DELSTRIGO F.C.TAB (100+300+245)MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιιικά φάρμακα για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J05AR24

Μηχανισμός δράσης

Doravirine

Το doravirine είναι ένας πυριδινόνος αναστολέας της μη-νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 και αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού HIV-1 μέσω μη-ανταγωνιστικής αναστολής της HIV-1 ανάστροφης μεταγραφάσης (RT). Το doravirine δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, ß, και την μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Λαμιβουδίνη

Η λαμιβουδίνη είναι ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο. Ενδοκυτταρικά, η λαμιβουδίνη φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη του τριφωσφορικού του 5, την τριφωσφορική λαμιβουδίνη (3TC TP). Ο κύριος τρόπος δράσης του 3TC-TP είναι η αναστολή της RT μέσω τερματισμού της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση του νουκλεοσιδικού αναλόγου.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης είναι ένας άκυκλος νουκλεοζίτης φωσφονικός διεστέρας αναλογικός της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης απαιτεί αρχική υδρόλυση διεστέρα για μετατροπή της σε τενοφοβίρη και επακόλουθες φωσφορυλιώσεις από κυτταρικά ένζυμα για τον σχηματισμό διφωσφορικής τενοφοβίρης. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει τη δραστικότητα της HIV-1 RT με ανταγωνισμό δέσμευσης στο φυσικό υπόστρωμα της τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης 5´ καθώς και με τερματισμό της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση στο DNA. H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης είναι ένας ασθενής αναστολέας των θηλαστικών DNA πολυµερασών α, β και της µιτοχονδριακής DNA πολυµεράσης γ.

Αντιιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Doravirine

Το ^doravirine παρουσίασε μια τιμη ^EC50 του 12^{.0±4.4 nM} έναντι εργαστηριακών ιικών στελεχών άγριου τύπου του HIV-1 όταν εξετάσθηκαν με την παρουσία 100 % ανθρώπινου ορού χρησιμοποιώντας MT4-GFP κύτταρα δείκτες. Το doravirine εµφάνίσε αντιιϊκή δραστηριότητα έναντι ευρέως φάσµατος πρωτογενών αποµονωθέντων στελεχών (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) µε τιµές ^EC50 να κυµαίνονται από ^{1.2 nM} εως 10.0 ^nM. Η αντιιική δράση του ^doravirine δεν ήταν ανταγωνιστική όταν συνδυάστηκε με λαμιβουδίνη και δισοπροξίλη της τενοφοβίρης.

Λαμιβουδίνη

Η αντιιική δράση της λαμιβουδίνης έναντι του HIV-1 αξιολογήθηκε σε έναν αριθμό κυτταρικών γραμμών που περιλάμβαναν μονοκύτταρα και μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) χρησιμοποιώντας πρότυπους προσδιορισμούς ευαισθησίας. Οι τιμές ^EC50 ήταν στο εύρος από ^0.003 έως ¹⁵ microM (1 microM = 0,23 μικρογραμμάρια ανά mL)^. Οι διάμεσες ^EC50 τιμές της λαμιβουδίνης ήταν 60 nM (εύρος: 20 έως 70 nM), 35 nM (εύρος: 30 έως 40 nM), 30 nM (εύρος: 20 έως 90 nM),

20 nM (εύρος: 3 έως 40 nM) , 30 nM (εύρος: 1 έως 60 nM), 30 nM (εύρος: 20 έως 70 nM), 30 nM

(εύρος: 3 έως 70 nM) και 30 nM (εύρος: 20 έως 90 nM) κατά των HIV-1 κλάδων AG και της ομάδας Ο (n = 3 εκτός n = 2 για τον κλάδο B), αντίστοιχα. Η ριμπαβιρίνη (50 μM) που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό HCV μείωσε την αντιιική HIV-1 δράση της λαμιβουδίνης κατά 3,5 φορές στα κύτταρα ΜΤ-4.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Η αντιιική δράση της τενοφοβίρης, έναντι εργαστηριακών και κλινικών απομονωμένων στελεχών του HIV-1, αξιολογήθηκε σε Τ λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, πρωτεύοντα ^{μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Οι τιμέςEC}50^{για της} τενοφοβίρη ήταν στο εύρος από 0,04 σε 8,5 microM. Η τενοφοβίρη παρουσίασε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι των HIV-1 κλάδων Α, Β, C, D, Ε, F, G και Ο (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,5 σε 2,2 microM).

