OBIZUR PS.INJ.SOL 500 U

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντες πήξης αίματος, κωδικός ATC:

B02BD14

Μηχανισμός δράσης

Το OBIZUR είναι ένας ανασυνδυασμένος, με διαγραφή της περιοχής Β, χοίρειας αλληλουχίας παράγοντας VIII (susoctocog άλφα). Είναι μια γλυκοπρωτεΐνη.

Αμέσως μετά την απελευθέρωσή του στην κυκλοφορία του ασθενούς, ο παράγοντας VIII δεσμεύεται στον παράγοντα von Willebrand (vWF). Το σύμπλοκο παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X, ο οποίος τελικά μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα.

Η επίκτητη αιμορροφιλία είναι μια σπάνια αιμορραγική διαταραχή κατά την οποία οι ασθενείς με φυσιολογικά γονίδια του παράγοντα VIII αναπτύσσουν ανασταλτικά αυτοαντισώματα έναντι του παράγοντα VIII. Αυτά τα αυτοαντισώματα εξουδετερώνουν τον ανθρώπινο παράγοντα VIII που κυκλοφορεί και με αυτόν τον τρόπο δημιουργούν έλλειψη του διαθέσιμου παράγοντα VIII. Τα αντισώματα που κυκλοφορούν (αναστολείς) έναντι του ανθρώπινου παράγοντα VIII παρουσιάζουν ελάχιστη ή καθόλου διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με το OBIZUR.

Το OBIZUR αντικαθιστά προσωρινά τον ενδογενή παράγοντα VIII που έχει ανασταλεί και ο οποίος είναι απαραίτητος για την αποτελεσματική αιμόσταση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OBIZUR για τη θεραπεία σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς με επίκτητη αιμορροφιλία με αυτοάνοσα ανασταλτικά αντισώματα έναντι του ανθρώπινου παράγοντα VIII διερευνήθηκαν σε μια προοπτική, μη τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 28 ασθενείς (18 Kαυκάσιους, 6 Mαύρους και 4 Aσιάτες). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που παρουσίασαν αιμορραγία επικίνδυνη για τη ζωή και/ή για τη βιωσιμότητα του μέλους, η οποία απαιτούσε νοσηλεία.

Όλα τα αρχικά αιμορραγικά επεισόδια είχαν θετική ανταπόκριση στη θεραπεία στις 24 ώρες μετά την αρχική χορήγηση δόσης, όπως εκτιμήθηκε από τον κύριο ερευνητή. Ως θετική ανταπόκριση χαρακτηρίστηκαν οι περιπτώσεις στις οποίες η αιμορραγία σταμάτησε ή μειώθηκε με κλινική βελτίωση ή με δραστικότητα του παράγοντα VIII πάνω από έναν προκαθορισμένο στόχο.

Θετική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 95% (19/20) των ασθενών που αξιολογήθηκαν στις 8 ώρες και στο 100% (18/18) στις 16 ώρες. Εκτός από την ανταπόκριση στη θεραπεία, η συνολική επιτυχία της θεραπεία προσδιορίστηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με την ικανότητά του να διακόψει ή να μειώσει τη δόση και/ή τη συχνότητα χορήγηση δόσης του OBIZUR. Συνολικά 24/28 (86%) των ασθενών είχαν επιτυχή έλεγχο (αποδρομή) του αρχικού αιμορραγικού επεισοδίου. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το OBIZUR ως θεραπεία πρώτης γραμμής, η οποία ορίζεται ως καμία άμεση προηγούμενη χρήση αντιαιμορραγικών παραγόντων πριν από την πρώτη θεραπεία με

OBIZUR, 16/17 ασθενείς (94%) ανέφεραν σταδιακή επιτυχία της θεραπείας. Έντεκα ασθενείς ανέφεραν ότι είχαν λάβει αντιαιμορραγικούς παράγοντες (π.χ. rFVIIa, συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης, τρανεξαμικό οξύ) πριν από την πρώτη θεραπεία με OBIZUR. Από αυτούς τους 11 ασθενείς, οκτώ είχαν σταδιακή επιτυχή θεραπεία (73%).

