APRETUDE F.C.TAB 30MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - APRETUDE 30MG/TAB
Το Apretude ενδείκνυται σε συνδυασμό με ασφαλέστερες σεξουαλικές πρακτικές ως βραχυχρόνια προφύλαξη πριν από την έκθεση (PrEP) για τη μείωση του κινδύνου σεξουαλικά μεταδιδόμενης λοίμωξης από τον HIV-1 σε ενήλικες και εφήβους υψηλού κινδύνου, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4). Τα δισκία Apretude μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως:
-
εισαγωγική αγωγή από στόματος για την εκτίμηση της ανεκτικότητας του Apretude πριν από τη χορήγηση ένεσης καμποτεγκραβίρης μακράς δράσης.
-
Από στόματος PrEP στα άτομα που θα παραλείψουν την προγραμματισμένη χορήγηση της ένεσης της καμποτεγκραβίρης
Το Apretude θα πρέπει να συνταγογραφείται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διαχείριση της HIV PrEP.
Τα άτομα πρέπει να ελέγχονται για HIV-1, πριν από την έναρξη της καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.3). Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV- RNA θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV-RNA θα είναι διαθέσιμο μετά την από στόματος χορήγηση. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Πριν από την έναρξη του Apretude, τα άτομα θα πρέπει να επιλέγονται προσεκτικά έτσι ώστε να συμφωνούν με το απαιτούμενο δοσολογικό σχήμα και να ενημερώνονται σχετικά με τη σημασία της τήρησης των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης των δόσεων για τη μείωση του κινδύνου λοίμωξης από τον HIV-1.
Ο πάροχος φροντίδας της υγείας και το άτομο μπορούν να αποφασίσουν να χρησιμοποιήσουν δισκία καμποτεγκραβίρης ως εισαγωγική θεραπεία από στόματος πριν από την έναρξη των ενέσεων Apretude για να εκτιμηθεί η ανεκτικότητα (βλέπε Πίνακα 1), ή μπορούν να προχωρήσουν απευθείας στις ενέσεις Apretude (βλ. ΠΧτΠ της ένεσης Apretude).
Δοσολογία
Εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος
Όταν χρησιμοποιούνται για την εισαγωγική φάση της χορήγησης από στόματος, τα δισκία καμποτεγκραβίρης θα πρέπει να λαμβάνονται για περίπου ένα μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες) για να εκτιμηθεί η ανεκτικότητα στην καμποτεγκραβίρη (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο Apretude των 30 mg, μία φορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή.
Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα| Εισαγωγική φάση με χορήγηση από στόματος | |
| Φαρμακευτικό προϊόν | Κατά τον 1ο μήνα |
| Apretude | 30 mg μία φορά την ημέρα |
Από στόματος χορήγηση για παραλειφθείσες ενέσεις της καμποτεγκραβίρης.
Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί καθυστέρηση μεγαλύτερη των 7 ημερών από την προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δισκία Apretude των 30 mg μία φορά την ημέρα για την αντικατάσταση μίας προγραμματισμένης επίσκεψης χορήγησης της ένεσης. Η πρώτη δόση της από στόματος καμποτεγκραβίρη (ή μια εναλλακτική θεραπεία από στόματος PrEP) θα πρέπει να ληφθεί δύο μήνες (+/- 7 ημέρες) μετά την τελευταία ένεση καμποτεγκραβίρης. Για διάρκεια από στόματος PrEP μεγαλύτερη από δύο μήνες, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα PrEP από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης..
Η χορήγηση των ενέσεων θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης, ή εντός 3 ημερών μετά από αυτή (βλ. ΠΧτΠ της ένεσης Apretude).
Δόσεις που παραλείφθηκαν
Εάν το άτομο παραλείψει μία δόση των δισκίων Apretude, θα πρέπει να λάβει την δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι δεν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Εάν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης, το άτομο δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει απλά το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Έμετος
Εάν ένα άτομο κάνει εμετό μέσα σε 4 ώρες από τη λήψη του δισκίου Apretude, θα πρέπει να λάβει ένα άλλο δισκίο Apretude. Εάν ένα άτομο κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του δισκίου Apretude, δεν χρειάζεται να λάβει άλλο δισκίο έως την επόμενη τακτική προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένα άτομα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh [βλ. παράγραφο 5.2]).
Εάν χορηγείται σε άτομο με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης ≥60 έως <90 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <60 mL/min ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση [βλ. παράγραφο 5.2]). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς η καμποτεγκραβίρη συνδέεται με πρωτεΐνες σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Εάν χορηγείται σε άτομο υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης σε παιδιά και εφήβους με σωματικό βάρος κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Άτομα με άγνωστη κατάσταση ή θετικότητα ως προς τον HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ταυτόχρονη χρήση με ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνολική στρατηγική πρόληψης της HIV-1 λοίμωξης
Το Apretude μπορεί να μην είναι πάντα αποτελεσματικό στην πρόληψη της HIV-1 λοίμωξης (βλ. παράγραφο 5.1). Οι συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης που σχετίζονται με σημαντική αντιική δράση (> 4x Προσαρμοσμένη Πρωτεϊνική Ανασταλτική Συγκέντρωση, PA-IC90, βλ. παράγραφο 5.2) επιτυγχάνονται και διατηρούνται εντός ωρών μετά την έναρξη της εισαγωγικής φάσης από στόματος. Ο ακριβής χρόνος από την έναρξη του Apretude για HIV-1 PrEP έως τη μέγιστη προστασία έναντι της HIV-1 λοίμωξης είναι άγνωστος.
