταλαφίλη να συνταγογραφείται μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες χορήγησης Aptivus με ριτοναβίρη.Δεν έχει καθιερωθεί ασφαλής και αποτελεσματική δόση όταν χρησιμοποιείται με Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης. Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα για ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με αναστολείς του PDE5 (τα οποία περιλαμβάνουν διαταραχές οράσεως, υπόταση, παρατεταμένη στύση και συγκοπή). |
| Ναρκωτικά αναλγητικά | ||
| Μεθαδόνη5 mg QD | Cmax μεθαδόνης ↓ 55% AUC μεθαδόνης ↓ 53% Cmin μεθαδόνης ↓ 50%Cmax R-μεθαδόνης ↓ 46% AUC R-μεθαδόνης ↓ 48%Cmax S-μεθαδόνης ↓ 62% AUC S-μεθαδόνης ↓ 63%Άγνωστος μηχανισμός. | Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για το σύνδρομο στέρησης από οπιοειδή. Μπορεί να απαιτείται αύξηση της δόσης της μεθαδόνης. |
| ΜεπεριδίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Το tipranavir συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της μεπεριδίνης και να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του μεταβολίτη νορμεπεριδίνη. | Αύξηση της δοσολογίας και μακροχρόνια χρήση της μεπεριδίνης με Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δε συνιστώνται, λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων του μεταβολίτη νορμεπεριδίνη, ο οποίος έχει αναλγητική αλλάκαι κεντρική (ΚΝΣ) δραστηριότητα (π.χ. σπασμοί). |
| Βουπρενορφίνη/Ναξολόνη | Βουπρενορφίνη ↔Νορβουπρενορφίνη AUC ↓ 79%Νορβουπρενορφίνη Cmax ↓ 80%Νορβουπρενορφίνη Cmin ↓ 80% | Εξαιτίας της μείωσης στα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη νορβουπρενορφίνη, συγχορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και βουπρενορφίνης/ναλοξόνης μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένη κλινική αποτελεσματικότητα της βουπρενορφίνης. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σύνδρομο στέρησης απόοπιοειδή. |
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| Κυκλοσπορίνη Tacrolimus SirolimusΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, του tacrolimus ή του sirolimus δεν μπορούν να προβλεφθούν, όταν συγχορηγούνται με tipranavir συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης λόγω αντικρουόμενων επιδράσεων του tipranavir συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, στο CYP3A και στο P-gp. | Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση της συγκέντρωσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, μέχρι να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα στο αίμα. |
| Αντιθρομβωτικά | ||
| Βαρφαρίνη 10 mg QD | Πρώτη δόση tipranavir/r: Cmax S-βαρφαρίνης ↔ AUC S-βαρφαρίνης ↑ 18%tipranavir/r σε σταθεροποιημένη κατάσταση: Cmax S-βαρφαρίνης ↓ 17% AUC S-βαρφαρίνης ↓ 12%Αναστολή του CYP 2C9 με τη πρώτη δόση του tipranavir/r, μετά επαγωγή του CYP2C9 με tipranavir/r σεσταθεροποιημένη κατάσταση. | To Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, όταν συνδυάζεται με βαρφαρίνη μπορεί να σχετίζεται με μεταβολές στις τιμές του INR (International Normalised Ratio) και μπορεί να επηρεάσει την αντιπηκτική δράση (θρομβογένεση) ή να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Στενή κλινική και βιολογική (μετρήσεις του INR) παρακολούθηση συστήνεταιόταν συνδυάζονται βαρφαρίνη και Aptivus. |
| Αντιόξινα | ||
| Αντιόξινο με βάση το αργίλιο και το μαγνήσιο QD | Cmax tipranavir ↓ 25% AUC tipranavir ↓ 27%Άγνωστος μηχανισμός | Η χορήγηση Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αντιόξινα θα πρέπει να γίνεται με χρονικήδιαφορά τουλάχιστον δύο ωρών. |
| Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs) | ||
| Ομεπραζόλη40 mg QD | Cmax ομεπραζόλης ↓ 73% AUC ομεπραζόλης ↓ 70%Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τοS-εναντιομερές, εσομεπραζόλη.Επαγωγή του CYP 2C19 από το tipranavir/rTipranavir ↔ | Η συνδυασμένη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, είτε με ομεπραζόλη ή με εσομεπραζόλη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προσαρμογή προς τα πάνω της δόσης είτε για την ομεπραζόλη ή την εσομεπραζόλη με βάση την κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα τα οποία δείχνουν ότι προσαρμογή της δόσης θα υπερκαλύψει την παρατηρούμενη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Συστάσεις των μέγιστων δόσεων για την ομεπραζόλη και την εσομεπραζόλη βρίσκονται στις αντίστοιχες πληροφορίες των προϊόντων. Δεν απαιτείταιπροσαρμογή της δόσης του tipranavir με ritonavir. |
| Λανσοπραζόλη Παντοπραζόλη ΡαμπεπραζόληΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση τα μεταβολικά προφίλ του tipranavir/r και των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, μια αλληλεπίδραση μπορεί νααναμένεται. Σαν αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4 | Η συνδυασμένη χρήση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων δε συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4). Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η |
| και της επαγωγής του CYP2C19 από το tipranavir/r, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λανσοπραζόλης και της παντοπραζόλης είναι δύσκολο να προβλεφθούν. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ραμπεπραζόλης μπορεί να μειωθούν σαν αποτέλεσμα της επαγωγής του CYP3A4 από τοtipranavir/r. | συγχορήγηση, θα πρέπει να γίνεται υπό στενή κλινική παρακολούθηση. | |
| Ανταγωνιστές των Η2- υποδοχέων | ||
| Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους ανταγωνιστές τωνΗ2-υποδοχέων σε συνδυασμό με το tipranavir και χαμηλή δόση ριτοναβίρης. | Η αύξηση του γαστρικού pH που μπορεί να είναι αποτέλεσμα της θεραπείας με ανταγωνιστή των Η2-υποδοχέων δεν αναμένεται να έχει επίδρασηστις συγκεντρώσεις του πλάσματος του tipranavir. |
| Αντιαρρυθμικά | ||
| Αμιωδαρόνη Βεπριδίλη ΚινιδίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αμιωδαρόνης, βεπριμίλης και κινιδίνης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αμιωδαρόνη, βεπριδίλη ή κινιδίνη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Φλεκαϊνίδη ΠροπαφαινόνηΜετοπρολόλη (λαμβανόμενη σε καρδιακή ανεπάρκεια) Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλεκαϊνίδης, προπαφαινόνης και μετοπρολόλης.Αναστολή του CYP2D6 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη ή μετοπρολόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Αντιισταμινικά | ||
| Αστεμιζόλη ΤερφεναδίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αστεμιζόλης και τερφεναδίνης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αστεμιζόλη ή τερφεναδίνη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Παράγωγα της εργοταμίνης | ||
| Διυδροεργοταμίνη ΕργονοβίνηΕργοταμίνη ΜεθυλεργονοβίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της διυδροεργοταμίνης, εργονοβίνης, εργοταμίνης και μεθυλεργονοβίνης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη, εργοταμίνη ή μεθυλεργονοβίνη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Παράγοντες γαστρεντερικής κινητικότητας | ||
| ΣισαπρίδηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σισαπρίδης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με σισαπρίδη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Αντιψυχωσικά | ||
| Πιμοζίδη Σερτινδόλη Κουετιαπίνη ΛουρασιδόνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της πιμοζίδης, της σερτινδόλης, της κουετιαπίνης και της λουρασιδόνης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με αντιψυχωσικά όπως πιμοζίδη, σερτινδόλη, κουετιαπίνη ή λουρασιδόνη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων, συμπεριλαμβανομένου τουκώματος (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Ηρεμιστικά/Υπνωτικά | ||
| Μιδαζολάμη2 mg QD (iv) | Πρώτη δόση tipranavir/r: Cmax μιδαζολάμης ↔AUC μιδαζολάμης ↑ 5.1 φορέςtipranavir/r σταθεροποιημένης κατάστασης:Cmax μιδαζολάμης ↓ 13% AUC μιδαζολάμης ↑ 181% | Η ταυτόχρονη λήψη Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και ηρεμιστικά/υπνωτικά όπως από του στόματος μιδαζολάμη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν το Aptivus με ριτοναβίρη χορηγείται με παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, θα πρέπει να εφαρμοστεί στενή κλινική παρακολούθηση για καταστολή του αναπνευστικού και/ ή παρατεταμένη αναισθησία και θα πρέπει να εξετάζεται προσαρμογή της δόσης. |
