DOMENTA® F.C.TAB (10+20)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DOMENTA
Το DOMENTA ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως σοβαρής νόσου του Alzheimer σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται ήδη επαρκώς με δονεπεζίλη και μεμαντίνη που χορηγούνται ταυτόχρονα στα ίδια επίπεδα δόσης όπως στο συνδυασμό.
Δοσολογία
Η προτεινόμενη δόση του DOMENTA είναι 1 δισκίο την ημέρα της συνιστώμενης περιεκτικότητας.
Ο συνδυασμός σταθερής δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία.
Πριν από τη μετάβαση στον συνδυασμό σταθερής δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται με σταθερές δόσεις δονεπεζίλης και μεμαντίνης που θα λαμβάνονται ταυτόχρονα. Η δόση του συνδυασμού θα πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού τη στιγμή της αλλαγής.
Εάν απαιτείται αλλαγή δοσολογίας, θα πρέπει να γίνει τιτλοποίηση με τα μεμονωμένα συστατικά.
Η μέγιστη προτεινόμενη δόση είναι 10 mg δονεπεζίλη και 20 mg μεμαντίνη την
ημέρα.
Η θεραπεία θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη διάγνωση και τη θεραπεία της άνοιας τύπου Alzheimer. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή, το οποίο θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου για τον ασθενή.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος και η ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές οδηγίες. Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον ενδείξεις θεραπευτικού αποτελέσματος ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη θεραπεία.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται σταδιακή μείωση των ευεργετικών επιδράσεων της δονεπεζίλης.
Ηλικιωμένοι
Δε χρειάζεται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 – 80 ml/min) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min) η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg την ημέρα. Εάν είναι καλά ανεκτή μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες θεραπείας, η δόση θα μπορούσε να αυξηθεί έως και 20 mg μεμαντίνης/ημέρα χρησιμοποιώντας τα μεμονωμένα συστατικά με το ακόλουθο σχήμα: 15mg/ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 20mg/ημέρα.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5 – 29 ml/min) η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg την ημέρα.
Η δόση του DOMENTA 10 mg/10 mg είναι κατάλληλη μόνο για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έχει προηγουμένως σταθεροποιηθεί με τα μεμονωμένα συστατικά στις αντίστοιχες δόσεις.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω πιθανής αυξημένης έκθεσης της δονεπεζίλης σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παράγραφο 5.2), η κλιμάκωση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική ανεκτικότητα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μεμαντίνης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δονεπεζίλης και της μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση δονεπεζίλης και μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν συνιστάται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το DOMENTA δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.
Τρόπος χορήγησης
Το DOMENTA πρέπει να χορηγείται από το στόμα, το βράδυ, λίγο πριν από την κατάκλιση.
Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης του DOMENTA το πρωί.
Υπερευαισθησία στη δονεπεζίλη, μεμαντίνη, παράγωγα πιπεριδίνης ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη δονεπεζίλη και τη μεμαντίνη ισχύουν για το DOMENTA.
Αναισθησία
Η δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιδεινώσει τη μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.
Καρδιαγγειακές παθήσεις
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η δυνατότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες καταστάσεις υπερκοιλιακής καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.
Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών,
πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών
παύσεων.
Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές μεμαντίνης, ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV) ή μη ρυθμιζόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν. Κατά συνέπεια, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα και οι ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την
παράταση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και
4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του
QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με
συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο
έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία,
υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).
Γαστρεντερικές Καταστάσεις
Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ., αυτοί με ιστορικό
έλκους ή όσοι λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), στη συχνότητα εμφάνισης είτε του πεπτικού έλκους είτε της γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Ουροποιογεννητικό
Αν και δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δονεπεζίλης, τα χολινομιμητικά μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.
Νευρολογικές Καταστάσεις
Επιληπτικές κρίσεις: Τα χολινομιμητικά όπως η δονεπεζίλη πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Επιληψία: Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό σπασμών ή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για επιληψία λόγω μεμαντίνης.
Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΚΝΣ)
Το ΚΝΣ, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή
ακαμψία, αυτόνομη αστάθεια, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της
κρεατίνης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη,
ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης ταυτόχρονα αντιψυχωσικά.
Επιπρόσθετα σημεία μπορεί
να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας
ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΚΝΣ, ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό
πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΚΝΣ, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.
Ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-methyl-D-aspartate (NMDA)
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών NMDA όπως αμανταδίνη, κεταμίνη ή η δεξτρομεθορφάνη. Αυτές τα σκευάσματα δρουν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και η μεμαντίνη, και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες (σχετιζόμενες κυρίως με το κεντρικό νευρικό σύστημα) μπορεί να είναι πιο συχνές ή πιο έντονες (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
Πνευμονικές Καταστάσεις
Λόγω της χολινομιμητικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Η χορήγηση δονεπεζίλης ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος, πρέπει να αποφεύγεται.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Θνησιμότητα σε κλινικές δοκιμές αγγειακής άνοιας σχετικά με τη δονεπεζίλη Πραγματοποιήθηκαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD-Vascular
dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα για να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) με υδροχλωρική
δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό
φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) με υδροχλωρική
δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό
φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) με υδροχλωρική
δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις
μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά
υψηλότερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν
στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική
δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων που σχετίζονται
με τα αγγεία, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με
υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων
αγγειακών συμβαμάτων, δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της
υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Σε συγκεντρωτικές μελέτες για της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν αυτές οι μελέτες για της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.
Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν το pH των ούρων
Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν το pH των ούρων πιθανόν να απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή καθώς ο ρυθμός αποβολής μεμαντίνης μπορεί να μειωθεί (βλ. παράγραφο 5.2 «Αποβολή»). Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν δραστικές αλλαγές στη διατροφή, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε μια διατροφή με βάση τα λαχανικά ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης. Επίσης, το pH των ούρων μπορεί να αυξάνει εξαιτίας περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού σωληναρίου (RTA) ή σοβαρών λοιμώξεων του ουροποιητικού από το βακτήριο Proteus.
Το DOMENTA περιέχει νάτριο.
Το DOMENTA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή στην ουσία είναι
«ελεύθερο νατρίου».
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τον συνδυασμό σταθερής δόσης
Δεν παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας – δραστικής ουσίας μεμαντίνης με δονεπεζίλη σε μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλής δόσης (PK) σε νεαρά υγιή άτομα.
Οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν εντοπιστεί με τη δονεπεζίλη και μεμαντίνη μεμονωμένα μπορεί να εμφανιστούν με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αλληλεπιδράσεις με Δονεπεζίλη
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για
την δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και ενδέχεται να
απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:
-
Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)
-
Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη)
-
Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)
-
Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)
-
Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)
Λόγω των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων και του μηχανισμού δράσης της δονεπεζίλης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:
-
Η δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, της βαρφαρίνης, της σιμετιδίνης ή της διγοξίνης στον άνθρωπο.
-
Ο μεταβολισμός της δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης ή σιμετιδίνης.
-
Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα ισοένζυμα 3A4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρότερο βαθμό το 2D6 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς του CYP3A4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, και οι αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη, θα μπορούσαν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης κατά περίπου 30%.
-
Οι επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και το αλκοόλ μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής δράσης είναι άγνωστο, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
-
Η δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να παρέμβει σε φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η δυνατότητα για συνεργιστική δράση με ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα όπως η σουκινυλοχολίνη, άλλοι παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού ή χολινεργικοί αγωνιστές ή βήτα αποκλειστές που έχουν επιπτώσεις στην
καρδιακή αγωγιμότητα.
Αλληλεπιδράσεις μεμαντίνης
Λόγω των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων και του μηχανισμού δράσης της μεμαντίνης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:
-
Ο τρόπος δράσης υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα του L-dopa, των ντοπαμινεργικών αγωνιστών, και των αντιχολινεργικών μπορούν να ενισχύονται με ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με ανταγωνιστές-NMDA όπως το memantine. Η δράση των βαρβιτουρικών και των νευροληπτικών ενδέχεται να μειώνεται. Η ταυτόχρονη χορήγηση του memantine με τους αντισπασμωδικούς παράγοντες, δαντρολένιο και βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιεί τη δράση τους και πιθανόν να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.
-
Η ταυτόχρονη χρήση του memantine και αμανταδίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εξαιτίας του κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης. Και τα δύο σκευάσματα είναι χημικώς συγγενείς ανταγωνιστές-NMDA. Το ίδιο μπορεί να ισχύει και για την κεταμίνη και το dextromethorphan (βλ. επίσης παρ. 4.4). Υπάρχει επίσης μία δημοσιευμένη αναφορά περίπτωσης πιθανού κινδύνου σχετικά με το συνδυασμό του memantine και φαινυτοΐνης.