Αντοχή

Σε καλλιέργεια Kυττάρων Doravirine

Στελέχη ανθεκτικά στο doravirine επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από άγριο τύπο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι προκληθείσες υποκαταστάσεις αμινοξέων της RT που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L και Y318F. Οι

υποκαταστάσεις V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L και Y318F επέφεραν μείωσεις στην ευαισθησία στο doravirine κατά 3,4 έως 70 φορές. Η Y318F σε συνδυασμό με την V106A, V106M, V108I ή F227C επέφερε μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine από ότι η Y318F μόνο, η οποία επέφερε μία μείωση στην ευαισθησία στο doravirine κατά 10 φορές. Οι συχνες NNRTI-ανθεκτικές μεταλλάξεις (K103N, Y181C) δεν επιλέχθηκαν στην in vitro μελέτη.

V106A (αποδίδοντας μια αλλαγή περιπου στο 19) εμφανίστηκε ως μια αρχική υποκατάσταση στον υπότυπο ιού B, και V106A ή M στον υπότυπο A και C του ιού. Στη συνέχεια προέκυψαν υποκαταστάσεις των F227(L/C/V) ή L234I επιπροσθέτως με τις υποκαταστάσεις V106 (οι διπλές μεταλλάξεις οδήγησαν σε μια αλλαγή > 100).

Λαμιβουδίνη

Οι ανθεκτικές στην λαμιβουδίνη παραλλαγές του HIV-1 επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια και σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη. Η γονοτυπική ανάλυση έδειξε ότι η αντοχή οφειλόταν σε συγκεκριμένη υποκατάσταση αμινοξέων στην HIV-1 RT στο κωδικόνιο 184 αλλάζοντας τη μεθειονίνη σε είτε ισολευκίνη ή σε βαλίνη (Μ184V/Ι).

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Τα απομονωμένα στελέχη HIV-1 που επιλέχθηκαν από την τενοφοβίρη, εξέφρασαν μια υποκατάσταση K65R στην HIV-1 RT και έδειξαν μια μείωση 2-4 φορές στην ευαισθησία στην τενοφοβίρη. Επιπλέον, η υποκατάσταση του K70E στην HIV-1 RT που είχε επιλεγεί από την τενοφοβίρη είχε ως αποτέλεσμα να οδηγήσει σε μια μειωμένη, χαμηλού επιπέδου, ευαισθησία στην αβακαβίρη, την εμτρισιταβίνη, τη λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη.

Σε κλινικές δοκιμές

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Doravirine

Οι κλινικές μελέτες Φάσης 3, DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD, περιελάμβαναν ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (n = 747) όπου οι παρακάτω υποκαταστάσεις NNRTI

ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Η ακόλουθη de novo αντοχή παρατηρήθηκε στο υποσύνολο ανάλυσης αντοχής (δοκιμαζόμενοι με HIV-1 RNA μεγαλύτερο απο 400 αντίγραφα άνα mL σε ιολογική αποτυχία ή πρώιμη διακοπή απο την μελέτη και έχοντας δεδομένα αντοχής).

Πίνακας 3: Ανάπτυξη αντοχής έως την Εβδομάδα 96 σε πληθυσμό με ιολογική αποτυχία βάση πρωτοκόλλου + σε πληθυσμό με πρώιμη διακοπή της θεραπείας

Οι προκληθείσες σχετιζόμενες υποκαταστάσεις αντοχής του doravirine της RT περιελάμβαναν μία ή και περισσότερες απο τις ακόλουθες: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R, και Y318Y/F.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς

Η μελέτη DRIVE-SHIFT περιελάμβανε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς (N = 670) χωρίς ιστορικό αποτυχίας της θεραπείας (βλ. παράγραφο, Κλινική εμπειρία). Μια τεκμηριωμένη απουσία γονοτυπικής αντοχής (πριν από την έναρξη της πρώτης θεραπείας) στο doravirine, τη λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη ήταν μέρος των κριτηρίων ένταξης για ασθενείς που άλλαξαν από ΡΙ- ή ΙΝΙ-θεραπευτικό σχήμα. Οι NNRTI υποκαταστάσεις αποκλεισμού ήταν εκείνες που αναφέρονται παραπάνω (DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD), με εξαίρεση τις υποκαταστάσεις RT K103N, G190A και Y181C (αποδεκτές στη DRIVE-SHIFT). Η τεκμηρίωση της γονοτυπικής αντοχής πριν τη θεραπεία δεν ήταν απαραίτητη για ασθενείς που άλλαξαν από ένα θεραπευτικό σχήμα βασισμένο σε

NNRTI.

Στην κλινική μελέτη DRIVE-SHIFT, κανένα άτομο δεν εμφάνισε γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή σε DOR, 3TC ή TDF κατά τη διάρκεια των αρχικών 48 εβδομάδων (άμεση εναλλαγή θεραπείας, N=447) ή 24 εβδομάδων (καθυστερημένη εναλλαγή θεραπείας, N=209) της θεραπείας με Delstrigo. Ένα άτομο ανέπτυξε RT M184M/Ι μετάλλαξη και φαινοτυπική αντοχή στα 3TC και FTC κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το βασικό θεραπευτικό τους σχήμα. Κανένα από τα 24 άτομα (11 στην ομάδα άμεσης εναλλαγής θεραπείας, 13 στην ομάδα καθυστερημένης εναλλαγής θεραπείας) με μεταλλάξεις NNRTI κατά την έναρξη (RT K103N, G190A ή Y181C) δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία κατά την Eβδομάδα 48 ή κατά τη διακοπή.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Στην κλινική μελέτη IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027), κανένα άτομο το οποίο ήταν ιολογικά κατεσταλμένο κατά την έναρξη δεν πληρούσε τα κριτήρια για ανάλυση αντοχής. Ένα άτομο που δεν

είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία και πληρούσε τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας βάσει πρωτοκόλλου (ορίζεται ως 2 διαδοχικά αποτελέσματα δοκιμών HIV-1 RNA πλάσματος

≥200 αντίγραφα/ml την ή μετά την Εβδομάδα 24) αξιολογήθηκε για την ανάπτυξη αντοχής. Δεν ανιχνεύτηκε εμφάνιση γονοτυπικής ή φαινοτυπικής αντοχής στο doravirine, στη λαμιβουδίνη ή στη τενοφοβίρη.

Διασταυρούμενη αντοχή

Δεν καταδείχθηκε σημαντική διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ παραλλαγών HIV-1 ανθεκτικών στο doravirine και της λαμιβουδίνη/εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη ή μεταξύ παραλλαγών ανθεκτικών στη λαμιβουδίνη ή τενοφοβίρη και του doravirine.

Doravirine

Το doravirine έχει αξιολογηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με αντοχή σε NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); Όλοι οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι στα < 40 αντίγραφα/ml την

Εβδομάδα 48. Δεν έχει τεκμηριωθεί κάποιο σημείο για τη μείωση της ευαισθησίας, που προκύπτει από διάφορες υποκαταστάσεις NNRTI και που σχετίζεται με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Εργαστηριακά στελέχη του HIV-1 που υποθάλπουν τις συχνές NNRTI-σχετιζόμενες μεταλλάξεις K103N, Y181C, ή K103N/Y181C υποκαταστάσεις της RT, παρουσίασαν μια μείωση μικρότερη από 3 φορές στην ευαισθησία στο doravirine σε σύγκριση με τον ιό άγριου τύπου όταν αξιολογήθηκαν με την παρουσία 100 % ανθρώπινου ορού (NHS). Σε in vitro μελέτες το doravirine ήταν σε θέση να καταστείλει τις ακόλουθες NNRTI-σχετίζόμενες υποκαταστάσεις; K103N, Y181C, και G190A σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Μια ομάδα 96 ποικίλων κλινικά απομονωμένων στελεχών που περιείχαν NNRTI-σχετίζόμενες μεταλλάξεις αξιολογήθηκαν για την ευαισθησία τους στο doravirine με την παρουσία 10 % βόειου εμβρυϊκού ορού. Κλινικά απομονωμένα στελέχη που περιείχαν την Y188L υποκατάσταση ή τις V106 υποκαταστάσεις σε συνδυασμό με τις A98G, H221Y, P225H, F227C ή Y318F παρουσίασαν μια μεγαλύτερη από 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο doravirine. Άλλες υποκαταστάσεις οδήγησαν σε μια αλλαγή 5-10 φορές (G190S (5.7), K103N/P225H (7.9), V108I/Y181C, Y181V (5.1)). Η κλινική