Το Apretude θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως PrEP στα πλαίσια μιας συνολικής στρατηγικής πρόληψης της HIV-1 λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης και άλλων μέτρων πρόληψης του HIV-1 (π.χ., γνώση της κατάστασης ως προς τον HIV1, τακτικός έλεγχος για άλλες σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις, χρήση προφυλακτικού).
Το Apretude θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV-1 σε άτομα που έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι αρνητικά στον HIV (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εκ νέου ότι τα άτομα είναι αρνητικά στον HIV-1 σε συχνά χρονικά διαστήματα. Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV-RNA, θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο
δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV-RNA θα είναι διαθέσιμο μετά την από στόματος χορήγηση. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες, κατά τη διάρκεια της λήψης του Apretude.
Εάν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα που συνάδουν με οξεία ιογενή λοίμωξη και πιθανολογείται πρόσφατη (< 1 μήνα) έκθεση στον HIV-1, η κατάσταση ως προς τον HIV-1 θα πρέπει να επιβεβαιωθεί εκ νέου.
Δυνητικός κίνδυνος αντοχής
Υπάρχει δυνητικός κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής στην καμποτεγκραβίρη εάν ένα άτομο μολυνθεί από τον HIV-1 πριν ή κατά τη διάρκεια της λήψης της καμποτεγκραβίρης, ή μετά τη διακοπή της καμποτεγκραβίρης. Για να ελαχιστοποιηθεί αυτός ο κίνδυνος, είναι απαραίτητη η επιβεβαίωση της αρνητικής κατάστασης ως προς τον HIV-1 σε συχνά χρονικά διαστήματα. Μια συνδυασμένη δοκιμασία αντιγόνου/αντισώματος, και ένα τεστ με βάση το HIV-RNA θα πρέπει αμφότερα να είναι αρνητικά. Συνιστάται στους συνταγογράφους να πραγματοποιούν και τις δύο δοκιμές, ακόμη και αν το αποτέλεσμα της εξέτασης με βάση το HIV-RNA θα είναι διαθέσιμο. Εάν δεν είναι διαθέσιμη μια συνδυασμένη στρατηγική δοκιμών που περιλαμβάνει και τις δύο δοκιμές, η δοκιμή θα πρέπει να ακολουθεί τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Τα άτομα που διαγιγνώσκονται με τον HIV-1 θα πρέπει να ξεκινούν αμέσως αντιρετροϊική θεραπεία (ART).
Το Apretude μεμονωμένα δεν αποτελεί ένα πλήρες σχήμα για την θεραπεία του HIV-1 και σε ορισμένα άτομα με μη ανιχνεύσιμη HIV-1 λοίμωξη που λάμβαναν μόνο Apretude εμφανίστηκαν μεταλλάξεις αντοχής στον HIV-1.
Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές μορφές PrEP μετά τη διακοπή της καμποτεγκραβίρης για τα άτομα που εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο μόλυνσης από τον HIV και πρέπει να ξεκινούν εντός 2 μηνών μετά την τελευταία ένεση καμποτεγκραβίρης.
Η σημασία της συμμόρφωσης
Στα άτομα θα πρέπει να παρέχονται περιοδικά συμβουλές να συμμορφώνονται αυστηρά με το συνιστώμενο πρόγραμμα της από στόματος χορήγησης κατά την εισαγωγική φάση, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος μόλυνσης από τον HIV-1 και η πιθανή ανάπτυξη αντοχής.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)
Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης.
Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να εξεταστεί μια εναλλακτική μορφή PrEP (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή TEN με τη χρήση καμποτεγκραβίρης, η θεραπεία με καμποτεγκραβίρη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε σχέση με αναστολείς της ιντεγκράσης, συμπεριλαμβανομένης της καμποτεγκραβίρης. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής βλάβης. Το Apretude και τα άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν αμέσως σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται,
ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα, ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία ή αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να παρακολουθείται και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατοτοξικότητα έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό ατόμων που έλαβαν καμποτεγκραβίρη με ή χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Η εισαγωγική θεραπεία με χορήγηση καμποτεγκραβίρης από στόματος χρησιμοποιήθηκε στις κλινικές μελέτες για να βοηθήσει στον εντοπισμό ατόμων που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας.
Συνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση και τα δισκία Apretude θα πρέπει να διακόπτονται εάν επιβεβαιωθεί ηπατοτοξικότητα και τα άτομα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Έφηβοι
Αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρα αυτοκτονίας έχουν αναφερθεί με την καμποτεγκραβίρη, ιδιαίτερα σε άτομα με προϋπάρχουσα ψυχιατρική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Παρόλο που οι κλινικές μελέτες δεν έδειξαν αυξημένη συχνότητα ψυχιατρικής νόσου σε εφήβους σε σύγκριση με ενήλικα άτομα, δεδομένης της ευπάθειας του εφηβικού πληθυσμού, οι έφηβοι θα πρέπει να συμβουλεύονται πριν από τη συνταγογράφηση και περιοδικά κατά τη λήψη του Apretude, και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των δισκίων Apretude με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε αυτά (βλ. παράγραφο 4.5).
