LOPINAVIR/RITONAVIR VIATRIS F.C.TAB (100+25)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LOPINAVIR/RITONAVIR 00+25
Το lopinavir/ritonavir ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών που έχουν λοίμωξη από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) παιδιών άνω των 2 ετών, εφήβων και ενηλίκων.
Η επιλογή του lopinavir/ritonavir για την αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη HIV που έχουν ήδη λάβει αναστολείς πρωτεασών πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το lopinavir/ritonavir θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.
Τα δισκία lopinavir/ritonavir πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην μασώνται, σπάνε ή θρυμματίζονται.
Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι
Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία των δισκίων lopinavir/ritonavir είναι 400/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Για ενήλικες ασθενείς, σε περιπτώσεις όπου η δοσολογία των δισκίων μία φορά ημερησίως κρίνεται απαραίτητη για τη διαχείριση του ασθενούς, τα δισκία lopinavir/ritonavir μπορούν να χορηγηθούν ως 800/200 mg (τέσσερα δισκία των 200/50 mg) άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Η χρήση του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως θα πρέπει να περιοριστεί στους ενήλικες ασθενείς που έχουν μόνο πολύ λίγες μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αναστολείς πρωτεασών (PI) (π.χ. λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, βλέπε παράγραφο 5.1 για την πλήρη περιγραφή του πληθυσμού) και θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν ο κίνδυνος για μικρότερη ικανότητα διατήρησης της ιολογικής καταστολής (βλέπε παράγραφο 5.1) και υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας (βλέπε παράγραφο 4.8) συγκρινόμενο με τη συνιστώμενη συνήθη δοσολογία δύο φορές ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός (2 ετών και άνω)
Η δόση ενηλίκων των δισκίων lopinavir/ritonavir (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε παιδιά με βάρος 40 kg και άνω ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη του 1,4 m2. Για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή έχουν επιφάνεια σώματος μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπίνουν δισκία, παρακαλούμε αναφερθείτε στις δοσολογικές οδηγίες παρακάτω. Με βάση τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα, το lopinavir/ritonavir δεν πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).
Πριν από τη συνταγογράφηση των δισκίων lopinavir/ritonavir 100/25 mg, θα πρέπει να αξιολογείται η ικανότητα κατάποσης ολόκληρων δισκίων από βρέφη και μικρά παιδιά. Για βρέφη και μικρά παιδιά που δεν είναι σε θέση να καταπιούν δισκία, θα πρέπει να εξετάζεται η διαθεσιμότητα καταλληλότερων σκευασμάτων που περιέχουν lopinavir/ritonavir.
Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία lopinavir/ritonavir 100/25 mg βάσει του σωματικού βάρους και της επιφάνειας σώματος.
| Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine* | ||
| Βάρος (kg) | Επιφάνεια Σώματος (m2) | Συνιστώμενος αριθμός δισκίων100/25 mg δύο φορές ημερησίως |
| 15 έως 25 | ≥ 0,5 έως < 0,9 | 2 δισκία (200/50 mg) |
| > 25 έως 35 | ≥ 0,9 έως < 1,4 | 3 δισκία (300/75 mg) |
| > 35 | ≥ 1,4 | 4 δισκία (400/100 mg) |
* οι συστάσεις για τη δοσολογία βάσει του βάρους βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα
Εάν είναι πιο πρακτικό για τους ασθενείς, τα δισκία lopinavir/ritonavir 200/50 mg μπορούν να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία lopinavir/ritonavir 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δόσης.
* Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογισθεί με την ακόλουθη εξίσωση ΕΣ (m2) = √ (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600)
Παιδιά μικρότερα των δύο ετών
H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του lopinavir/ritonavir σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2 αλλά δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δοσολογία.
Ταυτόχρονη Θεραπεία: Efavirenz ή nevirapine
Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία lopinavir/ritonavir βάσει της επιφάνειας σώματος όταν χορηγείται σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine σε παιδιά.
| Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας με ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine | |
| Επιφάνεια Σώματος (m2) | Συνιστώμενος αριθμός δισκίων lopinavir/ritonavir (mg) δύο φορές ημερησίως*. |
| ≥ 0,5 έως < 0,8 | 200/50 mg δισκία |
| ≥ 0,8 έως < 1,2 | 300/75 mg δισκία |
| ≥ 1,2 έως < 1,4 | 400/100 mg δισκία |
* Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται.
Τα δισκία Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δοσολογίας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στη λοπιναβίρη αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το lopinavir/ritonavir δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον η νεφρική κάθαρση της λοπιναβίρης και της ριτοναβίρης είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η λοπιναβίρη και η ριτοναβίρη έχουν μεγάλο βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.
Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό
-
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό.
