MEKTOVI F.C.TAB 15MG/TAB

BINIMETINIB
H

Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK)Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡ.ΣΥΝΤ. Η ΈΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚΟΛ. ΕΙΔΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

MEKTOVI F.C.TAB 15MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

PIERRE FABRE MEDICAMENT, FRANCE

Τελευταία ενημέρωση SmPC

5/11/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - MEKTOVI 15MG/TAB

Ενδείξεις

Μελάνωμα

Το binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα που φέρει μετάλλαξη BRAF V600.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη BRAF V600 Ε.

Δοσολογία

Η θεραπεία με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται υπό την ευθύνη ιατρού έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Έλεγχος μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαίωση της μετάλλαξης BRAF V600Ε που αξιολογείται από επικυρωμένη, in vitro διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD) με σήμανση CE, για τον αντίστοιχο σκοπό. Εάν η IVD με σήμανση CE δεν υπάρχει διαθέσιμη, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ασθενείς με όγκους μελανώματος που εκφράζουν μεταλλάξεις BRAF V600E και V600K ή NSCLC που εκφράζει μετάλλαξη BRAF V600E. Το Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου κακοήθες μελάνωμα BRAF, ή άγριου τύπου BRAF NSCLC.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση binimetinib είναι 45 mg (τρία δισκία των 15 mg ή ένα δισκίο των 45mg ) δύο φορές ημερησίως, με μεσοδιάστημα κατά προσέγγιση 12 ωρών, που αντιστοιχούν σε συνολική ημερήσια δόση 90 mg.

Τροποποίηση της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παρακάτω, Πίνακας 1 και Πίνακας 2).

Για ασθενείς που λαμβάνουν 45 mg binimetinib δύο φορές ημερησίως, η συνιστώμενη μειωμένη δόση του binimetinib είναι 30 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν συνιστάται μείωση της δόσης κάτω από 30 mg δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τη δόση των 30 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως.

Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης σε 45 mg δύο φορές ημερησίως. Η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης σε 45 mg δύο φορές ημερησίως δεν συνιστάται εάν η μείωση της δόσης οφείλεται σε δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD) ή σε οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 4.

Οι συστάσεις τροποποίησης δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται παρακάτω και στους Πίνακες 1 και 2.

Εάν εμφανιστούν-σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το binimetinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με encorafenib, τότε πρέπει ταυτόχρονα και για τις δύο θεραπείες να μειωθεί η δόση, να διακοπεί η χορήγηση προσωρινά ή να διακοπεί η χορήγηση οριστικά. Οι εξαιρέσεις κατά τις οποίες απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης μόνο για το encorafenib (ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες κυρίως με το encorafenib) είναι: σύνδρομο παλαμο πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES), ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιρίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας και παράταση του QTc.

Εάν εμφανιστεί μία από αυτές τις τοξικότητες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του encorafenib για οδηγίες σχετικά με την τροποποίηση της δόσης του encorafenib.

Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί προσωρινά, η δόση του encorafenib πρέπει να μειωθεί σε 300 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια της προσωρινής διακοπής της δόσης του binimetinib (βλ. Πίνακες 1 και 2), καθώς το encorafenib δεν είναι καλά ανεκτό στη δόση των 450 mg ως μονοθεραπεία. Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί οριστικά, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Εάν η χορήγηση του encorafenib διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib), το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Εάν η χορήγηση του encorafenib διακοπεί οριστικά, τότε το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Για πληροφορίες σχετικές με τη δοσολογία και τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του

encorafenib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το binimetinib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςα	Binimetinib
Δερματικές αντιδράσεις
	Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί.Εάν το εξάνθημα επιδεινωθεί ή δεν βελτιωθεί εντός 2 εβδομάδων θεραπείας, το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και κατόπιν να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση εάν πρόκειται για πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν ή να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση εάν πρόκειται για επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 2.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση εάν πρόκειται για πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν ή να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση εάν πρόκειται για επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Οφθαλμικά συμβάντα
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 2 εβδομάδων και να επαναληφθεί ο οφθαλμολογικός έλεγχος περιλαμβανομένης της εξέτασης οπτικής οξύτητας
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Καρδιακά συμβάντα

Βαθμού 2

Βαθμού 3

Βαθμού 4

Συμπτωματικές αποκολλήσεις του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) (Βαθμού 2 ή 3)

Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.
Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 2, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε χαμηλότερη δόση
Εάν δεν βελτιωθούν σε Βαθμού 2, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Συμπτωματικές RPED (Βαθμού 4) σχετιζόμενες με μειωμένη οπτική οξύτητα (Βαθμού 4)

Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO)

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςα	Binimetinib
	Το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες.Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων. Το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση επί παρουσίας όλων των παρακάτω εντός 4 εβδομάδων:4 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
	To binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.Το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες μέχρι να αποκατασταθεί.
Ραβδομυόλυση/Αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CK)
	Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί και πρέπει να διασφαλίζεται ότι ο ασθενής είναι επαρκώς ενυδατωμένος.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1. Πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής ενυδάτωση του ασθενή.
ULN) με μυϊκά συμπτώματα ή νεφρική δυσλειτουργία	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1.

Βαθμού 2 μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ή ασυμπτωματική, απόλυτη μείωση του LVEF πάνω από 10 % από την αρχική τιμή που είναι κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN)

Εάν είναι ασυμπτωματική:
- Το LVEF είναι στο ή πάνω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN)
- Απόλυτη μείωση από την αρχική τιμή 10 % ή μικρότερη.
Εάν η τιμή του LVEF δεν αποκατασταθεί εντός

Βαθμού 3 ή 4 μείωση του LVEF ή συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)

Βαθμού 3 (CK > 5 – 10x του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN)) ασυμπτωματική

Βαθμού 4 (CK > 10x ULN) ασυμπτωματική

Βαθμού 3 ή βαθμού 4 (CK > 5x

Εάν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςα	Binimetinib
Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες
	Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί.
χολερυθρίνη αίματος > 2x ULN)	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως4 εβδομάδωνbinimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση , ή
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως4 εβδομάδων.Ή, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
	Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής τουbinimetinib.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως4 εβδομάδων.πρέπει να διακοπεί οριστικά.
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Ανεπίπλεκτη εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) ή πνευμονική εμβολή (PE) ≤ Βαθμού 3

Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Βαθμού 4 PE

Βαθμού 2 ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) > 3x – ≤ 5x του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN))

Εάν δεν βελτιωθεί εντός 2 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα και κατόπιν να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.

Πρώτη εμφάνιση Βαθμού 3 (AST ή ALT > 5x ULN και
Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το
Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Πρώτη εμφάνιση Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN)
Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο, ή
Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανεμφάνιση Βαθμού 3 (AST ή ALT > 5x ULN και χολερυθρίνη αίματος > 2x ULN)

Επανεμφάνιση συμβάντος Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN)

Βαθμού 2
Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
Εάν δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων, το binimetinib

Βαθμού 3 ή Βαθμού 4

α Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE) έκδοση 4.03

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το binimetinib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib) για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειας	Binimetinib
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως4 εβδομάδων.binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
	Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως4 εβδομάδων.Ή, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
	binimetinib.

Επανεμφανιζόμενες ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2
Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3
Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το
Εάν δεν βελτιωθούν, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4
Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο, ή
Εάν δεν βελτιωθούν, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3

Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του

Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4

Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Διάρκεια της θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής δεν αποκομίζει πλέον όφελος ή έως την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση του binimetinib, δεν πρέπει να ληφθεί εάν απομένουν λιγότερες από

6 ώρες έως την επόμενη δόση.

Έμετος

Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση του binimetinib, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και πρέπει να λάβει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A).

Δεδομένου ότι το encorafenib δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια (Child-Pough Β) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C), η χορήγηση του binimetinib σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του binimetinib δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Mektovi προορίζεται για χρήση από του στόματος.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.

Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν, τα δισκία Mektovi 15 mg μπορούν να διασκορπιστούν σε ένα μικρό ποτήρι (περίπου 10 mL) με νερό, χυμό πορτοκαλιού ή χυμό μήλου και να ληφθούν άμεσα.Το ποτήρι θα πρέπει να ξεπλυθεί με περίπου 10 mL νερού, χυμού πορτοκαλιού ή χυμού μήλου και το περιεχόμενο να καταναλωθεί αμέσως.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Το binimetinib προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με το encorafenib. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με encorafenib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ του encorafenib.

Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του συνδυασμού binimetinib με encorafenib, σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF, χορηγούμενου για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη σε αυτούς τους ασθενείς.

Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον συνδυασμό binimetinib και encorafenib από ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, ή μεταλλαγμένο NSCLC BRAF V600E που έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις (βλ. παράγραφο 5.1).

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)

LVD, οριζόμενη ως συμπτωματικές ή ασυμπτωματικές μειώσεις του κλάσματος εξώθησης μπορεί να εμφανισθεί κατά τη χορήγηση του binimetinib.

Συνιστάται αξιολόγηση του LVEF με υπερηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib, 1 μήνα μετά την έναρξη, και κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εμφάνιση μειωμένου LVEF μπορεί να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η ασφάλεια του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με αρχική τιμή LVEF είτε κάτω του 50 % ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς, το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και για οποιαδήποτε συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, LVEF Βαθμού 3-4 , ή απόλυτη μείωση του LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10 %, το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά και το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες έως την ανάκαμψη.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, περιλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας, μπορεί να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση του binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο αιμορραγικός κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2) και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οφθαλμικές τοξικότητες

Οφθαλμικές τοξικότητες περιλαμβανομένων RPED και RVO μπορεί να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση binimetinib.

Ραγοειδίτιδα, περιλαμβανομένων ιριδοκυκλίτιδας και ιρίτιδας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8).

Το binimetinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Η ασφάλεια του binimetinib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση RVO όπως μη ελεγχόμενο γλαύκωμα, οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό συνδρόμων υπεργλοιότητας ή υπερπηκτικότητας. Ως εκ τούτου, το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε επίσκεψη για συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων οπτικών διαταραχών. Εάν εντοπισθούν συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων διαταραχών της όρασης περιλαμβανομένων μειωμένης κεντρικής όρασης, θαμπής όρασης, ή απώλειας της όρασης, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική εξέταση.

Η εμφάνιση συμπτωματικής RPED μπορεί να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης ή με οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).

Το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά με την εμφάνιση RVO (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει ραγοειδίτιδα, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib για οδηγίες.

Αυξημένα επίπεδα CK και ραβδομυόλυση

Ασυμπτωματικές αυξήσεις των επιπέδων CK έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8), και όχι συχνά έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με νευρομυϊκές παθήσεις που σχετίζονται με αύξηση της CK και ραβδομυόλυση.

Τα επίπεδα της CK και της κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε μηνιαία βάση κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να διατηρεί επαρκή πρόσληψη υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων, τον βαθμό αύξησης της CK ή τον βαθμό αύξησης της κρεατινίνης, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή της δόσης ή οριστική διακοπή του binimetinib (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).

Υπέρταση

Υπέρταση, ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης, μπορεί να εμφανισθεί με τη χρήση του binimetinib. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με έλεγχο της υπέρτασης μέσω καθιερωμένης θεραπείας κατά περίπτωση. Σε περίπτωση βαριάς υπέρτασης, συνιστάται προσωρινή διακοπή του binimetinib έως ότου επιτευχθεί έλεγχος της υπέρτασης (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).

Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)

VTE μπορεί να εμφανισθεί κατά τη χορήγηση binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8). Το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης VTE ή έχουν ιστορικό VTE.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει VTE ή πνευμονική εμβολή, πρέπει να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).

Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

Πνευμονίτιδα/ILD μπορεί να εμφανισθεί με το binimetinib. Η θεραπεία με binimetinib πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με υποψία πνευμονίτιδας ή ILD, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεοεμφανιζόμενα ή εξελισσόμενα συμπτώματα ή ευρήματα όπως βήχας, δύσπνοια, υποξία, δικτυωτές σκιάσεις ή πνευμονικά διηθήματα (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με πνευμονίτιδα ή ILD σχετιζόμενη με τη θεραπεία.

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες, δερματικές και μη δερματικές, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF και μπορεί να εμφανισθούν όταν το binimetinib χορηγείται σε συνδυασμό με encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8).

Δερματικές κακοήθειες

Δερματικές κακοήθειες, όπως καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) περιλαμβανομένου του κερατοακανθώματος, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib.

Δερματολογικές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή του συνδυασμού. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση της δερματικής βλάβης. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να ενημερώνουν αμέσως τους γιατρούς τους εάν αναπτυχθούν νέες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία με binimetinib και encorafenib πρέπει να συνεχιστεί χωρίς τροποποιήσεις της δόσης.

Μη δερματικές κακοήθειες

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το encorafenib μπορεί να προάγει την εμφάνιση κακοηθειών που σχετίζονται με ενεργοποίηση του RAS μέσω μετάλλαξης ή άλλων μηχανισμών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και τραχήλου, αξονική τομογραφία (CT) θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίκες) και γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του binimetinib και του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί το binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RAS.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Η εμφάνιση TLS, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχει συσχετιστεί με τη χρήση του binimetinib

σε συνδυασμό με το encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Οι παράγοντες κινδύνου για TLS

περιλαμβάνουν υψηλή επιβάρυνση όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται άμεσα όπως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες περιλαμβανομένων των αυξήσεων AST και ALT μπορεί να παρατηρηθούν με το binimetinib (βλ παράγραφο 4.8). Οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib και encorafenib και τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ο μεταβολισμός στο ήπαρ κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης είναι η κύρια οδός αποβολής του binimetinib (βλ. παράγραφο 5.2). Δεδομένου ότι το encorafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (Child Pugh B) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C), η χορήγηση του binimetinib δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δυσανεξία στη λακτόζη

Το Mektovi περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο binimetinib

Το binimetinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω διαμεσολαβούμενης από το UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Η έκταση των διαμεσολαβούμενων από το UGT1A1 φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική (βλ. παράγραφο 5.2)· ωστόσο, καθώς δεν έχει αξιολογηθεί σε επίσημη κλινική μελέτη, οι επαγωγείς UGT1A1 (όπως η ριφαμπικίνη και η φαινοβαρβιτάλη) και οι αναστολείς (όπως ινδιναβίρη, αταζαναβίρη, σοραφενίμπη) πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

Παρότι το encorafenib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά διαφορές στην έκθεση του binimetinib κατά τη συγχορήγηση του binimetinib με encorafenib (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι επαγωγείς των ενζύμων CYP1A2 (όπως η καρβαμαζεπίνη και η ριφαμπικίνη) και οι επαγωγείς της διαμεσολαβούμενης από την P-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp) μεταφοράς (όπως το βότανο Saint John's ή η φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν την έκθεση στο binimetinib, με ενδεχόμενη συνέπεια τη μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Επιδράσεις του binimetinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το binimetinib είναι δυνητικός επαγωγέας του ενζύμου CYP1A2 και η χρήση του με άλλα ευαίσθητα υποστρώματα (όπως η ντουλοξετίνη ή η θεοφυλλίνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Το binimetinib είναι ασθενής επαγωγέας του ενζύμου OAT3 και η χρήση του με ευαίσθητα υποστρώματα (όπως η πραβαστατίνη ή η σιπροφλοξασίνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Κύηση

Γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας/Αντισύλληψη στις γυναίκες

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με binimetinib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του binimetinb σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το binimetinb δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Εάν το binimetinb χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει binimetinb, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το binimetinib ή ο μεταβολίτης του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Mektovi, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του binimetinib στη γονιμότητα.

Οδήγηση

Το binimetinib έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Διαταραχές της όρασης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν binimetinib κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα εάν παρουσιάζουν διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητά τους για την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του binimetinib (45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως) σε συνδυασμό με encorafenib (450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) έχουν αξιολογηθεί σε ενοποιημένο πληθυσμό ασφαλείας (ISP) από 372 ασθενείς ,συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 και BRAF V600 Ε μεταλλαγμένο προχωρημένο NSCLC (εφεξής αναφερόμενοι ως Combo 450 ISP).Στον Combo 450 ISP, 274 ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό για τη θεραπεία του μεταλλαγμένου BRAF V600 μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού ( με βάση δύο μελέτες Φάσης ΙΙ (CMEK162X2110 και CLGX818X2109) και μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ (CMEK162B2301, Περίοδος 1). και 98 ασθενείς έλαβαν το συνδυασμό για τη θεραπεία του μεταλλαγμένου προχωρημένου NSCLC BRAF V600 Ε (σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙ (ARRAY-818-202)) (βλ. παράγραφο 5.1). .Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (> 25 %) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib χορηγούμενο με encorafenib ήταν κόπωση, ναυτία, διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, μυοπάθεια/μυϊκή διαταραχή και αρθραλγία..