Η διάμεση δόση ανά ένεση για την επιτυχή θεραπεία της αρχικής αιμορραγίας ήταν 133 U/kg ενώ η διάμεση συνολική δόση ήταν 1.523 U/kg για διάμεσο χρονικό διάστημα 6 ημερών. Ο διάμεσος αριθμός των ημερήσιων εγχύσεων ανά ασθενή ήταν 1,76 (εύρος: 0,2 έως 5,6). Κατά την αρχική περίοδο 24 ωρών, χρησιμοποιήθηκε στην κλινική μελέτη η διάμεση συνολική δόση 493 U/kg με διάμεση τιμή 3 εγχύσεων. Στις περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία ήταν απαραίτητη πέραν

των 24 ωρών, χρησιμοποιήθηκε διάμεση συνολική δόση 1050 U/kg με διάμεση τιμή 10,5 εγχύσεις (διάμεση δόση 100 U/kg) για τον έλεγχο ενός αιμορραγικού επεισοδίου.

Κατά την κλινική μελέτη του OBIZUR για την επίκτητη αιμορροφιλία, 29 ενήλικες ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την ασφάλεια. Δεκαεννέα ασθενείς δεν είχαν ανιχνεύσιμο τίτλο αντιχοίρειου ανασταλτικού παράγοντα VIII κατά την (< 0,6 BU/ml). Από τους 19 ασθενείς, δώδεκα δεν είχαν ανιχνεύσιμο τίτλο αντιχοίρειου παράγοντα VIII μετά τη θεραπεία, πέντε είχαν αύξηση του τίτλου

(≥ 0,6 BU/ml), ενώ για δύο άτομα δεν αναλύθηκαν δείγματα μετά τη θεραπεία και επτά άτομα ανέπτυξαν αναμνηστικές αντιδράσεις με αύξηση ≥ 10 BU του ανθρώπινου παράγοντα VIII και/ή των αναστολέων χοίρειας αλληλουχίας ανασυνδυασμένου παράγοντα VIII.

Κατά την κλινική μελέτη του OBIZUR σε ασθενείς με συγγενή αιμορροφιλία Α με αναστολείς (CHAWI) που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, από τους 8 ενήλικες ασθενείς που μπορούσαν να αξιολογηθούν για την ανάλυση ασφάλειας, συνολικά 5 άτομα παρουσίασαν αναμνηστικές αντιδράσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το OBIZUR σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της επίκτητης αιμορροφιλίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Φαρμακοκινητικά δεδομένα από 5 ασθενείς με επίκτητη αιμορροφιλία ενώ βρίσκονταν σε μη αιμορραγική κατάσταση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Amax = μέγιστη παρατηρούμενη % δραστικότητα, AUC0-t = εμβαδόν υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή 0 έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση, AUC0-∞ = εμβαδόν υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τη χρονική στιγμή 0 με αναγωγή στο άπειρο, t½ = τελικός χρόνος ημίσειας ζωής, Tmax

= χρόνος μέγιστης παρατηρούμενης % δραστικότητας, Μ/Δ = μη διαθέσιμη.

Ο μέσος ρυθμός επαναφοράς μετά την αρχική δόση 200 U/kg ήταν 1,06 ± 0,75 U/ml ανά U/kg (εύρος 0,10-2,61) μετρούμενος με τον προσδιορισμό πήξης ενός σταδίου.

Παρότι η δραστικότητα του παράγοντα VIII η οποία προσδιορίζεται από τον χρωμογόνο προσδιορισμό είναι γενικά μικρότερη από τη δραστικότητα του παράγοντα VIII η οποία προσδιορίζεται από τον προσδιορισμό πήξης ενός σταδίου, οι δραστικότητες του παράγοντα VIII μετά την έγχυση σε ασθενείς με επίκτητη αιμορροφιλία στην κλινική μελέτη OBI-1-301 έτειναν να είναι υψηλότερες με τον χρωμογόνο προσδιορισμό από ό,τι με τον προσδιορισμό πήξης ενός σταδίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ανασταλτικά αντισώματα έναντι του OBIZUR μετρήθηκαν με μια τροποποίηση της παραλλαγής Nijmegen της μεθόδου προσδιορισμού Bethesda. Τρεις ασθενείς οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση φαρμακοκινητικής είχαν ανιχνεύσιμο τίτλο αντιχοίρειου ανασταλτικού παράγοντα VIII κατά την αρχική αξιολόγηση (≥ 0,6 μονάδες Bethesda (BU)/ml). Τρεις από τους πέντε ασθενείς δεν είχαν ανιχνεύσιμους τίτλους αντιχοίρειου παράγοντα VIII μετά τη θεραπεία (< 0,6 BU/ml με βάση το τελευταίο αναφερόμενο αποτέλεσμα), δύο ασθενείς είχαν ανιχνεύσιμο τίτλο αντιχοίρειου

παράγοντα VIII (≥ 0,6 BU/ml).