-
Δεν συνιστάται η χορήγηση lopinavir/ritonavir μία φορά ημερησίως σε έγκυες γυναίκες, λόγω έλλειψης φαρμακοκινητικών και κλινικών δεδομένων.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία lopinavir/ritonavir χορηγούνται από το στόμα και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να σπάνε ή να θρυμματίζονται. Τα δισκία lopinavir/ritonavir μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Τα δισκία Lopinavir/Ritonavir Viatris περιέχουν λοπιναβίρη και ριτοναβίρη, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το lopinavir/ritonavir δεν θα πρέπει να συγχορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και των οποίων οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν:
| ΚατηγορίαΦαρμακευτικού Προϊόντος | Φαρμακευτικά Προϊόντα τηςΚατηγορίας | Αιτιολογία |
| Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος | ||
| α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές | Alfuzosin | Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρής μορφής υπόταση. Η ταυτόχρονη χορήγηση με alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.5). |
| Αντιστηθαγχικά | Ranolazine | Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazineστο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων(βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Αντιαρρυθμικά | Amiodarone,dronedarone | Αυξημένες συγκεντρώσειςamiodarone και dronedarone στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για αρρυθμία ή άλλες σοβαρέςανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Αντιβιοτικά | Fusidic Acid | Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidicacid στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με fusidic acidαντενδείκνυται σε δερματολογικές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Αντικαρκινικά | Neratinib | Αυξημένες συγκεντρώσεις neratinibστο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/καιαπειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5 |
| Venetoclax | Αυξημένες συγκεντρώσεις venetoclax στο πλάσμα. Αυξημένος κίνδυνος συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη της δόσης και κατά τη διάρκεια της φάσης βαθμιαίαςαύξησης (βλέπε παράγραφο 4.5). | |
| Κατά της ουρικήςαρθρίτιδας | Colchicine | Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicineστο πλάσμα. Πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους4.4 και 4.5). |
| Αντιϊσταμινικά | Astemizole, terfenadine | Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole και terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρή αρρυθμία από τους παράγοντεςαυτούς (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Αντιψυχωτικά /Νευροληπτικά | Lurasidone | Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidoneστο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών ή/καιαπειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| ΚατηγορίαΦαρμακευτικού Προϊόντος | Φαρμακευτικά Προϊόντα τηςΚατηγορίας | Αιτιολογία |
| Pimozide | Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozideστο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες ανεπιθύμητεςενέργειες από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.5). | |
| Quetiapine | Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν σε κώμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με quetiapine αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.5). | |
| Αλκαλοειδή παράγωγαεργοταμίνης | Dihydroergotamine, ergonovine,ergotamine, methylergonovine | Αυξημένες συγκεντρώσειςπαραγώγων εργοταμίνης που οδηγούν σε οξύ εργοτισμό, συμπεριλαμβανομένωναγγειόσπασμου και ισχαιμίας. (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Γαστροκινητικός παράγοντας | Cisapride | Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρές αρρυθμίες από τον παράγοντα αυτό. (βλέπεπαράγραφο 4.5). |
| Αντιιικά άμεσης δράσης κατά του ιού τηςηπατίτιδας C | Elbasvir/grazoprevir | Αυξημένος κίνδυνος αυξήσεων της τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT)(βλέπε παράγραφο 4.5). |
| Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίωνΑναστολείς της Αναγωγάσης HMG Co-A | Lovastatin, simvastatin | Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπεπαράγραφο 4.5). |
| Αναστολέας τηςμικροσωμικής πρωτεΐνηςμεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTTP) | Lomitapide | Αυξημένες συγκεντρώσεις lomitapideστο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). |
| ΑναστολείςΦωσφοδιεστεράσης(PDE5) | Avanafil | Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafilστο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4και 4.5). |
| Sildenafil | Αντενδείκνυται μόνο ότανχρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αυξάνει το ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5 για τη συγχορήγηση του sildenafil σεασθενείς με στυτική δυσλειτουργία. | |
| Vardenafil | Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafilστο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4και 4.5). |
| ΚατηγορίαΦαρμακευτικού Προϊόντος | Φαρμακευτικά Προϊόντα τηςΚατηγορίας | Αιτιολογία |
| Ηρεμιστικά / Υπναγωγά | Από στόματος midazolam καιtriazolam | Αυξημένες συγκεντρώσεις απόστόματος midazolam και triazolam στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική καταστολή και αναπνευστική καταστολή από τους παράγοντες αυτούς.Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενηmidazolam, βλέπε παράγραφο 4.5. |
| Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir | ||
| Φυτικά Σκευάσματα | St. John’s Wort | Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν StJohn’s wort (Hypericum perforatum) λόγω του κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπεπαράγραφο 4.5). |
Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις
Ηπατική δυσλειτουργία
H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του lopinavir/ritonavir δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιϊκής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά την διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.
Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από HIV και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί από την 7η ημέρα ή και αργότερα από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή.
Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον η νεφρική κάθαρση της λοπιναβίρης και της ριτοναβίρης είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η λοπιναβίρη
και η ριτοναβίρη συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.
Αιμοφιλία
Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.
Παγκρεατίτιδα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν lopinavir/ritonavir, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή σύγχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδος. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να έχουν κίνδυνο για αύξηση τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανισθούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης και αμυλάσης στον ορό) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με lopinavir/ritonavir θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Οστεονέκρωση
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Παράταση διαστήματος PR
Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια άνευ συμπτωμάτων παράταση του διαστήματος PR σε μερικούς υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού
αποκλεισμού σε ασθενείς με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή σε ασθενείς που ελάμβαναν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir) έχουν υπάρξει σε ασθενείς που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir. Το lopinavir/ritonavir θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, πρέπει να βασίζεται σε καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Τα δισκία Lopinavir/Ritonavir Viatris περιέχουν λοπιναβίρη και ριτοναβίρη, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το lopinavir/ritonavir αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ισχυροί CYP3A4 αναστολείς, όπως οι αναστολείς των πρωτεασών, είναι πιθανόν να αυξήσουν το βαθμό έκθεσης της bedaquiline, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών της bedaquiline. Επομένως, ο συνδυασμός bedaquiline και lopinavir/ritonavir θα πρέπει να αποφεύγεται. Ωστόσο, εάν τα οφέλη υπερνικούν τους κινδύνους, η συγχορήγηση των bedaquiline και lopinavir/ritonavir θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση ηλεκτροκαρδιογραφήματος και των τιμών των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και bedaquiline SmPC).
Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Ως εκ τούτου, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος delamanid).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η ταυτόχρονη χορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ο συνδυασμός του lopinavir/ritonavir με:
− tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5)
− riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),
− fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5)
− salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5)
− rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ο συνδυασμός του lopinavir/ritonavir με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται αυστηρώς απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του
lopinavir/ritonavir με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναστολείς PDE5
Eφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν lopinavir/ritonavir. Η συγχορήγηση του lopinavir/ritonavir με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση avanafil ή vardenafil με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με lopinavir/ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.3).
Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται lopinavir/ritonavir με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το lopinavir/ritonavir θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το lopinavir/ritonavir, ως εκ τούτου οι πιθανές καρδιακές επιδράσεις του lopinavir/ritonavir δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).