Η ασφάλεια του encorafenib (300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με το binimetinib (45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως) αξιολογήθηκε σε 257 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 (εφεξής αναφερόμενοι ως συγκεντρωτικός πληθυσμός Combo 300), με βάση τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (CMEK162B2301, Περίοδος 2). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (>25%) που εμφανίστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν encorafenib 300 mg χορηγούμενο με το binimetinib ήταν κόπωση, ναυτία και διάρροια.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του σώματος κατά MedDRA και την ακόλουθη συνθήκη συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Σε κάθε κατηγοριοποίηση της συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν binimetinib σε συνδυασμό με

encorafenib στη συνιστώμενη δόση (n = 372)

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί)
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα	Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδεςεπιθήλιο^α	Συχνή
	Θήλωμα του δέρματος ^*	Συχνή
	Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^*	Όχι συχνή
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Αναιμία	Πολύ συχνή
Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος	Υπερευαισθησία^β	Συχνή
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Σύνδρομο λύσης όγκου	Μη γνωστής συχνότητας
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Περιφερική νευροπάθεια^*	Πολύ συχνή
	Ζάλη^*	Πολύ συχνή
	Κεφαλαλγία^*	Πολύ συχνή
	Δυσγευσία	Συχνή
	Πάρεση προσώπου^γ	Όχι συχνή
Διαταραχές του οφθαλμού	Δυσλειτουργία της όρασης^*	Πολύ συχνή
	RPED^*	Πολύ συχνή
	Ραγοειδίτιδα^*	Συχνή
Καρδιακές διαταραχές	Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας^δ	Συχνή
Αγγειακές διαταραχές	Αιμορραγία ^ε	Πολύ συχνή
	Υπέρταση^*	Πολύ συχνή
	Φλεβική θρομβοεμβολή^στ	Συχνή
Γαστρεντερικές διαταραχές	Κοιλιακό άλγος^*	Πολύ συχνή
	Διάρροια^*	Πολύ συχνή
	Έμετος^*	Πολύ συχνή
	Ναυτία	Πολύ συχνή
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνή
	Κολίτιδα^ζ	Συχνή
	Παγκρεατίτιδα^*	Όχι συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Υπερκεράτωση^*	Πολύ συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα^*	Πολύ συχνή

	Ξηροδερμία^*	Πολύ συχνή
	Κνησμός^*	Πολύ συχνή
	Αλωπεκία^*	Πολύ συχνή
	Φωτοευαισθησία^*	Συχνή
	Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή^*	Συχνή
	Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)	Συχνή
	Ερύθημα^*	Συχνή
	Υποδερματίτιδα^*	Συχνή
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία^*	Πολύ συχνή
	Mυοπάθεια/μυϊκή διαταραχή ^η	Πολύ συχνή
	Οσφυαλγία	Πολύ συχνή
	Άλγος των άκρων	Πολύ συχνή
	Ραβδομυόλυση	Όχι συχνή
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Νεφρική ανεπάρκεια^*	Συχνή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης	Πυρεξία^*	Πολύ συχνή
	Περιφερικό οίδημα^θ	Πολύ συχνή
	Κόπωση^*	Πολύ συχνή
Παρακλινικές εξετάσεις	Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη	Πολύ συχνή
	Τρανσαμινάσες αυξημένες^*	Πολύ συχνή
	γ-Γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη^*	Πολύ συχνή
	Κρεατινίνη αίματος αυξημένη^*	Συχνή
	Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη	Συχνή
	Αμυλάση αυξημένη	Συχνή
	Λιπάση αυξημένη	Συχνή

* σύνθετοι όροι που συμπεριέλαβαν περισσότερους από έναν προτιμώμενους όρους

α περιλαμβάνει κερατοακάνθωμα, καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο, και καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο

β περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε αγγειοίδημα, υπερευαισθησία στο φάρμακο, υπερευαισθησία, αγγειίτιδα από υπερευαισθησία και κνίδωση

γ περιλαμβάνει διαταραχή προσωπικού νεύρου, παράλυση προσώπου, πάρεση προσώπου, πάρεση Bell δ περιλαμβάνει δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, κλάσμα εξώθησης μειωμένο, καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησης μη φυσιολογικό

ε περιλαμβάνει αιμορραγία σε διάφορες ανατομικές θέσεις συμπεριλαμβανομένης αλλά δεν περιορίζεται σε εγκεφαλική αιμορραγία, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κολπική αιμορραγία, βαριά εμμηνορροϊκή αιμορραγία, μεσοεμμηνορροϊκή αιμορραγία, αιματοχεσία, αιμόπτυση, αιμοθώρακα, γαστρεντερική αιμορραγία και αιματουρία

στ περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, επιπολής θρομβοφλεβίτιδα ,θρόμβωση, φλεβίτιδα, σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας, θρόμβωση μεσεντέριας φλέβας και θρόμβωση κάτω κοίλης φλέβας

ζ περιλαμβάνει κολίτιδα, κολίτιδα ελκώδη, εντεροκολίτιδα και πρωκτίτιδα

η περιλαμβάνει μυαλγία, μυϊκή αδυναμία, μυϊκό σπασμό, κάκωση μυός, μυοπάθεια, μυοσίτιδα

θ περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε, κατακράτηση υγρών, περιφερικό οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, γενικευμένο οίδημα και πρήξιμο.

Όταν το encorafenib χορηγήθηκε σε δόση 300 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg δύο φορές ημερησίως (Combo 300) στη μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, η κατηγορία συχνότητας ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με τον συγκεντρωτικό πληθυσμό Combo 450 για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: αναιμία, περιφερική νευροπάθεια, αιμορραγία, υπέρταση, κνησμός (συχνή) και κολίτιδα, αυξημένη αμυλάση και αυξημένη λιπάση (όχι συχνή).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Δερματικές κακοήθειες

Αναφέρθηκε CuSCC όταν το binimetinib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με το encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Οφθαλμικά συμβάντα

Στον Combo 450 ISP, RPED αναφέρθηκε σε 22,3 % (83/372) των ασθενών. Η RPED ήταν Βαθμού 1 (ασυμπτωματική) σε 15,6 % (58/372) των ασθενών, Βαθμού 2 σε 5,1 % (19/372) και Βαθμού 3 σε 1,6 % (6/372) των ασθενών. Η πλειονότητα των συμβάντων αναφέρθηκαν ως αμφιβληστροειδοπάθεια, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, υπαμφιβληστροειδική συλλογή υγρού, οίδημα της ωχράς κηλίδας, και κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια και οδήγησαν σε προσωρινές διακοπές ή τροποποιήσεις της δόσης σε 3,8 % (14/372) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος RPED (όλων των βαθμών) ήταν 1,4 μήνες (εύρος 0,0 έως 17,5 μήνες).

Δυσλειτουργία της όρασης, περιλαμβανομένων θαμπής όρασης και μειωμένης οπτικής οξύτητας, παρουσιάστηκαν σε 23,1 % (86/372) των ασθενών. Οι δυσλειτουργίες της όρασης ήταν σε γενικές γραμμές αναστρέψιμες.

Ραγοειδίτιδα αναφέρθηκε επίσης όταν το binimetinib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με το

encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Στη Μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, στο σκέλος Combo 300, RPED παρατηρήθηκε σε 12,5% (32/257) των ασθενών με Βαθμού 4 συμβάν σε 0,4% (1/257).

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας

Στον Combo 450 ISP, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD) αναφέρθηκε σε 9,4 % (35/372) των ασθενών. Βαθμού 3 συμβάντα εμφανίστηκαν σε 1,3 % (5/372) των ασθενών. Η LVD οδήγησε σε οριστική διακοπή 0,8% (3/372) των ασθενών και επέφερε προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης σε 6,2 % (23/372) των ασθενών.

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση LVD (οποιουδήποτε βαθμού) ήταν 5,2 μήνες (εύρος 0,0 έως 25,7 μήνες) σε ασθενείς που εμφάνισαν LVEF κάτω του 50 %. Η μέση τιμή LVEF μειώθηκε κατά 5,3 % στον Combo 450 ISP από μια μέση αρχική τιμή της τάξεως του 63,3 % σε 58,0 %. Η LVD ήταν γενικά αναστρέψιμη μετά από μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν σε 16,7 % (62/372) των ασθενών στον Combo 450 ISP. Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν Βαθμού 1 ή 2 (13,2 % (49/372)) και 3,5 %(13/372) ήταν συμβάντα Βαθμού ≥3 . Σε μικρό αριθμό ασθενών απαιτήθηκαν προσωρινές διακοπές ή μειώσεις της δόσης (2,4 % ή 9/372). Τα αιμορραγικά επεισόδια οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας σε 0,8 % (3/372) των ασθενών. Τα συχνότερα αιμορραγικά επεισόδια ήταν αιματουρία σε 2,7 % (10/372) των ασθενών, αιματοχεσία σε 2,7% (10/372) και αιμορραγία του ορθού σε 2,2 % (8/372) των ασθενών. Θανατηφόρος αιμορραγία από γαστρικό έλκος με πολυοργανική ανεπάρκεια ως ταυτόχρονη αιτία θανάτου την επήλθε σε έναν ασθενή. Εγκεφαλική αιμορραγία /ενδοκρανιακή αιμορραγία εκδηλώθηκε σε 1,6 % (6/372) των ασθενών με θανατηφόρο έκβαση σε 4 ασθενείς.

