IMFINZI C/S.SOL.IN 50MG/ML

Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ)

Το IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ως νεοεπικουρική αγωγή, ακολουθούμενη από IMFINZI ως μονοθεραπεία ως επικουρική αγωγή, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ οι οποίοι έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής και χωρίς μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή αναδιατάξεις της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) (για κριτήρια επιλογής, βλ. παράγραφο 5.1).

Το IMFINZI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου, ανεγχείρητου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) σε ενήλικες, των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το PD-L1 σε ≥ 1% των καρκινικών κυττάρων και των οποίων η νόσος δεν εξελίχθηκε μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα (βλ. παράγραφο 5.1).

Το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) χωρίς μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ή θετικές μεταλλάξεις της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK).

Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΚΠ)

Το IMFINZI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με περιορισμένου σταδίου μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΠΣ-ΜΚΠ) των οποίων η νόσος δεν εξελίχθηκε μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Το IMFINZI σε συνδυασμό με ετοποσίδη και είτε καρβοπλατίνη είτε σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες με εκτεταμένου σταδίου μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΕΣ-ΜΚΠ).

Καρκίνος των Χοληφόρων (BTC)

Το IMFINZI σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες με ανεγχείρητο ή μεταστατικό καρκίνο των χοληφόρων (BTC).

Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα (ΗΚΚ)

Το IMFINZI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων με προχωρημένο ή ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HKK).

Το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων με προχωρημένο ή ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ).

Καρκίνος Ενδομητρίου

Το IMFINZI σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο ενδομητρίου οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία, ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με:

• IMFINZI ως μονοθεραπεία σε καρκίνο ενδομητρίου με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης

  αναντιστοιχίας βάσεων (dMMR)

• IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη σε καρκίνο ενδομητρίου με επάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (pMMR).

Μυoδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης (MIBC)

Το IMFINZI σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη ως νεοεπικουρική αγωγή, ακολουθούμενη από IMFINZI ως μονοθεραπεία ως επικουρική αγωγή μετά από ριζική κυστεκτομή, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με εξαιρέσιμο μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC).

Αδενοκαρκίνωμα στομάχου ή γαστροοισοφαγικής συμβολής (GC/GEJC)

Το IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία FLOT ως νεοεπικουρική και επικουρική αγωγή, ακολουθούμενη από επικουρική μονοθεραπεία με IMFINZI, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με εξαιρέσιμο αδενοκαρκίνωμα στομάχου ή γαστροοισοφαγικής συμβολής.

Η έναρξη της θεραπείας και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Έλεγχος του PD-L1 σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (ΜΜΚΠ)

Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ πρέπει να αξιολογούνται για τη λήψη θεραπείας με βάση την έκφραση του PD-L1 που επιβεβαιώνεται με μια επικυρωμένη εργαστηριακή μέθοδο (βλ. παράγραφο 5.1).

Έλεγχος της MMR σε ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου

Οι ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου πρέπει να αξιολογούνται για τη λήψη θεραπείας με βάση την κατάσταση MMR του όγκου που επιβεβαιώνεται με μια επικυρωμένη εργαστηριακή μέθοδο (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση για το IMFINZI ως μονοθεραπεία και το IMFINZI ως θεραπεία συνδυασμού παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Το IMFINZI χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.

Όταν το IMFINZI χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες να ανατρέχετε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) των θεραπευτικών παραγόντων για περισσότερες πληροφορίες.

α Ασθενείς με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με IMFINZI 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ή 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ως μονοθεραπεία έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 30 kg.

β Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας για κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχική ένδειξη εξέλιξης της νόσου έως ότου επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου.

γ Ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία IMFINZI βάσει βάρους στα 20 mg/kg. Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, δόση 20 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες (21 ημέρες) πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ακολουθούμενη από

μονοθεραπεία με 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση έως ότου το βάρος αυξηθεί σε περισσότερο από 30 kg

δ Ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με IMFINZI 20 mg/kg έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 30 kg. Ασθενείς με σωματικό βάρος 34 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 34 kg.

ε Να εξετάζετε το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξέδη για τους ασθενείς με μη πλακώδεις όγκους, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξέδη και καρβοπλατίνη/σισπλατίνη κατά τη διάρκεια του σταδίου της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

στ Σε περίπτωση καθυστέρησης(εών) της δόσης, μπορεί να χορηγηθεί μια πέμπτη δόση τρεμελιμουμάμπης μετά την Εβδομάδα 16, μαζί με το IMFINZI.

ζ Εάν οι ασθενείς λάβουν λιγότερους από 4 κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, οι υπόλοιποι κύκλοι της τρεμελιμουμάμπης (έως συνολικά 5) μαζί με το IMFINZI πρέπει να δίνονται κατά τη φάση μετά τη χημειοθεραπεία με πλατίνα.

^η Ασθενείς με ΕΣ-ΜΚΠ με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία IMFINZI βάσει

βάρους στα 20 mg/kg. Σε συνδυασμό με δόση χημειοθεραπείας κάθε 3 εβδομάδες (21 ημέρες), ακολουθούμενη από 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ως μονοθεραπεία έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 30 kg.

θ Ασθενείς με BTC με σωματικό βάρος 36 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία IMFINZI βάσει βάρους στα 20 mg/kg. Σε συνδυασμό με δόση χημειοθεραπείας κάθε 3 εβδομάδες (21 ημέρες), ακολουθούμενη από 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ως μονοθεραπεία έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 36 kg.

ι Ασθενείς με ΗΚΚ με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με IMFINZI 20 mg/kg έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 30 kg. Ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με τρεμελιμουμάμπη 4 mg/kg έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 40 kg.

ια Ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία βάσει βάρους, ισοδύναμη με IMFINZI 20 mg/kg, έως ότου το βάρος αυξηθεί σε μεγαλύτερο από 30 kg.

ιβ Ασθενείς με MIBC με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία IMFINZI βάσει βάρους στα 20 mg/kg.

ιγ Ασθενείς με GC/GEJC με σωματικό βάρος 30 kg ή λιγότερο πρέπει να λαμβάνουν δοσολογία IMFINZI βάσει βάρους στα 20 mg/kg.

Δεν συνιστάται αύξηση ή μείωση της δόσης. Η παύση ή η διακοπή της θεραπείας μπορεί να απαιτηθούν με βάση την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα, βλ. Πίνακα 2.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση των διαμεσολαβούμενων και μη διαμεσολαβούμενων από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στον Πίνακα 2 (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 για επιπλέον συστάσεις διαχείρισης, πληροφορίες παρακολούθησης και αξιολόγησης).

• 3 - ≤ 5 x ULN

• 2 x ULN^β

• 10 x ULN

• 3 x ULN

• 2,5 - ≤ 5 x BLV και

• 1,5 - < 2 x ULN^β

• 7 x BLV ή

• 20 x ULN

• 3 x ULN

• 1,5 - 3 x (ULN ή

• 3 x αρχική εκτίμηση ή

• 3-6 x ULN,

α Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών, έκδοση 4.03. ALT: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ULN: ανώτερο φυσιολογικό όριο, BLV: τιμή κατά την αρχική εκτίμηση.

β Για ασθενείς με εναλλακτική αιτία να ακολουθείτε τις συστάσεις για αυξήσεις AST ή ALT χωρίς ταυτόχρονες αυξήσεις της χολερυθρίνης.

γ Εάν η AST και η ALT είναι μικρότερες από ή ίσες με το ULN κατά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με συμμετοχή του ήπατος, να γίνεται παύση ή οριστική διακοπή της δουρβαλουμάμπης με βάση τις συστάσεις για ηπατίτιδα χωρίς συμμετοχή του ήπατος.

δ Οριστική διακοπή της τρεμελιμουμάμπης για Βαθμό 3. Ωστόσο, μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δουρβαλουμάμπη μόλις υποχωρήσει το συμβάν.

ε Η ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου συσχετίζεται μόνο με το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη.

στ Οριστική διακοπή του IMFINZI εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν υποχωρήσει σε ≤ Βαθμό 1 εντός 30 ημερών ή εάν υπάρχουν σημεία αναπνευστικής ανεπάρκειας.

ζ Περιλαμβάνει άνοση θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ανοσο-επαγόμενη αρθρίτιδα, ραγοειδίτιδα, κυστίτιδα μη λοιμώδη και ρευματική πολυμυαλγία.

η Η ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου συσχετίζεται μόνο όταν χρησιμοποιείται θεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη σε συνδυασμό με IMFINZI, μετά από θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

θ Με εξαίρεση τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα Βαθμού 4, για τα οποία η απόφαση διακοπής πρέπει να βασίζεται στα συνοδά κλινικά σημεία/συμπτώματα και την κλινική κρίση.

Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, πρέπει να γίνεται παύση του IMFINZI και/ή της τρεμελιμουμάμπης και χορήγηση κορτικοστεροειδών (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4). Μετά την παύση, μπορεί να γίνει επανέναρξη του IMFINZI και/ή της τρεμελιμουμάμπης εντός 12 εβδομάδων, εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες βελτιωθούν σε ≤ Βαθμό 1 και η δόση των κορτικοστεροειδών έχει μειωθεί σε ≤10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα. Το IMFINZI και η τρεμελιμουμάμπη πρέπει να διακοπούν οριστικά σε υποτροπιάζουσες Βαθμού 3 (σοβαρές) διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες και σε οποιεσδήποτε Βαθμού 4 (απειλητικές για τη ζωή) διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από τις ενδοκρινοπάθειες που ελέγχονται με υποκατάσταση ορμονών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του IMFINZI σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα από ασθενείς με βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του IMFINZI για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMFINZI σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των

18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί όσον αφορά τα ΜΜΚΠ, ΜΚΠ, BTC, ΗΚΚ, καρκίνο του ενδομητρίου και GC/GEJC. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Εκτός από τις εγκεκριμένες ενδείξεις του, το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας 1 έως 17 ετών με νευροβλάστωμα, συμπαγή όγκο και σάρκωμα. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μελέτης δεν επέτρεψαν να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη μιας τέτοιας χρήσης υπερτερούν των κινδύνων. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2.

Τρόπος χορήγησης

Το IMFINZI προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Πρέπει να χορηγείται ως διάλυμα ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 1 ώρας (βλ. παράγραφο 6.6).

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Όταν το IMFINZI χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, να χορηγείτε το IMFINZI πριν από τη χημειοθεραπεία την ίδια ημέρα.

IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα

Όταν το IMFINZI χορηγείται σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, η τρεμελιμουμάμπη χορηγείται πρώτη, ακολουθούμενη από το IMFINZI και στη συνέχεια από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα την ίδια ημέρα χορήγησης της δόσης.

Όταν το IMFINZI χορηγείται σε συνδυασμό με μια πέμπτη δόση τρεμελιμουμάμπης και θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξέδη την εβδομάδα 16, η τρεμελιμουμάμπη χορηγείται πρώτη, ακολουθούμενη από το IMFINZI και στη συνέχεια θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξέδη την ίδια ημέρα χορήγησης της δόσης.

Το IMFINZI, η τρεμελιμουμάμπη και η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χορηγούνται ως ξεχωριστές ενδοφλέβιες εγχύσεις. Το IMFINZI και η τρεμελιμουμάμπη χορηγούνται το καθένα σε διάστημα 1 ώρας. Για τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, να ανατρέχετε στην ΠΧΠ για πληροφορίες σχετικές με τη χορήγηση. Για τη θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξέδη, να ανατρέχετε στην ΠΧΠ για πληροφορίες σχετικές με τη χορήγηση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστοί σάκοι έγχυσης και φίλτρα για κάθε έγχυση.

Κατά τη διάρκεια του κύκλου 1, η τρεμελιμουμάμπη πρέπει να ακολουθείται από το IMFINZI ξεκινώντας περίπου 1 ώρα (μέγιστο 2 ώρες) μετά το τέλος της έγχυσης της τρεμελιμουμάμπης. Η έγχυση της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα πρέπει να ξεκινά περίπου 1 ώρα (μέγιστο 2 ώρες) μετά το τέλος της έγχυσης του IMFINZI. Εάν δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές ανησυχίες κατά τη διάρκεια του κύκλου 1, τότε κατά την κρίση του γιατρού, οι επόμενοι κύκλοι IMFINZI μπορούν να χορηγηθούν αμέσως μετά την τρεμελιμουμάμπη και η χρονική περίοδος μεταξύ του τέλους της έγχυσης του IMFINZI και της έναρξης της χημειοθεραπείας μπορεί να μειωθεί σε 30 λεπτά.

IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη

Όταν το IMFINZI χορηγείται σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη, να χορηγείτε την τρεμελιμουμάμπη πριν το IMFINZI την ίδια ημέρα. Το IMFINZI και η τρεμελιμουμάμπη χορηγούνται ως ξεχωριστές ενδοφλέβιες εγχύσεις. Να ανατρέχετε στην ΠΧΠ για πληροφορίες σχετικές με τη χορήγηση της τρεμελιμουμάμπης.

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της θεραπείας να ανατρέχετε στην παράγραφο 4.2, Πίνακας 2.

Για πιθανολογούμενες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες, πρέπει να διενεργείται επαρκής αξιολόγηση, ώστε να επιβεβαιώνεται η αιτιολογία ή να αποκλείονται εναλλακτικές αιτιολογίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, πρέπει να γίνεται παύση ή οριστική διακοπή του IMFINZI ή του IMFINZI σε συνδυασμό με την τρεμελιμουμάμπη. Θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ενδοκρινική θεραπεία. Για συμβάντα που απαιτούν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και ύστερα από βελτίωση σε ≤ Βαθμό 1, θα πρέπει να ξεκινήσει βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών και να συνεχίζεται για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης των κορτικοστεροειδών και/ή της χρήσης επιπρόσθετων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών, εάν παρατηρείται επιδείνωση ή δεν παρατηρείται βελτίωση.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, πρέπει να καταγράφεται σαφώς το εμπορικό όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ή διάμεση πνευμονοπάθεια, η οποία ορίζεται από την απαιτούμενη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και χωρίς σαφή εναλλακτική αιτιολογία, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI, IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη, IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Για συμβάντα Βαθμού 2, γίνεται έναρξη με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση. Για συμβάντα Βαθμού 3 ή 4, γίνεται έναρξη με αρχική δόση μεθυλπρεδνιζολόνης 2-4 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση.

Πνευμονίτιδα και πνευμονίτιδα από ακτινοβόληση

Πνευμονίτιδα από ακτινοβόληση παρατηρείται συχνά σε ασθενείς που υποβαλλονται σε ακτινοθεραπεία στον πνεύμονα και η κλινική εμφάνιση πνευμονίτιδας και πνευμονίτιδας από ακτινοβόληση είναι πολύ παρόμοια. Στη μελέτη PACIFIC, σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία με τουλάχιστον 2 κύκλους ταυτόχρονης χημειο-ακτινοθεραπείας εντός 1 έως 42 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, ανέκυψε πνευμονίτιδα ή πνευμονίτιδα από ακτινοβολία σε 161 (33,9%) ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI και σε 58 (24,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 (3,4% έναντι 3,0%) και Βαθμού 5 συμβάντων (1,1% έναντι 1,7%). Στη μελέτη AEGEAN, σε ασθενείς που είχαν λάβει μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (PORT) εμφανίστηκε πνευμονίτιδα και πνευμονίτιδα από ακτινοβολία σε 10 (33,3%) ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI και 3 (11,1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων 2 ασθενών με μέγιστου Βαθμού 3 (6,7%) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI.

Στη μελέτη ADRIATIC, σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει χημειο-ακτινοθεραπεία εντός 1 έως 42 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, ανέκυψε πνευμονίτιδα ή πνευμονίτιδα από ακτινοβολία σε 100 (38,2%) ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI και σε 80 (30,2%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3

(3,1% έναντι 2,3%) και Βαθμού 5 (0,4% έναντι 0,0).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας ή πνευμονίτιδας από ακτινοβόληση. Η πιθανολογούμενη πνευμονίτιδα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ακτινολογική

απεικόνιση και πρέπει να αποκλείονται λοιποί λοιμογόνοι παράγοντες και σχετιζόμενες με τη νόσο αιτιολογίες και αντιμετωπίζεται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα, η οποία ορίζεται από την απαιτούμενη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και χωρίς σαφή εναλλακτική αιτιολογία, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Να παρακολουθείτε τα επίπεδα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, της ολικής χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε επόμενη έγχυση. Να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιπρόσθετης παρακολούθησης με βάση την κλινική εκτίμηση. Η διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως συνιστάται στην παράγραφο

4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση για όλους τους βαθμούς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα

Διαμεσολαβούνη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα ή διάρροια, η οποία ορίζεται από την απαιτούμενη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και χωρίς σαφή εναλλακτική αιτιολογία, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου της διάτρησης του εντέρου και διάτρησης του παχέος εντέρου αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας/διάρροιας και διάτρησης του εντέρου και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση για Βαθμούς 2-4. Συμβουλευτείτε αμέσως έναν χειρουργό, εάν υπάρχει υποψία διάτρησης του εντέρου ΟΠΟΙΟΥΔΗΠΟΤΕ βαθμού.

Διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ενδοκρινοπάθειες

Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και θυρεοειδίτιδα Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και θυρεοειδίτιδα ανέκυψαν σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να έπεται του υπερθυρεοειδισμού (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μη φυσιολογικές λειτουργικές δοκιμασίες θυρεοειδούς πριν και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική εκτίμηση. Ο διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και θυρεοειδίτιδας πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Για το διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμό, ξεκινήστε θεραπεία υποκατάστασης θυρεοειδικών ορμονών όπως ενδείκνυται κλινικά για Βαθμούς 2-4. Για το διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμό/θυρεοειδίτιδα, μπορεί να εφαρμοστεί συμπτωματική διαχείριση για Βαθμούς 2-4.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα επινεφριδιακή ανεπάρκεια ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Για τη συμπτωματική επινεφριδιακή ανεπάρκεια οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από μία βαθμιαία μείωση και υποκατάσταση ορμονών όπως ενδείκνυται κλινικά για Βαθμούς 2-4.

Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης

Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης, ο οποίος μπορεί να εμφανίζεται ως διαβητική κετοξέωση που μπορεί να είναι θανατηφόρα εάν δεν ανιχνευθεί νωρίς, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε

συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα τύπου 1 σακχαρώδους διαβήτη. Για τον συμπτωματικό τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να ξεκινήσει όπως ενδείκνυται κλινικά για Βαθμούς 2-4.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό υποφυσίτιδα/υποϋποφυσισμός

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδα ή υποϋποφυσισμός ανέκυψαν σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας ή υποϋποφυσισμού. Για τη συμπτωματική υποφυσίτιδα ή τον υποϋποφυσισμό οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από μία βαθμιαία μείωση και υποκατάσταση ορμονών όπως ενδείκνυται κλινικά για Βαθμούς 2-4.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα, η οποία ορίζεται από την απαιτούμενη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και χωρίς σαφή εναλλακτική αιτιολογία, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μη φυσιολογικές λειτουργικές δοκιμασίες νεφρών πριν και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από μία βαθμιαία μείωση για Βαθμούς 2-4.

Διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα

Διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα ή δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του πεμφιγοειδούς), τα οποία ορίζονται από την απαιτούμενη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και χωρίς σαφή εναλλακτική αιτιολογία, ανέκυψαν σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί συμβάντα συνδρόμου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PD-1 αναστολείς. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εξανθήματος ή δερματίτιδας και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από μία βαθμιαία μείωση για

Βαθμό 2 > 1 εβδομάδα ή Βαθμό 3 και 4.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα μυοκαρδίτιδα

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα μυοκαρδίτιδα, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα μυοκαρδίτιδας και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται σε μια αρχική δόση πρεδνιζόνης 2-4 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση για Βαθμούς 2-4. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 2 έως

3 ημερών παρά τη χορήγηση κορτικοστεροειδών, θα πρέπει να ξεκινά άμεσα πρόσθετη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Μετά την υποχώρηση (Βαθμός 0), θα πρέπει να ξεκινήσει βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών και συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα παγκρεατίτιδα

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα παγκρεατίτιδα ανέκυψε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα παγκρεατίτιδας και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2

Άλλες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες Δεδομένου του μηχανισμού δράσης του IMFINZI ή του IMFINZI σε συνδυασμό με

τρεμελιμουμάμπη, ενδέχεται να ανακύψουν άλλες πιθανές διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ακόλουθες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI ως μονοθεραπεία ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία: μυασθένεια gravis, εγκάρσια μυελίτιδα, μυοσίτιδα, πολυμυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, άνοση θρομβοπενία, ανοσο-επαγόμενη αρθρίτιδα, ραγοειδίτιδα, μη λοιμώδης κυστίτιδα και ρευματική πολυμυαλγία (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα και να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Κορτικοστεροειδή θα πρέπει να χορηγούνται με αρχική δόση πρεδνιζόνης 1-2 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση για Βαθμούς 2-4.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων. Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν IMFINZI ή IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Για σοβαρότητα Βαθμού 1 ή 2, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προκαταρτικών φαρμακευτικών αγωγών για προφύλαξη από επακόλουθες αντιδράσεις έγχυσης. Για Βαθμό 3 ή 4, να γίνεται διαχείριση των σοβαρών σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων σύμφωνα με το πρότυπο του ιδρύματος, τις κατάλληλες κατευθυντήριες οδηγίες της κλινικής πρακτικής και/ή τις κατευθυντήριες οδηγίες από την κοινότητα.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσος (AID), δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό μετά από θεραπεία με αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα AID. Επιπλέον, οι εξάρσεις της υποκείμενης AID ήταν συχνές, αλλά η πλειονότητα ήταν ήπιες και διαχειρίσιμες.

Προφύλαξη για συγκεκριμένη ασθένεια (BTC)

Χολαγγειίτιδα και λοιμώξεις των χοληφόρων

Η χολαγγειίτιδα και οι λοιμώξεις των χοληφόρων δεν είναι «όχι συχνές» σε ασθενείς με προχωρημένο BTC. Συμβάντα χολαγγειίτιδας αναφέρθηκαν στη μελέτη TOPAZ-1 και στις δύο ομάδες θεραπείας [14,5% (IMFINZI + χημειοθεραπεία) έναντι 8,2% (εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία)], αυτά ήταν κυρίως σε συσχέτιση με στεντ (γέφυρα) στα χοληφόρα και δεν ήταν διαμεσολαβούμενα από το ανοσοποιητικό σύστημα στην αιτιολογία. Οι ασθενείς με BTC [ιδιαίτερα εκείνοι με στεντ (γέφυρα) στα χοληφόρα] πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανάπτυξη χολαγγειίτιδας ή λοιμώξεων των χοληφόρων πριν από την έναρξη της θεραπείας και, τακτικά, στη συνέχεια.

Προφύλαξη για συγκεκριμένη θεραπεία (IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη σε καρκίνο ενδομητρίου)

Αιματολογική τοξικότητα

Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία (PRCA) (βλ. παράγραφο 4.8) αναφέρθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε θεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη σε συνδυασμό με IMFINZI, μετά από θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Αν επιβεβαιωθεί PRCA, η θεραπεία με IMFINZI και ολαπαρίμπη πρέπει να διακοπεί.

Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (AIHA) αναφέρθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε θεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη σε συνδυασμό με IMFINZI, μετά από θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Αν επιβεβαιωθεί AIHA, η θεραπεία με IMFINZI και ολαπαρίμπη πρέπει να διακοπεί.

Μεταστατικός ΜΜΚΠ

Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 75 ετών) που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Συνιστάται προσεκτική εξέταση του πιθανού οφέλους/κινδύνου αυτού του σχήματος σε ατομική βάση.

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες

Ασθενείς με τα ακόλουθα εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες: βαθμολογία λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG κατά την αρχική εκτίμηση ≥ 2, ενεργή ή προηγούμενα τεκμηριωμένη αυτοάνοση νόσος εντός 2 ετών από την έναρξη της μελέτης, ιστορικό ανοσοανεπάρκειας, ιστορικό σοβαρών διαμεσολαβούμενων από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών, ιατρικές καταστάσεις που έχρηζαν συστηματικής ανοσοκαταστολής, εκτός από τη φυσιολογική δόση των συστηματικών κορτικοστεροειδών (≤ 10 mg/ημέρα πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο), μη ελεγχόμενες ταυτόχρονες παθήσεις, ενεργή φυματίωση ή ηπατίτιδα Β ή C ή HIV λοίμωξη ή ασθενείς που έλαβαν εμβόλιο ζώντων εξασθενημένων ιών εντός 30 ημερών πριν ή μετά την έναρξη του IMFINZI. Ελλείψει δεδομένων, η δουρβαλουμάμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς μετά από προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικού οφέλους/κινδύνου σε ατομική βάση.

Η ασφάλεια της ταυτόχρονης προφυλακτικής κρανιακής ακτινοβολίας (PCI) με IMFINZI σε ασθενείς με ΕΣ-ΜΚΠ δεν είναι γνωστή.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα κριτήρια αποκλεισμού για κάθε συγκεκριμένη μελέτη, βλ. παράγραφο 5.1.

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών πριν από την έναρξη της δουρβαλουμάμπης, εκτός φυσιολογικών δόσεων των συστηματικών κορτικοστεροειδών

(≤ 10 mg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου), δεν συνιστάται λόγω της ενδεχόμενης παρεμβολής τους στη φαρμακοδυναμική δραστικότητα και αποτελεσματικότητα της δουρβαλουμάμπης. Ωστόσο, μετά την έναρξη της δουρβαλουμάμπης μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά για τη θεραπεία διαμεσολαβούμενων από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες φαρμακοκινητικές (PK) μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με τη δουρβαλουμάμπη. Δεδομένου ότι οι πρωταρχικές οδοί αποβολής της δουρβαλουμάμπη είναι ο καταβολισμός των πρωτεϊνών μέσω του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος ή διαµεσολαβούµενης από το στόχο εναπόθεσης, δεν αναμένονται μεταβολικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου. Οι φαρμακοκινητικές (PK) αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου της δουρβαλουμάμπης σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες συγκρίθηκαν με τη δουρβαλουμάμπη στις μελέτες CASPIAN, POSEIDON, HIMALAYA και DUO-E· δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση της δουρβαλουμάμπης.