Η συγχορήγηση του lopinavir/ritonavir με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με lopinavir/ritonavir προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία υψηλότερη δόση lopinavir/ritonavir αλλά αυτό συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από το ήπαρ και το γαστρεντερικό. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του lopinavir/ritonavir και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).
Άλλες
Το lopinavir/ritonavir δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Άτομα που λαμβάνουν lopinavir/ritonavir μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS.
Το Lopinavir/Ritonavir Viatris περιέχει νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Τα δισκία Lopinavir/Ritonavir Viatris περιέχουν λοπιναβίρη και ριτοναβίρη, δύο ουσίες οι οποίες είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του lopinavir/ritonavir με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Το lopinavir/ritonavir δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά αποδεκτές συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της δραστικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο 4.3.
Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά έχουν γίνει χρησιμοποιώντας lopinavir / ritonavir καψάκια, τα οποία παρέχουν μία κατά 20% χαμηλότερη έκθεση του lopinavir συγκριτικά με τα δισκία 200/50 mg.
Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φάρμακα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι περιεκτικός ή ολοκληρωμένος. Κάθε ΠΧΠ θα πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του lopinavir/ritonavir και συγχορηγούμενων φαρμάκων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», μία φορά ημερησίως ως «QD», δύο φορές ημερησίως ως «BID» και τρεις φορές ημερησίως ως «TID»).
Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την προτεινόμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως).
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αντιρετροϊκοί Παράγοντες | ||
| Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) | ||
| Lamivudine | Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Abacavir, Zidovudine | Abacavir, Zidovudine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της αυξημένης γλυκουρονιδίωσης από τοlopinavir/ritonavir. | Δεν είναι γνωστή η κλινική σημασία των μειωμένων συγκεντρώσεων abacavir και zidovudine. |
| Tenofovir, 300 mg QD | Tenofovir:AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. Υψηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir ενδέχεται να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες από το tenofovir, συμπεριλαμβανομένωννεφρικών δυσλειτουργιών. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) | ||
| Efavirenz, 600 mg QD | Lopinavir:AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Βλέπε παράγραφο 4.2 για τηνπροτεινόμενη δοσολογία του Lopinavir/Ritonavir Viatris ή εξετάστε εναλλακτική θεραπεία. Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με efavirenz. |
| Nevirapine, 200 mgBID | Lopinavir:AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Βλέπε παράγραφο 4.2 για τηνπροτεινόμενη δοσολογία του Lopinavir/Ritonavir Viatris ή εξετάστε εναλλακτική θεραπεία. Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό μεnevirapine. |
| Etravirine(Lopinavir/ritonavirδισκίο 400/100 mg BID) | Etravirine:AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20%Cmax: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη ηπροσαρμογή της δόσης. |
| Rilpivirine (Lopinavir/ritonavir καψάκιο 400/100 mg BID) | Rilpivirine:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinavir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(αναστολή των ενζύμων CYP3A) | Ταυτόχρονη χρήση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με rilpivirine προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της rilpivirine στο πλάσμα, αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| HIV CCR5 - Ανταγωνιστές | ||
| Maraviroc | Maraviroc:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η δόση του maraviroc θα πρέπει ναμειώνεται σε 150 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια συγχορήγησης μεLopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αναστολείς ιντεγκράσης | ||
| Raltegravir | Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔C12: ↓ 30%Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης. |
| Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs)Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται. | ||
| Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir400/100 mg BID)ήFosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) | Fosamprenavir:Οι συγκεντρώσεις Amprenavir μειώνονται σημαντικά. | Η συγχορήγηση αυξημένων δόσεωνfosamprenavir (1400 mg BID) με lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό και αυξήσεις των τριγλυκεριδίων με το συνδυασμένο σχήμα χωρίς αυξήσεις της ιολογικής αποτελεσματικότητας, όταν συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις του fosamprenavir/ ritonavir. Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται.Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό μεamprenavir. |
| Tipranavir/ritonavir(500/100 mg BID) | Lopinavir:AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών τωνφαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται. |
| Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα | ||
| Omeprazole (40 mg QD) | Omeprazole: ↔Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Ranitidine (150 mgεφάπαξ δόση) | Ranitidine: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης. |
| α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές | ||
| Alfuzosin | Alfuzosin:Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις alfuzosin αναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) καθώς η τοξικότητα που σχετίζεται με το alfuzosin, συμπεριλαμβανομένηςτης υπότασης, μπορεί να αυξηθεί. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αναλγητικά | ||
| Fentanyl | Fentanyl:Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (αναπνευστική καταστολή, καταστολή) λόγω υψηλότερων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από τοlopinavir/ritonavir. | Προσεκτικός έλεγχος τωνανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά της αναπνευστικής καταστολής αλλά και της καταστολής) συστήνεται όταν το fentanyl χορηγείται ταυτόχρονα με το Lopinavir/Ritonavir Viatris. |
| Αντιστηθαγχικά | ||
| Ranolazine | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις ranolazineαναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση Lopinavir/Ritonavir Viatris και ranolazine αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Αντιαρρυθμικά | ||
| Amiodarone,Dronedarone | Amiodarone, Dronedarone:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με amiodarone ή dronedarone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος για αρρυθμία ή άλλεςσοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Digoxin | Digoxin:Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein από το lopinavir/ritonavir. Το αυξημένο επίπεδο digoxin μπορεί να μειώνεται με τη πάροδο του χρόνου καθώς αναπτύσσεται επιτάχυνση της Pgp. | Απαιτείται προσοχή και, εάνυπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων digoxin σε περίπτωση συγχορηγήσης Lopinavir/Ritonavir Viatris και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν συνταγογραφείται Lopinavir/Ritonavir Viatris σε ασθενείς που λαμβάνουν digoxin αφού η οξεία ανασταλτική δράση του ritonavir στο Pgp αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα του digoxin. Έναρξη θεραπείας με digoxin σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν Lopinavir/Ritonavir Viatris είναι πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη αύξηση από την αναμενόμενη τωνσυγκεντρώσεων digoxin. |