-
Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, κινίνη και νικοτίνη οι οποίες χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό κατιονικό σύστημα μεταφοράς όπως και η αμανταδίνη να αλληλεπιδρούν με τo memantine και να οδηγούν σε ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων επιπέδων πλάσματος.
-
Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένων επιπέδων υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν η μεμαντίνη συγχορηγείται με HCT ή οποιοδήποτε συνδυασμό με HCT.
-
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν καταγραφεί μεμονωμένα περιστατικά αύξησης του INR (international normalised ratio) σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη. Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση, συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης ή του INR σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με χορηγούμενα από τους στόματος αντιπηκτικά.
Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μιας δόσης σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική δραστικής ουσίας με δραστική ουσία αλληλεπίδραση της μεμαντίνης με τις γλυμπουρίδη/μετφορμίνη και δονεπεζίλη.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση της μεμαντίνης στην φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.
Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη μονοξυγενάση που περιείχε φλαβίνη, το εποξείδιο υδρολάσης ή τη θείωση (sulphation) in vitro.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης και/ή της μεμαντίνης σε έγκυες γυναίκες.
Για τη δονεπεζίλη, οι μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει περί- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Για μελέτες με μεμαντίνη σε ζώα υποδηλώνουν
κάποια πιθανότητα μείωσης της ενδομήτριας ανάπτυξης σε επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι πανομοιότυπα ή ελαφρώς υψηλότερα από ό,τι στην ανθρώπινη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Το DOMENTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.
Θηλασμός
Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η μεμαντίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, αλλά αυτό είναι πιθανό να συμβαίνει, λαμβάνοντας υπόψη τη λιποφιλικότητα της ουσίας.
Επομένως, οι γυναίκες που λαμβάνουν DOMENTA δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν σημειώθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις της μεμαντίνης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων
Τόσο, η δονεπεζίλη όσο και η μεμαντίνη έχουν μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, έτσι ώστε οι εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να προσέχουν ιδιαίτερα.
Η μέτρια έως σοβαρή νόσος Αλτσχάιμερ συνήθως προκαλεί μείωση της απόδοσης στην οδήγηση και θέτει σε κίνδυνο την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως κατά την έναρξη ή την αύξηση της δόσης.
Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την ικανότητα των ασθενών να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη δονεπεζίλη είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, έμετος και αϋπνία.
Σε κλινικές μελέτες στην μέτρια και σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν μέρος 1784 ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη και 1595 ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με την μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη του εικονικού φαρμάκου, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της μεμαντίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η ζάλη (6.3% έναντι 5.6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5.2% έναντι 3.9%),
δυσκοιλιότητα (4.6% έναντι 2.6% ), υπνηλία (3.4% έναντι 2.2%) και υπέρταση
(4,1% έναντι 2,8%).
Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη χρήση των δραστικών συστατικών χωριστά έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση το σύστημα ταξινόμησης ανά σύστημα ή όργανο του οργανισμού, χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως ≤1/10), όχι συχνές (≥1/1.000
έως ≤1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως ≤1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).
| ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΟΡΓΑΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ | ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ | ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤ Η ΕΝΕΡΓΕΙΑ |
| Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις | Συχνές | Κοινό κρυολόγημα |
| Όχι συχνές | Μυκητιασικές λοιμώξεις | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Υπερευαισθησία στα φάρμακα |
| Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής | Συχνές | Ανορεξία |
| Ψευδαισθήσε | ||
| ιςd+1, m+2, | ||
| Διέγερσηd+1 | ||
| Επιθετική | ||
| συμπεριφορά | ||
| Συχνές | d+1, | |
| Μη | ||
| φυσιολογικά | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | όνειρα καιΕφιάλτες d+1, | |
| Υπνηλία | ||
| Όχι συχνές | Σύγχυσηm | |