| Μιδαζολάμη5 mg QD (po) | Πρώτη δόση tipranavir/r: Cmax μιδαζολάμης ↑ 5.0 φορέςAUC μιδαζολάμης ↑ 27 φορέςtipranavir/r σταθεροποιημένης κατάστασης:Cmax μιδαζολάμης ↑ 3.7 φορές AUC μιδαζολάμης ↑ 9.8 φορέςΗ ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας της CYP 3Α4 και επομένως επηρεάζει τα | |
| φάρμακα που μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο. | ||
| ΤριαζολάμηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση θεωρητικές εκτιμήσεις, το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τριαζολάμης.Αναστολή του CYP3A4 από το tipranavir/r. | Η ταυτόχρονη λήψη του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, με τριαζολάμη αντενδείκνυται εξαιτίας πιθανών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή συμβάντων (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Νουκλεοσιδικά ανάλογα αναστολείς της DNA πολυμεράσης | ||
| Valaciclovir 500 mg μονή δόση | Συγχορήγηση valaciclovir, tipranavir και χαμηλής δόσης ριτοναβίρης δεν συσχετίσθηκε με κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές επιδράσεις.Tipranavir: ↔ Valaciclovir: ↔ | Το Valaciclovir και το Aptivus με χαμηλής δόσης ριτοναβίρη μπορεί να συγχορηγούνται χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| Ανταγωνιστές των α-1 αδρενεργικών υποδοχέων | ||
| Alfuzosin | Με βάση θεωρητική προσέγγιση, η συγχορήγηση tipranavir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και alfuzosin έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin και μπορεί να οδηγήσει σε υπόταση.Αναστολή του CYP 3A4 από το tipranavir/r | Η ταυτόχρονη χρήση Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόσης ριτοναβίρης με alfuzosin αντενδείκνυται. |
| Άλλα | ||
| ΘεοφυλλίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Με βάση τα στοιχεία της μελέτης συνδυασμένης αγωγής όπου η AUC της καφεΐνης (υπόστρωμα του CYP 1A2) μειώθηκε κατά 43% το tipranavir με ριτοναβίρη αναμένεται να μειώνει τις συγκεντρώσεις της θεοφυλλίνης.Επαγωγή του CYP 1Α2 από το APTIVUS/r | Οι συγκεντρώσεις της θεοφυλλίνης στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων της συγχορήγησής της με Aptivus με ριτοναβίρη και η δόση της θεοφυλλίνης θα πρέπει αν χρειάζεται να αυξηθεί, εάν χρειάζεται. |
| ΔεσιπραμίνηΔεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης | Το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δεσιπραμίνης.Επαγωγή του CYP 2D6 από το tipranavir/r | Συστήνεται μείωση της δόσης και παρακολούθηση της συγκέντρωσης της δεσιπραμίνης. |
| Διγοξίνη0.25 mg QD iv | Πρώτη δόση tipranavir/r: Cmax διγοξίνης ↔AUC διγοξίνης ↔ | Συστήνεται παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσμα της διγοξίνης μέχρι την επίτευξησταθεροποιημένης κατάστασης. |
| tipranavir/r σταθεροποιημένης κατάστασης:Cmax διγοξίνης ↓ 20% AUC διγοξίνης ↔ | ||
| Διγοξίνη0.25 mg QD po | Πρώτη δόση tipranavir/r: Cmax διγοξίνης ↑ 93% AUC διγοξίνης ↑ 91% | |
| Παροδική αναστολή του P-gp από το tipranavir/r, ακολουθούμενη από επαγωγή του P-gp από το tipranavir/r στη σταθεροποιημένη κατάσταση. | ||
| tipranavir/r σταθεροποιημένης κατάστασης:Cmax διγοξίνης ↓ 38% AUC διγοξίνης ↔ | ||
| Τραζοδόνη | Σε φαρμακοκινητική μελέτη | Ο συνδυασμός θα πρέπει να |
| Διεξήχθη μελέτη | που διεξήχθη σε υγιείς | χρησιμοποιηθεί με προσοχή και |
| αλληλεπίδρασης μόνο με | εθελοντές, η ταυτόχρονη | η χορήγηση χαμηλότερης δόσης |
| ριτοναβίρη | χορήγηση χαμηλής δόσης | τραζοδόνης θα πρέπει να |
| ριτοναβίρης (200 mg δύο | λαμβάνεται υπόψη. | |
| φορές ημερησίως) με | ||
| χορήγηση μιας δόσης | ||
| τραζοδόνης οδήγησε σε | ||
| αύξηση των συγκεντρώσεων | ||
| τραζοδόνης στο πλάσμα (η | ||
| AUC αυξήθηκε κατά 2.4 | ||
| φορές). Σε αυτή τη μελέτη | ||
| μετά τη συγχορήγηση | ||
| τραζοδόνης και ριτοναβίρης | ||
| παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες | ||
| ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη, | ||
| υπόταση και συγκοπή. | ||
| Παρόλα αυτά δεν είναι | ||
| γνωστό εάν ο συνδυασμός | ||
| tipranavir με ριτοναβίρη | ||
| μπορεί να προκαλέσει | ||
| μεγαλύτερη αύξηση στην | ||
| έκθεση σε τραζοδόνη. | ||
| Βουπροπιόνη150 mg BID | Cmax βουπροπιόνης ↓ 51% AUC βουπροπιόνης ↓ 56%Tipranavir ↔Η μείωση των επιπέδων πλάσματος της βουπροπιόνης είναι πιθανή λόγω της επαγωγής της δραστηριότητας | Εάν η συγχορήγηση με βουπροπιόνη κριθεί αναπόφευκτη, αυτό θα πρέπει να γίνει υπό στενή κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα της βουπροπιόνης, χωρίς την υπέρβαση της προτεινόμενηςδοσολογίας, παρά την παρατηρούμενη επαγωγή. |
| των CYP2B6 και UGT από το RTV. | ||
| Λοπεραμίδη16 mg QD | Cmax λοπεραμίδης ↓ 61% AUC λοπεραμίδης ↓ 51%Άγνωστος μηχανισμόςCmax tipranavir ↔ AUC tipranavir ↔ Cmin tipranavir ↓ 26% | Μία φαρμακοδυναμική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η χορήγηση της λοπεραμίδης και του Aptivus, συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, δεν προκαλεί κάποια κλινικά αξιόλογη μεταβολή στην αναπνευστική ανταπόκριση προς το διοξείδιο του άνθρακα. Η κλινική σχέση της μειωμένης συγκέντρωσης πλάσματος τηςλοπεραμίδης είναι άγνωστη. |
| Προπιονική Φλουτικαζόνη Διεξήχθει μελέτη αλληλεπίδρασης μόνο με ριτοναβίρη | Σε μια κλινική μελέτη, στην οποία ριτοναβίρη 100 mg κάψουλες bid συγχορηγήθηκαν με 50 μg ενδορρινικώς προπιονικής φλουτικαζόνης (4 φορές ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, τα επίπεδα πλάσματος της προπιονικής φλουτικαζόνης αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα ενδογενή επίπεδα κορτιζόλης μειώθηκαν κατά περίπου 86% (90% διάστημα εμπιστοσύνης82-89%). Μεγαλύτερες επιδράσεις ίσως αναμένονται όταν η προπιονική φλουτικαζόνη εισπνέεται.Συστηματικές επιδράσεις από κορτικοστεροειδή συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή ενδορινικώς χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη: αυτό θα μπορούσε να συμβεί και με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω του P450 3A π.χ. βουδεσονίδης.Δεν είναι γνωστό εάν ο συνδυασμός tipranavir με ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει μια μεγαλύτερηαύξηση στην έκθεση σε φλουτικαζόνη. | Ταυτόχρονη χορήγηση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και αυτών των γλυκοκορτικοειδών δε συνιστάται εκτός αν το πιθανό όφελος της αγωγής αντισταθμίζει τον κίνδυνο συστηματικών επιδράσεων από κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξεταστεί μείωση της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση για εμφάνιση τοπικών και συστηματικών επιδράσεων ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές το οποίο δεν είναι υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη). Επιπλέον, σε περίπτωση απόσυρσης από τα γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να χρειαστεί προοδευτική μείωση της δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Οι επιδράσεις της υψηλής συστηματικής έκθεσης σε φλουτικαζόνη στα επίπεδα πλάσματος της ριτοναβίρης είναι ακόμα άγνωστες. |
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Το tipranavir αλληλεπιδρά αντίθετα με τα από του στόματος αντισυλληπτικά. Για αυτό το λόγο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία εναλλακτική, αποτελεσματική και ασφαλής αντισυλληπτική μέθοδος (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του tipranavir σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το tipranavir θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος αντισταθμίζει τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Δεδομένα από κλινικές μελέτες για τη γονιμότητα δεν είναι διαθέσιμα για το tipranavir. Προκλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το tipranavir δεν έδειξαν ανεπιθύμητη δράση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Ζάλη, υπνηλία και κόπωση έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση αυτοκινήτου ή τον χειρισμό μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν κόπωση, ζάλη, ή υπνηλία θα πρέπει να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες εργασίες όπως η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Ανάμεσα στις πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για το Aptivus ήταν γαστρεντερικά παράπονα όπως διάρροια και ναυτία καθώς και υπερλιπιδαιμία. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ηπατική δυσλειτουργία και ηπατική τοξικότητα. Η ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICH) παρατηρήθηκε μόνο σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.4).
