BENLYSTA PD.C.SO.IN 400MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BENLYSTA 400MG/VIAL
Το Benlysta ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω με ενεργό, θετικό για αυτοαντισώματα συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με υψηλό βαθμό ενεργότητας της νόσου (π.χ. θετικά αντι-dsDNA αντισώματα και χαμηλό συμπλήρωμα), παρά την κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Benlysta ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε συνδυασμό με βασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).
Η θεραπεία με Benlysta πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό, με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του ΣΕΛ. Η έγχυση του Benlysta θα πρέπει να γίνεται από έμπειρο επαγγελματία υγείας, εκπαιδευμένο στην έγχυση φαρμάκων.
Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις έγχυσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων. Συνιστάται οι ασθενείς να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης όψιμης έναρξης.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή υπερευαισθησίας και την πιθανότητα καθυστερημένης έναρξης ή επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό, μπορεί να χορηγηθεί πριν την έγχυση του Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με ΣΕΛ ή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Benlysta είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες. Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς.
Σε ασθενείς με ΣΕΛ, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Benlysta να εξετάζεται εάν δεν υπάρχει βελτίωση στον έλεγχο της νόσου μετά από 6 μήνες θεραπείας.
Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το Benlysta να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία εφόδου, ή μυκοφαινολάτη ή αζαθειοπρίνη για θεραπεία συντήρησης.
Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση
ΣΕΛ
Εάν κάποιος ασθενής με ΣΕΛ μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, η πρώτη υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγηθεί 1 έως 4 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρίτιδα του λύκου
Εάν κάποιος ασθενής με νεφρίτιδα του λύκου μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, συνιστάται η πρώτη δόση των 200 mg της υποδόριας ένεσης να χορηγηθεί 1 έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση. Αυτή η μετάβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε στιγμή αφότου ο ασθενής ολοκληρώσει τις πρώτες 2 ενδοφλέβιες δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 65 ετών είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Το Benlysta πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία.
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται, ωστόσο, προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Benlysta σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν θεωρείται πιθανό να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
ΣΕΛ
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Benlysta για παιδιά ηλικίας 5 ετών και άνω είναι 10 mg/kg
σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28 και σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων στη συνέχεια.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5
ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Νεφρίτιδα του λύκου
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών του λύκου δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση και πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί πριν τη χορήγησή του. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση, την αραίωση και τη φύλαξη του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Το Benlysta πρέπει να χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.
Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (bolus).
Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδύνεται ή και να διακόπτεται αν ο ασθενής εμφανίσει αντίδραση έγχυσης. Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εάν ο ασθενής εμφανίσει ανεπιθύμητη αντίδραση που μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.
Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες ομάδες ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών και δεν συνιστάται σε:
-
σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (βλέπε παράγραφο 5.1)
-
HIV
-
ιστορικό ή ενεργό ηπατίτιδα Β ή C
-
υπογαμμασφαιριναιμία (IgG < 400 mg/dL) ή ανεπάρκεια IgA (IgA < 10 mg/dL)
-
ιστορικό μεταμόσχευσης μείζονος οργάνου ή μεταμόσχευσης αιμοποιητικών/ βλαστοκυττάρων/μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης νεφρού.
Ταυτόχρονη χρήση με στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων
Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τη συγχορήγηση ριτουξιμάμπης με Benlysta σε ασθενείς με ΣΕΛ (βλέπε παράγραφο 5.1). Εάν το Benlysta συγχορηγηθεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων, απαιτείται προσοχή.
Αντιδράσεις έγχυσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας και σε αντιδράσεις έγχυσης, που μπορεί να είναι σοβαρές και θανατηφόρες. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Benlysta και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι μεγαλύτερος κατά τις δύο πρώτες εγχύσεις, ωστόσο, ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε χορηγούμενη έγχυση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρής υπερευαισθησίας, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.
Πριν την έγχυση του Benlysta, μπορεί να χορηγηθεί προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό. Δεν υπάρχει επαρκής γνώση που να τεκμηριώνει αν η προθεραπεία μειώνει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των αντιδράσεων έγχυσης.
Στις κλινικές μελέτες, σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας εμφάνισε περίπου το 0,9 % των ενηλίκων ασθενών, οι οποίες περιελάμβαναν αναφυλακτική αντίδραση, βραδυκαρδία, υπόταση, αγγειοοίδημα και δύσπνοια. Οι αντιδράσεις έγχυσης ήταν συχνότερες στη διάρκεια των δύο πρώτων εγχύσεων και έτειναν να μειώνονται κατά τις επόμενες εγχύσεις (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων.
Συνιστάται οι ασθενείς να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης όψιμης έναρξης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το γεγονός ότι είναι πιθανό να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κατά την ημέρα ή αρκετές ημέρες μετά την έγχυση, καθώς και για τα πιθανά σημεία και συμπτώματα και την πιθανότητα επανεμφάνισης. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα, εάν εμφανίσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.2).
Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου έχουν επίσης παρατηρηθεί και περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, μυαλγία, κεφαλαλγία και οίδημα προσώπου.
Λοιμώξεις
Ο μηχανισμός δράσης της μπελιμουμάμπης θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά με λύκο, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και τα μικρότερα παιδιά μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες του Benlysta και του εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, οι θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο πνευμονιοκοκκικός εμβολιασμός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Benlysta. Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργές σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών χρόνιων λοιμώξεων). Οι γιατροί πρέπει να επιδεικνύουν προσοχή και να αξιολογούν προσεκτικά αν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι γιατροί πρέπει να συνιστούν στους ασθενείς να
επικοινωνήσουν με τον πάροχο φροντίδας της υγείας τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα λοίμωξης. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Benlysta, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά το ενδεχόμενο διακοπής της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης. Ο κίνδυνος από τη χρήση του Benlysta σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση, δεν είναι γνωστός.
Κατάθλιψη και αυτοκτονία
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση, οι ψυχιατρικές διαταραχές (κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά συμπεριλαμβανομένων των αυτοκτονιών) έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta, (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι γιατροί πρέπει να αξιολογήσουν τον κίνδυνο κατάθλιψης και αυτοκτονίας λαμβάνοντας υπόψη το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς και την τρέχουσα ψυχιατρική κατάστασή του πριν από τη θεραπεία με το Benlysta και να συνεχίσουν να παρακολουθούν τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς (και τους φροντιστές όπου χρειάζεται) να επικοινωνούν με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με νέα ή επιδεινούμενα ψυχιατρικά συμπτώματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοια συμπτώματα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σχετιζόμενα με τη θεραπεία με Benlysta, τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των SJS και TEN και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, το Benlysta θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του Benlysta, η θεραπεία με Benlysta δεν πρέπει ποτέ ξανά να αρχίσει σε αυτόν τον ασθενή.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί με το Benlysta στη θεραπεία του ΣΕΛ. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά από τους ασθενείς (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιοδήποτε από αυτά τα νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα συμπτώματα ή σημεία και αν εμφανιστούν τέτοιου είδους συμπτώματα/σημεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογής κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για PML όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν υπάρχει υποψία PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η PML. Εάν επιβεβαιωθεί η PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να διακοπεί.