σημασία μιας 5-10 φορές μείωσης της ευαισθησίας, δεν είναι γνωστή.

Οι θεραπευτικά σχετιζόμενες ανθεκτικές υποκαταστάσεις του Doravirine μπορεί να προσδίδουν διασταυρούμενη αντοχή στην εφαβιρένζη, ριλπιβιρίνη, νεβιραπίνη και ετραβιρίνη. Απο τα 8 άτομα που παρουσίασαν υψηλά επίπεδα αντοχής στο doravirine κατά την διάρκεια των πιλοτικών μελετών, 6 είχαν φαινοτυπική αντοχή στην EFV και στην νεβιραπίνη, 3 στην ριλπιβιρίνη και 3 είχαν μερική αντοχή στην ετραβιρίνη με βάση τη δοκιμασία Monogram Phenosense.

Λαμιβουδίνη

Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των NRTIs. Η υποκατάσταση M184I /V αντοχής στη λαμιβουδίνη προσδίδει αντοχή στην εμτρισιταβίνη. Τα ανθεκτικά στη λαμιβουδίνη μεταλλαγμένα στελέχη του HIV-1 παρουσίασαν επίσης διασταυρούμενη αντοχή στη διδανοσίνη (ddI). Σε ορισμένα άτομα που έλαβαν θεραπεία με ζιδοβουδίνη και διδανοσίνη, εμφανίστηκαν στελέχη που είναι ανθεκτικά σε πολλαπλούς αναστολείς RT, συμπεριλαμβανομένης της λαμιβουδίνης.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Έχει παρατηρηθεί διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των NRTIs. Η υποκατάσταση του K65R σε HIV 1 RT που επιλέχθηκε από την τενοφοβίρη επιλέχθηκε επίσης σε μερικούς ασθενείς με HIV-1 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με αβακαβίρη ή διδανοσίνη. Τα απομονωμένα στελέχη HIV-1, με την υποκατάσταση K65R έδειξαν επίσης μειωμένη ευαισθησία στην εμτρισιταβίνη και στη λαμιβουδίνη. Συνεπώς, η διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αυτών των NRTIs μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς των οποίων ο ιός περιθάλπει την υποκατάσταση του K65R. Η υποκατάσταση K70E που επιλέχθηκε κλινικά από τη δισοπροξίλη της τενοφοβίρης οδηγεί σε μειωμένη ευαισθησία στη αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη και τενοφοβίρη. Απομονωμένα στελέχη του HIV-1 από ασθενείς (n = 20) των οποίων ο HIV-1 παρουσίασε μια μέση τιμη υποκαταστάσεων τύπου 3

ζιδοβουδίνης συσχετιζόμενες RT αντικαταστάσεις αμινοξέων (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ή K219Q/Ε/Ν) έδειξε μια μείωση της ευαισθησίας στην τενοφοβίρη της τάξης του 3.1. Στα άτομα των οποίων ο ιός εξέφραζε υποκατάσταση με L74V RT χωρίς υποκαταστάσεις συσχετιζόμενες με αντοχή στη ζιδοβουδίνη (n = 8) είχαν μειωμένη ανταπόκριση στη δισοπροξίλη της τενοφοβίρης.

Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς των οποίων ο ιός εξέφραζε υποκατάσταση με Y115F (n = 3), υποκατάσταση Q151M (n = 2) ή προσθήκη T69 (n = 4) σε HIV-1 RT και όπου όλοι τους είχαν μειωμένη ανταπόκριση στις κλινικές δοκιμές.

Κλινική εμπειρία

Eνήλικα άτομα που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα του doravirine βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο κλινικές δοκιμές Φάσης 3, (DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD) σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν (n = 1 494). Ανατρέξτε στην ενότητα Αντοχή για υποκαταστάσεις NNRTI που ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού.

Στην μελέτη DRIVE-FORWARD, 766 δοκιμαζόμενοι τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση είτε doravirine 100 mg ή δαρουναβίρη + ριτοναβίρη 800+100 mg άπαξ ημερησίως, κάθε μια σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (FTC/TDF) ή αβακαβίρη/λαμιβουδίνη (ABC/3TC) επιλεγμένες από τον ερευνητή. Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των δοκιμαζομένων ήταν τα 33 έτη (εύρος 18 έως 69 έτη), 86 % είχαν αριθμό CD4⁺ T λεμφοκυττάρων μεγαλύτερο απο 200 κύτταρα ανα mm³, 84 % ήταν άνδρες, 27 % ήταν μη-λευκοί, 4 % είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C, 10 % είχε ιστορικό AIDS, 20 % είχε HIV-1 RNA μεγαλύτερο απο 100.000 αντίγραφα άνα mL, στο 13 % είχε χορηγηθεί ABC/3TC και στο 87 % είχε χορηγηθεί FTC/TDF; αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Στην μελέτη DRIVE-AHEAD, 728 δοκιμαζόμενοι τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση είτε doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ή εφαβιρένζη/εμτρισιταβίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (EFV/FTC/TDF) άπαξ ημερησίως. Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των δοκιμαζομένων ήταν τα 31 έτη (εύρος 18 έως 70 έτη), 85 % ήταν άνδρες, 52 % ήταν μη-λευκοί, 3 % είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή ηπατίτιδας C, 14 % είχε ιστορικό AIDS, 21 % είχε HIV-1 RNA > 100.000 αντίγραφα άνα ml, και

12 % είχε αριθμό CD4⁺ T λεμφοκυττάρων < 200 κύτταρα άνα mm³; αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Τα αποτελέσματα των μελετών DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD κατά την εβδομάδα 48 και 96 παρατίθενται στον Πίνακα 4. Τα θεραπευτικά σχήματα του doravirine παρουσίασαν παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ των δημογραφικών και των αρχικών προγνωστικών παραγόντων.

Πίνακας 4: Απόκριση αποτελεσματικότητας (< 40 αντίγραφα/mL, Snapshot προσέγγιση) στις βασικές μελέτες

* Κατά την Εβδομάδα 96, τα άτομα με έλλειψη HIV-1 RNA αποκλείστηκαν από την ανάλυση.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα της εναλλαγής θεραπείας από ένα βασικό θεραπευτικό σχήμα αποτελούμενο από δύο αναστολείς νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης σε συνδυασμό με ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης συνδυασμένους με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, ή ελβιτεγκραβίρη μετά από ενίσχυση με κομπισιστάτη, ή NNRTI του Delstrigo αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής-επισήμανσης μελέτη (DRIVE-SHIFT), σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 40 αντίγραφα /mL) στο βασικό θεραπευτικό τους σχήμα για τουλάχιστον 6 μήνες πριν την εισαγωγή τους στη μελέτη, χωρίς ιστορικό ιολογικής αποτυχίας και με τεκμηριωμένη απουσία υποκαταστάσεων RT που παρέχουν αντοχή στο doravirine, στη λαμιβουδίνη και στην τενοφοβίρη (βλέπε παράγραφο Αντοχή). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε για να μεταβούν στo Delstrigo κατά την έναρξη της θεραπείας [N = 447, Ομάδα Άμεσης Εναλλαγής Θεραπείας (ΟΑΕΘ)], είτε να παραμείνουν στο βασικό θεραπευτικό τους σχήμα μέχρι την Εβδομάδα 24, οπότε μετέβησαν στο Delstrigo [N = 223, Ομάδα Καθυστερημένης Εναλλαγής Θεραπείας (ΟΚΕΘ)]. Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ατόμων ήταν 43 έτη, το 16 % ήταν γυναίκες και το 24 % ήταν μη-λευκοί.