Το Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης έχει συσχετισθεί με αναφορές σημαντικής ηπατικής τοξικότητας. Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ RESIST, η συχνότητα των αυξήσεων των τρανσαμινασών ήταν σημαντικά αυξημένη στο σκέλος του tipranavir με τη ριτοναβίρη σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος. Ως εκ τούτου, απαιτείται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς υπο αγωγή με Aptivus συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.4.).
Προς το παρόν υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του Aptivus συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σε ασθενείς που επίσης έχουν λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή C. Συνεπώς το Aptivus θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που επίσης έχουν λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή C. Το Aptivus θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών μόνο αν το πιθανό όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο και με αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η εκτίμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από δεδομένα κλινικής μελέτης για τον HIV-1 βασίζεται στην εμπειρία σε όλες τις μελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε ενήλικες, οι οποίοι ελάμβαναν δόση 500 mg
tipranavir με 200 mg ριτοναβίρη δύο φορές ημερησίως (n = 1.397) και αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
Περίληψη σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το Aptivus με βάση κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία:
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Συχνές | υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερλιπιδαιμία |
| Όχι συχνές | ανορεξία, μειωμένη όρεξη, μείωση βάρους, υπεραμυλασαιμία, υπερχοληστερολαιμία,σακχαρώδης διαβήτης, υπεργλυκαιμία |
| Σπάνιες | αφυδάτωση |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | αϋπνία, διαταραχή του ύπνου |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | κεφαλαλγία |
| Όχι συχνές | ζάλη, περιφερική νευροπάθεια, υπνηλία |
| Σπάνιες | ενδοκρανιακή αιμορραγία٭ |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Όχι συχνές | δύσπνοια |
| Διαταραχές του γαστρεντρικού | |
| Πολύ συχνές | διάρροια, ναυτία |
| Συχνές | έμετος, μετεωρισμός, κοιλιακός άλγος, διάταση της κοιλίας, δυσπεψία |
| Όχι συχνές | γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,παγκρεατίτιδα |
| Σπάνιες | αυξημένη λιπάση |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Όχι συχνές | αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALAT, ASAT), κυτταρολυτική ηπατίτιδα, μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας (ALAT,ASAT), τοξική ηπατίτιδα |
| Σπάνιες | ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένηςθανατηφόρας έκβασης), ηπατίτιδα, ηπατική στεάτωση, υπερχολερυθριναιμία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | εξάνθημα |
| Όχι συχνές | κνησμός, εξάνθημα |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Όχι συχνές | μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Όχι συχνές | νεφρική ανεπάρκεια |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές | κόπωση |
| Όχι συχνές | πυρετός, γριππώδης συνδρομή, αίσθημα κακουχίας |
* βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών «Αιμορραγία» για πηγή πληροφοριών
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα παρακάτω χαρακτηριστικά κλινικής ασφάλειας (ηπατοτοξικότητα, υπερλιπιδαιμία, επεισόδια αιμορραγίας, εξάνθημα) παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με tipranavir με ριτοναβίρη όταν συγκρίθηκαν με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή στο συγκριτικό σκέλος στις μελέτες RESIST ή έχουν παρατηρηθεί με χορήγηση tipranavir με ριτοναβίρη. Η κλινική σημαντικότητα αυτών των παρατηρήσεων δεν έχει διερευνηθεί πλήρως.
Ηπατοτοξικότητα
Μετά από περίοδο παρακολούθησης 48 εβδομάδων, η συχνότητα των Βαθμού 3 ή 4 ανωμαλιών της ALAT και/ή ASAT ήταν υψηλότερη στους ασθενείς του tipranavir με ριτοναβίρη σε σύγκριση με τους ασθενείς του συγκριτικού σκέλους (10% και 3.4% αντίστοιχα). Πολυμεταβλητές αναλύσεις έδειξαν ότι αρχική τιμή ALAT ή ASAT πάνω από Βαθμό 1 DAIDS και επίσης λοίμωξη με ηπατίτιδα Β ή C ήταν παράγοντες κινδύνου για αυτές τις αυξήσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ικανοί να συνεχίσουν την αγωγή με tipranavir με ριτοναβίρη.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Υπερλιπιδαιμία
Βαθμού 3 ή 4 αυξήσεις των τριγλυκεριδίων έλαβαν χώρα περισσότερο συχνά στο σκέλος του tipranavir με ριτοναβίρη σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος. Στις 48 εβδομάδες τα μεγέθη αυτά ήταν 25.2% για τους ασθενείς του σκέλους με Aptivus/ριτοναβίρη και 15.6% στο συγκριτικό σκέλος.
Αιμορραγία
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίσθηκε μέσω της επαγρύπνησης μετά την κυκλοφορία αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (n = 6.300).
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη RESIST που ελάμβαναν tipranavir με ριτοναβίρη είχαν την τάση να εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας: στις 24 εβδομάδες ο σχετικός κίνδυνος ήταν 1.98 (95% CI = 1.03, 3.80). Στις 48 εβδομάδες ο σχετικός κίνδυνος μειώθηκε στο 1.27 (95% CI = 0.76, 2.12). Tα επεισόδια αιμορραγίας δεν είχαν συγκεκριμένο τύπο και δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις παραμέτρους πήξης ανάμεσα στις υπό αγωγή ομάδες. Η σημαντικότητα των ευρημάτων αυτών παρακολουθείται περαιτέρω.
Θανατηφόρες και μη θανατηφόρες περιπτώσεις ενδοκρανιακής αιμορραγίας (ICH) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν tipranavir, πολλοί από τους οποίους εμφάνιζαν και άλλες ιατρικές καταστάσεις ή ελάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν ή να συμβάλλουν στην εμφάνιση αυτών των συμβάντων. Παρόλα αυτά, σε ορισμένες περιπτώσεις ο ρόλος του Aptivus δεν μπορεί να αποκλειστεί. Δεν παρατηρήθηκε συγκεκριμένος τύπος ανώμαλων αιματολογικών ή παραμέτρων πήξης, στους ασθενείς γενικά, ή πριν την εμφάνιση της ICH. Επομένως, τακτική μέτρηση των παραμέτρων πήξης δεν ενδείκνυται προς το παρόν στην παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν Aptivus.
Αυξημένος κίνδυνος ICH έχει ήδη παρατηρηθεί σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV/ AIDS, όπως αυτοί που έλαβαν αγωγή στις κλινικές μελέτες του Aptivus.
Εξάνθημα
Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε γυναίκες ανάμεσα στο tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και στην αιθυνυλ - οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη έδειξε υψηλή συχνότητα μη-σοβαρού εξανθήματος. Στις μελέτες RESIST, ο κίνδυνος εξανθήματος ανάμεσα στο tipranavir με ριτοναβίρη και στα συγκριτικά σκέλη ήταν παρόμοιος (16.3% έναντι 12.5%, αντίστοιχα, βλ. παράγραφο 4.4). Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις Συνδρόμου Stevens-Johnson ή Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του tipranavir.
Εργαστηριακές διαταραχές
Οι συχνότητες των κυριότερων κλινικών εργαστηριακών διαταραχών (Βαθμού 3 και 4) που αναφέρθηκαν τουλάχιστον στο 2% των ασθενών στα σκέλη με tipranavir με ριτοναβίρη σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (RESIST-1 και RESIST 2) μετά τις 48 εβδομάδες ήταν αυξημένη ASAT (6.1%),
αυξημένη ALAT (9.7%), αυξημένη αμυλάση (6.0%), αυξημένη χοληστερόλη (4.2%), αυξημένα τριγλυκερίδια (24.9%) και μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (5.7%).
Αύξηση της CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια, ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τους αναστολείς της πρωτεάσης, κυρίως σε συνδυασμό με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά τον χρόνο έναρξης του συνδυασμού της αντιρετροϊικής αγωγής (CART), μπορεί να εμφανιστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση ασυμπτωματικών ή υπολειμματικών ευκαιριακών λοιμώξεων. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Επανενεργοποίηση λοιμώξεων από τους ιούς του απλού έρπητα και του έρπητα ζωστήρα παρατηρήθηκαν στις μελέτες RESIST.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια ανοικτή μελέτη εύρεσης δόσης του tipranavir μαζί με ριτοναβίρη (Μελέτη 1182.14), υπήρχαν 28 παιδιά τα οποία ήταν 12 ετών και άνω και τα οποία έλαβαν μαλακά καψάκια Aptivus. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν όμοιες με αυτές που είχαν παρατηρηθεί και σε ενήλικες, με εξαίρεση τον έμετο, το εξάνθημα και τον πυρετό που αναφέρθηκαν πιο συχνά στα παιδιά από ότι στους ενήλικες.