Στη Μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, στο σκέλος Combo 300, αιμορραγικά επεισόδια εμφανίστηκαν σε 6,6% (17/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3-4 σε 1,6% (4/257) των ασθενών.

Υπέρταση

Νεοεμφανιζόμενη αυξημένη αρτηριακή πίεση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης αναφέρθηκε σε 11,0 % (41/372) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Combo 450 ISP. Τα συμβάντα υπέρτασης αναφέρθηκαν ως Βαθμού 3 σε 5,1 % (19/372) των ασθενών, περιλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης (0,3 % (1/372). Η υπέρταση οδήγησε σε προσωρινή διακοπή ή προσαρμογή της δόσης 2,2 % (8/372) των ασθενών. Οι σχετιζόμενες με υπέρταση ανεπιθύμητες ενέργειες απαίτησαν επιπρόσθετη θεραπεία σε 7,5 % (28/372) των ασθενών.

Φλεβική θρομβοεμβολή

Στον Combo 450 ISP, VTE εμφανίστηκε σε 4,8 % (18/372) των ασθενών, περιλαμβανομένου ποσοστού 1,9 % (7/372) ασθενών που ανέπτυξαν πνευμονική εμβολή. H VTE αναφέρθηκε ως Βαθμού 1 ή 2 σε 4,0 % (15/372) των ασθενών και Βαθμού 3 ή 4 σε 0,8 % (3/372) των ασθενών. Η VTE οδήγησε σε προσωρινές διακοπές ή τροποποιήσεις της δόσης σε 1,1 % (4/372) των ασθενών και επιπρόσθετη θεραπεία σε 4,6 % (17/372) των ασθενών.

Παγκρεατίτιδα

Παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε όταν το binimetinib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με το encorafenib

(βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Δερματικές αντιδράσεις

Δερματικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν όταν το binimetinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το encorafenib.

Εξάνθημα

Στον Combo 450 ISP, εξάνθημα εμφανίστηκε σε 20,4 % (76/372) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια, ενώ συμβάντα Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν σε 1,1 % (4/372) των ασθενών. Το εξάνθημα οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας σε 0,8 % (3/372) των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 2,4 % (9/372) των ασθενών.

Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Στον Combo 450 ISP , δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή εμφανίστηκε σε 4,0 % (15/372) των ασθενών. Η δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή αναφέρθηκε ως Βαθμού 1 ή 2 σε 3,8% (14/372) των ασθενών και Βαθμού 3 σε 0,3% (1/372) των ασθενών. Κανένα συμβάν δεν προκάλεσε διακοπή της θεραπείας. Αναφέρθηκε τροποποίηση της δόσης σε 0,5 % (2/372) των ασθενών.

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

PPES μπορεί να εμφανισθεί όταν το binimetinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το encorafenib.

(βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Φωτοευαισθησία

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό Combo 450 ISP, παρατηρήθηκε φωτοευαισθησία σε 4,3 % (16/372) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 0,3 % (1/372) των ασθενών και κανένα συμβάν δεν προκάλεσε οριστική διακοπή. Προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης αναφέρθηκε σε 0,3 % (1/372) των ασθενών.

Πάρεση προσώπου

Αναφέρθηκε Πάρεση προσώπου όταν το binimetinib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με encorafenib

(βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Αυξημένα επίπεδα CK/ραβδομυόλυση

Στον Combo 450 ISP, κυρίως ήπια ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων CK στο αίμα αναφέρθηκε σε 23,9 % (89/372) των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 ή 4 ήταν 5,1 % (19/372). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 0,5 έως 26 μήνες).

Ραβδομυόλυση αναφέρθηκε σε 0,3 % (1/372) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ραβδομυόλυση παρατηρήθηκε με σύγχρονη συμπτωματική αύξηση Βαθμού 4 της CK.

Νεφρική δυσλειτουργία

Αύξηση της κρεατινίνης αίματος και νεφρική ανεπάρκεια εμφανίστηκαν όταν το binimetinib

χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με το encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του encorafenib).

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Η συχνότητα εμφάνισης παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών που αναφέρθηκε στον Combo 450 ISP αναφέρεται παρακάτω:

Αυξημένες τρανσαμινάσες: 16,4% (61/372) συνολικά –6,5% (24/372) Βαθμού 3
Αυξημένη GGT: 11,3% (42/372) συνολικά –6,7% (25/372) Βαθμού 3-4

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, η συχνότητα εμφάνισης παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών ήταν:
Αυξημένες τρανσαμινάσες: 13,2% (34/257) συνολικά –5,4% (14/257) Βαθμού 3-4
Αυξημένη GGT: 14,0% (36/257) συνολικά –4,7% (12/257) Βαθμού 3-4

Γαστρεντερικές διαταραχές

Στον Combo 450 ISP, διάρροια παρατηρήθηκε σε 41,7 % (155/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 ή 4 σε 3,8 % (14/372) των ασθενών. Η διάρροια οδήγησε σε οριστική διακοπή της δόσης σε 0,8 % των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 8,1 % των ασθενών.

Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε σε 24,7 % (92/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 1 ή 2. Κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε σε 28,5 % (106/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 2,2 % (8/372) των ασθενών.

Ναυτία εμφανίστηκε σε 46,0 % (171/372) ενώ Βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 3,0 % (11/372) των ασθενών. Έμετος εμφανίστηκε σε 31,2 % (116/372) των ασθενών, ενώ Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 1,9 % (7/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, ναυτία παρατηρήθηκε σε 27,2% (70/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 1,6% (4/257) των ασθενών. Έμετος εμφανίστηκε σε 15,2% (39/257) των ασθενών, με Βαθμού 3 αναφερόμενο σε 0,4% (1/257) των ασθενών. Διάρροια εμφανίστηκε σε 28,4% (73/257) των ασθενών, με Βαθμού 3 αναφερόμενη σε 1,6% (4/257) των ασθενών.

Οι γαστρεντερικές διαταραχές αντιμετωπίστηκαν συνήθως με καθιερωμένη θεραπεία.

Αναιμία

Στον Combo 450 ISP, αναιμία αναφέρθηκε σε 23,1 % (86/372) των ασθενών· 4,0 % (26/372) των ασθενών εμφάνισαν συμβάντα Βαθμού 3 ή 4. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αναιμίας, το 3,2 % (12/372) απαίτησαν προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, αναιμία παρατηρήθηκε σε 9,7% (25/257) των ασθενών, με Βαθμού 3-4 αναφερόμενη σε 2,7% (7/257) των ασθενών.

Κεφαλαλγία

Στον Combo 450 ISP, κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε 18,8% (70/372) των ασθενών, περιλαμβανομένου Βαθμού 3 σε 1,1% (4/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε 12,1% (31/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 0,4% (1/257) των ασθενών.

Κόπωση

Στον Combo 450 ISP, κόπωση εμφανίστηκε σε 48,1% (179/372) των ασθενών, περιλαμβανομένου Βαθμού 3 ή 4 σε 4,3% (16/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, κόπωση παρατηρήθηκε σε 33,5% (86/257) των ασθενών, όπου συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν 1,6% (4/257).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στους ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ISP (n = 372), 230 ασθενείς (61,8 %) ήταν < 65 ετών, 107

ασθενείς (28,8 %) ήταν 65 -74 ετών και 35 ασθενείς (9,4 %) ήταν ηλικίας > 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (≥ 65) και ασθενών νεότερης ηλικίας εκτός από τη διάρροια και τον κνησμό που αναφέρθηκαν συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Στην ηλικιακή υποομάδα ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών, ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥3 (62,9% έναντι 47,5%), ανεπιθύμητες ενέργειες (όλων των βαθμών) που απαιτούν τροποποίηση δόσης οποιουδήποτε φαρμάκου της μελέτης (60,0% έναντι 48,1%), που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (25,7% έναντι 7,4%) αναφέρθηκαν πιο συχνά από ότι σε ασθενείς <75 ετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών περιελάμβαναν κόπωση, ναυτία, διάρροια, έμετο και αναιμία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η υψηλότερη δόση του binimetinib αξιολογούμενου ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες ήταν 80 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως και συσχετίστηκε με οφθαλμικές (χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια) και δερματικές τοξικότητες (δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή).