Τα αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 4 ώρες μετά τη λήψη των δισκίων Apretude (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Τα άτομα με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων παραγόντων στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A9. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της UGT1A1 ή της UGT1A9 αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, οδηγώντας σε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.3 και πίνακα 2 παρακάτω). Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα της UGT1A1, η οποία αντιπροσωπεύει τη μέγιστη κλινική ανασταλτικότητα της UGT1A1, η μέση AUC, Cmax και Ctau της από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης αυξήθηκε έως και 1,5 φορές (βλ.
παράγραφο 5.2). Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Apretude παρουσία αναστολέων της UGT1A1.
Η καμποτεγκραβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ωστόσο λόγω της υψηλής διαπερατότητάς της, δεν αναμένεται μεταβολή στην απορρόφηση όταν συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp ή της BCRP.
Επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vivo, η καμποτεγκραβίρη δεν είχε επίδραση στη μιδαζολάμη, έναν ιχνηθέτη του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1
(IC50=0,81 µM) και OAT3 (IC50=0,41 µM). Η καμποτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει την AUC των υποστρωμάτων των OAT1/3 έως 80% περίπου, συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που είναι υποστρώματα των OAT1/3 (π.χ., μεθοτρεξάτη).
Με βάση το in vitro και το κλινικό προφίλ φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η καμποτεγκραβίρη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις άλλων αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων πρωτεάσης, των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των αναστολέων της ιντεγκράσης, των αναστολέων εισόδου και της ιβαλιζουμάμπης.
Τα δεδομένα για τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση που παρέχονται στον Πίνακα 2 έχουν ληφθεί από μελέτες με από του στόματος χορηγούμενη καμποτεγκραβίρη (η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η μείωση υποδεικνύεται με το «↓», η μηδενική μεταβολή υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).
Πίνακας 2 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις| Φαρμακευτικά | Αλληλεπίδραση | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| προϊόντα ανά | Γεωμετρική μέση μεταβολή | |
| θεραπευτική | (%) | |
| κατηγορία | ||
| Αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά του HIV-1 | ||
| Μη νουκλεοσιδικός | Καμποτεγκραβίρη ↔ | Η ετραβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη |
| αναστολέας της | AUC ↑ 1% | συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. |
| ανάστροφης | Cmax ↑ 4% | Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των |
| μεταγραφάσης: | Cτ ↔ 0% | δισκίων Apretude. |
| Ετραβιρίνη | ||
| Μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης: Ριλπιβιρίνη | Καμποτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% | Η ριλπιβιρίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, ή αντιστρόφως. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Apretude ή της ριλπιβιρίνης κατά τη συγχορήγηση. |
| Ριλπιβιρίνη ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | ||
| Αντιεπιληπτικοί παράγοντες | ||
| Καρβαμαζεπίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Οι επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων ενδέχεται |
| Οξκαρβαζεπίνη | να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της | |
| Φαινυτοΐνη | καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη | |
| Φαινοβαρβιτάλη | χρήση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). | |
| Αντιόξινα | ||
| Αντιόξινα (π.χ., μαγνήσιο, αργίλιο ή ασβέστιο) | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Η συγχορήγηση αντιόξινων συμπληρωμάτων έχει τη δυνατότητα να μειώσει την απορρόφηση της από στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης και δεν έχει μελετηθεί.Τα αντιόξινα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να χορηγούνται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη του Apretudeαπό στόματος (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Αντιμυκοβακτηριακοί παράγοντες | ||
| Ριφαμπικίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Η ριφαμπικίνη μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, γεγονός που είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια θεραπευτικής επίδρασης. Δεν έχουν θεσπιστεί δοσολογικές συστάσεις για τη συγχορήγηση του Apretude με ριφαμπικίνη και η συγχορήγηση του Apretude με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Ριφαπεντίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓ | Η ριφαπεντίνη ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Ριφαμπουτίνη | Καμποτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Η ριφαμπουτίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη συγκέντρωση της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Από του στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και λεβονοργεστρέλη (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Η καμποτεγκραβίρη δεν μετέβαλε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των από του στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με τα δισκία Apretude. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Εάν μια γυναίκα προγραμματίζει κύηση, θα πρέπει να συζητούνται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της έναρξης/συνέχισης της PrEP με Apretude.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε εγκύους. Η επίδραση της καμποτεγκραβίρης στην κύηση είναι άγνωστη.
Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν τερατογόνος όταν μελετήθηκε σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια αλλά, σε έκθεση μεγαλύτερη από εκείνην της θεραπευτικής δόσης παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η σημασία για την κύηση στον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Τα δισκία Apretude δεν συνιστώνται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Αναμένεται ότι η καμποτεγκραβίρη θα απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα με βάση δεδομένων σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους.
Συνιστάται οι γυναίκες να θηλάζουν μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη γονιμότητα του άρρενος ή του θήλεος (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα άτομα θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη, υπνηλία και κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δισκία Apretude. Όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ατόμου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση του ατόμου και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών των δισκίων Apretude.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στην HPTN 083 ήταν: κεφαλαλγία (17%) και διάρροια (14%).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στην HPTN 084 ήταν: κεφαλαλγία (23%) και αύξηση των τρανσαμινασών (19%).