| Ψυχωτικές | ||
| αντιδράσειςm+ | ||
| Μη | 3, αυξημένη | |
| γνωστές | λίμπιντοd, | |
| υπερσεξουαλ | ||
| ικότηταd | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Ζάληd,m, Συγκοπήd+4, Αϋπνίαd, διαταραχές ισορροπίαςm |
| Όχι Συχνές | Επιληπτικές κρίσειςd+4,m, διαταραχές βάδισηςm | |
| Σπάνιες | Εξωπυραμιδικά συμπτώματαd | |
| Πολύ σπάνιες | Νευροληπτικό κακόηθεςσύνδρομοd | |
| Μη γνωστές | Pleurothotonus (Pisa syndrome)d | |
| Όχι συχνές | Βραδυκαρδίαd, Καρδιακή | |
| ανεπάρκειαm | ||
| Σπάνιες | Φλεβοκομβοκολπικός | |
| αποκλεισμός, | ||
| Κολποκοιλιακός | ||
| Καρδιολογικές διαταραχές | αποκλεισμόςd | |
| Μη γνωστές | Πολύμορφη κοιλιακή | |
| ταχυκαρδία, συμπεριλαμ | ||
| βανομένης της | ||
| ταχυκαρδίας δίκην | ||
| ριπιδίου (Torsade de | ||
| Pointes) Παρατεταμέ |
| νο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημαd | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρτασηm |
| Όχι συχνές | Φλεβική θρόμβωση/θρομβοεμβολήm | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου. | Συχνές | Δύσπνοιαm |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροιαd, ναυτίαd |
| Συχνές | Έμετοςd,m,Κοιλιακή διαταραχήd, δυσκοιλιότηταm | |
| Όχι συχνές | Γαστρεντερική αιμορραγίαd,Γαστρικά και ωδεκαδακτυ λικά έλκηd, Υπερέκκρισησιέλουd | |
| Άγνωστες | Παγκρεατίτιδαm+3 | |
| Διαταραχές του ήπατος | Συχνές | Αυξημένες τιμές ηπατικής λειτουργίαςm |
| Σπάνιες | Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβαν ομένης τηςηπατίτιδαςd+5,m | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημαd, Κνησμόςd |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών | Συχνές | Μυϊκές κράμπεςd |
| Πολύ σπάνιες | Ραβδομυόλυσηd+6 | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Συχνές | Ακράτεια ούρων |
| Γενικές διαταραχές και διαταραχές στην θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγίαd,m |
| Συχνές | Κόπωσηd,m, Άλγοςd | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Όχι συχνές | Μικρή αύξηση της Συγκέντρωση ς της μυϊκής κινάσης της κρεατίνηςστον ορόd |
| Κακώσεις και δηλητηριάσεις | Συχνές | Ατυχήματα συμπεριλαμβανομένων των πτώσεωνd |
dΑνεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε με μονοθεραπεία με δονεπεζίλη
m Ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε με μονοθεραπεία με μεμαντίνη
1 Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών, διέγερσης και επιθετικής
συμπεριφοράς που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας..
2 Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο Alzheimer.
3 Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος στην αγορά.
4 Κατά τη διερεύνηση ασθενών για συγκοπή ή επιληπτική κρίση, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα
καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλ. παράγραφο 4.4).
5 Σε περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της δονεπεζίλης.
6 Έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται ραβδομυόλυση ανεξάρτητα από το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά τέτοιες ενέργειες έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μεμαντίνη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίαςτου φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Τηλ.: +30 213-2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr). Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά μετην ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.
Δεν υπάρχουν πληροφορίες για ταυτόχρονη υπερδοσολογία με δονεπεζίλη και μεμαντίνη σε ανθρώπους.
Συμπτώματα
Η εκτιμώμενη διάμεση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα.
Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίνηση, πρηνή θέση, ασταθές βάδισμα, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, αναπνευστική καταστολή, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και χαμηλότερη θερμοκρασία επιφάνειας σώματος.
Η υπερδοσολογία με αναστολείς χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατάρρευση και σπασμούς. Η αύξηση της μυϊκής αδυναμίας είναι μια πιθανότητα και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο εάν εμπλέκονται αναπνευστικοί μύες.
Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105 mg/ημέρα για 3 ημέρες αντίστοιχα) έχουν συνδεθεί είτε με συμπτώματα κούρασης μόνο, αδυναμία και/ή διάρροια είτε με απουσία συμπτωμάτων. Στις παρακάτω περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 140mg ή με άγνωστη δόση οι ασθενείς εμφάνισαν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (σύγχυση, νύστα υπνηλία, ίλιγγο, διέγερση, επιθετικότητα, ψευδαισθήσεις και διαταραχές βάδισης) και/ή από το γαστρεντερικό (έμετος και διάρροια).
Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε μετά από λήψη 2000mg memantine από το στόμα με επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα διπλωπία και διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική θεραπεία και πλασμαφαίρεση. Ο ασθενής ανένηψε χωρίς μόνιμες συνέπειες.
Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης επέζησε και ανένηψε. Ο ασθενής είχε λάβει 400mg memantine από το στόμα,. Ο ασθενής εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό όπως νευρικότητα, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, μείωση του επιληπτικού οδού, υπνηλία, καταπληξία και απώλεια συνείδησης.
Θεραπεία
Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Συνιστάται ενδοφλέβια θειική ατροπίνη τιτλοποιημένη ανάλογα με το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 με 2,0 mg IV με επακόλουθες δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρολάτη. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).
Σχετικά με περιπτώσεις υπερδοσολογίας με μεμαντίνη, δεν υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για την δηλητηρίαση ή την υπερδοσολογία. Οι τυπικές κλινικές διαδικασίες για την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας π.χ γαστρική πλύση, φαρμακευτικός άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντερο-ηπατικής επανακυκλοφορίας), οξινοποίηση των ούρων, υποχρεωτική διούρηση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ανάλογα με τις ανάγκες.
Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει να εξετάζεται η εφαρμογή προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής θεραπείας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DOMENTA
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά. φαρμακευτικά σκευάσματα κατά της άνοιας, κωδικός ATC: N06DA52
Μηχανισμός δράσης
Το DOMENTA περιέχει δύο δραστικές ουσίες: δονεπεζίλη και μεμαντίνη. Αυτά τα δύο συστατικά αντιμετωπίζουν τα χολινεργικά και γλουταμινεργικά συστήματα νευροδιαβιβαστών, τα οποία συνδέονται και τα δύο με τα κλινικά συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η συνδυασμένη και αθροιστική δράση αυτών των δύο δραστικών ουσιών έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ σε σύγκριση με τη δονεπεζίλη μόνη της.
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, της κύριας χολινεστεράσης στον εγκέφαλο. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη
είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου απ’ ό,τι της
βουτυρυλχολινεστεράσης, ενός ενζύμου που υπάρχει κυρίως εκτός του κεντρικού νευρικού
συστήματος.
Η μεμαντίνη είναι ένας εξαρτώμενος από την τάση (voltage-dependent), μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής υποδοχέας-NMDA μέτριας συγγένειας. Ρυθμίζει τη δράση των παθολογικώς αυξημένων τονικών επιπέδων γλουταμινικού που μπορούν να οδηγήσουν σε νευρωνική δυσλειτουργία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς με άνοια τύπου Αλτσχάιμερ που έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμές, η χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων των 5 mg ή 10 mg δονεπεζίλης προκάλεσε αναστολή της δραστικότητας της σε σταθεροποιημένη κατάσταση ακετυλοχολινεστεράσης (όπως μετρήθηκε στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων) 63,6% και 77,3%, αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης. Η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα από την υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται με αλλαγές στην ADAS- cog, μία ευαίσθητη κλίμακα που εξετάζει επιλεγμένες πλευρές της γνωσιακής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να μεταβάλλει την πορεία της υποκείμενης νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, η δονεπεζίλη δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει καμία επίδραση στην εξέλιξη της νόσου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Δονεπεζίλη
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της ήπιας έως μέτριας σοβαρής άνοιας Alzheimer με δονεπεζίλη έχει διερευνηθεί σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, 2 δοκιμές διάρκειας 6 μηνών και 2 δοκιμές διάρκειας 1 έτους.
Στην κλινική δοκιμή των 6 μηνών, έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κατά τη λήξη της θεραπείας με
δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό τριών κριτηρίων αποτελεσματικότητας: την ADAS9
cog (μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), την CIBIC- Clinician Interview Based Impression of Change
with Caregiver Input (μέτρο της συνολικής λειτουργικότητας) και την Υποκλίμακα ADL- Activities
of Daily Living της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (μέτρο της ικανότητας σε θέματα
κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος και προσωπικής φροντίδας).
Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.
Ανταπόκριση = Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθμών στην κλίμακα ADAS-cog Μη επιδείνωση στη CIBIC +
Μη επιδείνωση στην Υποκλίμακα Μέτρησης των Δραστηριοτήτων της
Καθημερινής Ζωής της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της
Άνοιας
| % Ανταπόκριση | ||
| Πληθυσμός με Πρόθεση | Αξιολογήσιμος Πληθυσμός | |
| Θεραπείας n=365 | n=352 | |
| ΟμάδαΕικονικού Φαρμάκου | 10% | 10% |
| Ομάδα δισκίων δονεπεζίλης 5-mg | 18%* | 18%* |
| Ομάδα δισκίων δονεπεζίλης10-mg | 21%* | 22%** |
* p<0.05
** p<0.01
Η δονεπεζίλη προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη στατιστικά σημαντική αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.