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δουρβαλουμάμπης σε εγκυμονούσες γυναίκες. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η δουρβαλουμάμπη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τη διατήρηση της εγκυμοσύνης και σε ένα μοντέλο αλλογενούς εγκυμοσύνης σε ποντικό, η διάσπαση του σήματος του PD-L1 αποδείχθηκε ότι οδηγεί σε μια αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια. Οι μελέτες σε ζώα με δουρβαλουμάμπη δεν είναι ενδεικτικές της αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη IgG1 διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και η μεταφορά της δουρβαλουμάμπης μέσω του πλακούντα επιβεβαιώθηκε σε μελέτες σε ζώα. Η δουρβαλουμάμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα και δεν

συνιστάται η χορήγησή του κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η δουρβαλουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε κυνομολόγους πιθήκους κατέδειξαν χαμηλά επίπεδα δουρβαλουμάμπης στο μητρικό γάλα την ημέρα 28 μετά τη γέννηση (βλ. παράγραφο 5.3). Στους ανθρώπους, τα αντισώματα μπορούν να μεταφερθούν στο μητρικό γάλα, αλλά η πιθανότητα απορρόφησης και πρόκλησης βλάβης στο νεογέννητο δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας πιθανός κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις της δουρβαλουμάμπης στη γονιμότητα σε ανθρώπους ή ζώα.

Η δουρβαλουμάμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

IMFINZI ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια του IMFINZI ως μονοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα σε 4.642 ασθενείς με πολλαπλούς τύπους όγκων. Το IMFINZI χορηγήθηκε σε δόση των 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ή 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν βήχας/παραγωγικός βήχας (18,1%), διάρροια (15,1%), εξάνθημα (15,0%), αρθραλγία (12,4%), πυρεξία (12,5%), κοιλιακό άλγος (11,8%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11,8%), κνησμός (11,1%) και υποθυρεοειδισμός (11,6%). Οι πιο συχνές (> 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες NCI CTCAE Βαθμού ≥ 3 ήταν πνευμονία (3,4%) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (2,5%).

Το IMFINZI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 3,9% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν πνευμονίτιδα (1,1%) και πνευμονία (0,8%).

Το IMFINZI καθυστέρησε ή διακόπηκε προσωρινά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 13,1% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστέρηση ή προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν πνευμονία (2,3%) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (2,0%).

Η ασφάλεια του IMFINZI ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΗΚΚ βασίζεται σε δεδομένα σε 492 ασθενείς και ήταν σύμφωνη με το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ομάδας μονοθεραπείας IMFINZI (N=4.642). Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένη AST/ αυξημένη ALT (20,3%), κοιλιακό άλγος (17,9%), διάρροια (15,9%), κνησμός (15,4%) και εξάνθημα (15,2%). Οι πιο συχνές (> 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν αυξημένη AST/αυξημένη ALT (8,1%) και κοιλιακό άλγος (2,2%).

Το IMFINZI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 3,7% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν αυξημένη AST/αυξημένη ALT (0,8%) και ηπατίτιδα (0,6%).

Το IMFINZI καθυστέρησε ή διακόπηκε προσωρινά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 11,6% των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε καθυστέρηση ή προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν αυξημένη AST/αυξημένη ALT (5,9%).

IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Η ασφάλεια του IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα σε 2.244 ασθενείς από 6 μελέτες (TOPAZ-1, CASPIAN, DUO-E, AEGEAN, NIAGARA και MATTERHORN). Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία (44,6%), ναυτία (42,4%), κόπωση (41,2%), αναιμία (37,4%), διάρροια (27,5%), δυσκοιλιότητα (26,7%),

μειωμένη όρεξη (24,0%), αλωπεκία (22,0%), περιφερική νευροπάθεια (21,6%), θρομβοπενία (19,7%),

εξάνθημα (19,7%), έμετος (18,8%), κοιλιακό άλγος (17,9%), πυρεξία (15,2%), λευκοπενία (14,9%),

κνησμός (12,5%), υποθυρεοειδισμός (11,1%), αρθραλγία (10,9%), βήχας/παραγωγικός βήχας (10,8%), και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση / αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (10,5%). Οι πιο συχνές (> 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες NCI CTCAE Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία (28,5%), αναιμία (11,9%), θρομβοπενία (5,6%), λευκοπενία (4,9%), κόπωση (3,3%), πνευμονία

(2,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,4%) και διάρροια (2,3%).

Το IMFINZI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 6,2% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν πνευμονίτιδα (0,8%), εξάνθημα (0,6%), ηπατίτιδα (0,5%) και κόπωση (0,5%).

Το IMFINZI καθυστέρησε ή διακόπηκε προσωρινά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 32,4% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστέρηση ή προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (15,5%), θρομβοπενία (4,1%), αναιμία (3,3%), λευκοπενία (2,0%), κόπωση (2,0%) και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση/αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (2,0%).

IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 75 mg και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα

Η ασφάλεια του IMFINZI που χορηγείται σε συνδυασμό με τρεμελουμάμπη 75 mg και χημειοθεραπεία βασίζεται σε δεδομένα από 330 ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ. Οι πιο συχνές (> 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (49,7%), ναυτία (41,5%), ουδετεροπενία (41,2%),

κόπωση (36,1%), εξάνθημα (25,8%), θρομβοπενία (24,5%) και διάρροια (21,5%). Οι πιο συχνές (> 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες NCI CTCAE Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία (23,9%), αναιμία (20,6%), πνευμονία (9,4%), θρομβοπενία (8,2%), λευκοπενία (5,5%), κόπωση (5,2%) %), λιπάση

αυξημένη (3,9%), αμυλάση αυξημένη (3,6%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,4%), κολίτιδα (2,1%) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (2,1%).

Το IMFINZI διακόπηκε οριστικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 8,5% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν πνευμονία (2,1%) και κολίτιδα (1,2%).

Το IMFINZI διακόπηκε προσωρινά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 49,4% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (16,1%), αναιμία (10,3%), θρομβοπενία (7,3%), λευκοπενία (5,8%), πνευμονία (5,2%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (4,8%), κολίτιδα (3,3%) και πνευμονίτιδα (3,3%).

IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 300 mg

Η ασφάλεια του IMFINZI που χορηγείται σε συνδυασμό με μια εφάπαξ δόση τρεμελιμουμάμπης 300 mg βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα (ομάδα ΗΚΚ) σε 462 ασθενείς με ΗΚΚ από τη Mελέτη HIMALAYA και μια άλλη μελέτη σε ασθενείς με ΗΚΚ, τη Μελέτη 22. Οι πιο συχνές (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα (32,5%), κνησμός (25,5%), διάρροια (25,3%),

κοιλιακό άλγος (19,7%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (18,0%), πυρεξία (13,9%), υποθυρεοειδισμός (13,0%), βήχας/παραγωγικός βήχας (10,8%), οίδημα περιφερικό (10,4%) και λιπάση αυξημένη (10,0%) (βλ. Πίνακα 4). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (NCI CTCAE Βαθμού ≥ 3) ήταν ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (8,9%), λιπάση αυξημένη (7,1%), αμυλάση αυξημένη (4,3%) και διάρροια (3,9%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κολίτιδα (2,6%), διάρροια (2,4%), πνευμονία (2,2%) και ηπατίτιδα (1,7%).

Η συχνότητα οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 6,5%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν ηπατίτιδα (1,5%) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη/αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (1,3%).

Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια CTCAE, που ορίζουν βαθμός 1 = ήπια, βαθμός 2 = μέτρια, βαθμός 3 = σοβαρή, βαθμός

4 = απειλητική για τη ζωή και βαθμός 5 = θάνατος.

IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενο από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως

Η ασφάλεια του IMFINZI που χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενο από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως βασίζεται σε δεδομένα σε 238 ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου. Οι πιο συχνές (> 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (61,8%), ναυτία (54,6%), κόπωση (54,2%), περιφερική νευροπάθεια (51,7%), αλωπεκία

(50,8%), ουδετεροπενία (39,5%), δυσκοιλιότητα (32,8%), θρομβοπενία (29,8%), διάρροια (28,2%),

έμετος (25,6%), αρθραλγία (24,4%), εξάνθημα (23,5%), κοιλιακό άλγος (23,5%), μειωμένη όρεξη

(23,1%) και λευκοπενία (20,2%).