Ανοσοποίηση
Για διάστημα 30 ημερών πριν τη θεραπεία με Benlysta ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζώντων οργανισμών, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν εμβόλια ζώντων οργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta.
Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η μπελιμουμάμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στην ανοσοποίηση. Ωστόσο, σε μια μικρή μελέτη που αξιολόγησε την ανταπόκριση σε ένα 23-δύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, οι συνολικές ανοσολογικές αποκρίσεις στους διαφορετικούς οροτύπους ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν τυπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη στιγμή του εμβολιασμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με ανταπόκριση σε άλλα εμβόλια.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το Benlysta δεν επηρεάζει σημαντικά την ικανότητα διατήρησης προστατευτικής ανοσολογικής ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς που έχουν γίνει πριν τη χορήγηση του
Benlysta. Σε μία υπομελέτη βρέθηκε ότι, μία μικρή ομάδα ασθενών που είχε προηγουμένως λάβει αντιτετανικό, πνευμονιοκοκκικό ή αντιγριπικό εμβόλιο, διατηρούσε προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά τη θεραπεία με Benlysta.
Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές
Ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Συνιστάται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα εντός των τελευταίων 5 ετών δεν έχουν μελετηθεί, με εξαίρεση ασθενείς με βασικοκυτταρικό ή πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει αφαιρεθεί πλήρως ή αντιμετωπιστεί επαρκώς.
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, καθώς η κόνις για πυκνό διάλυμα του Benlysta αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση που περιέχει νάτριο, αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στους ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με έλεγχο στην περιεκτικότητα σε νάτριο (βλέπε παράγραφο 6.6).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo. Ο σχηματισμός κάποιων ενζύμων του CYP450 καταστέλλεται από τα αυξημένα επίπεδα ορισμένων κυτοκινών κατά τη χρόνια φλεγμονή. Δεν είναι γνωστό εάν η μπελιμουμάμπη θα μπορούσε να είναι ένας έμμεσος ρυθμιστής τέτοιων κυτοκινών. Ο κίνδυνος έμμεσης μείωσης της δραστικότητας του CYP από τη μπελιμουμάμπη δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της μπελιμουμάμπης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπευτικής παρακολούθησης για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υποστρώματα του CYP με μικρό θεραπευτικό δείκτη, όπου η δόση ρυθμίζεται εξατομικευμένα (π.χ. βαρφαρίνη).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Benlysta και για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Τα στοιχεία από τη χρήση του Benlysta σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Με εξαίρεση την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση, δηλαδή τη μείωση των Β κυττάρων, μελέτες σε πιθήκους δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε ότι αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το Benlysta δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το Benlysta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή αν απορροφάται συστηματικά μετά τη λήψη του. Ωστόσο, η μπελιμουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών πιθήκων που ελάμβαναν 150 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες.
Επειδή τα μητρικά αντισώματα (IgG) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συνιστάται η λήψη απόφασης για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή αν πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Benlysta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της μπελιμουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η επίδρασή της στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα, δεν έχει αξιολογηθεί επισήμως σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Με βάση τη φαρμακολογία της μπελιμουμάμπης, δεν αναμένεται επιβλαβής δράση σε τέτοιες δραστηριότητες. Συνιστάται η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Benlysta να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας των ασθενών να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κριτικές, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες
Η ασφάλεια της μπελιμουμάμπης σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει αξιολογηθεί σε τρεις προ-εγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης και μια επακόλουθη περιοχική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη υποδόριας χορήγησης και δύο μετεγκριτικές, ελεγχόμενές με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης. Η ασφάλεια σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης.
Τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα αντικατοπτρίζουν την έκθεση 674 ασθενών με ΣΕΛ από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες και 470 ασθενών από την επακόλουθη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στους οποίους το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους σε διάστημα 1 ώρας, κατά τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες για 52 εβδομάδες), καθώς και 556 ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta χορηγούμενο υποδορίως (200 mg μία φορά την εβδομάδα έως και 52 εβδομάδες). Τα δεδομένα ασφάλειας που παρουσιάζονται, περιλαμβάνουν και δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 52 για ορισμένους ασθενείς με ΣΕΛ. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν την πρόσθετη έκθεση 24 ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους για έως 104 εβδομάδες). Συμπεριλαμβάνονται, επίσης, δεδομένα από μετεγκριτικές αναφορές.
Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επιπλέον μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες συγχορηγούμενες θεραπείες για τον ΣΕΛ: κορτικοστεροειδή, ανοσορρυθμιστικά, ανθελονοσιακά, και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 84 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 87 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε συχνότερα (σε ≥ 5 % των ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία, και σε ποσοστό ≥ 1 % μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου) ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7 %, τόσο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 8 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (σε > 5 % των ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία) ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος και έρπης ζωστήρας. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Benlysta (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι:
Πολύ συχνές > 1/10
Συχνές ≥ 1/100 έως < 1/10
Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100
Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000
Μη γνωστής συχνότητας δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα που δίδεται είναι η υψηλότερη που παρατηρήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο μορφές.
| Κατηγορία συστήματος οργάνου | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις1 | Πολύ συχνές | Βακτηριακές λοιμώξεις π.χ. βρογχίτιδα, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος |
| Συχνές | Ιογενής γαστρεντερίτιδα, φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Λευκοπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας2 |
| Όχι συχνές | Αναφυλακτική αντίδραση | |
| Σπάνιες | Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Κατάθλιψη |
| Όχι συχνές | Αυτοκτονική συμπεριφορά, αυτοκτονικός ιδεασμός | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Ημικρανία |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Διάρροια, ναυτία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης3, κνίδωση, εξάνθημα |
| Όχι συχνές | Αγγειοίδημα | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση4 | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Άλγος στα άκρα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση2, πυρεξία |
1 Ανατρέξτε στην «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και στην παράγραφο 4.4
«Λοιμώξεις» για περισσότερες πληροφορίες.