Στη μελέτη DRIVE-SHIFT, η άμεση μετάβαση σε Delstrigo αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη κατά την Εβδομάδα 48 σε σύγκριση με τη συνέχιση του βασικού θεραπευτικού σχήματος κατά την Εβδομάδα 24, όπως εκτιμήθηκε από την αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA < 40 αντίγραφα/mL. Τα αποτελέσματα της θεραπείας παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Συμβατά συγκριτικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε κάθε ομάδα θεραπείας κατά την Εβδομάδα 24.

Πίνακας 5: Απόκριση αποτελεσματικότητας (Snapshot προσέγγιση) στη μελέτη DRIVE-SHIFT

Διακοπή θεραπείας λόγω Ανεπιθύμητων Ενεργειών

Στην μελέτη DRIVE-AHEAD παρατηρήθηκε ένα χαμηλότερο ποσοστό ασθενων που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος την Εβδομάδα 48 για την θεραπευτική ομάδα του Delstrigo (3,0 %) σε σύγκριση με την θεραπευτική ομάδα του EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα του DOR/3TC/TDF αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ενός σκέλους, σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027)).

Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των ατόμων ήταν 15 έτη (εύρος: 12 έως 17), 58 % ήταν γυναίκες,

78 % ήταν Ασιάτες και 22 % ήταν Μαύροι, και ο διάμεσος αριθμός CD4+ Τ κυττάρων ήταν 713 κύτταρα ανά mm³ (εύρος: 84 έως 1.397). Μετά την μετάβαση σε DOR/3TC/TDF, το 95 % (41/43) των ιολογικά κατεσταλμένων ατόμων παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA

< 50 αντίγραφα/ml) την Εβδομάδα 24 και το 93 % (40/43) παρέμειναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA

< 50 αντίγραφα/ml) την Εβδομάδα 48.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Delstrigo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την λοίμωξη από τον Ιό Ανοσοανεπάρκειας-1 στους ανθρώπους (HIV-1). Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Η χορήγηση μιας δόσης ενός δισκίου doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε υγιή άτομα (N = 24) σε συνθήκες νηστείας παρείχε συγκρίσιμες εκθέσεις δοραβιρίνης, λαμιβουδίνης και τενοφοβίρης με την χορήγηση δισκίων doravirine (100 mg) συν δισκία λαμιβουδίνης (300 mg) συν δισκία δισοπροξίλης της τενοφοβίρης (245 mg). Η χορήγηση ενός δισκίου Delstrigo με γεύμα υψηλής ^{περιεκτικότητας σε λιπαρά σε υγιή άτομα οδήγησε σε 26 % αύξηση τουdoravirine C}24^{, ενώ η AUC και ηC}max ^{δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. ΗC}max ^{της λαμιβουδίνης μειώθηκε κατά 19 % με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, ενώ η AUC δεν επηρεάστηκε σημαντικά. ΗC}max ^{της τενοφοβίρης} μειώθηκε κατά 12 % και η AUC αυξήθηκε κατά 27 % με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Αυτές οι διαφορές στη φαρμακοκινητική δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Doravirine

Η φαρμακοκινητική του doravirine έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HIV-1. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε γενικότερα κατά την ημέρα 2 ^{δοσολογίας άπαξ ημερησίως, με αναλογίες συσσώρευσης 1,2 έως 1,4 για τις συγκεντρώσεις} AUC0-24, Cmax ^και C24. ^{Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του} Doravirine ^{σε σταθεροποιημένη κατάσταση έπειτα} απο χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, παρατίθενται παρακάτω.

Aπορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το doravirine έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που υπολογίστηκε σε περίπου 64 % για το δισκίο των 100 mg.