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπισθεί με υποστηρικτική αγωγή με κατάλληλη παρακολούθηση όπως απαιτείται.

Δεδομένου ότι το binimetinib συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι πιθανό να είναι αναποτελεσματική για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με binimetinib.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - MEKTOVI 15MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EE03

Μηχανισμός δράσης

Το binimetinib είναι ένας μη ανταγωνιστικός του ATP, αναστρέψιμος αναστολέας της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνα, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και MEK2. Σε ελεύθερο κυττάρων σύστημα, το binimetinib αναστέλλει τις κινάσες MEK1 και MEK2 με ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) εύρους 12-46 nM. Οι πρωτεΐνες MEK είναι ανοδικοί ρυθμιστές της σηματοδοτικής οδού της ρυθμιζόμενης από εξωκυττάρια σήματα κινάσης (ERK), που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στο μελάνωμα και άλλες μορφές καρκίνου, αυτή η οδός ενεργοποιείται συνήθως από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF που ενεργοποιεί την κινάση MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από την κινάση BRAF και

αναστέλλει τη δράση της κινάσης MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600 και καταδεικνύει αντινεοπλασματικές επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600.

Συνδυασμός με encorafenib

Το binimetinib και το encorafenib (αναστολέας BRAF, βλ. παράγραφο 5.1 της ΠΧΠ του encorafenib) αναστέλλουν αμφότερα την οδό MAPK, με αποτέλεσμα υψηλότερη αντινεοπλασματική δραστικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη Εξαιρέσιμο ή Μεταστατικό Μελάνωμα με Μετάλλαξη BRAF V600

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib αξιολογήθηκαν σε μια 2 περιόδων, Φάσης III, τυχαιοποιημένη (1:1:1) ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη V600 E ή K στο γονίδιο BRAF (Μελέτη CMEK162B2301), που ανιχνεύτηκε μέσω ελέγχου του BRAF. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα του δέρματος ή μελάνωμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, ωστόσο αποκλείστηκαν εκείνοι με μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή των βλεννογόνων. Οι ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν προηγούμενη επικουρική θεραπεία και μία προηγούμενη γραμμή ανοσοθεραπείας για μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Δεν επετράπη προηγούμενη θεραπεία με BRAF/MEK αναστολείς.

Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 1

Στην Περίοδο 1, οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως και encorafenib 450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Enco 300, n = 194), ή βεμουραφενίμπη 960 mg από του στόματος δύο φορές

ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Vem, n = 191). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση το Στάδιο (IIIB, IIIC, IVM1a ή IVM1b, έναντι IVM1c) κατά AJCC (Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο) και την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών) (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ανοσοθεραπεία για μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο (ναι έναντι όχι).

Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη, σύμφωνα με την αξιολόγηση μιας τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (BIRC). Η PFS όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αξιολόγηση ερευνητή) συνιστούσε υποστηρικτική ανάλυση. Ένα επιπρόσθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριελάμβανε την PFS στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με το σκέλος Enco 300. Άλλες δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσματικότητας μεταξύ των σκελών Combo 450 και βεμουραφενίμπης ή Enco 300 συμπεριελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) με βάση την αξιολόγηση της BIRC και του ερευνητή.

Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη (εύρος 20-89), 58 % ήταν άνδρες, 90 % ήταν Καυκάσιοι, και 72 % των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία στην κλίμακα λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG

0. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο (95 %) και νόσο Σταδίου IVM1c (64 %)· το 27 % των ασθενών είχαν αυξημένα αρχικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στον ορό, και το 45% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με διήθηση όγκου κατά την έναρξη και το 3,5 % είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. 27 ασθενείς (5 %) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (αντι-PD1/PDL1 αντισώματα ή ιπιλιμουμάμπη) (8 ασθενείς στο σκέλος Combo 450 (4 %)· 7 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης (4 %)· 12 ασθενείς στο σκέλος

Enco 300 (6 %) περιλαμβανομένων 22 ασθενών επί εδάφους μεταστάσεων (6 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 5 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 11 ασθενείς στο σκέλος Enco 300) και 5 ασθενείς σε καθεστώς επικουρικής θεραπείας (2 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 2 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης 1 ασθενής στο σκέλος Enco 300).

Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 11,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450, 7,1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib 300 mg και 6,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) για το σκέλος Combo 450 ήταν 99,6 % για το binimetinib και 100 % για το encorafenib. Η διάμεση RDI ήταν 86,2 % για το σκέλος Enco 300 και 94,5 % για τη βεμουραφενίμπη.

Η Περίοδος 1 της μελέτης CMEK162B2301 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα αποτελέσματα για την PFS και άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με βάση την κεντρική αξιολόγηση των δεδομένων από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολόγων.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν συμβατά με την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Μη στρωματοποιημένες αναλύσεις υποομάδων κατέδειξαν σημειακές εκτιμήσεις υπέρ του Combo 450, περιλαμβανομένων της LDH κατά τη έναρξη, της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG και του σταδίου AJCC.

Πίνακας 4: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου και επιβεβαιωμένης συνολικής ανταπόκρισης (ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση)

	Encorafenib + binimetinibn = 192(Combo 450)	Encorafenib n = 194(Enco 300)	Βεμουραφενίμπηn = 191(Vem)
Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016
PFS (κύρια ανάλυση)
Αριθμός συμβάντων (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Διάμεσος, μήνες	14,9	9,6	7,3
(95 % ΔΕ)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HR^α (95 % ΔΕ) (έναντι Vem)	0,54 (0,41, 0,71)
Τιμή p (στρωματοποιημένος
έλεγχος λογαριθμικής
κατάταξης)^β	<0,0001
HR^α (95 % ΔΕ) (έναντι Vem)		0,68 (0,52, 0,90)
Ονομαστική τιμή p		0,007
HR^α (95 % ΔΕ) (έναντι
Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Τιμή p (στρωματοποιημένος
έλεγχος λογαριθμικής
κατάταξης)^β	0,051
Επιβεβαιωμένες συνολικές ανταποκρίσεις
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, n (%)(95 % ΔΕ)	121 (63,0)(55,8, 69,9)	98 (50,5)(43,3, 57,8)	77 (40,3)(33,3, 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88(45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53(27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95 % ΔΕ)	(87,4, 95,6)	(78,1, 88,9)	(75,4, 86,9)
Διάρκεια Ανταπόκρισης
Διάμεσος, μήνες	16,6	14,9	12,3
(95 % ΔΕ)	(12,2, 20,4)	(11,1, NE)	(6,9, 16,9)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης· CR = πλήρης ανταπόκριση· DCR = ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD· οι ανταποκρίσεις Non-CR/Non-PD ισχύουν μόνο για ασθενείς χωρίς βλάβη-στόχο που δεν πέτυχαν CR ή δεν εμφάνισαν PD)· HR = λόγος κινδύνου· NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί· PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου· PR = μερική ανταπόκριση· SD = σταθερή νόσος. Vem = βεμουραφενίμπη.

α Λόγος κινδύνου βασισμένος σε στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox

β Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (αμφίπλευρου)

Ποιότητα Ζωής (QoL) (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016)

Χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Μελάνωμα (FACT-M), το βασικό ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) και το ερωτηματολόγιο 5 Διαστάσεων, 5 Επιπέδων (EQ-5D-5L) της ομάδας EuroQoL, για τη διερεύνηση των μέτρων των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, της λειτουργικότητας, των συμπτωμάτων του μελανώματος, και των σχετιζόμενων με τη θεραπεία

ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατά 10% σαφής επιδείνωση του FACT-M και του EORTC QLQ-C30 ήταν σημαντικά καθυστερημένη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Combo 450 σε σχέση με άλλες θεραπείες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10 % στη βαθμολογία του FACT-M δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Combo 450 και ήταν 22,1 μήνες (95 % ΔΕ 15,2, NE) στο σκέλος της βεμουραφενίμπης με λόγο κινδύνου (HR) για τη διαφορά, 0,46 (95 % ΔΕ: 0,29, 0,72). Μία ανάλυση του χρόνου έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10 % στη βαθμολογία του EORTC QLQ-C30 παρείχε παρεμφερή αποτελέσματα.