Μεμαντίνη
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας σε ασθενείς που έπασχαν από μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία ΜΜSE, mini mental state examination, στην αρχική επίσκεψη από 3-14) συμπεριλήφθηκαν 252 εξωτερικοί ασθενείς. Η μελέτη έδειξε ευεργετικά αποτελέσματα της θεραπείας με μεμαντίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στους 6 μήνες (ανάλυση περιπτώσεων υπό παρατήρηση για τη κλίμακα clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; τη κλίμακα Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0.003; καιτη κλίμακα severe impairment battery (SIB): p=0.002).
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας με μεμαντίνη σε ασθενείς που έπασχαν από ήπια έως μέτρια νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία ΜΜSE στην αρχική επίσκεψη από 10 έως 22) συμπεριλήφθηκαν 403 ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μεμαντίνη παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις κύριες μεταβλητές: κλίμακα Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) και CIBIC-plus (p=0.004) κατά την εβδομάδα 24 (ανάλυση last observation carried forward LOCF). Σε μια άλλη μελέτη μονοθεραπείας σε ήπια έως μέτρια νόσο Αlzheimer τυχαιοποιήθηκαν στο σύνολό τους 470 ασθενείς (συνολική βαθμολογία ΜΜSE στην αρχική επίσκεψη από 11-23). Στην προοπτικώς καθορισμένη ανάλυση της κύριας μεταβλητής δεν επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα στο τελικό χρονικό σημείο ανάλυσης της αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24.
Μια μετανάλυση ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία ΜΜSE <20) από έξι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 6 μηνών (συμπεριλαμβανομένων μελετών μονοθεραπείας και μελετών με ασθενείς σε θεραπεία με σταθερή δόση αναστολέων ακετυλχολινεστεράσης) έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της θεραπείας με μεμαντίνη για την γνωστική κατάσταση, την γενική κλινική εικόνα και τη λειτουργική ικανότητα.
Στους ασθενείς στους οποίους παρατηρήθηκε ταυτόχρονη επιδείνωση όλων των ανωτέρων τριών παραμέτρων, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική επίδραση της μεμαντίνης στην πρόληψη της επιδείνωσης, διπλάσιοι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε σχέση με τους ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη παρουσίασαν επιδείνωση και στις τρεις παραμέτρους (21% έναντι 11%,
p<0.0001).
Συνδυασμένη χρήση δονεπεζίλης και μεμαντίνης
Διεξήχθη μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 404 ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αλτσχάιμερ (συνολικές βαθμολογίες MMSE στην αρχική τιμή 5 – 14). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μεμαντίνη (δόση έναρξης 5 mg/ημέρα, αυξανόμενη σε 20 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο σε σταθερές δόσεις δονεπεζίλης κυρίως 10 mg/ημέρα. Μετά από 24 εβδομάδες, η αλλαγή στη συνολική μέση βαθμολογία (SE) ευνόησε τη θεραπεία συνδυασμού δονεπεζίλης- μεμαντίνης έναντι θεραπείας με δονεπεζίλη συν εικονικό φάρμακο για SIB (πιθανό εύρος βαθμολογίας, 0-100), 0,9 (0,67) έναντι -2,5 (0,69), αντίστοιχα (p<
0,001); ADCS-ADL19 (πιθανό εύρος βαθμολογίας, 0-54), -2,0 (0,50) έναντι -3,4 (0,51), αντίστοιχα (p =0,03); και το CIBIC-Plus (πιθανό εύρος βαθμολογίας, 1-7), 4,41 (0,074) έναντι 4,66 (0,075), αντίστοιχα (p =0,03). Όλα τα άλλα δευτερεύοντα μέτρα (Νευροψυχιατρική Απογραφή και Κλίμακα Βαθμολόγησης Συμπεριφοράς για Γηριατρικούς Ασθενείς (Υποκλίμακα Εξάρτησης Φροντίδας BGP) έδειξαν σημαντικά οφέλη από τη θεραπεία με μεμαντίνη. Όλα τα αποτελέσματα υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο LOCF. Διακοπές της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών για τη μεμαμντίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 15 (7,4%) έναντι 25 (12,4%), αντίστοιχα.