2 Ο όρος «αντιδράσεις υπερευαισθησίας» καλύπτει ένα σύνολο όρων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και μπορεί να εκδηλωθεί με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως υπόταση, αγγειοοίδημα, κνίδωση ή άλλο εξάνθημα, κνησμός και δύσπνοια. Οι «συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση» καλύπτουν ένα σύνολο όρων και μπορούν να εκδηλωθούν με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως βραδυκαρδία, μυαλγία, κεφαλαλγία, εξάνθημα, κνίδωση, πυρεξία, υπόταση, υπέρταση, ζάλη και
αρθραλγία. Λόγω αλληλοεπικάλυψης σημείων και συμπτωμάτων, η διάκριση μεταξύ αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αντιδράσεων έγχυσης ή συστηματικών αντιδράσεων που σχετίζονταν με την ένεση δεν είναι δυνατή σε όλες τις περιπτώσεις.
3 Αναφέρεται μόνο στην υποδόρια μορφή.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω είναι συγκεντρωτικά από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλέβια δόση μόνο) και την κλινική μελέτη με υποδόρια χορήγηση. Οι «Λοιμώξεις» και οι «Ψυχιατρικές διαταραχές» περιλαμβάνουν επίσης δεδομένα από μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία: Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία γενικά παρατηρήθηκαν την ημέρα της χορήγησης, αλλά οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί, επίσης, να εμφανισθούν αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.
Η επίπτωση των αντιδράσεων έγχυσης και αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση που παρατηρήθηκε εντός 3 ημερών από την έγχυση ήταν 12 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 10 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, με 1,2 % και 0,3 %, αντίστοιχα, να απαιτεί μόνιμη διακοπή της θεραπείας.
Λοιμώξεις: Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων στις προ-εγκριτικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση ήταν 63 % στις δύο ομάδες που ελάμβανε Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 3 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε ποσοστό τουλάχιστον 1 % μεγαλύτερο από των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα και βακτηριακή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 5 % των ασθενών και των δύο ομάδων που ελάμβαναν Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις αντιπροσώπευαν το 0,4 % και το 0 % αυτών, αντίστοιχα.
Λοιμώξεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 0,7 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 1,5 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ορισμένες λοιμώξεις ήταν σοβαρές ή θανατηφόρες.
Για πληροφορίες σχετικά με λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ βλέπε παράγραφο για τον Παιδιατρικό πληθυσμό παρακάτω.
Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, οι ασθενείς λάμβαναν βασική κλασική θεραπεία (βλέπε
παράγραφο 5.1) και η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν 82 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με 76 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 13,8 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 17,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,9 %
(2/224) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σε μία τυχαιοποιημένη , διπλά τυφλή, διάρκειας 52 εβδομάδων, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας του ΣΕΛ (BEL115467), στην οποία αξιολογήθηκαν η θνητότητα και συγκεκριμένα ανεπιθύμητα συμβάντα σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,7 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ενδοφλεβίως) έναντι του 4,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν στο 0,45 % (9/2.002) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Benlysta έναντι του 0,15 % (3/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ η επίπτωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 0,50 % (10/2.002) έναντι του 0,40 % (8/2.001), αντίστοιχα. Οι περισσότερες θανατηφόρες λοιμώξεις παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της θεραπείας με το Benlysta.
Ψυχιατρικές διαταραχές: Στις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,2 % (8/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta
10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,4 % (3/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,6 % (4/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,3 % (2/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπήρχαν δύο αυτοκτονίες σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta (συμπεριλαμβανομένου ενός που έλαβε Benlysta σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους).
Σε μια μελέτη του ΣΕΛ μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,0 % (20/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,3 % (6/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,3 % (7/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε < 0,1 % (1/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρού αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς ή αυτοτραυματισμού χωρίς αυτοκτονική πρόθεση ήταν 0,7 % (15/2.002) σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 0,2 % (5/2.001) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκε αυτοκτονία σε καμία από τις δύο ομάδες.
Οι παραπάνω μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση δεν απέκλεισαν ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών.
Στην κλινική μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η οποία απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 0,2 % (1/556) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά γεγονότα ή αυτοκτονίες που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε καμία από τις δύο ομάδες.
Λευκοπενία: Η επίπτωση της λευκοπενίας που αναφέρθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ ως ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 3 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 2 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Οι παχύσαρκοι ασθενείς [Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 30 kg/m2] με ΣΕΛ που έλαβαν ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta, ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και συγκριτικά με τους ασθενείς φυσιολογικού
σωματικού βάρους (ΒΜΙ ≥ 18,5 έως ≤ 30 kg/m2). Από τις γαστρεντερικές αυτές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση και μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση.
Σε μία ανοικτή μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 25 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν υποδορίως χορηγούμενο Benlysta σε συγκρίσιμη έκθεση με τους ενήλικες (200 mg σε καθορισμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα με βάση το σωματικό βάρος), συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες, το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν υποδορίως χορηγούμενο Benlysta ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της μπελιμουμάμπης.
Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων, στην οποία 53 ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες, συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες,), δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 12 ετών και άνω (n = 43). Τα δεδομένα ασφαλείας σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών (n = 10) είναι περιορισμένα.
Λοιμώξεις
Ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 8/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 3/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 1/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 2/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 22/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 25/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 3/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτή φάση επέκτασης υπήρξε μια μοιραία λοίμωξη σε έναν ασθενή που έλαβε Benlysta ενδοφλεβίως.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με υπερδοσολογία του Benlysta. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν αντίστοιχες με αυτές που αναμένονται για τη μπελιμουμάμπη.
Δύο δόσεις έως και 20 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενες με διαφορά 21 ημερών με ενδοφλέβια έγχυση έχουν χορηγηθεί σε ανθρώπους, χωρίς αύξηση της επίπτωσης ή της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με τις δόσεις των 1, 4 ή 10 mg/kg σωματικού βάρους.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας από λάθος, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BENLYSTA 400MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04
Μηχανισμός δράσης
Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγέρτη των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Η μπελιμουμάμπη αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Η μπελιμουμάμπη δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, η μπελιμουμάμπη αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντιδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες.
Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μεταβολές σε βιολογικούς δείκτες παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές με την ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta. Σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ με υπεργαμμασφαιριναιμία, αποκατάσταση των επιπέδων IgG, παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 49 % και 20 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Από τους ασθενείς με ΣΕΛ με αντι-dsDNA αντισώματα, 16 % εκείνων που ελάμβαναν Benlysta αρνητικοποίησαν τα αντι-dsDNA, έναντι 7 % εκείνων που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, έως την Εβδομάδα 52.
Σε ασθενείς με ΣΕΛ με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση στα φυσιολογικά επίπεδα των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 38 % και 44 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε 17 % και 18 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, μετρήθηκαν μόνο τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης. Για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgA παρατηρήθηκε μείωση κατά 37 % την Εβδομάδα 52 (p = 0,0003), για τα
αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgG παρατηρήθηκε μείωση κατά 26 % την Εβδομάδα 52 (p = 0,0324) και για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgM παρατηρήθηκε μείωση κατά 25% (p = NS, 0,46).