Κατανομή

Με βάση τη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας μικρο-δόσης ο όγκος κατανομής του doravirine είναι

60,5 λίτρα. Το doravirine δεσμεύεται περίπου κατά 76 % στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Βιομετασχηματισμός

Με βάση τα in vitro δεδομένα, το doravirine μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Αποβολή

Doravirine

Το doravirine έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (^t1/2) περίπου 15 ώρες. Το doravirine αποβάλλεται κυρίως μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου από το CYP3A4. Η χολική απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να συμβάλλει στην αποβολή του doravirine, αλλά αυτή η οδός απομάκρυνσης δεν αναμένεται να είναι σημαντική. Η απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μέσω των ούρων ειναι μικρή.

Λαμιβουδίνη

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η λαμιβουδίνη απορροφάται ταχέως και κατανέμεται εκτεταμένα. Μετά τη χορήγηση από του στόματος πολλαπλών δόσεων λαμιβουδίνης 300 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε 60 υγιή άτομα, η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης (^Cmax,ss) ήταν 2,04

± 0,54 μικρογραμμάρια ανά mL (μέση τιμή ± SD) και η AUC 24-ωρης σταθεροποιημένης ^{κατάστασης(AUC}24,ss^{) ήταν 8,87 ± 1,83 mcg •ανά ώρα ανά ml. Η δέσμευση με την πρωτεΐνη του} πλάσματος είναι χαμηλή. Περίπου το 71% μιας ενδοφλέβιας δόσης λαμιβουδίνης ανακτάται ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα. Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής. Στον άνθρωπο, ο μόνος γνωστός μεταβολίτης είναι ο μεταβολίτης trans-σουλφοξείδιο (περίπου 5 % μιας δόσης από του στόματος μετά από 12 ώρες). Στις περισσότερες μελέτες εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ή σε υγιή άτομα με δειγματοληψία ορού για

24 ώρες μετά τη δοσολόγηση, ο παρατηρούμενος μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (t½) κυμάνθηκε από 5 έως 7 ώρες. Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, η συνολική κάθαρση ήταν 398,5 ± 69,1 ml/λεπτό (μέση τιμή ± SD).

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Μετά από χορήγηση από του στόματος μιας δόσης 245 mg δισοπροξίλης της τενοφοβίρης σε άτομα ^{με λοίμωξη HIV-1 στη κατάσταση νηστείας, ηC}max ^{επιτεύχθηκε σε μία ώρα. Οι τιμέςC}max ^{και AUC} ήταν 0,30 ± 0,09 μικρογραμμάρια ανά mL και 2,29 ± 0,69 μg ανά ώρα ανά mL, αντίστοιχα. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τενοφοβίρης από τη δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε άτομα σε κατάσταση νηστείας είναι περίπου 25 %. Λιγότερο από 0,7 % της τενοφοβίρης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro με εύρος από 0,01 έως 25 μικρογραμμάρια ανά mL. Περίπου το 70-80 % της ενδοφλέβιας δόσης τενοφοβίρης ανακτάται ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της δόσης. Η τενοφοβίρη αποβάλλεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής έκκρισης με νεφρική κάθαρση σε ενήλικες με CrCl μεγαλύτερη από 80 ml ανά λεπτό με 243,5 ± 33,3 ml ανά λεπτό (μέση τιμή ± SD).

Μετά από χορήγηση από του στόματος, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της τενοφοβίρης είναι περίπου 12 έως 18 ώρες. Σε in vitro μελέτες διαπιστώθηκε ότι ούτε η δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ούτε η δισοπροξίλη αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450.

Νεφρική δυσλειτουργία

Doravirine

Η νεφρική απέκκριση του doravirine είναι μικρή. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με 8 άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση μονής δόσης του doravirine ήταν 31 % υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε άτομα με χαμηλα επιπεδα CrCl μεταξύ 17 και 317 ml/λεπτό, η νεφρική λειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του doravirine. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

Λαμιβουδίνη

Μελέτες με λαμιβουδίνη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης. Με βάση τα δεδομένα της λαμιβουδίνης, το

Delstrigo δεν συνιστάται για ασθενείς με CrCl < 50 ml/λεπτό.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τενοφοβίρης προσδιορίστηκαν μετά τη χορήγηση μίας δόσης δισοπροξίλης της τενοφοβίρης 245 mg σε 40 ασθενείς που δεν είχαν μολυνθεί με HIV και εμφάνιζαν διαφορετικού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια που καθορίσθηκε σύμφωνα με την αρχική τιμή CrCl (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl > 80 mL/λεπτό, ήπια με CrCl = 50-79 ml/λεπτό; μέτρια με CrCl = 30-49 ml/λεπτό και σοβαρή με CrCl = 10-29 ml/λεπτό).

Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση έκθεση (% CV) στην τενοφοβίρη αυξήθηκε από 2,185 (12 %) ng ανά ώρα/ml σε άτομα με CrCl > 80 mL/λεπτό σε αντίστοιχα 3,064

(30 %) ng ανά ώρα/ml, 6,009 (42 %) ng ανά ώρα/ml και 15,985 (45 %) ng ανά ώρα/ml σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης σε ενήλικα άτομα χωρίς αιμοκάθαρση με CrCl < 10 ml/min και σε άτομα με νεφρική νóσο τελικού σταδίου που διαχειρίζονται με περιτοναϊκές ή άλλες μορφές αιμοκάθαρσης, δεν έχει μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Doravirine

Το doravirine μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Δεν υπήρχε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του doravirine σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμημένη κατά Child Pugh βαθμολογία Β κυρίως λόγω της αυξημένης βαθμολογίας εγκεφαλοπάθειας και ασκίτη) με 8 άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμολογία C) (βλ. παράγραφο 4.2).

Λαμιβουδίνη

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λαμιβουδίνης έχουν προσδιοριστεί σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβλήθηκαν με μείωση της ηπατικής λειτουργίας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λαμιβουδίνης δεν έχουν τεκμηριωθεί παρουσία μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης μετά από δόση δισοπροξίλης της τενοφοβίρης των 245 mg, έχει μελετηθεί σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης μεταξύ ατόμων με ηπατική δυσλειτουργία και σε άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

Παδιατρικός πληθυσμός

Οι μέσες εκθέσεις σε doravirine ήταν παρόμοιες σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg οι οποίοι έλαβαν doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης στην IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027) σε σχέση με ενήλικες μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης. Οι εκθέσεις σε λαμιβουδίνη και τενοφοβίρη των παιδιατρικών ασθενών μετά τη χορήγηση doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ήταν παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων μετά τη χορήγηση λαμιβουδίνης και δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine, της λαμιβουδίνης, και της τενοφοβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg

Ηλικιωμένοι

Αν και συμπεριλήφθηκε ένας περιορισμένος αριθμός ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω (n = 36), δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών σε μια μελέτη Φάσης 1 ή σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Φύλο

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών για το doravirine, την λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη .

Φυλή

Doravirine

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine με βάση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε υγιείς και με λοίμωξη HIV-1 άτομα.

Λαμιβουδίνη

Δεν υπάρχουν σημαντικές ή κλινικά σχετικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Υπήρξαν ανεπαρκή στοιχεία από φυλετικές και εθνικές ομάδες, εκτός της Καυκάσιας ομαδας, για τον επαρκή προσδιορισμό των πιθανών φαρμακοκινητικών διαφορών μεταξύ αυτών των πληθυσμών μετά τη χορήγηση της δισοπροξίλης της τενοφοβίρης.

Πυρήνας δισκίου

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Υπρομελλόζη οξική-ηλεκτρική

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E551) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

Κηρός καρναούβης (E903)

Υπρομελλόζη (E464)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Λακτόζη μονοϋδρική

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τριακετίνη (E1518)

Δεν εφαρμόζεται.

30 μήνες

Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη και διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη έτσι ώστε να προστατεύεται από την υγρασία. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό μέσο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης.

Κάθε κουτί περιέχει μια φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο και με πήγμα οξειδίου του πυριτίου ως αφυγραντικό μέσο.

Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:

• 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

• 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων)

  Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιµοποίητο φαρµακευτικό προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.