Οι ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ανέφεραν απουσία μεταβολής ή ελαφρά βελτίωση στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της βαθμολογίας του δείκτη EQ-5D-5L σε όλες τις επισκέψεις, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη ή encorafenib ανέφεραν μειώσεις σε όλες τις επισκέψεις (με στατιστικά σημαντικές διαφορές). Μια αξιολόγηση της διαχρονικής μεταβολής στη βαθμολογία έδειξε την ίδια τάση για το EORTC QLQ-C30 και σε όλες τις επισκέψεις για το FACT-M.

Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 2

Η Περίοδος 2 της μελέτης CMEK162B2301 σχεδιάστηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η συμβολή του

binimetinib στον συνδυασμό encorafenib και binimetinib.

Η PFS για το encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 300, n = 258), συγκρίθηκε με την PFS για το Enco 300 (n = 280, περιλαμβανομένων 194 ασθενών της Περιόδου 1 και 86 ασθενών της Περιόδου 2). Η ένταξη στην Περίοδο 2 άρχισε μετά την τυχαιοποίηση όλων των ασθενών της Περιόδου 1.

Τα προκαταρκτικά δεδομένα της Περιόδου 2 με ημερομηνία αποκοπής 9 Νοεμβρίου 2016 κατέδειξαν τη συμβολή του binimetinib με βελτιωμένη διάμεση εκτίμηση PFS 12,9 μηνών (95% ΔΕ: 10,1, 14,0) για το Combo 300 συγκριτικά με 9,2 μηνών (95% ΔΕ: 7,4, 11,0) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2) από την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BIRC). Παρεμφερή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν από την αξιολόγηση του ερευνητή.

Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ORR από την BIRC ήταν 65,9% (95% ΔΕ: 59,8, 71,7) για το Combo 300 και 50,4% (95% ΔΕ: 44,3, 56,4) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2). Η διάμεση DOR για τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις από την BIRC ήταν 12,7 μήνες [95 % ΔΕ: 9,3, 15,1] για το Combo 300 και 12,9 μήνες [95% ΔΕ: 8,9, 15,5] για το Enco 300. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη για το Combo 300 έναντι του Enco 300, 52,1 εβδομάδες έναντι 31,5 εβδομάδες.

Τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας της Μελέτης CMEK162B2301, περίοδοι 1 και 2 (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων:31 Μαρτίου 2023)

Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν συνεπής με τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης και έδειξε όφελος στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 450 σε σύγκριση με τη βεμουραφενίμπη (HR 0.67 [95%CI: 0.53, 10,84] με διάμεση OS 33.6 μήνες έναντι 16.9 μήνες). Τα αποτελέσματα PFS και ORR (βάσει BIRC) επίσης επιβεβαίωσαν αριθμητικό όφελος υπέρ του Combo 450, με 7.6 μήνες μεγαλύτερη διάμεση PFS στο σκέλος του Combo 450 σε σύγκριση με το σκέλος της βεμουραφενίμπης, δείτε όλα τα λεπτομερή τελικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον Πίνακα 5 και τις Εικόνες 1 και 2 παρακάτω.

Επιπλέον, η τελική ανάλυση της Περιόδου 2 έδειξε μια αριθμητική διαφορά στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 300 (Περίοδος 2) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Enco 300 (Περίοδοι 1+2) (HR

0.89 [95%CI: 0.72, 1.09] με διάμεση OS 27.1 μήνες [95% CI: 21.6, 33.3] έναντι 22.7 μήνες [95%CI: 19.3, 29.3]). Η διάμεση PFS παρέμεινε μεγαλύτερη στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) από ό,τι στο σκέλος Enco 300 (Περίοδοι 1+2) με εκτιμήσεις διάμεσης PFS 12.9 μήνες (95% CI: 10.9, 14.9) και

9.2 μήνες (95% CI: 7.4, 11.1), αντίστοιχα. Το επιβεβαιωμένο ORR (κατά BIRC) ήταν 67.8% (95% CI:

61.8, 73.5) και 51.4% (95% CI: 45.4, 57.4) στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) και του Enco 300 (Περίοδοι 1 + 2), αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και βάσει της εκτίμησης του Ερευνητή.

Πίνακας 5: Μελέτη CMEK162B2301: Τελικά αποτελέσματα για την PFS, OS και τον επιβεβαιωμένο ORR (ημερομηνία διακοπής: 31 Μαρτίου 2023)

	Encorafenib + binimetinib N=192(Combo 450)	Encorafenib N=194(Enco 300)	Βεμουραφενίμπ ηN=191(Vem)
Τελική ανάλυση ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023
PFS (κατά BIRC)
Αριθμός συμβάντων (%)	123(64.1)	119(61.3)	121(63.4)
Διάμεσος^α, μήνες (95% ΔΕ)	14.9(11.0, 20.2)	9.6(7.4, 14.8)	7.3(5.6, 7.9)
HR^γ (95% CI) (έναντι Vem) Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)*	0.51 (0.39, 0.66)<0.0001	0.68(0.53,0.88)0.0017
HR^γ (95% CI) (έναντι Enco 300)Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)*	0.77 (0.60, 0,99)0.0214
OS
Αριθμός συμβάντων (%)	139(72.4)	125(64.4)	147(77.0)
Διάμεσος^α, μήνες (95% CI)	33.6(24.4, 39.2)	23.5(19.6, 33.6)	16.9(14.0, 24.5)
Εκτίμηση πιθανότητας χωρίς γεγονότα ^βστον 1 χρόνο % (95%CI)	75.5 (68.8, 81.0)	74.6 (67.6,80.3)	63.1 (55.7, 69.7)
στα 2 χρόνια % (95% CI)	57.7 (50.3, 64.3)	49.1 (41.5,56.2)	43.2 (35.9, 50.2)
στα 3 χρόνια % (95% CI)	46.5 (39.3, 53.4)	40.9 (33.6,48.1)	31.4 (24.8, 38.2)
στα 5 χρόνια % (95% CI)	34.7 (28.0, 41.5)	34.9 (27.9,42.0)	21.4 (15.7, 27.8)
στα 9 χρόνια % (95% CI)	26.0 (19.8, 32.5)	27.8 (21.1,34.8)	18.2 (12.8, 24.3)
HR^γ (95% CI) (έναντι Vem) Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)*	0.67 (0.53, 0.84)0.0003	0.74(0.58,0.94)0.0063
HR^γ (95% CI) (έναντι Enco 300)Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)*	0.93 (0.73, 1.19)0.2821
Επιβεβαιωμένη Καλύτερη Συνολική Ανταπόκριση (κατά BIRC)
επιβεβαιωμένο ORR ^δ, n (%) (95% CI)	123 (64.1)(56.8, 70.8)	100 (51.5)(44.3, 58.8)	78 (40.8)(33.8, 48.2)
CR, n (%)	29 (15.1)	17 (8.8)	16 (8.4)
PR, n (%)	94 (49.0)	83 (42.8)	62 (32.5)
SD, n (%)	44 (22.9)	52 (26.8)	71 (37.2)

DCR ^δ, n (%) (95% CI)	177 (92.2)(87.4, 95.6)	163 (84.0)(78.1, 88.9)	155 (81.2)(74.8, 86.4)
Διάρκεια Ανταπόκρισης (κατά BIRC)
Διάμεσος^α, μήνες (95% ΔΕ)	18.6(12.7, 27.6)	15.5(11.1, 29.5)	12.3(6.9, 14.5)
CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης; CR=πλήρης Ανταπόκριση; PR=Μερική Ανταπόκριση; SD=Σταθερή Νόσος; DCR=Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου (CR+PR+SD+Μη CR/Μη PD); HR=Λόγος Κινδύνου; ORR=Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR+PR); PR και CR επιβεβαιώνονται από επαναληπτικές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνται όχι νωρίτερα από 4 εβδομάδες μετά την πρώτη ικανοποίηση των κριτηρίων για ανταπόκριση.α Η διάμεση (χρόνος μέχρι το συμβάν) και τα 95% CI παράγονται με την εκτίμηση KM με τη μέθοδοBrookmeyer & Crowley.β Εκτιμήσεις πιθανότητας χωρίς γεγονότα (που λαμβάνονται από τις εκτιμήσεις επιβίωσης KM, χρησιμοποιείται ο τύπος Greenwood για τα CI).γ Τόσο το τεστ log-rank όσο και το μοντέλο Cox PH είναι διαστρωματωμένα ανά στάδιο IVRS AJCC και την κατάσταση απόδοσης ECOG.δ Τα εκτιμώμενα 95% CI λαμβάνονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.*Τιμή σημαντικότητας (p-value)

Combo 450 Encorafenib 300mg ^{Βεμουραφενίμπη}

Διάμεση (μήνες)

14.9

9.6

7.3

100

Combo 450 Encorafenib 300mg Βεμουραφενίμπη

0 10 20

100

110

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Πιθανότητα χωρίς γεγονότα (%)