Οι SCARs SJS και TEN έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκαν από τις Φάσης III κλινικές μελέτες HPTN 083 και HPTN 084 και τα μετεγκριτικά δεδομένα. Στη μελέτη HPTN 083, ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία με το τυφλοποιημένο προϊόν της μελέτης ήταν 65 εβδομάδες και 2 ημέρες
(1 ημέρα έως 156 εβδομάδες και 1 ημέρα), με συνολική έκθεση στην καμποτεγκραβίρη
3.231 ανθρωποέτη. Στη μελέτη HPTN 084, ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία με το τυφλοποιημένο προϊόν της μελέτης ήταν 64 εβδομάδες και 1 ημέρα (1 ημέρα έως 153 εβδομάδες και 1 ημέρα), με συνολική έκθεση στην καμποτεγκραβίρη 2.009 ανθρωποέτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν για την καμποτεγκραβίρη σε ενήλικες και εφήβους παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 3. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα| Κατηγορία συστήματος οργάνων (SOC) κατά MedDRA | Κατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία* |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Μη φυσιολογικά όνειρα ΑϋπνίαΚατάθλιψηΆγχος |
| Όχι συχνές | Απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός (ιδιαίτερα σε άτομα με προϋπάρχουσα ψυχιατρική νόσο) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη | |
| Όχι συχνές | Υπνηλία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια |
| Συχνές | Ναυτία Κοιλιακό άλγος1 ΜετεωρισμόςΈμετος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Ηπατοτοξικότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα2 |
| Όχι συχνές | Κνίδωση* Αγγειοοίδημα* | |
| Πολύ συχνές | Σύνδρομο Stevens-Johnson*, τοξική επιδερμική νεκρόλυση* | |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία3 |
| Συχνές | ΚόπωσηΑίσθημα κακουχίας | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Αυξημένες τρανσαμινάσες |
| Όχι συχνές | Αυξημένο σωματικό βάροςΑυξημένη χολερυθρίνη αίματος |
1Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: άλγος άνω κοιλιακής χώρας και κοιλιακό άλγος.
2Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα?, κνησμώδες εξάνθημα.
3 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: πυρεξία και αίσθηση θερμού
*Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αυξημένο σωματικό βάρος
Στα χρονικά σημεία της εβδομάδας 41 και της εβδομάδας 97 στην HPTN 083, οι συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,2 kg (διατεταρτημοριακό εύρος [IQR] -1,0, 3,5, n=1623) και 2,41 kg (IQR, -0,9, 5,9 n=601) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) και 1,0 kg (IQR, -1,9, 4,0 n=598) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα.
Στα χρονικά σημεία της Εβδομάδας 41 και της Εβδομάδας 97 στην HPTN 084, οι συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) και 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n=216) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) και 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) από την έναρξη της μελέτης, αντίστοιχα.
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Σε αμφότερες τις HPTN 083 και HPTN 084, ένα παρόμοιο ποσοστό συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης και του συνδυασμού TDF/FTC παρατηρήθηκε ότι είχαν αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (ALT/AST) και οι μέγιστες αυξήσεις μετά την έναρξη ήταν κυρίως Βαθμού 1 και 2. Στην HPTN 083, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC ο οποίος μετά την έναρξη της μελέτης εμφάνισε μέγιστα επίπεδα ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 40 (2%) έναντι 44 (2%) ή AST Βαθμού 3 ή 4 ήταν 68 (3%) έναντι 79 (3%), αντίστοιχα. Στην HPTN 084, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC ο οποίος μετά την έναρξη της μελέτης εμφάνισε μέγιστα επίπεδα ALT Βαθμού 3 ή 4 ήταν 12 (< 1%) έναντι 18 (1%) και AST Βαθμού 3 και 4 ήταν 15 ( < 1%) έναντι 14 (< 1%), αντίστοιχα.
Λίγοι συμμετέχοντες σε αμφότερες τις ομάδες της καμποτεγκραβίρης και του συνδυασμού TDF/FTC εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένης AST ή ALT που οδήγησαν σε διακοπή του προϊόντος της μελέτης. Στην HPTN 083, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC ο οποίος διέκοψε λόγω αυξημένης ALT ήταν: 29 (1%) έναντι 31 (1%) και λόγω αυξημένης AST ήταν 7 (< 1%) έναντι 8 (< 1%), αντίστοιχα. Στην HPTN 084, ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ομάδες της καμποτεγκραβίρης έναντι του TDF/FTC ο οποίος διέκοψε λόγω αυξημένης ALT ήταν 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) και δεν υπήρξαν διακοπές λόγω αυξημένης AST.
Έφηβοι
Με βάση τα δεδομένα από δύο ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες (HPTN 083-01 και HPTN 084-01) σε 64 εφήβους μη προσβεβλημένους από τον HIV που διέτρεχαν κίνδυνο (βάρους
≥ 35 kg κατά την ένταξη) και λάμβαναν καμποτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας στους εφήβους σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί στους ενήλικες που λάμβαναν καμποτεγκραβίρη για PrEP έναντι του HIV-1 στις μελέτες HPTN 083 και HPTN 084.
Με βάση τα δεδομένα από την ανάλυση της Εβδομάδας 16 της μελέτης MOCHA σε εφήβους προσβεβλημένους από τον HIV (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους ≥ 35 kg) που λάμβαναν βασική συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε εφήβους με την προσθήκη από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης ακολουθούμενης από ενέσιμη καμποτεγκραβίρη (n=29) σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί με την καμποτεγκραβίρη στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με Apretude. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το άτομο θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση αναλόγως των αναγκών.