Οι μεταβολές στα Β κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των naïve, των κυττάρων μνήμης, των ενεργοποιημένων Β κυττάρων και των πλασματοκυττάρων) και στα επίπεδα IgG που εμφανίζονται σε ασθενείς με ΣΕΛ κατά τη διάρκεια συνεχιζόμενης θεραπείας με ενδοφλέβια μπελιμουμάμπη, παρακολουθήθηκαν σε μία μακροχρόνια μη ελεγχόμενη μελέτη παράτασης. Μετά από επτάμιση έτη θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των 72 εβδομάδων της αρχικής μελέτης), μία σημαντική και σταθερή μείωση παρατηρήθηκε σε διάφορους υποπληθυσμούς Β κυττάρων, η οποία οδήγησε σε μέση μείωση κατά 87 % των naïve Β κυττάρων, 67 % των Β κυττάρων μνήμης, 99 % των ενεργοποιημένων Β κυττάρων και διάμεση μείωση 92 % των πλασματοκυττάρων μετά από περισσότερα από 7 έτη θεραπείας. Μετά από περίπου 7 έτη, παρατηρήθηκε διάμεση μείωση των επιπέδων IgG κατά 28 %, με 1,6 % των ασθενών να εμφανίζουν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dL. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η αναφερόμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρέμεινε σταθερή ή μειώθηκε.
Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, μετά από θεραπεία με Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως) ή εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων IgG στον ορό, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη πρωτεϊνουρία. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκαν μικρότερες αυξήσεις των επιπέδων της IgG στον ορό στην ομάδα του Benlysta όπως αναμενόταν με βάση τον γνωστό μηχανισμό της μπελιμουμάμπης. Την Εβδομάδα 104, η διάμεση ποσοστιαία αύξηση της IgG σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 17 % για το Benlysta και 37 % για το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις στα αυτο-αντισώματα, οι αυξήσεις στο συμπλήρωμα και οι μειώσεις στα κυκλοφορούνται συνολικά B κύτταρα και σε υποπληθυσμούς των B-κυττάρων που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με τις μελέτες του ΣΕΛ.
Σε μία μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 6 έως 17 ετών) η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα των ενηλίκων.
Ανοσογονικότητα
Η ευαισθησία της μεθόδου για τα αντισώματα εξουδετέρωσης και τα μη ειδικά αντισώματα κατά φαρμάκου (ADA), περιορίζεται από την παρουσία ενεργού φαρμάκου στα συλλεχθέντα δείγματα. Έτσι, η πραγματική εμφάνιση αντισωμάτων εξουδετέρωσης και μη ειδικών αντισωμάτων κατά φαρμάκου στον πληθυσμό της μελέτης, δεν είναι γνωστή. Στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ του ΣΕΛ σε ενήλικες, 4 από τους 563 (0,7 %) ασθενείς στην ομάδα των 10 mg/kg σωματικού βάρους και 27 από τους 559 (4,8 %) ασθενείς στην ομάδα του 1 mg/kg σωματικού βάρους βρέθηκαν θετικοί για σταθερή παρουσία αντισωμάτων κατά της μπελιμουμάμπης. Από τους σταθερά θετικούς ασθενείς στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του ΣΕΛ, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) και 1/4 (25 %) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg σωματικού βάρους και των 10 mg/kg σωματικού βάρους, αντίστοιχα, εμφάνισαν αντιδράσεις έγχυσης κάποια από τις ημέρες χορήγησης του φαρμάκου. Οι αντιδράσεις αυτές έγχυσης, ήταν όλες μη σοβαρές και ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Λίγοι ασθενείς με ADA ανέφεραν σοβαρές/βαριές AE. Τα ποσοστά αντιδράσεων έγχυσης στους σταθερά θετικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με τα ποσοστά στους ADA-αρνητικούς ασθενείς, τα οποία ήταν 75/552 (14 %), 78/523 (15 %) και 83/559 (15 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg σωματικού βάρους και των 10 mg/kg σωματικού βάρους, αντίστοιχα.
Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, στην οποία 224 ενήλικες ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg σωματικού βάρους Benlysta ενδοφλεβίως, δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης.
Σε μία μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ ηλικίας 6 έως 17 ετών (n = 53),
κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
ΣΕΛ
Ενδοφλέβια έγχυση σε ενήλικες
Η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου ενδοφλεβίως αξιολογήθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, σε 1.684 ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ,
σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR). Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment - Εθνική εκτίμηση για την ασφάλεια των οιστρογόνων στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - Δείκτης ενεργότητας νόσου στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο) ≥ 6 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) (τίτλος ANA ≥ 1:80 ή/και θετικά αντι-dsDNA [≥ 30 μονάδες/mL]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ, που περιελάμβανε τα εξής (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Οι δύο μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό, εκτός του ότι η BLISS-76 ήταν μία μελέτη 76 εβδομάδων, ενώ η BLISS-52 ήταν μία μελέτη 52 εβδομάδων. Και στις δύο μελέτες, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε στις 52 εβδομάδες.
Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου και ασθενείς με σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), αποκλείστηκαν.
Η BLISS-76 διεξήχθη κυρίως στη Βόρειο Αμερική και στη Δυτική Ευρώπη. Οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (76 %, > 7,5 mg/ημέρα 46 %), ανοσοκατασταλτικά (56 %) και ανθελονοσιακά (63 %).
Η BLISS-52 διεξήχθη στη Νότιο Αμερική, την Ανατολική. Ευρώπη, την Ασία και την Αυστραλία. Οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (96 %, > 7,5 mg/ημέρα 69
%), ανοσοκατασταλτικά (42 %) και ανθελονοσιακά (67 %).
Κατά την έναρξη, 52 % των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI ≥ 10), 59 % των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 60 % μυοσκελετικού, 16 % αιματολογική, 11
% νεφρική και 9 % αγγειακή συμμετοχή (BILAG A ή B κατά την έναρξη).
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη:
-
≥ 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και
-
όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και
-
όχι επιδείνωση (αύξηση κατά < 0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician’s Global Assessment -
Συνολική Εκτίμηση Ιατρού)
Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά τη βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς.