| Bepridil, SystemicLidocaine, καιQuinidine | Bepridil, Systemic Lidocaine,Quinidine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγούνταιμε lopinavir/ritonavir. | Απαιτείται προσοχή και, εάνυπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αντιβιοτικά | ||
| Clarithromycin | Clarithromycin:Μέτριες αυξήσεις της AUC της κλαριθρομυκίνης αναμένονται λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Για ασθενείς με νεφρικήδυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4). Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση clarithromycin με Lopinavir/Ritonavir Viatris σε ασθενείς με δυσλειτουργία τηςηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας. |
| Αντινεοπλασματικοί παράγοντες και αναστολείς κινάσης | ||
| Abemaciclib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. | Η συγχορήγηση του abemaciclib και του Lopinavir/Ritonavir Viatris θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του abemaciclib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με τοabemaciclib. |
| Apalutamide | Το apalutamide είναι ένας μέτριοςέως ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση του lopinavir/ritonavir.Οι συγκεντρώσεις του apalutamide στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η μειωμένη έκθεση σεLopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να οδηγήσει σε ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης.Επίσης, η συγχορήγηση του apalutamide και του Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων των σπασμών λόγω των υψηλότερων επιπέδων του apalutamide. Η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra μετο apalutamide δεν συνιστάται. |
| Afatinib(Ritonavir 200 mg δύο φορές ημερησίως) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑Η έκταση της αύξησης εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της χορήγησης του ritonavir.Λόγω αναστολής της BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του µαστού/ABCG2) και οξείας αναστολής της P-gp από τοlopinavir/ritonavir. | Εφιστάται προσοχή κατά τηχορήγηση afatinib με Lopinavir/Ritonavir Viatris. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του afatinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας.Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το afatinib. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Ceritinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Εφιστάται προσοχή κατά τηχορήγηση ceritinib με Lopinavir/Ritonavir Viatris. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του ceritinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας.Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το ceritinib. |
| Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, vincristine, vinblastine | Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, επίσης τα vincristine και vinblastine: Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω των υψηλότερων συγκεντρώσεων στον ορό που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από τοlopinavir/ritonavir. | Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής στους αντικαρκινικούς παράγοντες. |
| Encorafenib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του encorafenib με το Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο encorafenib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Η συγχορήγηση του encorafenib και του Lopinavir/Ritonavir Viatris θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνταιπροσεκτικά για την ασφάλεια. |
| Fostamatinib | Αύξηση της έκθεσης στονμεταβολίτη R406 τουfostamatinib. | Η συγχορήγηση του fostamatinib μετο Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να αυξήσει την έκθεση στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib, οδηγώντας σε σχετιζόμενα με τη δόση ανεπιθύμητα συμβάντα, όπως ηπατοτοξικότητα, ουδετεροπενία, υπέρταση ή διάρροια. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του fostamatinib για συστάσεις σχετικά με τη μείωση της δόσης, σε περίπτωση πουπροκύψουν τέτοια συμβάντα. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Ibrutinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του ibrutinib καιτου Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ibrutinib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου. Η συγχορήγηση του ibrutinib και του Lopinavir/Ritonavir Viatris θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, μειώστε τη δόση του ibrutinib στα 140 mg και παρακολουθήστε στενά τον ασθενήγια σημεία τοξικότητας. |
| Neratinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. | Η ταυτόχρονη χρήση του neratinib με το Lopinavir/Ritonavir Viatris αντενδείκνυται λόγω σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Venetoclax | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να είναι αυξημένες λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο για σύνδρομο λύσης όγκου κατά την έναρξη της δόσης και κατά τη διάρκεια της φάσης βαθμιαίας αύξησης (βλέπε παράγραφο 4.3 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax).Για τους ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει τη φάση βαθμιαίας αύξησης και βρίσκονται σε σταθερή ημερήσια δόση venetoclax, μειώστε τη δόση του venetoclax κατά τουλάχιστον 75% όταν χρησιμοποιείται μαζί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (για δοσολογικές οδηγίες, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά γιασημεία που σχετίζονται με τις τοξικότητες του venetoclax. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αντιπηκτικά | ||
| Warfarin | Warfarin:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν κατά τη συγχορήγηση με lopinavir/ritonavir λόγω τηςεπαγωγής του CYP2C9. | Συνιστάται η παρακολούθηση τουINR (international normalized ratio). |
| Rivaroxaban(Ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως) | RivaroxabanAUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%Λόγω της αναστολής του CYP3A και του P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του rivaroxaban καιτου Lopinavir/Ritonavir Viatris ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στο rivaroxaban η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία μεLopinavir/Ritonavir Viatris (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Dabigatran etexilate, Edoxaban | Dabigatran etexilate, Edoxaban:Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Κλινική παρακολούθηση και/ή μείωση της δόσης των αντιπηκτικών άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα (DOAC) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ένα DOAC που μεταφέρεται από το P-gp αλλά δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων των dabigatran etexilate και edoxaban, συγχορηγείται μεLopinavir/Ritonavir Viatris. |
| Αντιεπιληπτικά | ||