Μια μετα-ανάλυση 11 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών συνέκρινε τα αποτελέσματα της θεραπείας και την ασφάλεια της χορήγησης δονεπεζίλης μόνης έναντι ενός συνδυασμού μεμαντίνης και δονεπεζίλης για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αλτσχάιμερ. Σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο δονεπεζίλη, αυτοί που έλαβαν συνδυασμό δονεπεζίλης μεμαντίνης εμφάνισαν βελτιώσεις στις γνωστικές λειτουργίες (g = 0,378, p < 0,001), συμπεριφορά (g =
−0,878, p < 0,001) και λειτουργικότητα (g = −0,585, p = 0,004). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας θεραπείας συνδυασμού και της ομάδας δονεπεζίλης ως προς την ασφάλεια ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.
Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο μεταξύ του σταθερού συνδυασμού δονεπεζίλης/μεμαντίνης και της ταυτόχρονης δοσολογίας με ξεχωριστά δισκία δονεπεζίλης και μεμαντίνης.
Συνδυασμός δονεπεζίλης και μεμαντίνης
Μόνο χαμηλή αλληλεπίδραση της μεμαντίνης με τα ένζυμα του CYP450 ανιχνεύθηκε in vitro και η μεμαντίνη απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα. Επομένως, οποιαδήποτε επίδραση στη φαρμακοκινητική της δονεπεζίλης από το memantine είναι πολύ απίθανη. Η δονεπεζίλη από την άλλη πλευρά είναι υπόστρωμα και αναστολέας πολλών ενζύμων του CYP450. Ωστόσο, καμία σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας – δραστικής ουσίας δονεπεζίλης με μεμαντίνη δεν παρατηρήθηκε σε μια ανοιχτή μελέτη ΦΚ πολλαπλών δόσεων σε υγιείς άνδρες και γυναίκες (ηλικίας 18–35 ετών). Σε αυτή τη μελέτη, η απορρόφηση της μεμαντίνης δεν επηρεάστηκε σημαντικά κατά τη συγχορήγηση της δονεπεζίλης σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την μεμονωμένη χορήγηση.
Δονεπεζίλη Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 έως 4 ώρες μετά την από του
στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)
αυξάνονται ανάλογα με τη δόση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της διάθεσης είναι περίπου 70
ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφάπαξ ημερήσιων δόσεων έχει ως αποτέλεσμα
σταδιακή προσέγγιση στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η κατά προσέγγιση σταθεροποιημένη
κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.
Όταν επιτευχθεί η
σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα και η
σχετική φαρμακοδυναμική δραστηριότητα επιδεικνύουν μικρή μεταβλητότητα κατά τη διάρκεια της
ημέρας.
Η λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.
Κατανομή
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσμεύεται σε ποσοστό περίπου 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
στον άνθρωπο. Δεν είναι γνωστή η δέσμευση του ενεργού μεταβολίτη, 6-Ο- δεσμέθυλ δονεπεζίλη, με
τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους
σωματικούς ιστούς δεν έχει μελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας (“mass
balance”) που διεξήχθη σε υγιείς άρρενες εθελοντές, 240 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 5 mg
14C-επισημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της επισημασμένης ποσότητας
παρέμεινε στον οργανισμό. Αυτό υποδηλώνει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της
μπορεί να παραμείνουν στον οργανισμό για περισσότερο από 10 ημέρες.
Βιομετασχηματισμός/Αποβολή
Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφενός μεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφετέρου δε
μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 σε διάφορους μεταβολίτες, εκ των οποίων
ορισμένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C-επισημασμένης
υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενέργεια στο πλάσμα, εκφρασμένη ως ποσοστό της χορηγούμενης
δόσης, παρουσιάστηκε κυρίως ως αναλλοίωτη υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), 6-
Ο-δεσμέθυλ
δονεπεζίλη (11% - ο μόνος μεταβολίτης που παρουσιάζει παρόμοια δράση με την υδροχλωρική
δονεπεζίλη), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη (7%) και ως συζευγμένο
γλυκουρονίδιο της 5-O-desmethyldonepezil (3%). Ποσοστό 57% περίπου της συνολικής
χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη), και 14,5%
ανακτήθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας το βιομετασχηματισμό και την απέκκριση από τα ούρα ως
τις κύριες οδούς αποβολής. Δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποδηλώνουν εντεροηπατική
επανακυκλοφορία της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή οποιουδήποτε από τους μεταβολίτες της.
Οι συγκεντρώσεις της δονεπεζίλης στο πλάσμα μειώνονται με χρόνο ημιζωής περίπου 70 ωρών.