Οι πλέον συχνά αναφερθείσες μέτριες ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάλυση των 48 εβδομάδων αναγράφονται παρακάτω.
Συχνότερα αναφερθείσες μέτριες ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών που έλαβαν καψάκια Aptivus (αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα παιδιά, Μελέτη 1182.14, ανάλυση 48 εβδομάδων , Παρουσίαση Πλήρους Ανάλυσης).
| Συνολικός αριθμός ασθενών που έλαβαν αγωγή (N) | 28 |
| Συμβάντα [N(%)] | |
| Έμετος/ ακούσια προσπάθεια για έμετο | 3 (10.7) |
| Ναυτία | 2 (7.1) |
| Κοιλιακό άλγος1 | 2 (7.1) |
| Εξάνθημα2 | 3 (10.7) |
| Αϋπνία | 2 (7.1) |
| ALAT αυξημένη | 4 (14.3) |
1 Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος (N = 1) και δυσπεψία (N = 1).
2 Το εξάνθημα περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους από τους εξής προτιμώμενους όρους εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, ερύθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και κνίδωση
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η ανθρώπινη εμπειρία με την υπερδοσολογία tipranavir είναι πολύ περιορισμένη. Δεν είναι γνωστά συγκεκριμένα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας. Γενικά, μια αυξημένη συχνότητα και υψηλότερη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι αποτέλεσμα της υπερδοσολογίας.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας από tipranavir. Η αγωγή σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένων παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εάν ενδείκνυται, η απομάκρυνση της μη απορροφημένης ποσότητας του tipranavir μπορεί να επιτευχθεί με έμετο ή πλύση στομάχου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ενεργός άνθρακας για να βοηθηθεί η απομάκρυνση της μη απορροφημένης ουσίας. Εφόσον το tipranavir δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, η αιμοδιάλυση δεν είναι πιθανό να είναι ευεργετική για σημαντική απομάκρυνση του φαρμάκου.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - APTIVUS 250mg/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιϊικά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE09
Μηχανισμός δράσης
Στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) υπάρχει κωδικοποιημένη μία ασπαρτυλ-πρωτεάση η οποία είναι θεμελιώδης για το διαχωρισμό και την ωρίμανση των πρόδρομων ιικών πρωτεϊνών. Το tipranavir αποτελεί έναν μη-πεπτιδικό αναστολέα της πρωτεάσης του HIV-1 ο οποίος αναστέλλει την αντιγραφή του ιού με το να αποτρέπει την ωρίμανση των ιικών σωματιδίων.
Αντϊική δραστικότητα in vitro
Το tipranavir αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό σε εργαστηριακά στελέχη του HIV-1 και στελέχη κλινικά απομονωμένα σε οξεία μοντέλα μόλυνσης Τ-κυττάρων, με τη δραστική συγκεντρώση 50% και 90% (EC50 και EC90) να κυμαίνεται από 0.03 έως 0.07 µM (18-42 ng/ml) και 0.07 έως 0.18 μΜ (42-108 ng/ml), αντιστοίχως. Το tipranavir παρουσιάζει αντιϊκή δραστικότητα in vitro έναντι ενός ευρέως φάσματος του HIV-1 της ομάδας M “non-clade” στελεχών Β (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Η ομάδα Ο των στελεχών του HIV-2 έχει μειωμένη ευαισθησία στο tipranavir in vitro με τιμές EC50 να κυμαίνονται από 0.164-1 μΜ και 0.233-0.522 μΜ, αντίστοιχα. Μελέτες δέσμευσης πρωτεΐνης έχουν δείξει ότι η αντϊική δραστικότητα του tipranavir μειώνεται κατά μέσο όρο ως 3.75 φορές παρουσία ανθρώπινου ορού.
Ανθεκτικότητα
Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας στο tipranavir in vitro είναι αργή και σύνθετη. Σε ένα μόνο ειδικό in vitro πείραμα ανθεκτικότητας, ένα απομονωμένο στέλεχος του HIV-1 που ήταν κατά 87 φορές πιο ανθεκτικό στο tipranavir επιλέχθηκε μετά από 9 μήνες, και περιείχε 10 μεταλλάξεις στην πρωτεάση: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V καθώς επίσης και μία μετάλλαξη στο σημείο διαχωρισμού της gag πολυπρωτεΐνης CA/P2. Πειράματα ανάστροφης γενετικής έδειξαν ότι απαιτούταν η παρουσία 6 μεταλλάξεων στην πρωτεάση (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) για να επιφέρουν > 10 φορές ανθεκτικότητα στο tipranavir ενώ κατά την πλήρη μετάλλαξη
(10-μεταλλάξεις) του γονοτύπου επιφέρεται ανθεκτικότητα κατά 69 φορές περισσότερο στο tipranavir. In vitro, υπάρχει μία αντίστροφη σχέση μεταξύ του βαθμού ανθεκτικότητας στο tipranavir και της ικανότητας του ιού να αντιγράφεται. Ανασυνδυασμένοι ιοί έδειξαν ≥ 3 φορές ανθεκτικότητα στο tipranavir στην ανάπτυξή τους και λιγότερο από 1% του βαθμού που ανιχνεύθηκε στον φυσικό τύπο του ιού HIV-1 στις ίδιες συνθήκες. Ανθεκτικοί ιοί στο tipranavir που εμφανίστηκαν in vitro από τον φυσικό τύπο του HIV-1 έδειξαν μειωμένη ευαισθησία στους αναστολείς της πρωτεάσης αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη και ριτοναβίρη αλλά παρέμειναν ευαίσθητοι στη σακουιναβίρη.
Μέσα από μια σειρά πολλαπλών σταδιακών πολυπαραγοντικών αναλύσεων των αρχικών και κατά τη διάρκεια της αγωγής γονοτύπων από τις κλινικές μελέτες, έχουν συσχετισθεί 16 αμινοξέα με την μειωμένη ευαισθησία στο tipranavir και/ ή στη μειωμένη απόκριση του ιικού φορτίου στις
48 εβδομάδες: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T,
83D και 84V. Τα κλινικά στελέχη που απομονώθηκαν και έδειξαν μια ≥ 10πλάσια μειωμένη
ευαισθησία στο tipranavir περιείχαν 8 ή περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονταν με το tipranavir. Στις κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, 276 ασθενείς με γονότυπους κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχουν δείξει ότι οι κύριες μεταλλάξεις που προκύπτουν από την αγωγή με tipranavir είναι οι L33F/I/V, V82T/L και I84V. Συνήθως απαιτείται ο συνδυασμός και των τριών για να μειωθεί η ευαισθησία.
Μεταλλάξεις στη θέση 82 συμβαίνουν μέσω δύο οδών: μία μέσω μιας προϋπάρχουσας μετάλλαξης 82Α που μεταλλάσσεται σε 82Τ, και η άλλη από φυσικό τύπο με 82V που μεταλλάσσεται σε 82L.
Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα
Το tipranavir διατηρεί σημαντικό μέρος της αντϊικής του ικανότητας (< 4 φορές ανθεκτικότητα) έναντι της πλειοψηφίας κλινικών στελεχών που απομονώθηκαν και έδειχναν μειωμένη ευαισθησία στους ήδη εγκεκριμένους αναστολείς της πρωτεάσης αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη. Ανθεκτικότητα στο tipranavir μεγαλύτερη από 10 φορές δεν είναι συχνή (< 2.5% των στελεχών που εξετάστηκαν) σε ιούς που ελήφθησαν από ασθενείς με μεγάλη εμπειρία στην αντιρετροϊική θεραπεία και οι οποίοι είχαν λάβει πολλούς αναστολείς της πρωτεάσης.
Εκτίμηση Ηλεκτροκαρδιογραφήματος
Η επίδραση του tipranavir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης στο διάστημα QTcF μετρήθηκε σε μία μελέτη στην οποία 81 υγιή άτομα έλαβαν τις παρακάτω θεραπείες δύο φορές την ημέρα για 2.5 ημέρες: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir σε υπερ-θεραπευτική δόση (750/200 mg), και placebo/ritonavir (-/200 mg). Μετά από προσαρμογή της αρχικής κατάστασης και του εικονικού φαρμάκου, η μέγιστη μέση μεταβολή του QTcF ήταν 3.2 ms (μία πλευρά 95%, Ανώτερο όριο CI: 5.6 ms) για τη δόση 500/200 mg και 8.3 ms (μία πλευρά 95%, Ανώτερο όριο CI: 10.8 ms) για την υπερθεραπευτική δόση 750/200 mg Έτσι το tipranavir σε θεραπευτική δόση με χαμηλής δόσης ριτοναβίρη δεν παρέτεινε το διάστημα QTc κάτι που μπορεί να συμβεί σε υπερθεραπευτικές δόσεις.