Οι πιο συχνές (> 2%) ανεπιθύμητες ενέργειες NCI CTCAE Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία (25,2%), αναιμία (23,5%), λευκοπενία (6,7%), θρομβοπενία (5,9%), κόπωση (5,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (3,4%), ναυτία (2,9%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη / αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (2,9%) και περιφερική νευροπάθεια (2,5%).

Το IMFINZI διακόπηκε στο 4,6% των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στη διακοπή της θεραπείας ήταν η πνευμονίτιδα (1,7%).

Το IMFINZI διακόπηκε προσωρινά στο 38,2% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή της δόσης ήταν αναιμία (13,4%), θρομβοπενία (11,8%), ουδετεροπενία (10,1%), λευκοπενία (2,9%), υποθυρεοειδισμός (2,1%) και λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (2,1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 3 απαριθμεί τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στη συγκεντρωτική βάση δεδομένων ασφαλείας της μονοθεραπείας με IMFINZI (N=4.642), σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N=2.244) και σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη (χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + IMFINZI + ολαπαρίμπη) (N=238). Εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά, ο Πίνακας 4 απαριθμεί τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 75 mg και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα στη μελέτη POSEIDON (N=330) και σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με εφάπαξ δόση τρεμελιμουμάμπης 300 mg στην ομάδα ΗΚΚ (Ν=462). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα συχνότητα. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές

(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως στη δουρβαλουμάμπη μόνο, αλλά μπορεί να περιέχουν συνεισφορές από την υποκείμενη νόσο ή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.

* συνολική μελέτη θεραπείας με έως και έξι κύκλους των 21 ημερών με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με IMFINZI, ακολουθούμενο από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη.

α περιλαμβάνει λαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, περιαμυγδαλικό απόστημα, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, τραχειοβρογχίτιδα και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

^β περιλαμβάνει πνευμονία από pneumocystis jirovecii, πνευμονία, πνευμονία από αδενοϊό, πνευμονία βακτηριακή, πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό, πνευμονία από αιμόφιλο, πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, πνευμονία από στρεπτόκοκκο, πνευμονία από κάντιντα, πνευμονία από κλεμπσιέλλα και πνευμονία από λεγιονέλλα.

γ συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης.

δ περιλαμβάνει ουλίτιδα, λοίμωξη του στόματος, περιοδοντίτιδα, φλεγμονή του οδοντικού πολφού, οδοντικό απόστημα και οδοντική λοίμωξη.

ε περιλαμβάνει λευκοπενία και μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων.

στ περιλαμβάνει ουδετεροπενία και μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων.

ζ περιλαμβάνει θρομβοπενία και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων

η η ανεπιθύμητη ενέργεια αφορά μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας στη μελέτη DUO-E.

θ η ανεπιθύμητη ενέργεια αφορά μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ολαπαρίμπης στη μελέτη DUO-E.

ι περιλαμβάνει υπερευαισθησία σε φάρμακο και υπερευαισθησία.

ια περιλαμβάνει αυτοάνοσο υποθυρεοειδισμό, υποθυρεοειδισμό, διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμό, θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος αυξημένη.

ιβ περιλαμβάνει υπερθυρεοειδισμό, νόσο του Grave, διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό υπερθυρεοειδισμό και θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος μειωμένη.

ιγ περιλαμβάνει αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, ανοσομεσολαβούμενη θυροειδίτιδα, θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα υποξεία.

ιδ περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία και περιφερική αισθητική νευροπάθεια.

ιε περιλαμβάνει δυσγευσία και διαταραχή γεύσης.

ιστ περιλαμβάνει εγκεφαλίτιδα, αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα, ανοσομεσολαβούμενη εγκεφαλίτιδα και μη λοιμώδη εγκεφαλίτιδα.

ιζ αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει στοιχείων που προέκυψαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά

ιη περιλαμβάνει εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, εμβολή, εμβολή φλεβική, πυελική φλεβική θρόμβωση, θρόμβωση επιπολής φλέβας και θρόμβωση.

ιθ η ανεπιθύμητη ενέργεια ισχύει μόνο για τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου της οξαλιπλατίνης στη μελέτη MATTERHORN.

κ η ανεπιθύμητη ενέργεια ισχύει μόνο για τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου της 5-FU στη μελέτη MATTERHORN.

κα περιλαμβάνει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου και στεφανιαία νόσο.

κβ περιλαμβάνει δύσπνοια και δύσπνοια στην κόπωση.

κγ περιλαμβάνει πνευμονίτιδα και ανοσο-επαγόμενη πνευμονοπάθεια.

κδ περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και πόνο στη ράχη.

κε περιλαμβάνει στοματίτιδα και φλεγμονή βλεννογόνου.

κστ περιλαμβάνει κολίτιδα, εντερίτιδα, εντεροκολίτιδα, ανοσο-επαγόμενη εντεροκολίτιδα και πρωκτίτιδα.

κζ περιλαμβάνει παγκρεατίτιδα, παγκρεατίτιδα οξεία, νεκρωτική παγκρεατίτιδα και ανοσο-επαγόμενη παγκρεατίτιδα.

κη περιλαμβάνει αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ηπατικά ένζυμα αυξημένα και τρανσαμινάσες αυξημένες.

κθ περιλαμβάνει ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα, ηπατίτιδα τοξική, ηπατίτιδα οξεία, ηπατοτοξικότητα, διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα και ηπατική κυτταρόλυση.

λ περιλαμβάνει εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, ερύθημα, έκζεμα και εξάνθημα.

λα περιλαμβάνει δερματίτιδα και διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα δερματίτιδα.

λβ περιλαμβάνει πεμφιγοειδές, δερματίτιδα πομφολυγώδης και πέμφιγα. Η αναφερθείσα συχνότητα από ολοκληρωμένες και εξελισσόμενες μελέτες είναι όχι συχνή.

λγ περιλαμβάνει μυοσίτιδα και ραβδομυόλυση.

λδ περιλαμβάνει αυτοάνοση αρθρίτιδα, ανοσο-επαγόμενη αρθρίτιδα, πολυαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα.

λε πολυμυοσίτιδα (θανατηφόρα) παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε θεραπεία με IMFINZI από μια εξελισσόμενη χορηγούμενη κλινική μελέτη εκτός της συνδυασμένης βάσης δεδομένων ασφαλείας.

λστ δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα IMFINZI+Χημειοθεραπεία ή στην ομάδα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα+IMFINZI+ολαπαρίμπη, αλλά παρατηρήθηκε σε άλλες χορηγούμενες από την AstraZeneca κλινικές μελέτες.

λζ περιλαμβάνει αυτοάνοση νεφρίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων, νεφρίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα μεμβρανώδη, και ανοσο-επαγόμενη νεφρίτιδα.

λη περιλαμβάνει κόπωση και εξασθένιση.

λθ περιλαμβάνει οίδημα περιφερικό και περιφερική διόγκωση.

μ περιλαμβάνει σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και κνίδωση με έναρξη την ημέρα χορήγησης της δόσης ή 1 ημέρα μετά τη χορήγηση της δόσης.

α Περιλαμβάνει λαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, τραχειοβρογχίτιδα και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

^β Περιλαμβάνει πνευμονία από pneumocystis jirovecii, πνευμονία και πνευμονία βακτηριακή.

γ Περιλαμβάνει περιοδοντίτιδα, φλεγμονή του οδοντικού πολφού, οδοντικό απόστημα και οδοντική λοίμωξη.

δ Η ανεπιθύμητη ενέργεια ισχύει μόνο στις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου της χημειοθεραπείας στη μελέτη POSEIDON.

ε Περιλαμβάνει ουδετεροπενία και αριθμό ουδετερόφιλων μειωμένο.

στ Περιλαμβάνει αριθμό αιμοπεταλίων μειωμένο και θρομβοπενία.

ζ Περιλαμβάνει λευκοπενία και αριθμό λευκοκυττάρων μειωμένο.

η Η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα ΗΚΚ, αλλά αναφέρθηκε σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI + τρεμελιμουμάμπη στις χορηγούμενες από την AstraZeneca κλινικές μελέτες.

θ Περιλαμβάνει θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος αυξημένη, υποθυρεοειδισμό και διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμό.

ι Περιλαμβάνει θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος μειωμένη και υπερθυρεοειδισμό.

ια Περιλαμβάνει αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδα, θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα υποξεία.

ιβ Περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία και περιφερική αισθητική νευροπάθεια

ιγ Περιλαμβάνει εγκεφαλίτιδα και εγκεφαλίτιδα αυτοάνοση.