| Phenytoin | Phenytoin:Οι Steady-state συγκεντρώσεις ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στα CYP2C9 και CYP2C19 από το lopinavir/ritonavir.Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις είναι μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη phenytoin. | Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση phenytoin με Lopinavir/Ritonavir Viatris.Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Lopinavir/Ritonavir Viatris.Όταν συγχορηγείται με phenytoin, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Lopinavir/Ritonavir Viatris. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη.Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό μεphenytoin. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Carbamazepine καιPhenobarbital | Carbamazepine:Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir.Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη carbamazepine και τη phenobarbital. | Εφιστάται προσοχή κατά τηχορήγηση carbamazepine ή phenobarbital με Lopinavir/Ritonavir Viatris. Τα επίπεδα carbamazepine και phenobarbital θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Lopinavir/Ritonavir Viatris.Όταν συγχορηγείται με carbamazepine ή phenobarbital, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Lopinavir/Ritonavir Viatris. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη.Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να χορηγείται μία φοράημερησίως σε συνδυασμό με carbamazepine και phenobarbital. |
| Lamotrigine καιValproate | Lamotrigine:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Λόγω της επαγωγής γλυκουρονίδωσης της lamotrigine Valproate: ↓ | Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μια μειωμένη επίδραση VPA όταν το Lopinavir/Ritonavir Viatris και το βαλπροϊκό οξύ ή το valproate χορηγούνται ταυτόχρονα.Σε ασθενείς που ξεκινούν ή διακόπτουν το Lopinavir/Ritonavir Viatris, ενώ παράλληλα λαμβάνουν δόση συντήρησης με lamotrigine: Η δόση του lamotrigine μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί εάν προστεθεί Lopinavir/Ritonavir Viatris, ή να μειωθεί εάν διακοπεί το Lopinavir/Ritonavir Viatris. Ως εκ τούτου θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του lamotrigine στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έναρξη ή τη διακοπή του Lopinavir/Ritonavir Viatris, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του lamotrigine.Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη το Lopinavir/Ritonavir Viatris και ξεκινούν το lamotrigine:Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης στη συνιστώμενη κλιμακούμενη δόσηlamotrigine. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά | ||
| Trazodone εφάπαξ δόση(Ritonavir, 200 mg BID) | Trazodone:AUC: ↑ 2,4-φορέςΠαρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη, υπόταση και συγκοπή μετά τη συγχορήγηση των trazodone καιritonavir. | Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμόςLopinavir/Ritonavir Viatris προκαλεί παρόμοια αύξηση στην έκθεση trazodone. Ο συνδυασμός θα πρέπει χρησιμοποιείται με προσοχή και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μικρότερη δόση τουtrazodone. |
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Ketoconazole καιItraconazole | Ketoconazole, Itraconazole:Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από τοlopinavir/ritonavir. | Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις των ketoconazole και itraconazole (>200 mg/ημέρα). |
| Voriconazole | Voriconazole:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν. | Η συγχορήγηση του voriconazole και χαμηλών δόσεων ritonavir(100 mg BID) όπως περιέχεται στο Lopinavir/Ritonavir Viatris θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του οφέλους /κινδύνου για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήσητου voriconazole. |
| Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα | ||
| Colchicine εφάπαξδόση(Ritonavir, 200 mg BID) | Colchicine:AUC: ↑ 3-φορέςCmax: ↑ 1,8-φορέςΛόγω της αναστολής του P-gp και/ή του CYP3A4 από το ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με colchicine σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται λόγω της πιθανής αύξησης σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων που σχετίζονται με την colchicine, όπως η νευρομυϊκή τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία, εάν απαιτείται θεραπεία με Lopinavir/Ritonavir Viatris, συνιστάται μείωση της δοσολογίας της colchicine ή διακοπή της θεραπείας με colchicine. Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες τηςcolchicine. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αντιισταμινικά | ||
| AstemizoleTerfenadine | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να είναι αυξημένες λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με astemizole και terfenadine αντενδείκνυται, καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών αρρυθμιών από τους παράγοντεςαυτούς (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Αντιμικροβιακά | ||
| Fusidic Acid | Fusidic Acid:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με fusidic acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές λοιμώξεις λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το fusidic acid, ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπεπαράγραφο 4.3). Όταν χρησιμοποιείται για οστεο-αρθρικές λοιμώξεις, όπου η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες του μυϊκού συστήματος (βλέπεπαράγραφο 4.4). |
| Αντιμικροβιακά | ||
| Bedaquiline(εφάπαξ δόση)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID,πολλαπλή δόση) | Bedaquiline:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στην έκθεση σε bedaquiline στο πλάσμα.Είναι πιθανή η αναστολή του CYP3A4 από το lopinavir/ ritonavir. | Λόγω του κινδύνου εμφάνισηςανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με το bedaquiline, πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση bedaquiline και Lopinavir/Ritonavir Viatris. Εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με το Lopinavir/Ritonavir Viatris πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπεπαράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στηνΠερίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline). |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Delamanid (100 mgBID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) | Delamanid:AUC:↑22%DM-6705 (ενεργός μεταβολίτης του delamanid):AUC:↑30%Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στην έκθεση σε DM-6705. | Λόγω του κινδύνου παράτασης τουδιαστήματος QTc που σχετίζεται με τον DM-6705, σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση του delamanid με Lopinavir/Ritonavir Viatris, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντοςdelamanid). |
| Rifabutin, 150 mg QD | Rifabutin (μητρική ουσία καιενεργός 25-O-desacetyl μεταβολίτης):AUC: ↑ 5,7-φορέςCmax: ↑ 3,5-φορές | Όταν χορηγείται μεLopinavir/Ritonavir Viatris, η συνιστώμενη δόση rifabutin είναι 150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες (π.χ. Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Η αυξημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το rifabutin, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη λόγω αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι ανεκτή η δόση των 150 mg τρεις φορές την εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω μείωση της δοσολογίας του rifabutin στα 150 mg δύο φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δοσολογία των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να μην παρέχει τη βέλτιστη έκθεση στο rifabutin, οδηγώντας έτσι σε κίνδυνο αντοχής στο rifamycin και σε αποτυχία της θεραπείας. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Lopinavir/RitonavirViatris. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Rifampicin | Lopinavir:Μπορεί να παρατηρηθούν μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από τη rifampicin. | Η συγχορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με rifampicin δεν συνιστάται καθώς οι μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Μία προσαρμογή της δόσης Lopinavir/Ritonavir Viatris400 mg/400 mg (π.χ. Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε αντιστάθμιση της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 της rifampicin. Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της δόσης μπορεί να συνδέεται με αυξήσεις των ALT/AST και με αύξηση των γαστρεντερικών διαταραχών. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται αυστηρώς απαραίτητη.Εάν η συγχορήγηση αυτή κρίνεται αναπόφευκτη, μπορεί να χορηγηθεί αυξημένη δόση Lopinavir/Ritonavir Viatris 400 mg/400 mg δύο φορές ημερησίως με rifampicin υπό στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου. Η δόση του Lopinavir/Ritonavir Viatris θα πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μόνο μετά την έναρξη χορήγησης του rifampicin (βλέπεπαράγραφο 4.4). |