Κλινικά στοιχεία φαρμακοδυναμικής
Η ένδειξη αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα δύο μελετών φάσης ΙΙΙ, οι οποίες διεξήχθησαν σε ενήλικες ασθενείς με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία (μέσος όρος 12 προηγούμενοι αντιρετροϊικοί παράγοντες) με ιό ανθεκτικό σε αναστολείς της πρωτεάσης και σε μία μελέτη φάσης ΙΙ, με την οποία διερευνήθηκαν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Aptivus σε εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 18 ετών, οι οποίοι είχαν μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία.
Τα παρακάτω κλινικά στοιχεία προέρχονται από την ανάλυση των στοιχείων στις 48 εβδομάδες των μελετών (RESIST-1 και RESIST-2) κατά τη μέτρηση των επιδράσεων στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσμα και του αριθμού των CD4 κυττάρων. Οι RESIST-1 και RESIST-2 αποτελούν τυχαιοποιημένες, ανοικτές, πολυκεντρικές μελέτες σε HIV οροθετικούς ασθενείς, με εμπειρία και στις τρεις τάξεις αντιρετροϊικών, στις οποίες γίνεται εκτίμηση της αγωγής με 500 mg tipranavir συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (500 mg/200 mg δύο φορές την ημέρα) και επιπλέον με μια βελτιστοποιημένη αγωγή υποβάθρου (OBR) η οποία καθορίστηκε για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά βασισμένη σε εξέταση της γονοτυπικής ανθεκτικότητας και στο ιστορικό του ασθενούς. Το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα περιελάμβανε έναν PI ενισχυμένο με ριτοναβίρη (επίσης καθορισμένο για κάθε ασθενή) και την OBR. Ο ΡΙ ενισχυμένος με ριτοναβίρη επιλέχθηκε ανάμεσα στις σακουιναβίρη, αμπρεναβίρη, ινδιναβίρη ή λοπιναβίρη /ριτοναβίρη.
Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα βασισμένα σε ΡΙ και κατά τη διάρκεια της εισαγωγής τους στη μελέτη ελάμβαναν θεραπευτικό σχήμα βασισμένο σε ΡΙ στο οποίο αποτύγχαναν. Θα πρέπει να παρουσίαζαν αρχικά τουλάχιστον μία κύρια μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεάσης μεταξύ των 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ή 90M, αλλά όχι πάνω από δύο μεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 ή 90.
Μετά από την Εβδομάδα 8, οι ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος που πληρούσαν τα κριτήρια που ορίζονταν από το πρωτόκολλο της αρχικής έλλειψης ιολογικής απόκρισης είχαν την επιλογή να διακόψουν τη θεραπεία και να μεταπηδήσουν στο tipranavir με ριτοναβίρη σε μια ξεχωριστή roll-over μελέτη.
Οι 1.483 ασθενείς που περιλαμβάνονταν στην κύρια ενδιάμεση ανάλυση είχαν μέσο όρο ηλικίας τα
43.0 έτη (κυμαίνονταν από 17-80), ήταν 86% άνδρες, 75% λευκοί, 13% μαύροι και 1% Ασιάτες. Στο σκέλος του tipranavir και στα συγκριτικά σκέλη η μέση αρχική τιμή του αριθμού των CD4 κυττάρων ήταν 158 και 166 κύτταρα/mm3 αντίστοιχα, (με διακύμανση από 1-1.893 και 1-1.184 κύτταρα/mm3)˙ η μέση αρχική τιμή του HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4.79 και 4.80 log10 αντίγραφα/ml, αντίστοιχα, (με διακύμανση 2.34-6.52 και 2.01-6.76 log10 αντίγραφα/ml).
Οι ασθενείς είχαν προηγούμενη έκθεση κατά μέσο όρο σε 6 NRTIs, 1 NNRTI, και 4 ΡΙs. Και στις δύο μελέτες, ένα σύνολο 67% των ιών των ασθενών ήταν ανθεκτικοί και 22% ήταν πιθανώς ανθεκτικοί στους προεπιλεγμένους συγκριτικούς ΡΙs. Ένα σύνολο 10% των ασθενών είχαν προηγουμένως χρησιμοποιήσει enfuvirtide. Οι ασθενείς είχαν αρχική τιμή μεμονωμένων στελεχών HIV-1 με διάμεση τιμή 16 μεταλλάξεις του γονιδίου της HIV-1 πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένου ενός μέσου όρου 3 πρωτογενών μεταλλάξεων γονιδίου πρωτεάσης D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V και L90M. Σε σχέση με τις μεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90 περίπου το 4% δεν είχε καθόλου μεταλλάξεις, το 24% είχε μεταλλάξεις στα κωδικόνια 82 (λιγότερο από 1% των ασθενών είχαν τη μετάλλαξη V82L) και 90, 18% είχαν μεταλλάξεις στα κωδικόνια 84 και 90 και 53% είχαν τουλάχιστον μια βασική μετάλλαξη στο κωδικόνιο 90. Ένας ασθενής στο σκέλος του tipranavir είχε τέσσερις μεταλλάξεις. Επίσης, η πλειονότητα των συμμετεχόντων είχαν μεταλλάξεις που σχετίζονταν με αντοχή και σε NRTIs και σε NNRTIs. Η αρχική φαινοτυπική ευπάθεια εκτιμήθηκε σε 454 δείγματα ασθενών αρχικής τιμής. Υπήρχε μια μέση μείωση στην ευπάθεια κατά 2 φορές στον πρώιμο τύπο (wild type-WT) για το tipranavir, 12 φορές στον WT για την αμπρεναβίρη, 55 φορές στον WT για την αταζαναβίρη, 41 φορές στον WT για την ινδιναβίρη, 87 φορές στον WT για τη λοπιναβίρη , 41 φορές στον WT για την νελφιναβίρη, 195 φορές στον WT για τη ριτοναβίρη και 20 φορές στον WT για τη σακουιναβίρη.
H απόκριση στη συνδυασμένη θεραπεία 48 εβδομάδων (σύνθετο τελικό σημείο οριζόμενο ως ασθενείς με επιβεβαιωμένη ≥ 1 log RNA πτώση από την αρχική τιμή και χωρίς ένδειξη αποτυχίας της αγωγής) και για τις δύο μελέτες ήταν 34% στο σκέλος με tipranavir με ριτοναβίρη και 15% στο συγκριτικό σκέλος. Η απόκριση στη θεραπεία παρουσιάζεται για το συνολικό πληθυσμό (παρουσιαζόμενη κατά χρήση enfuvirtide) και με λεπτομέρειες ανά κατηγορία ΡΙ για τις υπο-ομάδες ασθενών με γονοτυπικά ανθεκτικά στελέχη, στον παρακάτω Πίνακα.
Απόκριση στην αγωγή* στην εβδομάδα 48 (συναξιολόγηση μελετών RESIST-1 και RESIST-2 σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπευτική αγωγή)
| Μελέτη RESIST | Tipranavir/RTV | CPI/RTV** | Τιμή-p | ||
| n (%) | N | n (%) | N | ||
| Συνολικός πληθυσμός | |||||
| FAS | 255 (34.2) | 746 | 114 (15.5) | 737 | < 0.0001 |
| PP | 171 (37.7) | 454 | 74 (17.1) | 432 | < 0.0001 |
| - με ENF (FAS) | 85 (50.0) | 170 | 28 (20.7) | 135 | < 0.0001 |
| - χωρίς ENF (FAS) | 170 (29.5) | 576 | 86 (14.3) | 602 | < 0.0001 |
| Γονοτυπικά ανθεκτικοί | |||||
| LPV/rtv | |||||
| FAS | 66 (28.9) | 228 | 23 (9.5) | 242 | < 0.0001 |
| PP | 47 (32.2) | 146 | 13 (9.1) | 143 | < 0.0001 |
| APV/rtv | |||||
| FAS | 50 (33.3) | 150 | 22 (14.9) | 148 | < 0.0001 |
| PP | 38 (39.2) | 97 | 17 (18.3) | 93 | 0. 0010 |
| SQV/rtv | |||||
| FAS | 22 (30.6) | 72 | 5 (7.0) | 71 | < 0.0001 |
| PP | 11 (28.2) | 39 | 2 (5.7) | 35 | 0.0650 |
| IDV/rtv | |||||
| FAS | 6 (46.2) | 13 | 1 (5.3) | 19 | 0.0026 |
| PP | 3 (50.0) | 6 | 1 (7.1) | 14 | 0.0650 |
* Σύνθετο τελικό σημείο που καθορίζεται για ασθενείς με επιβεβαιωμένη πτώση κατά 1 log RNA από την αρχική τιμή και χωρίς στοιχεία αποτυχίας της αγωγής.