Η καμποτεγκραβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει στην απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος από τον οργανισμό.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - APRETUDE 30MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστηματική χρήση, αναστολέας ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04
Μηχανισμός δράσης
Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιική δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιικής αντιγραφής κατά 50% (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον
HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV- 2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM.
Αντι-ιική δράση σε συνδυασμό με άλλα αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα
Κανένα φαρμακευτικό προϊόν με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).
Αντοχή in vitro
Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης > 10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (πολλαπλάσιο της μεταβολής = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.
Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο πολλαπλάσιο μεταβολής παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που
οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).
Αντοχή in vivo HPTN 083
Στην κύρια ανάλυση της μελέτης HPTN 083, παρατηρήθηκαν 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο
σκέλος της καμποτεγκραβίρης και 39 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC). Στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, εμφανίστηκαν 5 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις κατά τη λήψη ενέσεων καμποτεγκραβίρης ως PrEP, εκ των οποίων 4 συμμετέχοντες έλαβαν ενέσεις εντός προγράμματος και 1 συμμετέχων έλαβε μία ένεση εκτός προγράμματος. Πέντε παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν
≥ 6 μήνες μετά την τελευταία δόση καμποτεγκραβίρης ως PrEP. Τρεις παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου με χορήγηση από του στόματος.
Γονοτυπικός και φαινοτυπικός προσδιορισμός του HIV επιχειρήθηκε στην πρώτη επίσκεψη κατά την οποία το ιικό φορτίο του HIV ήταν > 500 αντίγραφα/mL. Από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, 4 συμμετέχοντες είχαν μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Στο σκέλος του συνδυασμού TDF/FTC, στους 4 συμμετέχοντες με αντοχή σε NRTI (συμπεριλαμβανομένων 3 με αντοχή σε πολλαπλές κατηγορίες φαρμάκων) συμπεριλαμβάνονταν 3 με M184V/I και ένας με K65R.
Κανένας από τους 5 συμμετέχοντες που μολύνθηκαν μετά από παρατεταμένη διακοπή της χορήγησης της καμποτεγκραβίρης δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Για έναν από τους 5 συμμετέχοντες δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί ο γονότυπος ή ο φαινότυπος με μόνο 770 αντίγραφα/mL HIV-1 RNA. Δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί ο φαινότυπος της ιντεγκράσης για έναν από τους υπόλοιπους 4 συμμετέχοντες. Οι υπόλοιποι 3 συμμετέχοντες διατήρησαν την ευαισθησία σε όλους τους INSTI.
Τρεις συμμετέχοντες μολύνθηκαν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής φάσης με από στόματος χορήγηση, προτού λάβουν ενέσεις καμποτεγκραβίρης. Ένας συμμετέχων με μη ανιχνεύσιμα επίπεδα καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI και ήταν ευαίσθητος σε όλους τους INSTI. Δύο συμμετέχοντες με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης είχαν μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI. Ο πρώτος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R και E157Q. Δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός του φαινοτύπου της ιντεγκράσης. Ο δεύτερος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI E138A και Q148R. Αυτός ο ιός ήταν ανθεκτικός στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=5,92) αλλά ευαίσθητος στη ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=1,69).
Πέντε συμμετέχοντες μολύνθηκαν από τον HIV-1, παρά την έγκαιρη λήψη ενέσεων καμποτεγκραβίρης στους 4 συμμετέχοντες και τη λήψη μίας ένεσης εκτός προγράμματος στον έναν συμμετέχοντα. Σε δύο συμμετέχοντες το ιικό φορτίο ήταν πολύ χαμηλό για να αναλυθεί. Ο τρίτος συμμετέχων δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI στην πρώτη επίσκεψη ανίχνευσης της ιαιμίας (Εβδομάδα 17) αλλά είχε τη μετάλλαξη R263K 112 και 117 ημέρες αργότερα. Παρότι ο φαινότυπος δεν ήταν δυνατόν να προσδιοριστεί 112 ημέρες αργότερα, ο φαινότυπος την ημέρα 117 έδειξε ότι αυτός ο ιός ήταν ευαίσθητος τόσο στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής= 2,32) όσο και στην ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=2,29). Ο τέταρτος συμμετέχων είχε τις μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI G140A και Q148R. Ο φαινότυπος έδειξε αντοχή στην καμποτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=13) αλλά ευαισθησία στη ντολουτεγκραβίρη (πολλαπλάσιο μεταβολής=2,09). Ο πέμπτος συμμετέχων δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI.
Εκτός από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις, ένας ακόμη συμμετέχων είχε λοίμωξη από τον HIV-1 κατά την ένταξη και δεν είχε μεταλλάξεις αντοχής σε INSTI εκείνη τη στιγμή. Ωστόσο, 60 ημέρες αργότερα, ανιχνεύτηκαν οι μεταλλάξεις αντοχής στους INSTI E138K και Q148K. Δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός του φαινοτύπου.
Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV. Ως αποτέλεσμα, μία από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις σε έναν συμμετέχοντα που έλαβε έγκαιρα ενέσεις καμποτεγκραβίρης προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη.
HPTN 084
Στην κύρια ανάλυση της μελέτης HPTN 084, παρατηρήθηκαν 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης και 36 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στο σκέλος του συνδυασμού TDF/FTC.
Στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης, εμφανίστηκαν 2 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της λήψης των ενέσεων. Ο ένας συμμετέχων έλαβε 3 ενέσεις καμποτεγκραβίρης καθυστερημένα ενώ και οι δύο δεν είχαν τηρήσει την από του στόματος αγωγή με καμποτεγκραβίρη.
Δύο παρεμπίπτουσες λοιμώξεις εμφανίστηκαν μετά την τελευταία δόση της από στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης. Και οι δύο συμμετέχοντες δεν είχαν τηρήσει την από στόματος αγωγή με καμποτεγκραβίρη. Η πρώτη επίσκεψη με θετικότητα στον HIV πραγματοποιήθηκε περίπου 11 εβδομάδες μετά την ένταξη για τον έναν συμμετέχοντα και 57 εβδομάδες μετά την ένταξη για τον άλλο.
Γονοτυπικός προσδιορισμός του HIV επιχειρήθηκε στην πρώτη επίσκεψη κατά την οποία το ιικό φορτίο του HIV ήταν > 500 αντίγραφα/mL (πρώτη επίσκεψη με ιαιμία). Τα αποτελέσματα του γονοτυπικού προσδιορισμού του HIV ήταν διαθέσιμα για 3 από τους 4 συμμετέχοντες στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης. Δεν ανιχνεύθηκαν μείζονες μεταλλάξεις αντοχής στους INSTI.
Τα αποτελέσματα του γονοτυπικού προσδιορισμού του HIV ήταν διαθέσιμα για 33 από τις
36 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC. Ένας συμμετέχων είχε μία μείζονα μετάλλαξη σε NRTI (M184V). Αυτός ο συμμετέχων είχε επίσης αντοχή σε NNRTI με τη μετάλλαξη K103N. Άλλοι εννέα συμμετέχοντες είχαν αντοχή σε NNRTI (7 είχαν τη μετάλλαξη K103N, μόνο ή μαζί με E138A ή P225H, 1 είχε τη μετάλλαξη K101E μόνο και 1 είχε τη μετάλλαξη E138K μόνο).
Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV-1. Ως αποτέλεσμα, 1 από τις 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 σε συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης για την PrEP έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες (1:1), διπλά τυφλές, πολυκεντρικές, δύο σκελών, ελεγχόμενες μελέτες,. Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης συγκρίθηκε με εκείνην της ημερήσιας από στόματος χορήγησης του συνδυασμού φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης (TDF)/εμτρισιταβίνης (FTC).
Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη καμποτεγκραβίρης ξεκίνησαν την εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης με ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης 30 mg και εικονικό φάρμακο κάθε ημέρα, για έως 5 εβδομάδες, ακολουθούμενη από ενδομυϊκή (IM) ένεση καμποτεγκραβίρης (εφάπαξ ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2 και κάθε 2 μήνες στη συνέχεια) μαζί με ένα δισκίο εικονικού φαρμάκου κάθε ημέρα. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη θεραπείας με TDF/FTC ξεκίνησαν από στόματος λήψη TDF 300 mg/FTC 200 mg και εικονικού φαρμάκου για έως 5 εβδομάδες, ακολουθούμενη από τη χορήγηση TDF 300 mg/FTC 200 mg την ημέρα από στόματος μαζί με ένεση
εικονικού φαρμάκου (IM) (3 mL, 20% ενέσιμο γαλάκτωμα λιπιδίων τους μήνες 1, 2 και κάθε 2 μήνες στη συνέχεια).
HPTN 083
Στην HPTN 083, μια μελέτη μη κατωτερότητας, 4.566 ταυτοφυλικοί (cisgender) άνδρες και διεμφυλικές (transgender) γυναίκες που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 και έλαβαν καμποτεγκραβίρη (n=2.281) ή TDF/FTC (n=2.285) ως τυφλοποιημένα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης έως την Εβδομάδα 153.
Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 26 έτη, το 12% ήταν διεμφυλικές γυναίκες, το 72% ήταν μη λευκοί, το 67% ήταν < 30 ετών και < 1% ήταν άνω των 60 ετών.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη από στόματος καμποτεγκραβίρης και ενέσεων καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με την από στόματος λήψη TDF/FTC (διορθωμένο για την πρόωρη διακοπή). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε την ανωτερότητα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τη θεραπεία με TDF/FTC με 66% μείωση του κινδύνου προσβολής από παρεμπίπτουσα λοίμωξη από τον HIV, αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,34 (0,18, 0,62). Ο περαιτέρω έλεγχος αποκάλυψε ότι μία από τις λοιμώξεις υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη ήταν προϋπάρχουσα, οδηγώντας έτσι σε 69% μείωση του κινδύνου παρεμπίπτουσας λοίμωξης σε σχέση με τη θεραπεία με TDF/FTC (βλ. Πίνακα 4).
Πίνακας 4 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Σύγκριση των ποσοστών των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης στη μελέτη HPTN 083 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Καμποτεγκραβίρη (N=2.278) | TDF/FTC (N=2.281) | Τιμή p για την ανωτερότητα | |
| Ανθρωποέτη | 3.211 | 3.193 | |
| Παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 (ποσοστό επίπτωσης ανά100 ανθρωποέτη) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,31 (0,16, 0,58) | p=0,0003 | |
1Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV. Ως αποτέλεσμα, μία από τις 13 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις υπό καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη. Η αρχική αναλογία κινδύνου (95% CI) από την κύρια ανάλυση είναι 0,34 (0,18, 0,62).