| Αντιψυχωσικά | ||
| Lurasidone | Λόγω της αναστολής του CYP3Aαπό το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις lurasidoneαναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση με lurasidoneαντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Pimozide | Λόγω της αναστολής του CYP3Aαπό το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις pimozide αναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με pimozide αντενδείκνυται, καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών αιματολογικών ανωμαλιών ή άλλων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τονπαράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Quetiapine | Λόγω της αναστολής τουCYP3A4 από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις της quetiapine αναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με quetiapine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με τηνquetiapine. |
| Βενζοδιαζεπίνες | ||
| Midazolam | Από στόματος Midazolam: AUC: ↑ 13-φορές Παρεντερική Midazolam: AUC: ↑ 4- φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Το Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν πρέπει να συγχορηγείται με την από του στόματος χορηγούμενη midazolam (βλ. παράγραφο 4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris και της παρεντερικά χορηγούμενης midazolam. Εάν το Lopinavir/Ritonavir Viatris συγχορηγείται με παρεντερική midazolam, θα πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης (ICU) ή παρεμφερή μονάδα για την εξασφάλιση στενής κλινικής παρακολούθησης και κατάλληλης ιατρικής αντιμετώπισης σε περίπτωση έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της midazolam, ειδικά εάν απαιτείταιχορήγηση περισσότερων της μίας εφάπαξ δόσης midazolam. |
| β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης) | ||
| Salmeterol | Salmeterol:Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσεισε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από το καρδιαγγειακό συστήματος που σχετίζονται με salmeterol, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT, του αισθήματος παλμών και της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας.Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με salmeterol δεν συνιστάται (βλέπεπαράγραφο 4.4). |
| Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου | ||
| Felodipine, Nifedipine,και Nicardipine | Felodipine, Nifedipine,Nicardipine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από τοlopinavir/ritonavir. | Συνιστάται κλινική παρακολούθησητων θεραπευτικών συγκεντρώσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με τοLopinavir/Ritonavir Viatris. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Κορτικοστεροειδή | ||
| Dexamethasone | Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από την dexamethasone. | Συνιστάται κλινική παρακολούθησητων θεραπευτικών συγκεντρώσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με τοLopinavir/Ritonavir Viatris. |
| Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή ενδορρινικά fluticasone propionate, budesonide, triamcinolone | Fluticasone propionate, 50 mg ενδορρινικά 4 φορές ημερησίως: Συγκεντρώσεις πλάσματος ↑ Επίπεδα κορτιζόλης ↓ 86% | Όταν η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγείται δι’ εισπνοής, μπορεί να αναμένονται μεγαλύτερες επιδράσεις. Έχουν αναφερθεί συστηματικές επιδράσεις από κορτικοστεροειδή συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων σε ασθενείς που ελάμβαναν ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη· αυτό θα μπορούσε να συμβεί επίσης και με άλλα κορτικοστεροειδή τα οποία μεταβολίζονται μέσω της οδού του P450 3A π.χ. η βουδεσονίδη και η τριαμσινολόνη. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris και αυτών των γλυκοκορτικοειδών εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου για συστηματικές εκδηλώσεις από κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση των τοπικών και συστηματικών επιδράσεων, ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές, το οποίο δεν αποτελεί υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη). Επιπλέον, στην περίπτωση απόσυρσης των γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να απαιτείται προοδευτική μείωση τηςδόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης (PDE5) | ||
| Avanafil(ritonavir 600 mg BID) | Avanafil:AUC: ↑ 13-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η χρήση avanafil μεLopinavir/Ritonavir Viatrisαντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Για τη θεραπεία της πνευμονικήςαρτηριακής υπέρτασης:Η συγχορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με sildenafil αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με tadalafil δεν συνιστάται.Για τη στυτική δυσλειτουργία:Θα πρέπει να εφαρμόζεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil σε ασθενείς που λαμβάνουν Lopinavir/Ritonavir Viatris με αυξημένο έλεγχο για ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.4).Όταν συγχορηγείται με το Lopinavir/Ritonavir Viatris, οι δόσεις του sildenafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα 25 mg σε 48 ώρες και οι δόσεις του tadalafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα 10 mg κάθε72 ώρες. |
| Sildenafil | Sildenafil:AUC: ↑ 11-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η χρήση του vardenafil μεLopinavir/Ritonavir Viatrisαντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Αλκαλοειδή παράγωγα εργοταμίνης | ||
| Dihydroergotamine,ergonovine, ergotamine, methylergonovine | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να είναι αυξημένες λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με αλκαλοειδή παράγωγα εργοταμίνης αντενδείκνυται, καθώς ενδέχεται να οδηγήσει σε οξύ εργοτισμό, συμπεριλαμβανομένων αγγειόσπασμου και ισχαιμίας(βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Γαστροκινητικός παράγοντας | ||
| Cisapride | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να είναι αυξημένες λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με cisapride αντενδείκνυται, καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών αρρυθμιών από τον παράγοντα αυτό (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Αντιιικά άμεσης δράσης κατά του HCV | ||