Σχήμα 1 : Μελέτη CMEK162B2301: Kaplan-Meier διάγραμμα PFS κατά BIRC (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023)

Combo 450	192	92	63	44	33	29	27	23	21	18	6
Encorafenib 300mg	194	71	43	31	24	18	14	13	9	8	4
Βεμουραφενίμπη	191	45	22	16	10	7	6	4	3	2	1

100

Combo 450 Encorafenib 300mg Βεμουραφενίμπη

0 10 20

100

110

Χρόνος (μήνες)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Combo 450 Encorafenib 300mg Βεμουραφενίμπη

Διάμεση (μήνες) 33.6 23.5 16.9

Πιθανότητα χωρίς γεγονότα (%)

Σχήμα 2 : Μελέτη CMEK162B2301: Kaplan-Meier διάγραμμα OS (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023)

Combo 450	192	157	117	96	79	73	63	57	50	46	26
Encorafenib 300mg	194	140	98	79	67	59	55	52	49	43	21
Βεμουραφενίμπη	191	131	84	62	48	44	34	31	28	27	16

BRAF V600 E Μεταλλαγμένος προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα – Μελέτη ARRAY-818-202

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του binimetinib σε συνδυασμό με το encorafenib μελετήθηκαν σε μια μελέτη Φάσης ΙΙ, ανοιχτή, πολυκεντρική, μη συγκριτική μελέτη (Μελέτη ARRAY-818-202, PHAROS). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό NSCLC με μετάλλαξη BRAF V600 E, κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1 και μετρήσιμη νόσο. Οι ασθενείς είχαν λάβει 0 ή 1 προηγούμενη σειρά συστηματικής θεραπείας σε μεταστατικό περιβάλλον. H προηγούμενη χρήση αναστολέων BRAF ή αναστολέων ΜΕΚ δεν επιτρεπόταν.

Οι ασθενείς εντάχθηκαν με βάση τον προσδιορισμό της μετάλλαξης BRAF V600E σε ιστό όγκου ή αίμα (π.χ., γενετικός έλεγχος ctDNA) με τοπικό εργαστηριακό προσδιορισμό. Επιβεβαίωση της κατάστασης μετάλλαξης BRAF V600E (δηλαδή οποιαδήποτε με πρωτεϊνικό αποτέλεσμα V600E) πραγματοποιήθηκε σε archival ή φρέσκο ιστό όγκου που συλλέχτηκε κατά την ένταξη και χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση FoundationOne CDx – F1CDx (ιστός).

Η αναλυτική ευαισθησία αξιολογήθηκε μέσω της μελέτης Ορίου Ανίχνευσης (LoD) για τα F1CDx χρησιμοποιώντας τη μέθοδο hit rate (ορίζεται ως το χαμηλότερο επίπεδο με ≥ 95% ανίχνευση) αξιολογώντας τη συχνότητα αλληλόμορφων παραλλαγών (VAF) για σύντομες παραλλαγές. Για το F1CDx, το διάμεσο LoD για την υποκατάσταση καθορίστηκε στο 3,2% VAF.

Συνολικά 98 ασθενείς εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα και encorafenib 450 mg από του στόματος1 φορά ημερησίως. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα.

Το κύριο σημείο μέτρησης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) και ήταν σύμφωνα με το RECIST v1.1 όπως αξιολογήθηκε από μια Ανεξάρτητη Ανασκόπηση Ακτινολογίας (IRR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη διάρκεια τηςανταπόκρισης (DoR), το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR), τη PFS και τη OS. Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης για 18,2 μήνες για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και 12,8 μήνες για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία παρουσιάζονται παρακάτω.

Από τους 98 ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη, 59 (60,2%) ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 70 έτη (47-86), το 53% ήταν γυναίκες, το 88% ήταν λευκοί και το 30% δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Το 74% είχε αρχική κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 1 (67,8 % των συμμετεχόντων είχαν αρχική τιμή PS 1 στον πληθυσμό που δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία και 82,1% στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία). Όλοι οι ασθενείς είχαν μεταστατική νόσο από την οποία το 8% είχε εγκεφαλικές μεταστάσεις στην αρχή και το 97% είχε αδενοκαρκίνωμα.

Κατά τη στιγμή της αρχικής ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 15,1 μήνες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και 5,4 μήνες σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Στο συνολικό πληθυσμό, η διάμεση σχετική ένταση δόσης (RDI) ήταν 95,4% για το binimetinib και 99,2% για το encorafenib.

Κατά τη στιγμή της αρχικής ανάλυσης, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του ORR που αξιολογήθηκε με IRR στον πληθυσμό χωρίς προηγούμενη θεραπεία ήταν 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), συμπεριλαμβανομένων 9 (15,3%) CRs και 35 (59,3%) PRs .Το ORR κατά IRR στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία ήταν 46,2% (95% CI: 30,1, 62,8), συμπεριλαμβανομένων 4 (10,3%)

CRs και 14 (35,9%) PRs.

Τα αποτελέσματα που ενημερώθηκαν με επιπλέον παρακολούθηση 10 μηνών (διάμεση διάρκεια έκθεσης 16,3 μήνες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και 5,5 μήνες σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία) παρουσιάζονται στον πίνακα 6.

Πίνακας 6 . Μελέτη ARRAY-818-202: Δεδομένα αποτελεσματικότητας

	Binimetinib με Encorafenib
	Xωρίς προηγούμενη θεραπεία(N=59)	Με προηγούμενη θεραπεία(N=39)
ORR κατά IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 62)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR κατά IRR	N=44	N=18
Διάμεσος DoR, μήνες (95% CI)	40.0 (23.1, NE)	16.7 (7.4, NE)
% με DoR ≥12 μήνες	64%	44%

*Αποτελέσματα από ανάλυση ευαισθησίας που θεωρεί τη νέα αντικαρκινική θεραπεία επιπρόσθετη σαν γεγονός από την πρόοδο της νόσου και τον θάνατο, είναι 23,1 μήνες για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (14,8; NE) και 12,0 μήνες (6,3; NE) για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

N = αριθμός ασθενών, ORR = Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, CR = Πλήρης ανταπόκριση, PR = Μερική ανταπόκριση. DoR = Διάρκεια ανταπόκρισης, IRR= Ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση NE = μη εκτιμήσιμο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στην ανάλυση ασφάλειας των συγκεντρωτικών μελετών, η συχνότητα εμφάνισης νέας παράτασης του QTc >500 ms ήταν 1,1 % (4/363) στο Combo 450 , ISP (n =372) , και 2,5 % (5/203) στην ομάδα του φαρμάκου encorafenib ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μελάνωμα. Παράταση του QTc > 60 ms συγκριτικά με τις τιμές προ θεραπείας παρατηρήθηκε σε 6,0 % (22/364) ασθενείς στον Combo 450 ISP, και σε 3,4 % (7/204) στην ομάδα της μονοθεραπείας με encorafenib (βλ. παράγραφο 5.1 της ΠΧΠ του encorafenib).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με binimetinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του πνεύμονα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του binimetinib μελετήθηκε σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολόγηση δύο φορές ημερησίως συγχορηγούμενο με το encorafenib, επιτεύχθηκαν συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης για το binimetinib εντός 15 ημερών, χωρίς υψηλό βαθμό συσσώρευσης. Η μέση (CV %) Cmax,ss ήταν 654 ng/mL (34,7 %) και η μέση AUCss ήταν 2,35 ug.h/mL (28,0 %) σε συνδυασμό με encorafenib, όπως εκτιμήθηκε μέσω μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAFV600 . Η φαρμακοκινητική του binimetinib έχει δειχθεί ότι είναι κατά προσέγγιση γραμμική ως προς τη δόση.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το binimetinib απορροφάται ταχέως με διάμεσο Tmax

1,5 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [¹⁴C] binimetinib σε υγιή άτομα, απορροφήθηκε τουλάχιστον το 50 % της δόσης του binimetinib. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg binimetinib μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας, ^{μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση (C}max^{) του binimetinib κατά 17 %, ενώ η επιφάνεια κάτω από την} καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) παρέμεινε αμετάβλητη. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα έδειξε ότι ο βαθμός έκθεσης στο binimetinib δεν μεταβάλλεται παρουσία παράγοντα που μεταβάλλει το γαστρικό pH (ραμπεπραζόλη).

Κατανομή

Το binimetinib συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε ποσοστό 97,2 % in vitro. Το binimetinib κατανέμεται σε μεγαλύτερο βαθμό στο πλάσμα σε σχέση με το αίμα. Στον άνθρωπο, ο λόγος αίματος προς πλάσμα είναι 0,718. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [¹⁴C] binimetinib σε υγιή άτομα, ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) του binimetinib είναι 374 L.