Πίνακας 1. Ποσοστό ανταπόκρισης την Eβδομάδα 52| Ανταπόκριση | BLISS-76 | BLISS-52 | BLISS-76 και BLISS-52συγκεντρωτικά | |||
| Εικονικό φάρμακο1(n = 275) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 273) | Εικονικό φάρμακο1(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 290) | Εικονικό φάρμακο1(n = 562) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 563) | |
| SLE responder | 33,8 % | 43,2 % | 43,6 % | 57,6 % | 38,8 % | 50,6 % |
| index (δείκτης | (p = 0,021) | (p = 0,0006) | ( p < 0,0001) | |||
| ανταπόκρισης | ||||||
| ΣΕΛ) | ||||||
| Παρατηρηθείσα | 9,4 % | 14,0 % | 11,8 % | |||
| διαφορά έναντι | ||||||
| εικονικού | ||||||
| φαρμάκου | ||||||
| Λόγος | 1,52 | 1,83 | 1,68 | |||
| πιθανοτήτων (95 | (1,07, 2,15) | (1,30, 2,59) | (1,32, 2,15) | |||
| % CI) έναντι | ||||||
| εικονικού | ||||||
| φαρμάκου | ||||||
| Συνιστώσες του SLE responder index (δείκτη ανταπόκρισης ΣΕΛ) | ||||||
| Ποσοστό | 35,6 % | 46,9 % | 46,0 % | 58,3 % | 40,9 % | 52,8 % |
| ασθενών με | (p = 0,006) | (p = 0,0024) | (p < 0,0001) | |||
| μείωση της | ||||||
| βαθμολογίας | ||||||
| SELENA- | ||||||
| SLEDAI ≥ 4 | ||||||
| Ποσοστό | 65,1 % | 69,2 % | 73,2 % | 81,4 % | 69,2 % | 75,5 % |
| ασθενών χωρίς | (p = 0,32) | (p = 0,018) | (p = 0,019) | |||
| επιδείνωση με | ||||||
| δείκτη τη | ||||||
| BILAG | ||||||
| Ποσοστό | 62,9 % | 69,2 % | 69,3 % | 79,7 % | 66,2 % | 74,6 % |
| ασθενών χωρίς | (p = 0,13) | (p = 0,0048) | (p = 0,0017) | |||
| επιδείνωση στην | ||||||
| PGA | ||||||
1 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλασική θεραπεία.
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών, το ποσοστό ασθενών που ελάμβαναν > 7,5 mg/ημέρα πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη και των οποίων η δόση κορτικοστεροειδών μειώθηκε κατά τουλάχιστον 25 % σε δόση ισοδύναμη με πρεδνιζόνη ≤ 7,5 mg/ημέρα κατά τις Εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 17,9 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 12,3 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (p = 0,0451).
Οι εξάρσεις του ΣΕΛ καθορίστηκαν μέσω του τροποποιημένου SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση ήταν μεγαλύτερος στη συγκεντρωτική ομάδα που έλαβε Benlysta, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (110 έναντι 84 ημερών, λόγος κινδύνου = 0,84, p = 0,012). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 15,6 % της ομάδας του Benlysta, έναντι 23,7 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας
= -8,1 %, λόγος κινδύνου = 0,64, p = 0,0011).
Το Benlysta, στη συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT - Fatigue. Η μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,70 έναντι 2,46, p = 0,0006).
Η μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε προκαθορισμένες υποομάδες, έδειξαν ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10, ή σε ασθενείς που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου ή σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος.
Η post-hoc ανάλυση προσδιόρισε τις υποομάδες με υψηλή ανταπόκριση, όπως είναι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη - βλέπε Πίνακα 2 για τα αποτελέσματα αυτού του παραδείγματος υποομάδας υψηλότερης ενεργότητας νόσου. Από τους ασθενείς αυτούς, 64,5 % είχαν βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10 κατά την έναρξη.
Πίνακας 2. Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη| Υποομάδα | Θετικά αντι-dsDNA ΚΑΙ χαμηλό συμπλήρωμα | |
| BLISS-76 και BLISS-52, συγκεντρωτικά δεδομένα | Εικονικό φάρμακο(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg(n = 305) |
| Ποσοστό ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 52 (%) | 31,7 | 51,5 (p < 0,0001) |
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 19,8 | |
| εικονικού φαρμάκου (%) | ||
| Ποσοστό ανταπόκρισης SRI (εξαιρουμένων των | 28,9 | 46,2 (p < 0,0001) |
| μεταβολών στο συμπλήρωμα και στα αντι-dsDNA) | ||
| την Εβδομάδα 52 (%) | ||
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 17,3 | |
| εικονικού φαρμάκου (%) | ||
| Σοβαρές εξάρσεις σε διάστημα 52 εβδομάδων | ||
| Ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση (%) | 29,6 | 19,0 |
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 10,6 | |
| εικονικού φαρμάκου (%) | ||
| Χρόνος έως την εμφάνιση σοβαρής έξαρσης [λόγος | 0,61 (0,44, 0,85) | |
| κινδύνου (95% CI)] | (p = 0,0038) | |
| Μείωση πρεδνιζόνης κατά ≥ 25 % από την έναρξη | (n = 173) | (n = 195) |
| σε ≤ 7,5 mg/ημέρα στη διάρκεια των εβδομάδων 40 | 12,1 | 18,5 (p = 0,0964) |
| έως 521 (%) | ||
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 6,3 | |
| εικονικού φαρμάκου (%) | ||
| Βελτίωση της βαθμολογίας FACIT-fatigue την | 1,99 | 4,21 (p = 0,0048) |
| Εβδομάδα 52, σε σχέση με την έναρξη (μέση τιμή) | ||
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 2,21 | |
| εικονικού φαρμάκου (μέση διαφορά) | ||
| Μελέτη BLISS-76 μόνο | Εικονικό φάρμακο(n = 131) | Benlysta 10 mg/kg(n = 134) |
| Ποσοστό ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 76 (%) | 27,5 | 39,6 (p = 0,0160) |
| Παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας έναντι | 12,1 | |
| εικονικού φαρμάκου (%) | ||
1 Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη > 7,5 mg/ημέρα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta σε συνδυασμό με έναν μόνο κύκλο ριτουξιμάμπης έχουν μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ 104 εβδομάδων (BLISS-BELIEVE). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ατόμων με έλεγχο
της νόσου που ορίστηκε ως βαθμολογία SLEDAI-2K ≤ 2, που επιτεύχθηκε χωρίς ανοσοκατασταλτικά και με κορτικοστεροειδή σε ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης ≤ 5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 52. Αυτό επιτεύχθηκε στο 19,4 % (n = 28/144) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και στο 16,7 % (n = 12/72) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανοτήτων 1,27, 95 % CI: 0,60, 2,71, ρ = 0,5342). Σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (91,7 % έναντι 87,5 %), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (22,2 % έναντι 13,9 %) και σοβαρών λοιμώξεων (9,0 % έναντι 2,8 %) συγκριτικά με το Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο.