| Elbasvir/grazoprevir(50/200 mg QD) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-φορές Cmax: ↑ 1,87-φορές C24: ↑ 3,58-φορέςGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-φορές Cmax: ↑ 6,31-φορές C24: ↑ 20,70-φορές(συνδυασμοί μηχανισμών, περιλαμβανομένης της αναστολής του CYP3A)Lopinavir: ↔ | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουelbasvir/grazoprevir με Lopinavir/Ritonavir Viatris αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Glecaprevir/pibrentasvir | Οι συγκεντρώσεις στον ορόμπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουglecaprevir/pibrentasvir με το Lopinavir/Ritonavir Viatris αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου αυξήσεων της ALT που σχετίζονται με αυξημένη έκθεση σεglecaprevir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | Οι συγκεντρώσεις των sofosbuvir,velpatasvir και voxilaprevir στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B1/3 από το lopinavir/ritonavir.Ωστόσο, μόνο η αύξηση στην έκθεση σε voxilaprevir κρίνεται ως κλινικά σχετιζόμενη. | Η ταυτόχρονη χορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir δεν συνιστάται. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Φυτικά Σκευάσματα | ||
| St John’s wort(Hypericum perforatum/υπερικό βαλσαμόχορτο) | Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τα φυτικά σκευάσματα St John’s wort. | Φυτικά σκευάσματα που περιέχουνSt John’s wort δεν πρέπει να συγχορηγούνται με lopinavir και ritonavir. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s wort, θα πρέπει να διακοπεί το St John’s wort και εάν είναι δυνατόν να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού. Τα επίπεδα του lopinavir και του ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν με τη διακοπή του St John’s wort. Η δόση του Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική δράση μπορεί να συνεχιστεί τουλάχιστον για 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με St John’s wort (βλέπε παράγραφο 4.3). Ως εκ τούτου, η αγωγή με Lopinavir/Ritonavir Viatris μπορεί να αρχίσει με ασφάλεια 2εβδομάδες μετά τη διακοπή του St John’s wort. |
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| Cyclosporin, Sirolimus(rapamycin), καιTacrolimus | Cyclosporin, Sirolimus(rapamycin), Tacrolimus:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από τοlopinavir/ritonavir. | Συνιστάται συχνότερηπαρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων μέχρι την σταθεροποίηση των επιπέδων τους στο αίμα. |
| Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες | ||
| Lovastatin καιSimvastatin | Lovastatin, Simvastatin:Σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Εφόσον οι αυξημένεςσυγκεντρώσεις των αναστολέων της HMG − CoA αναγωγάσης μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων με το Lopinavir/Ritonavir Viatris αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων | ||
| Lomitapide | Οι αναστολείς του CYP3A4αυξάνουν την έκθεση του lomitapide, με ισχυρούς αναστολείς αυξάνεται η έκθεση περίπου 27-φορές. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τα lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις του lomitapideαναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χρήση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με το lomitapide αντενδείκνυται (βλέπε συνταγογραφικές πληροφορίες για το lomitapide) (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Atorvastatin | Atorvastatin:AUC: ↑ 5,9-φορέςCmax: ↑ 4,7- φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Ο συνδυασμός τουLopinavir/Ritonavir Viatris με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin κρίνεται αυστηρά απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση με προσεκτικήπαρακολούθηση ως προς την ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Rosuvastatin, 20 mg QD | Rosuvastatin:AUC: ↑ 2-φορέςCmax: ↑ 5-φορέςΑν και η rosuvastatin μεταβολίζεται ανεπαρκώς από το CYP3A, παρατηρήθηκε μία αύξηση των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί να προκύψει από την αναστολή τωνπρωτεϊνών μεταφοράς. | Πρέπει να εφιστάται προσοχή και θα πρέπει να εξετασθούν οι μειωμένες δόσεις όταν το Lopinavir/Ritonavir Viatris συγχορηγείται με rosuvastatin (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Fluvastatin orPravastatin | Fluvastatin, Pravastatin:Δεν αναμένεται καμία κλινικώς σχετική αλληλεπίδραση.Η pravastatin δεν μεταβολίζεται από το CYP450.Η fluvastatin μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2C9. | Εάν ενδείκνυται θεραπεία μεαναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται fluvastatin ή pravastatin. |
| Οπιοειδή | ||
| Buprenorphine, 16 mgQD | Buprenorphine: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης. |
| Methadone | Methadone: ↓ | Συνιστάται η παρακολούθηση τωνσυγκεντρώσεων της μεθαδόνης στο πλάσμα. |
| Αντισυλληπτικά | ||
| Ethinyl Oestradiol | Ethinyl Oestradiol: ↓ | Σε περίπτωση συγχορηγήσης τουLopinavir/Ritonavir Viatris με αντισυλληπτικά που περιέχουν ethinyl oestradiol (για οποιαδήποτε μορφή αντισυλληπτικού π.χ. από στόματος ή έμπλαστρο) πρέπει να χρησιμοποιούνται πρόσθετεςαντισυλληπτικές μέθοδοι. |
| Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος | ||
| Bupropion | Buproprion και του ενεργού τουμεταβολίτη, hydroxybupropion: AUC και Cmax ↓ ~50%Το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή του μεταβολισμού του bupropion. | Εάν η συγχορήγηση τουLopinavir/Ritonavir Viatris με bupropion κρίνεται αναπόφευκτη, θα πρέπει να λαμβάνει χώρα υπό στενή ιατρική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα του bupropion, χωρίς υπέρβαση της συνιστώμενης δοσολογίας, παράτην παρατηρούμενη επαγωγή. |
| Συγχορηγούμεναφάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα τουφαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά μετη συγχορήγησηLopinavir/Ritonavir Viatris |
| Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης του θυρεοειδούς | ||
| Levothyroxine | Έχουν αναφερθεί περιπτώσειςμετά την κυκλοφορία που υποδηλώνουν πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ προϊόντων που περιέχουν ritonavir και levothyroxine. | Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH)θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με levothyroxine τουλάχιστον κατά τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη και/ή λήξη της θεραπείας μεlopinavir/ritonavir. |
| Αγγεοδιασταλτικοί παράγοντες | ||
| Bosentan | Lopinavir – ritonavir:Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα lopinavir/ritonavir μπορεί να αυξηθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από το bosentan.Bosentan:AUC: ↑ 5-φορέςCmax: ↑ 6- φορέςΑρχικά, bosentan Cmin: ↑ κατά προσέγγιση 48-φορές.Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τοlopinavir/ritonavir. | Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Lopinavir/Ritonavir Viatris με bosentan.Όταν το Lopinavir/Ritonavir Viatris χορηγείται ταυτόχρονα με bosentan, θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας του HIV και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα του bosentan, ιδιαίτερα κατά την πρώτη εβδομάδα της συγχορήγησης. |
| Riociguat | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του riociguat με Lopinavir/Ritonavir Viatris δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ τουriociguat). |
| Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα | ||
| Βάσει των γνωστών μεταβολικών συμπεριφορών, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικέςαλληλεπιδράσεις μεταξύ του Lopinavir/Ritonavir Viatris και των dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole. | ||
Κύηση
Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV σε εγκύους και κατά συνέπεια να μειωθεί ο κίνδυνος της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία σε πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η ασφάλεια για το έμβρυο.