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [¹⁴C] binimetinib σε υγιή άτομα, οι βασικές οδοί βιομετατροπής του binimetinib που έχουν παρατηρηθεί στον άνθρωπο συμπεριλαμβάνουν γλυκουρονιδίωση, Ν-απακετυλίωση, υδρόλυση αμιδικής ομάδας, και απώλεια αιθανοδιόλης από την πλευρική αλυσίδα. Η μέγιστη συμβολή της άμεσης γλυκουρονιδίωσης στην κάθαρση του binimetinib εκτιμήθηκε ότι ήταν 61,2 %. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [¹⁴C] binimetinib σε υγιή άτομα, περίπου το 60 % της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας AUC στο πλάσμα αποδόθηκε στο binimetinib. In vitro, το CYP1A2 και το CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, που αντιπροσωπεύει ποσοστό μικρότερο του 20 % της έκθεσης του binimetinib κλινικά.

Αποβολή

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [¹⁴C] binimetinib σε υγιή άτομα, ένα μέσο ποσοστό της τάξεως του 62,3 % της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα ενώ το 31,4 %

αποβλήθηκε στα ούρα. Στα ούρα, το 6,5 % της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως binimetinib. Η μέση (CV %) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του binimetinib ήταν 28,2 L/ώρα (17,5 %). Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής του binimetinib (T1/2) ήταν 8,66 ώρες (8,10 έως 13,6 ώρες).

Αλληλεπιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος

Επίδραση των επαγωγέων ή αναστολέων του UGT1A1 στο binimetinib

Το binimetinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω διαμεσολαβούμενης από το UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Στην υποανάλυση κλινικής μελέτης, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της έκθεσης του binimetinib και της κατάστασης μετάλλαξης του UGT1A1. Επιπροσθέτως, προσομοιώσεις για τη διερεύνηση της επίδρασης των 400 mg αταζαναβίρης (αναστολέα του UGT1A1) στην έκθεση στα

45 mg binimetinib, προέβλεψε παρεμφερές Cmax του binimetinib παρουσία ή απουσία αταζαναβίρης. Ως εκ τούτου, η έκταση διαμεσολαβούμενων από το UGT1A1 φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι ελάχιστη, και δεν είναι πίθανο να είναι κλινικά σημαντική· ωστόσο, καθώς αυτό δεν έχει αξιολογηθεί σε επίσημη κλινική μελέτη, οι επαγωγείς ή αναστολείς του UGT1A1 πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.

Επίδραση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) στο binimetinib

In vitro, το CYP1A2 και CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, AR00426032 (M3) με οξειδωτική Ν-αποµεθυλίωση.

Επίδραση του binimetinib στα υποστρώματα του κυτοχρώματος (CYP)

Το binimetinib είναι ασθενής αναστρέψιμος αναστολέας των ισοενζύμων CYP1A2 και CYP2C9.

Επίδραση των μεταφορέων στο binimetinib

In vitro πειράματα δείχνουν ότι το binimetinib είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η αναστολή της P-gp ή της BCRP δεν είναι πίθανο να οδηγεί σε κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις του binimetinib καθώς το binimetinib εμφανίζει μέτρια έως υψηλή παθητική διαπερατότητα.

Επίδραση του binimetinib στους μεταφορείς

Το binimetinib είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου OAT3. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις προκαλούμενες από το binimetinib σε άλλους μεταφορείς.

Το binimetinib μεταβολίζεται από ένζυμα UGT και το CYP1A2 και αποτελεί υπόστρωμα της Pgp. Δεν έχουν μελετηθεί συγκεκριμένοι επαγωγείς αυτών των ενζύμων και μπορεί να προκαλέσουν μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, σωματικό βάρος

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία ή το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του binimetinib σε ενήλικες.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό. Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστο. Σε εφήβους με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 ηλικίας 12 έως <18 ετών, οι προσομειώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμούδείχνουν ότι οι ακόλουθες δόσεις και μειώσεις δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση στο πλάσμα παρόμοια με αυτή που επιτυγχάνεται σε ενήλικες:

Βάρος 40 kg και άνω: η δόση ενηλίκων 45 mg BID με την ίδια μείωση δόσης: 30 mg BID.
Βάρος κάτω των 40 kg: 30 mg BID, με βάση τις προσομοιώσεις σε χαμηλότερες δόσεις, δεν προτείνεται μείωση δόσης.

Τα παιδιά κάτω των 12 ετών δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με binimetinib.

Φύλο

Με βάση μια φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, η ΦΚ του binimetinib ήταν παρεμφερής στους άνδρες και στις γυναίκες.

Φυλή

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των πιθανών διαφορών στην έκθεση του

binimetinib με βάση τη φυλή ή την εθνότητα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς το binimetinib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μια ειδική κλινική μελέτη με το binimetinib μόνο δείχνουν παρόμοιες εκθέσεις σε ασθενείς με ήπια δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Έχει παρατηρηθεί διπλάσια αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) στο binimetinib σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β ) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο C) (βλ. παράγραφο 4.2). Αυτή η αύξηση είναι τριπλάσια τόσο στη μέτρια όσο και στη βαριά ηπατική δυσλειτουργία, λαμβάνοντας υπόψη την έκθεση του μη δεσμευμένου binimetinib (βλ.

παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο Gilbert

Το binimetinib δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νόσο Gilbert. Η κύρια οδός βιομετατροπής στο ήπαρ του binimetinib είναι η γλυκουρονιδίωση· η απόφαση για θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται από τον θεράποντα ιατρό λαμβάνοντας υπόψη την εξατομικευμένη σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το binimetinib αποβάλλεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μια ειδική κλινική μελέτη έδειξαν ότι ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία

(eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m²), είχαν αύξηση κατά 29 % στην έκθεση (AUCinf), αύξηση κατά 21 % της Cmax, και μείωση κατά 22 % της φαινόμενης κάθαρσης (CL/F) σε σύγκριση με των αντίστοιχων υγιών ατόμων. Αυτές οι διαφορές ήταν εντός του εύρους μεταβλητότητας που παρατηρήθηκε για αυτές τις παραμέτρους σε αμφότερες τις κοόρτεις αυτής της μελέτης (25 % - 49 %) και της μεταβλητότητας που παρατηρήθηκε προηγουμένως σε κλινικές μελέτες ασθενών, επομένως αυτές οι διαφορές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του binimetinib σε συνδυασμό με το encorafenib δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - MEKTOVI 15MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460i) Πυρίτιο κολλοειδές άνυδρο (E551)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη υμενίου

Mektovi 15 mg επικαλλυμένα λεπτό υμένιο δισκία Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης (E533b)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Επικάλυψη υμενίου

Mektovi 45 mg επικαλλυμένα λεπτό υμένιο δισκία Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521) Ανθρακικό Ασβέστιο (E170)

Τάλκης (E533b)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Mektovi 15 mg επικαλλυμένα λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλη PVC/PVDC/Alu που περιέχει 12 δισκία. Κάθε συσκευασία περιέχει είτε 84 ή 168 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Mektovi 45 mg επικαλλυμένα λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλη PVC/PVDC/Alu που περιέχει 14 δισκία. Κάθε συσκευασία περιέχει είτε 28 ή 56 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Συνδέσεις web

Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος

Συσκευασία και τιμή

BTx84 δισκία (blist (7x12) σε BLISTERS PVC/PVDC/Alu

Τιμή

1.897,92 €

Συμμετοχή

0,00 €

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πηγές

Δείτε πληροφορίες πρωτότυπων φαρμάκων

Εναλλάξ.

ATC

L: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες

ATC

L01: Αντινεοπλασματικά φάρμακα

ATC

L01E: Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

ATC

L01EE: Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK)

MEKTOVI F.C.TAB 15MG/TAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Πληροφορίες έκδοσης

Περιορισμός συνταγογράφησης

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

Σύνθεση

Φαρμακευτική μορφή

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

Τελευταία ενημέρωση SmPC

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

SmPC - MEKTOVI 15MG/TAB

Ενδείξεις

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Αλληλεπιδράσεις

Κύηση

Οδήγηση

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Υπερβολική δόση

Φαρμακολογικές ιδιότητες - MEKTOVI 15MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακευτικές πληροφορίες - MEKTOVI 15MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Ασυμβατότητες

Διάρκεια ζωής

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Συνδέσεις web

Συσκευασία και τιμή

Λίστα ασφαλίσεων

Πηγές

Εναλλάξ.

Γρήγορες συνδέσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Πηγαίνετε πέρα από τις πληροφορίες φαρμάκων με το PRO