** Συγκριτικός PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg δύο φορές την ημέρα (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg δύο φορές την ημέρα (n = 23), SQV/r 1.000 mg/100 mg δύο φορές την ημέρα ή 800 mg/200 mg δύο φορές την ημέρα (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg δύο φορές την ημέρα (n = 194)
ENF Enfuvirtide, FAS Full Analysis Set, PP σύμφωνα με το Πρωτόκολλο, APV/rtv Αmprenavir/ritonavir, IDV/rtv Indinavir/ritonavir, LPV/rtv Lopinavir/ritonavir, SQV/rtv Saquinavir/ritonavir
Για τις 48 εβδομάδες, ο συνδυασμένος μέσος χρόνος αποτυχίας της αγωγής και για τις δύο μελέτες ήταν 115 ημέρες στο σκέλος με tipranavir με ριτοναβίρη και 0 ημέρες στο συγκριτικό σκέλος (καμία απόκριση στην αγωγή αποδόθηκε στην ημέρα 0).
Κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων της αγωγής, η αναλογία των ασθενών στο σκέλος με tipranavir με ριτοναβίρη συγκρινόμενη με το συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ριτοναβίρη με HIV-1 RNA
< 400 αντίγραφα/ml ήταν 30% και 14% αντίστοιχα, και με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml ήταν 23% και 10% αντίστοιχα. Ανάμεσα σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στο HIV-1 RNA κατά την τελευταία μέτρηση μέχρι την Εβδομάδα 48 ήταν -0.64 log10 αντίγραφα/ml σε ασθενείς που λάμβαναν tipranavir με ριτοναβίρη έναντι -0.22 log10 αντίγραφα/ml στο συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ριτοναβίρη.
Ανάμεσα σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στον αριθμό των CD4+ κυττάρων κατά την τελευταία μέτρηση μέχρι την Εβδομάδα 48 ήταν +23 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που ελάμβαναν tipranavir με ριτοναβίρη (Ν = 740) έναντι +4 κύτταρα/mm3 στο συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ριτοναβίρη (Ν = 727).
Για όλες τις παραμέτρους αποτελεσματικότητας παρατηρήθηκε υπεροχή του tipranavir συγχορηγούμενου με χαμηλή δόση ριτοναβίρης έναντι του σκέλους του συγκριτικού αναστολέα πρωτεάσης/ριτοναβίρη στην εβδομάδα 48. Δεν έχει δειχθεί ότι το tipranavir είναι ανώτερο από αυτούς τους ενισχυμένους συγκριτικούς αναστολείς πρωτεάσης σε ασθενείς οι οποίοι φέρουν στελέχη ευπαθή σε αυτούς τους αναστολείς πρωτεάσης. Επίσης, τα δεδομένα της RESIST αποδεικνύουν ότι το tipranavir συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης παρουσιάζει καλύτερη ανταπόκριση στην αγωγή στις 48 εβδομάδες όταν η OBR περιέχει αντιρετροϊικούς παράγοντες στους οποίους ο ιός δεν παρουσιάζει γονοτυπική ανθεκτικότητα (π.χ. enfuvirtide).
Προς το παρόν δεν υπάρχουν αποτελέσματα από ελεγχόμενες μελέτες που εξετάζουν την επίδραση του tipranavir στην κλινική πρόοδο του HIV.
Παιδιατρικός πληθυσμός
HIV-θετικοί, παιδιατρικοί ασθενείς, ηλικίας 2 έως 18 ετών, μελετήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη (μελέτη 1182.14). Οι ασθενείς, απαιτείται να έχουν συγκέντρωση HIV-1 RNA βασικής κατάστασης τουλάχιστον 1.500 αντίγραφα/ml, ταξινομήθηκαν ανάλογα με την ηλικία (2 έως < 6 ετών, 6 έως < 12 ετών και 12 έως 18 ετών) και τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν ένα εκ των δύο δοσολογικών σχημάτων tipranavir με ριτοναβίρη: δόση
375 mg/m2/150 mg/m2, σε σύγκριση με τη δόση 290 mg/m2/115 mg/m2, συν τη βασική θεραπεία τουλάχιστον δύο αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν ήταν αναστολείς πρωτεάσης, βελτιστοποιημένης με χρήση του ελέγχου γονοτυπικής αντοχής στη βασική κατάσταση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αρχικά πόσιμο διάλυμα Aptivus. Οι παιδιατρικοί ασθενείς που ήταν 12 ετών ή μεγαλύτεροι και λάμβαναν τη μέγιστη δόση των 500 mg/200 mg δύο φορές την ημέρα μπορούσαν να αλλάξουν σε καψάκια Aptivus από την ημέρα 28 της μελέτης. Κατά τη μελέτη εκτιμήθηκε η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η ανοχή, καθώς και οι ιολογικές και ανοσολογικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των καψακίων Aptivus σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Εφόσον τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα Aptivus δεν είναι βιοϊσοδύναμα, τα αποτελέσματα που ελήφθησαν με το πόσιμο διάλυμα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τα καψάκια (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με επιφάνεια σώματος μικρότερη από 1.33 m2 δεν μπορούν να γίνουν κατάλληλες τροποποιήσεις της δόσης με τη φαρμακοτεχνική μορφή του καψακίου.
Τα χαρακτηριστικά βασικής κατάστασης και οι κύριες εκβάσεις που αφορούσαν στην αποτελεσματικότητα στις 48 εβδομάδες για τους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν καψάκια Aptivus παρουσιάζονται στους πίνακες παρακάτω. Παρουσιάζονται τα δεδομένα στους 29 ασθενείς που άλλαξαν σε καψάκια κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων. Λόγω περιορισμών στο σχεδιασμό της μελέτης (π.χ. μη τυχαιοποιημένη αλλαγή σύμφωνα με απόφαση του ασθενή/ιατρού), οποιεσδήποτε συγκρίσεις μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν καψάκιο και πόσιμο διάλυμα δεν έχουν σημασία.
Χαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης για ασθενείς 12-18 ετών, οι οποίοι έλαβαν καψάκιο
| Μεταβλητή | Τιμή | |
| Αριθμός Ασθενών | 29 | |
| Ηλικία-Διάμεσος (έτη) | 15.1 | |
| Φύλο | % Άρρενες | 48.3% |
| Φυλή | % Λευκοί | 69.0% |
| % Μαύροι | 31.0% | |
| % Ασιάτες | 0.0% | |
| Βασική Κατάσταση HIV-1 RNA (log10 αντίγραφα/ml) | Διάμεσος(Ελάχιστη – Μέγιστη) | 4.6 (3.0-6.8) |
| % με Ιικό φορτίο> 100.000 αντίγραφα/ml | 27.6% | |
| CD4+ Βασικής Κατάσταση (κύτταρα/mm3) | Διάμεσος(Ελάχιστη – Μέγιστη) | 330 (12-593) |
| % ≤ 200 | 27.6% | |
| % CD4+ Κύτταρα Βασικής Κατάστασης | Διάμεσος(Ελάχιστη – Μέγιστη) | 18.5% (3.1%-37.4%) |
| Προηγούμενες ADI* | % με Κατηγορία C | 29.2% |
| Ιστορικό αγωγής | % με οποιοδήποτε αντιρετροϊικό φάρμακο | 96.6% |
| Διάμεσος # προηγούμενωνNRTIs | 5 | |
| Διάμεσος # προηγούμενων NNRTIs | 1 | |
| Διάμεσος # προηγούμενων PIs | 3 | |
* Ασθένειες που ορίζονται από τον AIDS
Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις 48 εβδομάδες για ασθενείς 12-18 ετών οι οποίοι έλαβαν καψάκιο
| Τελικό σημείο | Αποτέλεσμα |
| Αριθμός ασθενών | 29 |
| Κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας:% με ιικό φορτίο < 400 | 31.0% |
| Διάμεση μεταβολή από την αρχική κατάσταση σε log10 HIV-1 RNA (αντίγραφα/ml) | -0.79 |
| Διάμεση μεταβολή από την αρχική κατάσταση σε αριθμό κυττάρων CD4+ (κύτταρα/mm3) | 39 |
| Διάμεση μεταβολή από την αρχική κατάσταση σε % CD4+ κύτταρα | 3% |
Ανάλυση της ανθεκτικότητας του tipranavir σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπευτική αγωγή στο παρελθόν
Τα ποσοστά ανταπόκρισης στο tipranavir με ριτοναβίρη στις μελέτες RESIST εκτιμήθηκαν με τον γονότυπο και φαινότυπο tipranavir κατά την έναρξη της μελέτης. Προσδιορίστηκε η συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας του φαινοτύπου αρχικής τιμής στο tipranavir, των κύριων μεταλλάξεων των αναστολέων της πρωτεάσης, των μεταλλάξεων της πρωτεάσης στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90, των
μεταλλάξεων που συσχετίζονται με την αντοχή στο tipranavir, και της ανταπόκρισης στη θεραπεία με tipranavir με ριτοναβίρη.