Το φύλο, η φυλή και το ιστορικό καπνίσματος δεν έχουν κλινικώς σημαντική επίδραση επί των
συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα. Η φαρμακοκινητική της δονεπεζίλης δεν
έχει μελετηθεί επίσημα σε υγιή ηλικιωμένα άτομα ή ασθενείς με Alzheimer, ή σε ασθενείς με
αγγειακή άνοια. Ωστόσο, τα μέσα επίπεδα στο πλάσμα των ασθενών συμφωνούσαν σε μεγάλο βαθμό
με αυτά των νεαρών υγιών εθελοντών.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν αυξημένες συγκεντρώσεις
δονεπεζίλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση, της μέσης AUC κατά 48% και της μέσης Cmax κατά
39% (βλ. παράγραφο 4.2).
Μεμαντίνη
Απορρόφηση
Η μεμαντίνη έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%. Μελέτες σε εθελοντές έχουν δείξει γραμμική φαρμακοκινητική για το memantine στο εύρος δόσης από 10 έως 40 mg.
Το tmax είναι μεταξύ 3 και 8 ωρών. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η τροφή επηρεάζει την απορρόφηση της μεμαντίνης.
Κατανομή
Οι ημερήσιες δόσεις των 20 mg οδηγούν σε δυναμική ισορροπία συγκεντρώσεων πλάσματος του memantine που ποικίλλουν από 70 έως 150 ng/m l (0,5 - 1 μmol) και μεγάλες μεταξύ τους διακυμάνσεις. Όταν χορηγήθηκαν ημερήσιες δόσεις 5 έως 30 mg, η μέση τιμή του λόγου εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF)/ορού υπολογίστηκε στο 0,52. Ο όγκος της κατανομής είναι περίπου 10 l/kg. Το 45% περίπου του memantine δεσμεύεται στις πρωτεΐνες πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός/Αποβολή
Στον άνθρωπο, το 80% περίπου του κυκλοφορούντος υλικού σχετικού με το memantine εμφανίζεται με τη μορφή του γονικού σκευάσματος. Οι κυριότεροι ανθρώπινοι μεταβολίτες είναι το Ν-3,5-dimethyl-gludantan, το ισομερές μίγμα του 4- και 6-hydroxy-memantine και το 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν παρουσιάζει δραστηριότητα ανταγωνιστή- NMDA. Σε συνθήκες in vitro δεν ανιχνεύτηκε καταλυόμενος μεταβολισμός από το κυτόχρωμα P 450.
Σε μία μελέτη όπου χορηγήθηκε 14C-memantine από στόματος, επανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 84% της δόσης εντός 20 ημερών, με περισσότερο από το 99% να απεκκρίνεται νεφρικώς.
Η μεμαντίνη κατά τρόπο μονοεκθετικό με τελικό t½ από 60 έως 100 ώρες. Σε
εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η ολική κάθαρση (Cltot) ανέρχεται στα 170 ml/min/1,73 m2 και μέρος της ολικής νεφρικής κάθαρσης επιτυγχάνεται με σωληναριακή έκκριση.
Η νεφρική διεργασία περιλαμβάνει επίσης σωληναριακή επαναπορρόφηση, πιθανώς με τη μεσολάβηση πρωτεϊνών μεταφοράς κατιόντων. Ο ρυθμός νεφρικής αποβολής της μεμαντίνης σε συνθήκες αλκαλικών ούρων μπορεί να μειωθεί κατά ένα παράγοντα από 7 έως 9 (βλ. παρ. 4.4). Η αλκαλοποίηση των ούρων μπορεί να είναι αποτέλεσμα δραστικών αλλαγών στη διατροφή, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή εξαιτίας μαζικής πρόσληψης ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DOMENTA
Domenta 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μαννιτόλη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (101) Άμυλο αραβοσίτου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (~95000Da) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου Opadry® II 85F20694 blue:
Πολυβινυλαλκοόλη μερικώς υδρολυμένη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Τάλκης Ινδικοκαρμίνιο (E132)
Domenta 10 mg/20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μαννιτόλη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (101) Άμυλο αραβοσίτου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (~95000Da) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου
Opadry® II 85F18422 λευκό: Πολυβινυλαλκοόλη μερικώς υδρολυμένη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Τάλκης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία DOMENTA 10 mg/10, 10 mg/ 20 mg, είναι
διαθέσιμα σε συσκευασίες των 7, 14, 28, 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κυψέλες από PVC / PE EVOH OE / PCTFE / Αλουμίνιο σε χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.