Νεφρίτιδα του λύκου
Στις μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, που περιγράφονται παραπάνω, οι ασθενείς που είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου αποκλείστηκαν. Ωστόσο, το 11 % των ασθενών είχαν νεφρική συμμετοχή στην έναρξη της μελέτης (με βάση αξιολόγηση A ή B κατά BILAG). Διενεργήθηκε η ακόλουθη μελέτη για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας τις Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III διάρκειας 104 εβδομάδων (BEL114054) σε 448 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου. Οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR, αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρίτιδα του
λύκου κατηγορίας III, IV και/ή V και ενεργό νεφρική νόσο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση που έχρηζε κλασικής θεραπείας. Η κλασική θεραπεία περιλάμβανε κορτικοστεροειδή, 0 έως 3 ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (500 έως 1000 mg ανά χορήγηση), ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη από το στόμα 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα με συνολική ημερήσια δόση ≤ 60 mg/ημέρα και μειούμενη στα ≤ 10 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24, με:
-
μυκοφαινολική μοφετίλη 1 με 3 g/ημέρα από το στόμα ή μυκοφαινολικό νάτριο 720 έως
2160 mg/ημέρα από το στόμα για θεραπεία εφόδου και συντήρησης, ή
-
ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 500 mg, κάθε 2 εβδομάδες για 6 εγχύσεις για θεραπεία εφόδου ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη από το στόμα με δόση στόχου 2 mg/kg/ημέρα για θεραπεία συντήρησης.
Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην Ασία, τη Βόρεια Αμερική, τη Νότια Αμερική και την Ευρώπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (88 %) ήταν γυναίκες.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Νεφρική Ανταπόκριση Κύριας Αποτελεσματικότητας (Primary Efficacy Renal Response, PERR) την Εβδομάδα 104, η οποία ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 20
% από την τιμή προ της έξαρσης.
Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα εξής:
-
Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR) που ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: uPCR < 500 mg/g
(56,8 mg/mmol) και eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 10 % από την τιμή προ της έξαρσης.
-
PERR την Εβδομάδα 52.
-
Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου (ως σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ορίστηκε το πρώτο συμβάν νεφροπάθειας τελικού σταδίου, ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [ορίστηκε ως αυξημένη πρωτεϊνουρία και/ή νεφρική δυσλειτουργία] ή η λήψη απαγορευμένης θεραπείας σχετιζόμενης με νεφροπάθεια).
Για τα καταληκτικά σημεία PERR και CRR, η θεραπεία με στεροειδή έπρεπε να μειωθεί σε ≤ 10 mg/ημέρα από την Εβδομάδα 24 προκειμένου οι ασθενείς να θεωρηθούν ανταποκριθέντες στη θεραπεία. Για αυτά τα
καταληκτικά σημεία, οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία, έλαβαν απαγορευμένη θεραπεία ή αποσύρθηκαν πρόωρα από τη μελέτη θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PERR την Εβδομάδα 104 ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επίσης επέδειξαν σημαντική βελτίωση με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκο| Καταληκτικό σημεία αποτελεσματικότητας | Εικονικό φάρμακο(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | Παρατηρηθείσα διαφορά έναντι του εικονικούφαρμάκου | Λόγος πιθανοτήτων/αναλογίακινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου(95 % CI) | ΤιμήP |
| PERR την Εβδομάδα 1041 Ανταποκριθέντες | 32,3 % | 43,0 % | 10,8 % | OR 1,55(1,04, 2,32) | 0,0311 |
| Συνιστώσες της PERR | |||||
| Λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων ≤ 700 mg/g(79,5 mg/mmol) | 33,6 % | 44,4 % | 10,8 % | OR 1,54(1,04, 2,29). | 0,0320 |
| eGFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 ή χωρίς μείωση του eGFR > 20 % από τηντιμή προ της έξαρσης | 50,2 % | 57,4 % | 7,2 % | OR 1,32(0,90, 1,94). | 0,1599 |
| Χωρίς αποτυχία της θεραπείας³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03, 2,63). | 0,0364 |
| CRR την Εβδομάδα 1041Ανταποκριθέντες | 19,7 % | 30,0 % | 10,3 % | OR 1,74(1,11, 2,74). | 0,0167 |
| Συνιστώσες της CRR | |||||
| Λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων < 500 mg/g(56,8 mg/mmol) | 28,7 % | 39,5 % | 10,8 % | OR 1,58(1,05, 2,38). | 0,0268 |
| eGFR≥ 90 mL/min/1,73 m2 ή χωρίς μείωση του eGFR > 10 % από τηντιμή προ της έξαρσης | 39,9 % | 46,6 % | 6,7 % | OR 1,33(0,90, 1,96). | 0,1539 |
| Χωρίς αποτυχία της θεραπείας³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03, 2,63). | 0,0364 |
| PERR την Εβδομάδα 521 Ανταποκριθέντες | 35,4 % | 46,6 % | 11,2 % | OR 1,59(1,06, 2,38). | 0,0245 |
| Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου1Ποσοστό ασθενών με | 28,3 % | 15,7 % | - | HR 0,51 | |
| Καταληκτικό σημεία αποτελεσματικότητας | Εικονικό φάρμακο(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | Παρατηρηθείσα διαφορά έναντιτου εικονικού φαρμάκου | Λόγος πιθανοτήτων/αναλογίακινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου(95 % CI) | ΤιμήP |
| συμβάν2Χρόνος έως το συμβάν [Αναλογία Κινδύνου (95% CI)] | - | (0,34, 0,77). | 0,0014 |
1 PERR την Εβδομάδα 104 ήταν η κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας. Στον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο συμπεριλήφθηκαν η CRR την Εβδομάδα 104, η PERR την Εβδομάδα 52 και ο χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου.
2 Κατά τον αποκλεισμό των θανάτων από την ανάλυση (1 για το Benlysta, 2 για το εικονικό φάρμακο), το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ήταν 15,2 % για το Benlysta, σε σύγκριση με 27,4 % για το εικονικό φάρμακο (HR = 0,51, 95 % CI: 0,34, 0,78).
³ Αποτυχία θεραπείας: Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φαρμακευτική αγωγή που απαγορευόταν από το πρωτόκολλο.
Ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν PERR ξεκινώντας από την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά μεταξύ των θεραπείων διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 12, ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν CRR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η αριθμητική διαφορά διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104 (Εικόνα 1).
Εικόνα 1. Ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου ανά επίσκεψηΝεφρική ανταπόκριση κύριας αποτελεσματικότητας (PERR)
Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223)
Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)
Ανταποκριθέντες (%) +/- SE
Χρόνος (εβδομάδες)
Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR)
Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223)
Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)
Ανταποκριθέντες (%) +/- SE
Χρόνος (εβδομάδες)
Σε περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων, εξετάστηκαν βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (PERR και CRR) με βάση το σχήμα εφόδου (μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη) και την κατηγορία βιοψίας (Κατηγορία III ή IV, Κατηγορία III + V ή Κατηγορία IV + V ή κατηγορία V) (Εικόνα 2).