Αξιοσημείωτο είναι ότι οι ασθενείς στις μελέτες RESIST είχαν έναν συγκεκριμένο τύπο μετάλλαξης στην αρχική τιμή, τουλάχιστον μιας κύριας μετάλλαξης του γονιδίου της πρωτεάσης ανάμεσα στα κωδικόνια 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ή 90M και όχι πάνω από δύο μεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 ή 90.
Έγιναν οι παρακάτω παρατηρήσεις:
-
Κύριες μεταλλάξεις των αναστολέων της πρωτεάσης
Διεξήχθησαν αναλύσεις για να εκτιμηθεί το ιολογικό αποτέλεσμα από τον αριθμό των κύριων μεταλλάξεων των αναστολέων της πρωτεάσης (οποιαδήποτε μεταβολή στα κωδικόνια της πρωτεάσης 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 και 90) που ήταν παρούσες στην έναρξη της μελέτης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλότερα στους ασθενείς με Aptivus/ριτοναβίρη από ότι με τον συγκριτικό ΡΙ ενισχυμένο με ριτοναβίρη σε ασθενείς νέους στο enfuvirtide, ή σε ασθενείς χωρίς enfuvirtide. Εν τούτοις, χωρίς νέο enfuvirtide μερικοί ασθενείς άρχισαν να χάνουν την αντιρετροϊική δραστικότητα μεταξύ των εβδομάδων 4 και 8.
-
Μεταλλάξεις στα κωδικόνια της πρωτεάσης 33, 82, 84 και 90
Μειωμένη ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με στελέχη του ιού τα οποία έφεραν δύο ή περισσότερες μεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90 της HIV πρωτεάσης, και δεν ελάμβαναν νέο enfuvirtide.
-
Μεταλλάξεις συσχετιζόμενες με αντοχή στο tipranavir
Η ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία με tipranavir με ριτοναβίρη έχει εκτιμηθεί με τη χρήση βαθμολογίας των μεταλλάξεων συσχετιζόμενων με tipranavir, βασισμένης στο γονότυπο αρχικής τιμής των ασθενών στις μελέτες RESIST-1 και RESIST-2. Αυτή η βαθμολογία (καταμετρώντας τα 16 αμινοξέα τα οποία έχουν συσχετισθεί με μειωμένη ευαισθησία στο tipranavir και/ή μειωμένη ανταπόκριση ιικού φορτίου: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D και 84V) αντιστοιχήθηκε με τις αλληλουχίες πρωτεάσης του ιού αρχικής τιμής. Διατυπώθηκε μια συσχέτιση μεταξύ της βαθμολογίας μετάλλαξης από tipranavir και της ανταπόκρισης στη θεραπεία με tipranavir με ριτοναβίρη στην εβδομάδα 48.
Αυτή η βαθμολογία έχει προσδιορισθεί από επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών της μελέτης RESIST, οι οποίοι είχαν συγκεκριμένα κριτήρια εισαγωγής σε σχέση με μεταλλάξεις και ως εκ τούτου κατ’ επέκταση εφαρμογή σε έναν ευρύτερο πληθυσμό απαιτεί προσοχή.
Στις 48 εβδομάδες, μια υψηλότερη αναλογία ασθενών που ελάμβαναν tipranavir με ριτοναβίρη, επέτυχε απόκριση στη θεραπεία σε σύγκριση με τον συγκριτικό αναστολέα πρωτεάσης/ριτοναβίρη για σχεδόν όλους τους πιθανούς συνδυασμούς μεταλλάξεων γονοτυπικής αντοχής (δείτε τον πίνακα παρακάτω).
Η αναλογία ασθενών που επέτυχαν ανταπόκριση στη θεραπεία στην εβδομάδα 48
(επιβεβαιωμένη μείωση ≥ 1 log10 αντίγραφα/ml του ιικού φορτίου σε σύγκριση με την αρχική τιμή), σύμφωνα με τη βαθμολογία μεταλλάξεων στο tipranavir αρχικής τιμής και τη χρήση enfuvirtide στους ασθενείς της RESIST.
Νέο ENF Χωρίς νέο ENF* Βαθμολογία Αριθμού Μεταλλάξεων TPV ** TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Σύνολο ασθενών 61% 29% * Περιλαμβάνει ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν ENF και αυτούς οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει και συνέχισαν το ENF
** Μεταλλάξεις της πρωτεάσης του HIV στις θέσεις L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D or I84V
ENF Enfuvirtide, TPV/r Tipranavir με ritonavir
Παρατεινόμενες μειώσεις του RNA του HIV-1 μέχρι την εβδομάδα 48 παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν tipranavir με ριτοναβίρη και νέο enfuvirtide. Αν οι ασθενείς δεν ελάμβαναν tipranavir με ριτοναβίρη με νέο enfuvirtide, παρατηρούνταν ελαττωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία στην εβδομάδα 48, σε σχέση με τη χρήση νέου enfuvirtide (δείτε τον Πίνακα παρακάτω).
Μέση μείωση του ιικού φορτίου από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 48, σύμφωνα με τη βαθμολογία μεταλλάξεων στο tipranavir αρχικής τιμής και τη χρήση enfuvirtide σε ασθενείς της RESIST
Νέο ENF Χωρίς νέο ENF* Βαθμολογία Αριθμού Μεταλλάξεων TPV ** TPV/r TPV/r 0, 1 -2.3 -1.6 2 -2.1 -1.1 3 -2.4 -0.9 4 -1.7 -0.8 ≥ 5 -1.9 -0.6 Σύνολο ασθενών -2.0 -1.0 * Περιλαμβάνει ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν ENF και αυτούς οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει και συνέχισαν το ENF
** Μεταλλάξεις στην πρωτέαση του HIV στις θέσεις L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ή I84V
ENF Enfuvirtide, TPV/r Tipranavir με ritonavir
-
Φαινοτυπική αντοχή στο tipranavir
Αυξανόμενη φαινοτυπική μεταβολή στο tipranavir πολλαπλάσια από την αρχική τιμή σε απομονωθέντα στελέχη συσχετίζεται με μείωση της ανταπόκρισης του ιού. Απομονωθέντα στελέχη με μεταβολή από > 0 έως 3 φορές της αρχικής τιμής θεωρούνται ευαίσθητα. Απομονωθέντα στελέχη με μεταβολή > 3 έως 10 φορές έχουν μειωμένη ευαισθησία·απομονωθέντα στελέχη με μεταβολές > 10 φορές είναι ανθεκτικά.
Τα συμπεράσματα που αφορούν στη σχέση συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή τύπων μεταλλάξεων είναι δυνατό να μεταβληθούν με επιπρόσθετα στοιχεία, και συνιστάται να συμβουλεύεσθε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας για την ανάλυση αποτελεσμάτων ελέγχου αντοχής.
Με σκοπό να επιτευχθεί η δραστική συγκέντρωση του tipranavir στο πλάσμα, είναι απαραίτητο, το θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα, και η συγχορήγηση του tipranavir με χαμηλή δόση ριτοναβίρης bid (βλ. παράγραφο 4.2). Η ριτοναβίρη δρά αναστέλλοντας το ηπατικό κυτόχρωμα P450 CYP3A, την εντερική P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) που δρα ως αντλία εκροής και επίσης πιθανώς το εντερικό κυτόχρωμα P450 CYP3A. Όπως αποδείχτηκε κατά την εκτίμηση διαφορετικών δόσεων σε 113 HIV- οροαρνητικούς υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές η ριτοναβίρη αυξάνει την AUC0-12h, Cmax και Cmin και μειώνει την κάθαρση του tipranavir. 500 mg tipranavir συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σχετίζεται με αύξηση κατά 29 φορές του γεωμετρικού μέσου των μετρούμενων στην κατάσταση ισορροπίας πρωινών ελάχιστων συγκεντρώσεων του tipranavir 500 mg bid στο πλάσμα σε σχέση με το tipranavir 500 mg δύο φορές την ημέρα χωρίς ριτοναβίρη.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση του tipranavir στους ανθρώπους είναι περιορισμένη, αν και η απόλυτα ποσοτικοποιημένη απορρόφηση δεν είναι εφικτή. To tipranavir είναι υπόστρωμα του P-gp, ένας ασθενής αναστολέας του P-gp και εμφανίζεται να είναι επίσης και ένας πιθανός ενεργοποιητής του
P-gp. Tα δεδομένα δείχνουν ότι παρόλο που η ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του P-gp, η καθαρή επίδραση του Aptivus, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, στην προτεινόμενη δοσολογία, στη σταθεροποιημένη κατάσταση, είναι ενεργοποίηση του P-gp. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ως 5 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης και εξαρτάται από τη δόση που χρησιμοποιήθηκε. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις, τα επίπεδα των συγκεντρώσεων του tipranavir στο πλάσμα είναι χαμηλότερα από αυτά που προβλέπονται μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης, πιθανώς λόγω της επαγωγής των ηπατικών ενζύμων. Η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται στους περισσότερους ασθενείς μετά από τη χορήγηση δόσεων για 7 ημέρες. Το tipranavir, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στην κατάσταση ισορροπίας.