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του OBIZUR σε εννιά αξιολογήσιμους ασθενείς στην αιμορραγική κατάσταση ήταν (περίπου) 10 ώρες (εύρος 2,6 έως 28,6 ώρες).

Κόνις

Πολυσορβικό 80 (E433) Χλωριούχο νάτριο

Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο (E509) Σακχαρόζη

Τρομεταμόλη Υδροχλωρική τρομεταμόλη Νατριούχο κιτρικό (E331)

Διαλύτης

Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

3 χρόνια.

Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως και έως 3 ώρες μετά την ανασύσταση.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C–8°C). Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Μία συσκευασία του OBIZUR περιέχει 1, 5 ή 10 από τα εξής:

• φιαλίδια κόνεως (γυαλί τύπου Ι), με πώμα εισχώρησης (από βουτυλικό ελαστικό επικαλυμμένο με υμένιο φθοριοπολυμερούς) και με αποσπώμενη σφράγιση,

• προγεμισμένες σύριγγες (γυαλί τύπου Ι), με πώμα εισχώρησης (από βρωμοβουτυλικό ελαστικό επικαλυμμένο με υμένιο φθοριοπολυμερούς στην πλευρά επαφής), πώμα άκρου από βρωμοβουτυλικό ελαστικό και προσαρμογέα σύνδεσης Luer lock,

• συσκευή μετάγγισης υγρού με ενσωματωμένη πλαστική ακίδα.

  Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο, ελεύθερο σωματιδίων και έχει

pH 6,8 έως 7,2. Η ωσμογραμμομοριακότητα του ρυθμιστικού διαλύματος του παρασκευάσματος κυμαίνεται μεταξύ 59 και 65 10% mOsm/kg H2O.

Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χορηγείτε διαλύματα που παρουσιάζουν σωματίδια ή αποχρωματισμό.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προετοιμασία

Προτού ξεκινήσετε την ανασύσταση, θα χρειαστείτε τα εξής:

• Υπολογισμένος αριθμός φιαλιδίων κόνεως,

• Ίδιος αριθμός συρίγγων με το διαλύτη του 1 ml και στείρους προσαρμογείς φιαλιδίων,

• Τολύπια αλκοόλης,

• Μεγάλη στείρα σύριγγα που θα περιέχει τον τελικό όγκο του ανασυσταμένου προϊόντος.

Οι διαδικασίες που περιγράφονται παρακάτω παρέχονται ως γενικές οδηγίες για την προετοιμασία και ανασύσταση του OBIZUR. Επαναλάβατε τις ακόλουθες οδηγίες ανασύστασης για κάθε φιαλίδιο κόνεως το οποίο πρόκειται να ανασυσταθεί.

Ανασύσταση

Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανασύστασης.

1. Αφήστε το φιαλίδιο κόνεως OBIZUR και την προγεμισμένη σύριγγα με το διαλύτη να φθάσουν σε θερμοκρασία δωματίου.

2. Αφαιρέστε το πλαστικό πώμα του φιαλιδίου κόνεως OBIZUR (εικόνα A).

3. Καθαρίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης με ένα τολύπιο αλκοόλης (δεν παρέχεται) και αφήστε το να στεγνώσει πριν από τη χρήση.

4. Αφαιρέστε το κάλυμμα της συσκευασίας του προσαρμογέα του φιαλιδίου (εικόνα B). Μην αγγίξετε τη σύνδεση Luer lock (άκρο) στο κέντρο του προσαρμογέα του φιαλιδίου. Μην αφαιρέσετε τον προσαρμογέα του φιαλιδίου από τη συσκευασία.

5. Τοποθετήστε τη συσκευασία του προσαρμογέα του φιαλιδίου σε μια καθαρή επιφάνεια με τη σύνδεση Luer lock στραμμένη προς τα επάνω.

6. Αποσπάστε το ανθεκτικό στην παραβίαση πώμα της προγεμισμένης σύριγγας με το διαλύτη

   (εικόνα Γ).