ιδ Η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη POSEIDON, αλλά αναφέρθηκε σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMFINZI ή IMFINZI + τρεμελιμουμάμπη σε κλινικές μελέτες εκτός του συνόλου δεδομένων της POSEIDON.

ιε Αναφέρθηκε σε μελέτες εκτός της μελέτης POSEIDON και της ομάδας ΗΚΚ.

ιστ Περιλαμβάνει αυτοάνοση μυοκαρδίτιδα.

ιζ Περιλαμβάνει διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα και πνευμονίτιδα.

ιη Περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και πόνο στη ράχη.

ιθ Περιλαμβάνει φλεγμονή βλεννογόνου και στοματίτιδα.

κ Περιλαμβάνει κολίτιδα, εντερίτιδα και εντεροκολίτιδα.

κα Περιλαμβάνει αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, παγκρεατίτιδα και παγκρεατίτιδα οξεία.

κβ Περιλαμβάνει αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα και τρανσαμινάσες αυξημένες.

κγ Περιλαμβάνει αυτοάνοση ηπατίτιδα, ηπατίτιδα, ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατοτοξικότητα, ηπατίτιδα οξεία και διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα.

κδ Περιλαμβάνει έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες και εξάνθημα φλυκταινώδες.

κε Περιλαμβάνει δερματίτιδα και διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα δερματίτιδα.

κστ ^{Περιλαμβάνει ραβδομυόλυση, μυοσίτιδα και πολυμυοσίτιδα.}

κζ Περιλαμβάνει αυτοάνοση νεφρίτιδα και διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα.

κη Περιλαμβάνει οίδημα περιφερικό και περιφερική διόγκωση.

κθ Περιλαμβάνει σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση και κνίδωση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Το IMFINZI έχει συνδεθεί με διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρού βαθμού ανεπιθύμητων ενεργειών, υποχώρησαν μετά την έναρξη της κατάλληλης ιατρικής θεραπείας και/ή τροποποιήσεις της θεραπείας. Τα δεδομένα από τις ακόλουθες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες αντικατοπτρίζουν τη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας

4.642 ασθενών υπό IMFINZI ως μονοθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει τις μελέτες PACIFIC, HIMALAYA και ADRIATIC και επιπρόσθετες μελέτες σε ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους σε ενδείξεις για τις οποίες η δουρβαλουμάμπη δεν είναι εγκεκριμένο. Σε όλες τις μελέτες, το IMFINZI χορηγήθηκε σε δόση των 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ή 1.500 mg κάθε 3 ή 4 εβδομάδες. Λεπτομέρειες για τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες του IMFINZI όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσιάζονται στην περίπτωση που παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές σε σύγκριση με το IMFINZI ως μονοθεραπεία.

Τα δεδομένα για τις ακόλουθες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται επίσης σε 2.280 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν IMFINZI 20 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg ή IMFINZI 1.500 mg σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 75 mg κάθε 4 εβδομάδες. Οι λεπτομέρειες για τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες για το IMFINZI, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, παρουσιάζονται εάν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη.

Τα δεδομένα για τις ακόλουθες διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες αντικατοπτρίζουν επίσης τη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφάλειας 462 ασθενών με ΗΚΚ υπό IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 300 mg (ομάδα ΗΚΚ). Σε αυτές τις δύο μελέτες, το IMFINZI χορηγήθηκε σε δόση 1.500 mg σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη 300 mg κάθε 4 εβδομάδες.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο 4.2 και 4.4.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI (n=4.642 πολλαπλοί τύποι όγκων), διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 147 (3,2%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 σε 37 (0,8%)

ασθενείς, Βαθμού 4 σε 2 (<0,1%) ασθενείς και Βαθμού 5 σε 10 (0,2%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 56 ημέρες (εύρος: 1-1.308 ημέρες). Εκατόν δεκατέσσερις από τους 147 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) και 4 ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα αναοσοκατασταλτικά συμπεριλαμβανομένων της ινφλιξιμάμπης και της κυκλοσπορίνης. Το IMFINZI διακόπηκε σε 60 ασθενείς. Αποκατάσταση σημειώθηκε σε 85 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε συχνότερα στους ασθενείς στη Μελέτη PACIFIC, οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία με ταυτόχρονη χημειο-ακτινοβολία εντός 1 έως 42 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης (10,7%), απ’ ότι στους άλλους ασθενείς στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας (1,0%).

Στη μελέτη PACIFIC (n =4 75 στο σκέλος IMFINZI και n = 234 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 47 (9,9%) ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI και σε 14 (6,0%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 9 (1,9%) ασθενείς υπό IMFINZI έναντι 6 (2,6%) ασθενών υπό εικονικό φάρμακο και Βαθμού 5 (θανατηφόρας) σε 4 (0,8%) ασθενείς υπό IMFINZI έναντι 3 (1,3%) ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI ήταν 46 ημέρες (εύρος: 2-342 ημέρες) έναντι 57 ημερών (εύρος: 26-253 ημέρες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI, όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων 30 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) και 2 ασθενείς έλαβαν επίσης

ινφλιξιμάμπη. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων 12 ασθενών, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών και 1 ασθενής επίσης έλαβε κυκλοφωσφαμίδη και τακρόλιμους. Υποχώρηση επήλθε σε 29 ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI έναντι 6 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη ADRIATIC, σε ασθενείς με ΠΣ-ΜΚΚ (n=262 στο σκέλος του IMFINZI και n=265 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου), διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 31 (11,8%) ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI και σε 8 (3,0%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 5 (1,9%) ασθενείς υπό IMFINZI έναντι 1 (0,4%) ασθενούς υπό εικονικό φάρμακο και Βαθμού 5 (θανατηφόρας) σε 1 (0,4%) ασθενή υπό IMFINZI. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI ήταν 55 ημέρες (εύρος: 1-375 ημέρες) έναντι 65,5 ημερών (εύρος: 24-124 ημέρες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI, όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων

25 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) και 1 ασθενής έλαβε επίσης ινφλιξιμάμπη. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων 7 ασθενών, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Υποχώρηση επήλθε σε 18 ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με IMFINZI έναντι 3 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 86 (3,8%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 30 (1,3%) ασθενείς, Βαθμού 4 σε 1 (< 0,1%) ασθενή και Βαθμού 5 (θανατηφόρα) σε 7 (0,3%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 57 ημέρες (εύρος: 8-912 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 79 από τους 86 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Επτά ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 39 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 51 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 6 (1,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή και Βαθμού 5 (θανατηφόρα) σε 1 (0,2%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 29 ημέρες (εύρος: 5-744 ημέρες). Έξι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 5 από τους 6 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Ένας ασθενής έλαβε επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 2 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 3 ασθενείς.

Στη Μελέτη DUO-E, από τους 238 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με IMFINZI, ακολουθούμενο από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη (σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα + IMFINZI + ολαπαρίμπη) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα πνευμονίτιδα ανέκυψε σε 5 (2,1%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 3 (1,3%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 85 ημέρες (εύρος: 65-321 ημέρες). Πέντε ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων 4 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Υποχώρηση επήλθε και στους 5 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας με μονοθεραπεία IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα ανέκυψε σε 120 (2,6%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 70 (1,5%) ασθενείς, Βαθμού 4 σε 9 (0,2) ασθενείς και Βαθμού 5 (θανατηφόρα) σε 6 (0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 36 ημέρες (εύρος: 1-644 ημέρες).

Ενενήντα τέσσερις από τους 120 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Εννέα ασθενείς έλαβαν επίσης θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης. Το IMFINZI διακόπηκε σε 30 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 56 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα ανέκυψε σε 80 (3,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 48 (2,1%) ασθενείς, Βαθμού 4 σε 8 (0,4%) ασθενείς και Βαθμού 5 (θανατηφόρα) σε 2 (< 0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 36 ημέρες (εύρος: 1-533 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 68 από τους 80 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Οκτώ ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 27 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 47 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα ηπατίτιδα ανέκυψε σε 34 (7,4%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 20 (4,3%) ασθενείς, Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή και Βαθμού 5 (θανατηφόρα) σε 3 (0,6%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 29 ημέρες (εύρος: 13-313 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 32 από τους 34 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Εννιά ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 10 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 13 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα ή διάρροια ανέκυψαν σε 79 (1,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 15 (0,3%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 2 (< 0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 72 ημέρες (εύρος: 1-920 ημέρες). Πενήντα πέντε από τους 79 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Πέντε ασθενείς έλαβαν επίσης θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά συμπεριλαμβανομένων της ινφλιξιμάμπης και της μυκοφαινολάτης. Το IMFINZI διακόπηκε σε 15 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 54 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα ή διάρροια ανέκυψε σε 167 (7,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 76 (3,3%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 3 (0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 57 ημέρες (εύρος: 3-906 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 151 από τους 167 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Είκοσι δύο ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 54 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 141 ασθενείς.