Δοσολογία Aptivus καψάκια 500 mg δύο φορές την ημέρα ταυτόχρονα με 200 mg ριτοναβίρης δυο φορές την ημέρα για 2 έως 4 εβδομάδες και χωρίς περιορισμό στα γεύματα είχε ως αποτέλεσμα μια μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος tipranavir (Cmax) 94.8 ± 22.8 μΜ για θηλυκούς ασθενείς
(n = 14) και 77.6 ± 16.6 μΜ για αρσενικούς ασθενείς (n = 106), που ελάμβανε χώρα περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση. Η κατώτατη μέση συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης προ της πρωινής δόσης ήταν 41.6 ± 24.3 μΜ για θηλυκούς ασθενείς και 35.6 ± 16.7 μΜ για αρσενικούς ασθενείς. Η AUC του tipranavir για διάστημα 12 ωρών χορήγησης δόσεων ήταν κατά μέσο όρο 851 ± 309 μΜ•h (CL = 1.15 l/h) για θηλυκούς ασθενείς και 710 ± 207 µM•h (CL = 1.27 l/h) για αρσενικούς ασθενείς. Ο μέσος χρόνος ημιζωής ήταν 5.5 (θήλεις) ή 6.0 ώρες (άρρενες).
Επιδράσεις του φαγητού στην απορρόφηση μετά από του στόματος χορήγηση
Η τροφή βελτιώνει την αντοχή στο tipranavir με ριτοναβίρη. Ως εκ τούτου, το Aptivus όταν συχγορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, θα πρέπει να λαμβάνεται με την τροφή.
Η απορρόφηση του tipranavir, όταν συγχορηγείται με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, μειώνεται η παρουσία των αντιόξινων (βλ. παράγραφο 4.5).
Κατανομή
Το tipranavir δεσμεύεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99.9%). Από κλινικά δείγματα υγιών εθελοντών και HIV-οροθετικών ασθενών που έλαβαν tipranavir χωρίς ριτοναβίρη, το μέσο κλάσμα του tipranavir που δεν ήταν δεσμευμένο στο πλάσμα ήταν παρόμοιο και στους δύο πληθυσμούς (υγιείς εθελοντές 0.015% ± 0.006%˙ HIV-οροθετικοί ασθενείς 0.019% ± 0.076%). Οι ολικές συγκεντρώσεις του tipranavir για αυτά τα δείγματα κυμαίνονται από 9 εως 82 μΜ. Το μη δεσμευμένο κλάσμα του tipranavir φαίνεται να είναι ανεξάρτητο από την ολική συγκέντρωση σε αυτό το εύρος των συγκεντρώσεων.
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τον καθορισμό της κατανομής του tipranavir εντός του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή του σπέρματος.
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα μικροσώματα ήπατος έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι η κύρια ισομορφή του CYP που σχετίζεται με το μεταβολισμό του tipranavir.
Η ολική κάθαρση του tipranavir μειώνεται μετά την προσθήκη της ριτοναβίρης η οποία μπορεί να αντιπροσωπεύει την μειωμένη πρώτης διόδου κάθαρση της ουσίας στο γαστρεντερικό σωλήνα καθώς επίσης και του ήπατος.
Ο μεταβολισμός του tipranavir παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι ελάχιστος. Σε μία μελέτη σε ανθρώπους με 14C- tipranavir r (500 mg 14C- tipranavir με 200 mg ριτοναβίρη, δύο φορές την ημέρα), το tipranavir που παρέμεινε αμετάβλητο ήταν η επικρατέστερη μορφή και αντιπροσώπευε 98.4% ή περισσότερο της ολικής ραδιενέργειας που κυκλοφορούσε στο πλάσμα στις 3, 8 ή 12 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Στο πλάσμα βρέθηκαν ελάχιστοι μεταβολίτες του, και όλοι ήταν σε ίχνη (0.2% ή λιγότερο από την ραδιενέργεια στο πλάσμα). Στα κόπρανα, το αμετάβλητο tipranavir αντιπροσώπευε την πλειοψηφία της ραδιενέργειας (79.9% της ραδιενέργειας στα κόπρανα). Ο πλέον άφθονος μεταβολίτης του στα κόπρανα, με 4.9% της ραδιενέργειας στα κόπρανα (3.2% της δόσης), ήταν ένας υδρόξυμεταβολίτης του tipranavir. Στα ούρα, το αμετάβλητο tipranavir βρέθηκε σε ίχνη (0.5% της ραδιενέργειας στα ούρα). Ο πλέον άφθονος μεταβολίτης του στα ούρα, με 11% της ραδιενέργειας (0.5% της δόσης) ήταν ένα σύζευγμα γλυκυρονίδιου του tipranavir.
Αποβολή
Η χορήγηση του 14C- tipranavir σε ασθενείς (n = 8) που ελάμβαναν δόση 500 mg tipranavir με 200 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα έδειξε σε κατάσταση ισορροπίας ότι το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας (κατά μέσο όρο 82.3%) απεκκρίνονταν στα κόπρανα, ενώ μόνο ένα κατά μέσο όρο 4.4% της χορηγούμενης δόσης της ραδιενέργειας βρισκόταν στα ούρα. Επίσης, το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας (56%) απομακρυνόταν μεταξύ 24 και 96 ωρών μετά τη χορήγηση. Η δραστική μέση ζωή κάθαρσης του tipranavir με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές (n = 67) και ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV (n = 120) ήταν περίπου 4.8 και 6.0 ώρες, αντίστοιχα, στην κατάσταση ισορροπίας μετά τη χορήγηση δόσης 500 mg/200 mg δύο φορές ημερησίως με ελαφρύ γεύμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παρόλο που τα διαθέσιμα δεδομένα στην παρούσα φάση είναι περιορισμένα ώστε να επιτρέψουν μια οριστική ανάλυση, εμφανίζεται ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι αμετάβλητο στους ηλικιωμένους και συγκρίσιμο ανάμεσα στις φυλές. Αντιθέτως, εκτίμηση των κατωτέρων συγκεντρώσεων πλάσματος του tipranavir στη σταθεροποιημένη κατάσταση στις 10-14 ώρες μετά τη χορήγηση, από τις μελέτες RESIST-1 και RESIST-2 δείχνουν ότι οι γυναίκες είχαν γενικά υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος από ότι οι άνδρες. Μετά από τέσσερις εβδομάδες Aptivus 500 mg με 200 mg ριτοναβίρη (δύο φορές την ημέρα) οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις πλάσματος του tipranavir ήταν 43.9 μΜ για τις γυναίκες και 31.1 μΜ για τους άνδρες. Η διαφορά στις συγκεντρώσεις δεν δικαιολογεί ρύθμιση της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική του tipranavir δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλα αυτά, εφόσον η νεφρική κάθαρση του tipranavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής σωματικής κάθαρσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μέλετη που συγκρίνονταν 9 ασθενείς με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια με 9 φυσιολογικούς για έλεγχο, η φαρμακοκινητική κατανομή μίας και πολλαπλών δόσεων του tipranavir και ριτοναβίρης αυξήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αλλά και πάλι εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια αλλά οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ.
Η επίδραση της μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή της σοβαρής (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) στην φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων είτε του tipranavir ή της ριτοναβίρης δεν έχει διερευνηθεί μέχρι τώρα.
Το tipranavir αντενδείκνυται σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - APTIVUS 250mg/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Ρικινολεϊκή μακρογλυκερόλη Αιθανόλη
Μονο/ διγλυκερίδια καπρυλικού/ καπροϊκού οξέως Προπυλενογλυκόλη
Κεκαθαρμένο ύδωρ Τρομεταμόλη
Γαλλικός προπυλεστέρας
Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη
Κεκαθαρμένο ύδωρ
«Μείγμα σορβιτόλης ειδικής γλυκερίνης» (d-σορβιτόλη, 1,4 σορβιτάνη, μαννιτόλη και γλυκερίνη) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μαύρο εκτυπωτικό μελάνι Προπυλενογλυκόλη
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) Οξεϊκός – φθαλικός πολυβινυλεστέρας Πολυαιθυλενογλυκόλη
Υδροξείδιο του αμμωνίου
3 χρόνια
Φύλαξη κατά τη χρήση: 60 ημέρες (σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C), μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης. Συνιστάται στον ασθενή να σημειώνει την ημερομηνία που ανοίγει την φιάλη στην επισήμανση και/ ή στο κουτί.
Φιάλη υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά με δύο μέρη (εξωτερικό και εσωτερικό στρώμα με πολυπροπυλένιο, με επικάλυψη από pulpboard/aluminium). Κάθε φιάλη περιέχει 120 μαλακά καψάκια.