7. Ενώ κρατάτε σταθερά τη συσκευασία του προσαρμογέα του φιαλιδίου συνδέστε την προγεμισμένη σύριγγα με το διαλύτη στον προσαρμογέα του φιαλιδίου ωθώντας το άκρο της σύριγγας στη σύνδεση Luer lock στο κέντρο του προσαρμογέα του φιαλιδίου και περιστρέψτε δεξιόστροφα έως ότου ασφαλίσει η σύριγγα. Μη σφίγγετε υπερβολικά (εικόνα Δ).

8. Αφαιρέστε την πλαστική συσκευασία (εικόνα E).

9. Τοποθετήστε το φιαλίδιο κόνεως OBIZUR σε μια καθαρή, επίπεδη και σκληρή επιφάνεια. Τοποθετήστε τον προσαρμογέα του φιαλιδίου επάνω από το φιαλίδιο κόνεως OBIZUR και ωθήστε σταθερά την ακίδα του φίλτρου του προσαρμογέα του φιαλιδίου στο κέντρο του ελαστικού κύκλου του φιαλιδίου κόνεως OBIZUR έως ότου το διάφανο πλαστικό πώμα κουμπώσει στο φιαλίδιο (εικόνα ΣΤ).

10. Ωθήστε το έμβολο αργά προς τα κάτω για να εγχύσετε όλον το διαλύτη από τη σύριγγα στο φιαλίδιο κόνεως OBIZUR.

11. Ανακινήστε με ήπιες κινήσεις (κυκλικά) το φιαλίδιο κόνεως OBIZUR χωρίς να αφαιρέσετε τη σύριγγα, έως ότου όλη η κόνις να διαλυθεί/ανασυσταθεί πλήρως (εικόνα Ζ). Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματίδια πριν από τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιείτε εάν παρατηρήσετε σωματίδια ή αποχρωματισμό.

12. Κρατώντας με το ένα χέρι το φιαλίδιο και τον προσαρμογέα του φιαλιδίου και με το άλλο χέρι κρατώντας σφικτά τον κύλινδρο της προγεμισμένης σύριγγας με το διαλύτη, ξεβιδώστε με αριστερόστροφη κίνηση τη σύριγγα από τον προσαρμογέα του φιαλιδίου (εικόνα H).

13. Χρησιμοποιήστε το OBIZUR αμέσως και εντός 3 ωρών από την ανασύσταση όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου.

    Εικόνα A

    Εικόνα B

    Εικόνα Γ

    Εικόνα Δ

    Εικόνα Ε

    Εικόνα ΣΤ

    Εικόνα Ζ

    Εικόνα Η

    Χορήγηση

    Αποκλειστικά για ενδοφλέβια ένεση.

    • Εξετάστε το ανασυσταθέν διάλυμα OBIZUR για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Μην το χορηγήσετε εάν παρατηρήσετε σωματίδια ή αποχρωματισμό.

    • Μη χορηγείτε το OBIZUR στην ίδια σωλήνωση ή περιέκτη μαζί με άλλα ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα.

Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, χορηγήστε το εφαρμόζοντας την ακόλουθη διαδικασία:

1. Όταν έχουν ανασυσταθεί όλα τα φιαλίδια, συνδέστε στον προσαρμογέα φιαλιδίου μια μεγάλη σύριγγα πιέζοντας απαλά το άκρο της σύριγγας προς τα κάτω στη σύνδεση Luer lock στο κέντρο του προσαρμογέα του φιαλιδίου και περιστρέψτε δεξιόστροφα έως ότου ασφαλίσει η σύριγγα.

2. Αναστρέψτε το φιαλίδιο. Ωθήστε τον αέρα μέσα στη σύριγγα προς το φιαλίδιο και αναρροφήστε το ανασυσταμένο OBIZUR μέσα στη σύριγγα (εικόνα Θ)

3. Ξεβιδώστε τη μεγάλη σύριγγα από τον προσαρμογέα φιαλιδίου περιστρέφοντας αριστερόστροφα και επαναλάβετε τη διαδικασία αυτήν για όλα τα ανασυσταμένα φιαλίδια του OBIZUR έως ότου επιτευχθεί ο συνολικός όγκος που πρόκειται να χορηγηθεί.

4. Χορηγήστε το ανασυσταμένο OBIZUR ενδοφλέβια με ρυθμό 1 έως 2 ml ανά λεπτό.

Εικόνα Θ