Διάτρηση του εντέρου και διάτρηση του παχέος εντέρου αναφέρθηκαν όχι συχνά σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα κολίτιδα ή διάρροια ανέκυψε σε 31 (6,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 17 (3,7%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 23 ημέρες (εύρος: 2-479 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 28 από τους 31 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Τέσσερις ασθενείς έλαβαν επίσης άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 5 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 29 ασθενείς.

Διάτρηση του εντέρου παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (σπάνια) σε μελέτες εκτός της ομάδας ΗΚΚ.

Διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ενδοκρινοπάθειες Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικόυποθυρεοειδισμός

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 384 (8,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 7 (0,2%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 90,5 ημέρες (εύρος: 1-951 ημέρες). Από τους 384 ασθενείς, 379 ασθενείς έλαβαν

θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και 7 ασθενείς έλαβαν υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) για διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικόυποθυρεοειδισμό. Το IMFINZI διακόπηκε σε έναν ασθενή λόγω διαμεσολαβούμενου από το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμού. Υποχώρηση επήλθε σε 79 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 209 (9,2%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 6 (0,3%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 85 ημέρες (εύρος: 1-624 ημέρες). Δεκατρείς ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 8 από τους 13 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Η θεραπεία διακόπηκε σε 3 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 52 ασθενείς. Ο διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός προηγήθηκε του διαμεσολαβούμενου από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμού σε 25 ασθενείς ή της διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδας σε 2 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 46 (10,0%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 85 ημέρες (εύρος: 26-763 ημέρες). Ένας ασθενής έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον

40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Όλοι οι ασθενείς χρειάστηκαν άλλη θεραπεία συμπεριλαμβανομένης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Υποχώρηση επήλθε σε 6 ασθενείς. Ο διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υποθυρεοειδισμός προηγήθηκε του διαμεσολαβούμενου από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμού σε 4 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό υπερθυρεοειδισμός

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 76 (1,6%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 43 ημέρες (εύρος: 1-253 ημέρες). Εβδομήντα ένας από τους 76 ασθενείς έλαβαν ιατρική θεραπεία (θειαμαζόλη, καρβιμιδαζόλη, προπυλοθειουρακίλη, υπερχλωρικό, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ή β-αποκλειστές), 15 ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 8 από τους 15 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση συστηματικών κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Το IMFINZI διακόπηκε σε έναν ασθενή λόγω διαμεσολαβούμενου από το ανοσοποιητικό υπερθυρεοειδισμού. Υποχώρηση επήλθε σε 62 ασθενείς. Τριάντα ένας ασθενείς παρουσίασαν υποθυρεοειδισμό μετά από υπερθυρεοειδισμό.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 62 (2,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 5 (0,2%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 33 ημέρες (εύρος: 4-176 ημέρες). Δεκαοκτώ ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 11 από τους 18 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Πενήντα τρεις ασθενείς χρειάστηκαν άλλη θεραπεία (θειαμαζόλη, καρβιμιδαζόλη, προπυλοθειουρακίλη, υπερχλωρικό, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ή β-αποκλειστές). Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω υπερθυρεοειδισμού. Υποχώρηση επήλθε σε 47 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα υπερθυρεοειδισμός ανέκυψε σε 21 (4,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 30 ημέρες (εύρος: 13-60 ημέρες). Τέσσερις ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και όλοι οι τέσσερις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Είκοσι ασθενείς χρειάστηκαν άλλη θεραπεία (θειαμαζόλη, καρβιμιδαζόλη, προπυλοθειουρακίλη, υπερχλωρικό, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ή β-αποκλειστές). Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω υπερθυρεοειδισμού. Υποχώρηση επήλθε σε 17 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό θυρεοειδίτιδα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδα ανέκυψε σε 21 (0,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης Βαθμού 3 σε 2 (< 0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 57 ημέρες (εύρος: 14-217 ημέρες). Από τους 21 ασθενείς, 18 ασθενείς έλαβαν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και 3 ασθενείς έλαβαν υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Το IMFINZI διακόπηκε σε έναν ασθενή λόγω διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό θυρεοειδίτιδας. Υποχώρηση επήλθε σε 8 ασθενείς. Πέντε ασθενείς παρουσίασαν υποθυρεοειδισμό μετά από θυρεοειδίτιδα.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδα ανέκυψε σε 15 (0,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (< 0,1%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 57 ημέρες (εύρος: 22-141 ημέρες). Πέντε ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 2 από τους 5 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Δεκατρείς ασθενείς χρειάστηκαν άλλη θεραπεία συμπεριλαμβανομένης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, θειαμαζόλης, καρβιμιδαζόλης, προπυλοθειουρακίλης, υπερχλωρικού, αποκλειστών διαύλων ασβεστίου ή β-αποκλειστών. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδας. Υποχώρηση επήλθε σε 5 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα θυρεοειδίτιδα ανέκυψε σε 6 (1,3%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 56 ημέρες (εύρος:

7-84 ημέρες). Δύο ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 1 από τους 2 ασθενείς έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Όλοι οι ασθενείς χρειάστηκαν άλλη θεραπεία συμπεριλαμβανομένης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Υποχώρηση επήλθε σε 2 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας με μονοθεραπεία IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα επινεφριδιακή ανεπάρκεια ανέκυψε σε 24 (0,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης Βαθμού 3 σε 8 (0,2%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 157,5 ημέρες (εύρος: 20-547 ημέρες). Όλοι οι 24 ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή, 8 από τους 24 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Το IMFINZI διακόπηκε σε έναν ασθενή λόγω επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Υποχώρηση επήλθε σε 6 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα επινεφριδιακή ανεπάρκεια ανέκυψε σε 33 (1,4%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 16 (0,7%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 1 (< 0,1%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 105 ημέρες (εύρος: 20-428 ημέρες). Τριάντα δύο ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 10 από τους 32 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Η θεραπεία διακόπηκε σε έναν ασθενή. Υποχώρηση επήλθε σε 11 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα επινεφριδιακή ανεπάρκεια ανέκυψε σε 6 (1,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 64 ημέρες (εύρος: 43-504 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 1 από τους 6 ασθενείς έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Υποχώρηση επήλθε σε 2 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης ανέκυψε σε 5 (0,1%) ασθενείς, συμπεριλαμβανoμένων Βαθμού 3 σε 3 (0,1%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε

1 (<0,1%) ασθενή. Ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 43 ημέρες (εύρος: 29-631 ημέρες). Και οι

πέντε ασθενείς χρειάστηκαν θεραπεία με ινσουλίνη. Το IMFINZI διακόπηκε μόνιμα σε έναν ασθενή. Ένας ασθενής ανάρρωσε και ένας ασθενής ανάρρωσε με επακόλουθα.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενος από το ανοσοποιητικό σύστημα τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης ανέκυψε σε 6 (0,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (< 0,1%) ασθενή και Βαθμού 4 σε 2 (< 0,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 58 ημέρες (εύρος: 7-220 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ινσουλίνη. Η θεραπεία διακόπηκε σε 1 ασθενή. Υποχώρηση επήλθε σε 1 ασθενή.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδα/υποϋποφυσισμός

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας με μονοθεραπεία IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδα/υποϋποφυσισμός ανέκυψε σε 6 (0,1%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 5 (0,1%) ασθενείς. Ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση για τα συμβάντα ήταν 85 ημέρες (εύρος: 44-225 ημέρες). Τρεις ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) και το IMFINZI διακόπηκε σε τρεις ασθενείς λόγω διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδας/υποϋποφυσισμού και υποχώρηση επήλθε σε 1 ασθενή.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδα/υποϋποφυσισμός ανέκυψε σε 16 (0,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 8 (0,4%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση για τα συμβάντα ήταν 123 ημέρες (εύρος: 63-388 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 8 από τους 16 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα).Τέσσερις ασθενείς χρειάστηκαν επίσης ενδοκρινική θεραπεία. Η θεραπεία διακόπηκε σε 2 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 7 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα υποφυσίτιδα/υποϋποφυσισμός ανέκυψε σε 5 (1,1%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση για τα συμβάντα ήταν 149 ημέρες (εύρος: 27-242 ημέρες). Τέσσερις ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 1 από τους 4 ασθενείς έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Τρεις ασθενείς χρειάστηκαν επίσης ενδοκρινική θεραπεία. Υποχώρηση επήλθε σε 2 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα ανέκυψε σε 17 (0,4%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης Βαθμού 3 σε 4 (0,1%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 1 (<0,1%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 84 ημέρες (εύρος: 4-393 ημέρες). Δώδεκα ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα) και 1 ασθενής έλαβε επίσης μυκοφαινολάτη. Το IMFINZI διακόπηκε σε 7 ασθενείς.