Τα ευρήματα από όλες τις αναλύσεις υποομάδων ήταν σε συμφωνία με τη συνολική προστατευτική επίδραση, με χαμηλότερο ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5 Ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 ανά υποομάδα στη μελέτη HPTN 083 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Υποομάδα | Καμποτεγκραβίρη, Επίπτωση ανά100 ανθρωποέτη | Καμποτεγκρα βίρη, ανθρωποέτη | TDF/FTCΕπίπτωση ανά 100 ανθρωποέτη | TDF/FTCανθρωποέτη | HR (95% CI) |
| Ηλικία | |||||
| < 30 ετών | 0,47 | 2.110 | 1,66 | 1.987 | 0,29 (0,15, 0,59) |
| ≥ 30 ετών | 0,18 | 1.101 | 0,50 | 1.206 | 0,39 (0,08, 1,84) |
| Φύλο | |||||
| MSM | 0,35 | 2.836 | 1,14 | 2.803 | 0,32 (0,16, 0,64) |
| TGW | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08, 1,56) |
| Φυλή (ΗΠΑ) | |||||
| Μαύροι | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09, 0,76) |
| Μη μαύροι | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00, 2,80) |
| Περιοχή | |||||
| ΗΠΑ | 0,26 | 1.528 | 1,33 | 1.504 | 0,21 (0,07, 0,60) |
| Λατινική Αμερική | 0,49 | 1.-020 | 1,09 | 1.011 | 0,47 (0,17, 1,35) |
| Ασία | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08, 1,82) |
| Αφρική | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06, 6,50) |
MSM = ταυτοφυλικοί άντρες που έχουν σεξουαλική επαφή με άντρες TGW = διεμφυλικές γυναίκες που έχουν σεξουαλική επαφή με άντρες HPTN 084
Στην HPTN 084, μια μελέτη ανωτερότητας, 3.224 ταυτοφυλικές γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 και έλαβαν καμποτεγκραβίρη (n=1.614) ή TDF/FTC (n=1.610) ως τυφλοποιημένα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης έως την Εβδομάδα 153.
Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των συμμετεχουσών ήταν 25 έτη, > 99% ήταν μη λευκές, > 99% ήταν ταυτοφυλικές γυναίκες και το 49% ήταν < 25 ετών, με μέγιστη ηλικία τα 45 έτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη από στόματος καμποτεγκραβίρης και ενέσεων καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με την από στόματος λήψη TDF/FTC (διορθωμένο για την πρόωρη διακοπή). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε την ανωτερότητα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τη θεραπεία με TDF/FTC με 88% μείωση του κινδύνου προσβολής από παρεμπίπτουσα λοίμωξη από τον HIV-1, αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,12 (0,05, 0,31). Ο περαιτέρω έλεγχος αποκάλυψε ότι 1 από τις λοιμώξεις υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη ήταν προϋπάρχουσα, οδηγώντας έτσι σε 90% μείωση του κινδύνου παρεμπίπτουσας λοίμωξης από τον HIV-1 σε σχέση με τη θεραπεία με TDF/FTC (βλ.
Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη HPTN 084: Σύγκριση των ποσοστών των παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Καμποτεγκραβίρη (N=1.613) | TDF/FTC (N=1610) | Τιμή p για την ανωτερότητα | |
| Ανθρωποέτη | 1.960 | 1.946 | |
| Παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 (ποσοστόεπίπτωσης ανά 100 ανθρωποέτη) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,10 (0,04, 0,27) | p< 0,0001 | |
1Μετά την κύρια ανάλυση, διεξήχθη εκτεταμένος αναδρομικός ιολογικός έλεγχος για τον καλύτερο προσδιορισμό του χρόνου μόλυνσης από τον HIV-1. Ως αποτέλεσμα, 1 από τις 4 παρεμπίπτουσες λοιμώξεις από τον HIV-1 σε συμμετέχοντες που έλαβαν καμποτεγκραβίρη προσδιορίστηκε ότι ήταν προϋπάρχουσα λοίμωξη. Η αρχική αναλογία κινδύνου διορθωμένη ως προς την πρόωρη διακοπή (95% CI) από την κύρια ανάλυση είναι 0,12 (0,05, 0,31).
Τα ευρήματα από τις εκ των προτέρων προγραμματισμένες αναλύσεις υποομάδων ήταν σε συμφωνία με τη συνολική προστατευτική επίδραση, με χαμηλότερο ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από HIV-1 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της καμποτεγκραβίρης σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού TDF/FTC (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7 Ποσοστό παρεμπιπτουσών λοιμώξεων από τον HIV-1 ανά υποομάδα στη μελέτη HPTN 084 (mITT, εκτεταμένος, αναδρομικός ιολογικός έλεγχος)| Υποομάδα | Καμποτεγκραβίρη, Επίπτωση ανά100 ανθρωποέτη | Καμποτεγκρ αβίρη, ανθρωποέτη | TDF/FTCΕπίπτωση ανά 100 ανθρωποέτη | TDF/FTCανθρωποέτη | HR (95% CI) |
| Ηλικία | |||||
| < 25 ετών | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03, 0,46) |
| ≥ 25 ετών | 0,09 | 1.093 | 1,46 | 1.093 | 0,09 (0,02, 0,49) |
| ΔΜΣ | |||||
| < 30 | 0,22 | 1.385 | 1,88 | 1.435 | 0,12 (0,04, 0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00, 0,93) |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τα δισκία Apretude σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών, στην πρόληψη της λοίμωξης από τον HIV-1.
Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με HIV- λοίμωξη και παρατηρείται η ίδια ADME σε όλους τους πληθυσμούς. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια. Στις μελέτες Φάσης I σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC, τη Cmax και την Ctau κυμάνθηκε από 26 έως 34% στις μελέτες σε υγιή άτομα. Η διακύμανση στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη διακύμανση από άτομο σε άτομο.
Πίνακας 8 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από του στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε ενήλικες| Φάση χορήγησης δόσης | Δοσολογικό σχήμα: | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο)1 | ||
| AUC(0-tau 2)(mcg•h/mL) | Cmax (mcg/mL) | Ctau (mcg/mL) | ||
| Εισαγωγική | 30 mg | 145 | 8,0 | 4,6 |
| φάση με | μία φορά την | (93,5, 224) | (5,3, 11,9) | (2,8, 7,5) |
| χορήγηση από | ημέρα | |||
| του στόματος3 | ||||
1 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες post-hoc εκτιμήσεις από μοντέλα πληθυσμιακής PK για άτομα σε μελέτες θεραπείας Φάσης III.
2 tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από του στόματος χορήγηση.
3 Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.
Απορρόφηση
Η καμποτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση, με διάμεσο Tmax 3 ώρες μετά τη δόση για το σκεύασμα των δισκίων. Με χορήγηση μία φορά την ημέρα, η φαρμακοκινητική σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται σε 7 ημέρες.
Η καμποτεγκραβίρη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης είναι ανεξάρτητη από το περιεχόμενο του γεύματος: τα γεύματα με υψηλή
περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0-∞) της καμποτεγκραβίρης κατά 14% και τη Cmax κατά 14% σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Αυτές οι αυξήσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί. Κατανομή
Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος φαινόμενος από στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα είναι 12,3 L. Στον άνθρωπο, η εκτίμηση του Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν 5,27 L και του Vp/F ήταν 2,43 L. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.
Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και στο αντρικό γεννητικό σύστημα, μετά από εφάπαξ IM ένεση 600 mg, όπως παρατηρήθηκε σε μία μελέτη με υγιείς συμμετέχοντες (n=15). Οι διάμεσες συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης την Ημέρα 3 (το πρώτο δείγμα ιστού για ανάλυση PK) ήταν 0,49 µg/mL στον τραχηλικό ιστό, 0,29 µg/mL στο τραχηλοκολπικό υγρό, 0,37 µg/mL στον κολπικό ιστό, 0,32 µg/mL στον ιστό από το ορθό και 0,69 µg/mL στο υγρό από το ορθό, που είναι πάνω από την in vitro PA-IC90.
In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, του OATP2B1, του OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).
Βιομετασχηματισμός
Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90% του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το 47% της συνολικής από στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν ή στην χολική απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολής στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολής του δωδεκαδακτύλου. Το 27% της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75% του απεκκρινόμενου με τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20% της συνολικής δόσης).
Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17,
P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.
Αποβολή
Η καμποτεγκραβίρη έχει μέση τελική ημίσεια ζωή 41 ώρες και φαινόμενη κάθαρση (CL/F) 0,21 L ανά ώρα.
Πολυμορφισμοί
Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιή άτομα και άτομα με HIV-λοίμωξη, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφάνισαν μέση αύξηση κατά 1,3 έως 1,5 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση σε
σύγκριση με τα άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.
Φυλή
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση τη φυλή.
Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του ΔΜΣ.
Έφηβοι
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων συμμετεχόντων με και των ενηλίκων συμμετεχόντων με λοίμωξη και χωρίς λοίμωξη από τον HIV-1 από το πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογής της δόσης για τους εφήβους με σωματικό βάρος ≥ 35 kg.
Πίνακας 9 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από του στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥ 35 kg)| Φάση χορήγησηςδόσης | Δοσολογικό σχήμα: | Γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Εισαγωγική | 30 mg | |||
| φάση με χορήγησηαπό του | μία φορά την ημέρα | 203(136,320) | 11(7,4,16,6) | 6,4(4,2,10,5) |
| στόματοςc | ||||
a Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (ΦΚ) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από μοντέλα Φκ πληθυσμού τόσο σε έναν πληθυσμό εφήβων (n=147) με HIV-1 λοίμωξη από τον και με σωματικό βάρος 35.2-98.5 kg και έναν μη μολυσμένο από τον ιό HIV πληθυσμό εφήβων (n=62) βάρους 39,9- 167 kg.
b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από του στόματος χορήγηση.
c Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.
Η φαρμακοκινητική και οι συστάσεις χορήγησης της καμποτεγκραβίρης σε παιδιατρικά άτομα ηλικίας κάτω των 12 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική και οι συνιστώμενες δόσεις της καμποτεγκραβίρης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή με βάρος μικρότερο από 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας > 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (τα οποία δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - APRETUDE 30MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464)
Άμυλο καρβοξυμεθυλικό νατριούχο Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη του δισκίου Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Λευκές φιάλες από HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, σφραγισμένες μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδεδυμένη με πολυαιθυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.