Εικόνα 2. Λόγος πιθανοτήτων των PERR και CRR την Εβδομάδα 104 σε όλες τις υποομάδεςΗλικία και φυλή
Ηλικία
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΕΛ ≥ 65 ετών που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως ή υποδόρια σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (62 ασθενείς για
αποτελεσματικότητα και 219 για ασφάλεια) δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.
Μαύροι ασθενείς
Το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε μαύρους ασθενείς με ΣΕΛ σε μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 52 εβδομάδων μελέτη φάσης III / IV (EMBRACE). Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 448 ασθενείς. Η αναλογία μαύρων ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI-S2K ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, σύμφωνα με τα αποτελέσματα από άλλες μελέτες σε μαύρους ασθενείς με υψηλή δραστικότητα νόσου (χαμηλό συμπλήρωμα και θετικό
anti-dsDNA κατά την έναρξη, n = 141), η ανταπόκριση SRI-S2K ήταν 45,1 % για το Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους συγκριτικά με 24,0 % για το εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανότητας 3,00, 95 % CI: 1,35, 6,68).
Παιδιατρικός πληθυσμός
ΣΕΛ
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (PLUTO) σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίζεται ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 6 και θετικά αυτοαντισώματα στην προκαταρκτική αξιολόγηση, όπως περιγράφεται στις μελέτες των ενηλίκων. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία) και τα κριτήρια ένταξης ήταν παρόμοια με τις μελέτες των ενηλίκων. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, σοβαρό ενεργό λύκο του ΚΝΣ, πρωτογενή ανοσοανεπάρκεια, έλλειψη IgA ή οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις που απαιτούν θεραπεία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 15 έτη (εύρος 6 έως 17 έτη). Στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών (n = 13) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 13 και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 79) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 20. Η πλειονότητα (94,6 %) των ασθενών ήταν θήλεις. Η μελέτη δεν είχε ισχύ για τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε στατιστικών συγκρίσεων και όλα τα δεδομένα είναι περιγραφικά.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (SLE Responder Index, SRI) την Εβδομάδα 52 όπως περιγράφεται στις μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης των ενηλίκων. Υπήρχε μία υψηλότερη αναλογία παιδιατρικών ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση για τις επιμέρους συνιστώσες του καταληκτικού σημείου ήταν σε συμφωνία με εκείνη του SRI (Πίνακας 4).
Πίνακας 4. Ποσοστό ανταπόκρισης του παιδιατρικού πληθυσμού την Εβδομάδα 52| Ανταπόκριση1 | Εικονικό φάρμακο (n = 40) | Benlysta 10 mg/kg(n = 53) |
| Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (%) | 43,6 | 52,8 |
| (17/39) | (28/53) | |
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI) έναντι εικονικού φαρμάκου | 1,49 (0,64, 3,46) | |
| Συνιστώσες του Δείκτη Ανταπόκρισης ΣΕΛ | ||
| Ποσοστό ασθενών με μείωση της βαθμολογίας | 43,6 | 54,7 |
| SELENA-SLEDAI ≥ 4 (%) | (17/39) | (29/53) |
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI) έναντι εικονικού φαρμάκου | 1,62 (0,69, 3,78) | |
| Ποσοστό ασθενών χωρίς επιδείνωση με τον δείκτη BILAG (%) | 61,5 | 73,6 |
| (24/39) | (39/53) | |
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI) έναντι εικονικού φαρμάκου | 1,96 (0,77, 4,97) | |
| Ποσοστό ασθενών χωρίς επιδείνωση στην PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI) έναντι εικονικού φαρμάκου | 1,70 (0,66, 4,39) |
1 Αποκλείστηκε από την ανάλυση οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο).
Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση, η διάμεση ημέρα της μελέτης της πρώτης σοβαρής έξαρσης ήταν η Ημέρα 150 στην ομάδα Benlysta και η Ημέρα 113 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 17,0 % της ομάδας του Benlysta συγκριτικά με το 35,0 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, σε μία διάρκεια παρατήρησης 52 εβδομάδων (παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας
= 18,0 %, λόγος κινδύνου = 0,36, 95 % CI: 0,15, 0,86). Αυτό ήταν σε συμφωνία με τα ευρήματα από τις κλινικές μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης σε ενήλικες.
Χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης του Νεανικού ΣΕΛ του Διεθνούς Οργανισμού Μελετών Παιδιατρικής Ρευματολογίας (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)/Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR), μία υψηλότερη αναλογία παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν Benlysta παρουσίασαν βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).
Πίνακας 5. Ποσοστό ανταπόκρισης κατά PRINTO/ACR την Εβδομάδα 52| Αναλογία ασθενών με τουλάχιστον 50 % βελτίωση σε οποιεσδήποτε 2 από τις 5 συνιστώσες1, και όχι για πάνω από μία από τις υπόλοιπες συνιστώσες με επιδείνωση άνω του 30 % | Αναλογία ασθενών με τουλάχιστον 30 % βελτίωση σε οποιεσδήποτε 3 από τις 5 συνιστώσες1, και όχι για πάνω από μία από τις υπόλοιπες συνιστώσες με επιδείνωση άνω του 30 % | |||
| Εικονικό φάρμακοn = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | Εικονικό φάρμακοn = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | |
| Ανταπόκριση, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Παρατηρηθείσα διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου | 25,38 | 25,33 | ||
| Λόγος πιθανοτήτων (95 % CI)έναντι του εικονικού φαρμάκου | 2,74(1,15, 6,54) | 2,92(1,19, 7,17) | ||
1 Οι πέντε συνιστώσες του PRINTO/ACR ήταν η εκατοστιαία μεταβολή την Εβδομάδα 52 στα εξής: Γενική Αξιολόγηση από τον Γονέα (Parent GA), PGA, βαθμολογία SELENA-SLEDAI, πρωτεϊνουρία 24-ώρου και βαθμολογία πεδίου σωματικής λειτουργικότητας στη Γενική Βασική Κλίμακα του Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής (PedsQL GC).
Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενδοφλέβιας χορήγησης, βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού για τους 563 ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ.
Απορρόφηση
Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού παρατηρήθηκαν γενικώς κατά το πέρας της έγχυσης ή λίγο μετά. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού ήταν 313 µg/mL (εύρος: 173-573 µg/mL), βάσει προσομοίωσης του προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου με χρήση των τιμών τυπικών παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Κατανομή
Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου
5 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός
Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί.
Αποβολή
Οι συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού μειώθηκαν με διεκθετικό τρόπο, με ημίσεια ζωή κατανομής 1,75 ημέρες και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 19,4 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 215 mL/ημέρα (εύρος: 69-622 mL/ημέρα).
Μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου
Διεξήχθη μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 224 ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως (Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε
28 ημέρες για έως 104 εβδομάδες). Σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, λόγω ενεργότητας της νεφρικής νόσου, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης ήταν αρχικά υψηλότερη σε σύγκριση με την κάθαρση που παρατηρήθηκε στις μελέτες του ΣΕΛ. Ωστόσο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας και καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης και η έκθεση στην μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι βασίζονται σε επιμέρους εκτιμήσεις παραμέτρων από μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 53 ασθενών από μία μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28, και στη συνέχεια σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων, η έκθεση στη μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοια ανάμεσα σε παιδιατρικούς και ενήλικες συμμετέχοντες με ΣΕΛ. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές των Cmax, Cmin και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 305 µg/mL, 42 µg/mL και 2.569 ημέρεςµg/mL στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών, και 317 µg/mL, 52 µg/mL και 3.126 ημέρεςµg/mL στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 43).
Ηλικιωμένοι: Το Benlysta έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με ΣΕΛ των μελετών με ενδοφλέβια θεραπεία, η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.
Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. Κατά την κλινική ανάπτυξη, το Benlysta μελετήθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία (261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 και < 60 mL/min, 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 και < 30 mL/min). Η μείωση της συστηματικής κάθαρσης, όπως εκτιμήθηκε με μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού για ασθενείς με τιμές που αντιστοιχούσαν στις μέσες τιμές κάθε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας, συγκριτικά με ασθενείς με μέση τιμή κάθαρσης κρεατινίνης στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής (79,9 mL/min), ήταν 1,4 % για την ήπια (75 mL/min), 11,7 % για τη μέτρια
(45 mL/min) και 24,0 % για τη σοβαρή (22,5 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία. Αν και η πρωτεϊνουρία
(≥ 2 g/ημέρα) αύξησε την κάθαρση μπελιμουμάμπης και η μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης μείωσε την κάθαρση μπελιμουμάμπης, οι επιδράσεις αυτές βρίσκονταν μέσα στο αναμενόμενο εύρος μεταβλητότητας. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης.
Σωματικό βάρος/Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ)
Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία της μπελιμουμάμπης οδηγεί σε μειωμένη έκθεση σε ελλιποβαρείς ασθενείς (ΒΜΙ < 18,5) και σε αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς (ΒΜΙ ≥ 30). Οι εξαρτώμενες από τον ΒΜΙ μεταβολές στην έκθεση, δεν οδήγησαν σε αντίστοιχες μεταβολές στην αποτελεσματικότητα. Η αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς που ελάμβαναν μπελιμουμάμπη σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους, δεν οδήγησε σε συνολική αύξηση της συχνότητας των ΑΕ ή των σοβαρών ΑΕ σε σύγκριση με παχύσαρκα άτομα που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, στους παχύσαρκους ασθενείς παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας. Από αυτές τις γαστρεντερικές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ελλιποβαρείς ή παχύσαρκους ασθενείς.
Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση
ΣΕΛ
Ασθενείς με ΣΕΛ που μετέβησαν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως χρησιμοποιώντας ένα διάστημα μετάβασης 1 έως 4 εβδομάδων, είχαν συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό κατά την πρώτη τους υποδόρια δόση κοντά στην τελική τους υποδόρια κατώτερη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (βλέπε παράγραφο 4.2). Βάσει προσομοίωσης παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού, οι μέσες συγκεντρώσεις 200 mg μπελιμουμάμπης υποδορίως κάθε εβδομάδα (σε ενήλικες ασθενείς και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και ≥ 50 kg) , κάθε 10 μέρες (σε παδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 30 έως < 50 kg) ή κάθε 2 εβδομάδες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 15 έως < 30 kg) σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιες με εκείνες των 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.
Νεφρίτιδα του λύκου
Μία έως 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 2 ενδοφλεβίων δόσεων, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που μεταβαίνουν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως, προβλέπεται να έχουν μέσες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 4 εβδομάδες, με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BENLYSTA 400MG/VIAL
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E 330) Κιτρικό νάτριο (E 331) Σακχαρόζη
Πολυσορβικό 80 (E 433)
Το Benlysta δεν είναι συμβατό με 5 % γλυκόζη.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένα φιαλίδια
5 χρόνια.
Ανασυσταθέν διάλυμα
Μετά την ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα, το ανασυσταθέν διάλυμα, αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, πρέπει να προστατεύεται από άμεση έκθεση στο ηλιακό φως και να αποθηκεύεται στην ψύξη σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C.
Ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση
Το διάλυμα του Benlysta που έχει αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικό διάλυμα Ringer προς έγχυση μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C ή σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C).
Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (5 mL), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 120 mg κόνεως.
Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο
Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (20 mL), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 400 mg κόνεως.
Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο
και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία του 120 mg διαλύματος προς έγχυση
Ανασύσταση
Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C) για 10-15 λεπτά.
Συνιστάται η χρήση βελόνας 21-25 gauge κατά τη διάτρηση του πώματος του φιαλιδίου για την ανασύσταση
και την αραίωση.
Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 120 mg μιας χρήσης γίνεται με 1,5 mL ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/mL.
Η ροή του ύδατος για ενέσιμα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C – 25 °C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά.
Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως.
Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά.
Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές.
Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 1,5 mL (που αντιστοιχεί σε 120 mg
μπελιμουμάμπης).
Αραίωση
Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση. Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από ή ίσο των 40 kg, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σάκοι έγχυσης με 100 mL αυτών των διαλυτών υπό την προϋπόθεση ότι η προκύπτουσα συγκέντρωση της μπελιμουμάμπης στον σάκο έγχυσης δεν υπερβαίνει τα 4 mg/mL.
Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5 % είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.
Από ένα σάκο έγχυσης 250 mL (ή 100 mL) ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται.
Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα.
Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.
Προετοιμασία του 400 mg διαλύματος προς έγχυση
Ανασύσταση
Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες.
Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C) για 10 έως 15 λεπτά.
Συνιστάται η χρήση βελόνας 21-25 gauge κατά τη διάτρηση του πώματος του φιαλιδίου για την ανασύσταση και την αραίωση.
Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 400 mg εφάπαξ χρήσης γίνεται με 4.8 mL ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/mL.
Η ροή του ύδατος για ενέσιμα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά.
Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως.
Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά.
Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές.
Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 5 mL (που αντιστοιχεί σε 400 mg
μπελιμουμάμπης).
Αραίωση
Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση.
Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5 % είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.
Από ένα σάκο έγχυσης 250 mL ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται.
Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα.
Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.
Τρόπος χορήγησης
Το Benlysta χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.
Το Benlysta δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες. Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη φυσικής ή βιοχημικής συμβατότητας για την αξιολόγηση της συγχορήγησης του Benlysta με άλλους παράγοντες.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Benlysta και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυολεφίνης.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.