Υποχώρηση επήλθε σε 8 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα ανέκυψε σε 9 (0,4%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 1 (< 0,1%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 79 ημέρες (εύρος: 39-183 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 7 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Η θεραπεία διακόπηκε σε 3 ασθενείς.

Υποχώρηση επήλθε σε 5 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεφρίτιδα ανέκυψε σε 4 (0,9%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 2 (< 0,4%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 53 ημέρες (εύρος: 26-242 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 3 από τους 4 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών

(τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Η θεραπεία διακόπηκε σε 2 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 3 ασθενείς.

Διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα ή δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του πεμφιγοειδούς) ανέκυψαν σε 74 (1,6%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 σε 20 (0,4%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 56 ημέρες (εύρος: 4-600 ημέρες).

Τριάντα εφτά από τους 74 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Το IMFINZI διακόπηκε σε 5 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 46 ασθενείς.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα ή δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του πεμφιγοειδούς) ανέκυψε σε 112 (4,9%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 17 (0,7%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 35 ημέρες (εύρος: 1-778 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 57 από τους 112 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Η θεραπεία διακόπηκε σε 10 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 65 ασθενείς.

Στην ομάδα ΗΚΚ (n=462) διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα ή δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του πεμφιγοειδούς) ανέκυψε σε 26 (5,6%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 9 (1,9%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 25 ημέρες (εύρος: 2-933 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή και 14 από τους 26 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Ένας ασθενής έλαβε άλλα ανοσοκατασταλτικά. Η θεραπεία διακόπηκε σε 3 ασθενείς. Υποχώρηση επήλθε σε 19 ασθενείς.

Στη Μελέτη DUO-E, από τους 238 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με IMFINZI, ακολουθούμενο από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη (σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα + IMFINZI + ολαπαρίμπη) διαμεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό σύστημα εξάνθημα ανέκυψε σε 8 (3,4%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 2 (0,8%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 155 ημέρες (εύρος: 2-308 ημέρες). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών (τουλάχιστον 40 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα). Υποχώρηση επήλθε και στους 8 ασθενείς.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με IMFINZI σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ανέκυψαν σε 70 (1,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 6 (0,1%) ασθενείς. Δεν υπήρξαν συμβάντα Βαθμού 4 ή 5.

Στη συνδυασμένη βάση δεδομένων ασφαλείας ασθενών για το IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη (n=2.280) σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ανέκυψαν σε 45 (2,0%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 2 (< 0,1) ασθενείς. Δεν υπήρξαν συμβάντα Βαθμού 4 ή 5.

Στη Μελέτη DUO-E, από τους 238 ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με IMFINZI, ακολουθούμενη από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη (σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα + IMFINZI + ολαπαρίμπη), σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ανέκυψαν σε 13 (5,5%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 σε 1 (0,4%) ασθενή. Δεν υπήρξαν συμβάντα Βαθμού 4 ή 5.

Αμιγής Ερυθροκυτταρική Απλασία

Αμιγής Ερυθροκυτταρική Απλασία (PRCA) έχει αναφερθεί, όταν το IMFINZI χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη. Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου που έλαβαν

θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη, η συχνότητα εμφάνισης της PRCA ήταν 1,6%. Όλα τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE. Τα συμβάντα ήταν διαχειρίσιμα μετά τη διακοπή τόσο του IMFINZI όσο και της ολαπαρίμπης. Η πλειονότητα των συμβάντων αντιμετωπίστηκε με μετάγγιση αίματος και ανοσοκαταστολή και αποκαταστάθηκε. Δεν υπήρξαν θανατηφόρα συμβάντα. Για τη διαχείριση βλ. παράγραφο 4.4.

Εργαστηριακά ευρήματα μη φυσιολογικά

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI ως μονοθεραπεία, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν μετατόπιση μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την αρχική εκτίμηση ήταν ως εξής: 3,7% για την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 5,7% για την αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 0,9% για την αυξημένη κρεατινίνη αίματος, 4,8% για την αυξημένη αμυλάση και 8,2% για την αυξημένη λιπάση. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν μετατόπιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≤ ULN σε οποιοδήποτε βαθμό > ULN ήταν 20% και μετατόπιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≥ LLN σε οποιοδήποτε βαθμό < LLN ήταν 18,2%.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε μετατόπιση μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την αρχική εκτίμηση ήταν ως εξής: 4,2% για την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 3,4% για την αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 4,0% για την αυξημένη κρεατινίνη αίματος, 6,0% για την αυξημένη αμυλάση, 12,1% για την αυξημένη λιπάση και 2,3% για την αυξημένη χολερυθρίνη. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν μετατόπιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≤ ULN σε οποιοδήποτε βαθμό > ULN ήταν 22,8% και μετατόπιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≥ LLN σε οποιοδήποτε βαθμό < LLN ήταν 22,6%.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν απόκλιση των φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την αρχική εκτίμηση ήταν ως εξής: 6,2% για την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 5,2% για την αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 4,0% για την αυξημένη κρεατινίνη αίματος, 9,4% για την αυξημένη αμυλάση και 13,6% για την αυξημένη λιπάση. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≤ ULN έως > ULN ήταν 24,8% και απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≥ LLN έως < LLN ήταν 32,9%.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν απόκλιση μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την αρχική εκτίμηση ήταν ως εξής: 5,1% για την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 5,98% για την αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, 1,0% για την αυξημένη κρεατινίνη αίματος, 5,9% για την αυξημένη αμυλάση και 11,3% για την αυξημένη λιπάση. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≤ ULN έως

• ULN ήταν 4,2% και απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≥ LLN έως

< LLN ήταν 17,2%.

Σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με IMFINZI, ακολουθούμενη από IMFINZI σε συνδυασμό με ολαπαρίμπη (σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα + IMFINZI + ολαπαρίμπη), το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν απόκλιση μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την αρχική εκτίμηση ήταν ως εξής: 3,8% για την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 3,4% για την αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και 1,7% για την αυξημένη κρεατινίνη του αίματος. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≤ ULN σε > ULN ήταν 28,6% και απόκλιση της TSH σε σχέση με την αρχική εκτίμηση που ήταν ≥ LLN σε < LLN ήταν 20,1%.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του IMFINZI ως μονοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 3.069 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με IMFINZI 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ή 20 mg/kg κάθε 4

εβδομάδες ως μονοθεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADAs). Ογδόντα τέσσερις ασθενείς (2,7%) που εξετάστηκαν ήταν θετικοί στην ανίχνευση ADAs στη θεραπεία. Εξουδετερωτικά αντισώματα (nAb) κατά της δουρβαλουμάμπης ανιχνεύθηκαν στο 0,5% (16/3.069) των ασθενών. Η παρουσία ADAs δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή στην ασφάλεια. Δεν υπάρχει επαρκής αριθμός ασθενών για τον προσδιορισμό της επίδρασης των ADA στην αποτελεσματικότητα.

Στις πολλαπλές μελέτες φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, 0% έως 10,1% των ασθενών ανέπτυξαν ADAs που προέκυψαν από τη θεραπεία. Εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της δουρβαλουμάμπης ανιχνεύθηκαν σε 0% έως 1,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες. Η παρουσία των ADAs δεν είχε φαινομενική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή την ασφάλεια.

Ηλικιωμένοι

Δεν αναφέρθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και των νεότερων ασθενών.

Στις μελέτες PACIFIC, ADRIATIC, CASPIAN, TOPAZ-1, HIMALAYA, NIAGARA και

MATTERHORN τα δεδομένα ασφάλειας για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπεράσματος σε αυτό τον πληθυσμό.

Στη μελέτη POSEIDON σε ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής, αναφέρθηκαν ορισμένες διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και νεοτέρων ασθενών. Τα δεδομένα ασφάλειας από ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερων περιορίζονται σε συνολικά 74 ασθενείς. Υπήρξε υψηλότερη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και διακοπή οποιασδήποτε θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε 35 ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερων που έλαβαν θεραπεία με IMFINZI σε συνδυασμό με τρεμελιμουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (45,7% και 28,6% αντίστοιχα) σε σχέση με 39 ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερων που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο (35,9% και 20,5%, αντίστοιχα).

Σε ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ στη μελέτη AEGEAN, αναφέρθηκαν κάποιες διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών. Τα δεδομένα ασφάλειας από ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω περιορίζονται σε 86 ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας. Υπήρχε μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (26,5% έναντι 10,8%, αντίστοιχα). Υπήρχε μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής οποιασδήποτε θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν IMFINZI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (16,3% έναντι 8,1%, αντίστοιχα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει καμία πληροφορία σχετικά με την υπερδοσολογία με δουρβαλουμάμπη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να εφαρμόζεται αμέσως κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.