Το lopinavir/ritonavir έχει αξιολογηθεί σε περισσότερες από 3000 γυναίκες κατά την εγκυμοσύνη, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 1000 κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.
Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία μέσω του Μητρώου Αντιρετροϊκής Εγκυμοσύνης, που άρχισε τον Ιανουάριο του 1989, δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτίθενται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης σε lopinavir/ritonavir. Ο επιπολασμός των συγγενών ανωμαλιών μετά από κάθε έκθεση στη λοπιναβίρη σε οποιοδήποτε τρίμηνο είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκε κανένα μοτίβο συγγενών ανωμαλιών που να υποδηλώνει μια κοινή αιτιολογία.
Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα που αναφέρθηκαν, δεν είναι πιθανός ο κίνδυνος δυσμορφίας για τους ανθρώπους. Η λοπιναβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Θηλασμός
Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η λοπιναβίρη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά γενικό κανόνα, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία σε ανθρώπους για την επίδραση του lopinavir / ritonavir στη γονιμότητα.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ναυτία κατά την διάρκεια της θεραπείας με lopinavir/ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του lopinavir/ritonavir έχει διερευνηθεί σε περισσότερους από 2600 ασθενείς σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ-IV, από τους οποίους περισσότεροι από 700 έλαβαν δόση 800/200 mg (6 καψάκια ή 4 δισκία) μία φορά ημερησίως. Παράλληλα με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs), σε μερικές μελέτες, το lopinavir/ritonavir χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine.
H πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία με lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν η διάρροια, ναυτία, έμετος, υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία. Ο κίνδυνος διάρροιας μπορεί να είναι μεγαλύτερος με την δοσολογία του lopinavir/ritonavir μία φορά ημερησίως. Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος μπορεί να συμβούν κατά στην αρχή της θεραπείας ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβούν αργότερα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης για το 7% των ασθενών από μελέτες Φάσης ΙΙ-IV.
Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν lopinavir/ritonavir, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lopinavir/ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.4).
Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:
Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν προσδιοριστεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατηγορία συχνότητας
εμφάνισης περιλαμβάνει όλα τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί με μέτρια έως σοβαρή ένταση, ανεξάρτητα από την ατομική αιτιολογική εκτίμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς
| Κατηγορία οργάνουσυστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος |
| Συχνές | Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοιμώξεις του δέρματος που συμπεριλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδακαι δοθιήνα | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, λεμφαδενοπάθεια |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Συχνές | Υπερευαισθησία που συμπεριλαμβάνεικνίδωση και αγγειοοίδημα |
| Όχι συχνές | Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Όχι συχνές | Υπογοναδισμός |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές | Διαταραχές της γλυκόζης αίματος που συμπεριλαμβάνουν σακχαρώδη διαβήτη, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία,σωματικό βάρος μειωμένο, όρεξη μειωμένη |
| Όχι συχνές | Σωματικό βάρος αυξημένο, όρεξη αυξημένη | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Άγχος |
| Όχι συχνές | Ανώμαλα όνειρα, γενετήσια ορμή μειωμένη | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης ημικρανίας), νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης περιφερικήςνευροπάθειας), ζάλη, αϋπνία |
| Όχι συχνές | Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμός, δυσγευσία, αγευσία, τρόμος | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Όχι συχνές | Οπτική δυσλειτουργία |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Όχι συχνές | Εμβοές, ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές | Αρτηριοσκλήρυνση όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολποκοιλιακός αποκλεισμός,ανεπάρκεια της τριγλώχινας βαλβίδας |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρταση |
| Όχι συχνές | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία |
| Συχνές | Παγκρεατίτιδα1, έμετος, γαστροοισοφαγικήπαλινδρόμηση, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα, κοιλιακό άλγος (άνω και κάτω), διάταση τηςκοιλίας, δυσπεψία, αιμορροΐδες, μετεωρισμός | |
| Όχι συχνές | Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματοςπου συμπεριλαμβάνει έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, δωδεκαδακτυλίτιδα, γαστρίτιδα και αιμορραγία του ορθού,στοματίτιδα και έλκος στόματος, ακράτεια κοπράνων, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Συχνές | Ηπατίτιδα που συμπεριλαμβάνει αυξήσεις AST, ALT και GGT |
| Όχι συχνές | Ίκτερος, ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία,χολαγγειίτιδα, υπερχολερυθριναιμία |
| Κατηγορία οργάνου συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, δερματίτιδα / εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει έκζεμα και δερματίτιδαμε σμηγματόρροια, νυκτερινοί ιδρώτες, κνησμός |
| Όχι συχνές | Αλωπεκία, τριχοειδίτιδα, αγγειίτιδα | |
| Σπάνιες | Σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος πουσυμπεριλαμβάνει αρθραλγία και οσφυαλγία, μυϊκή διαταραχή όπως αδυναμία και σπασμοί |
| Όχι συχνές | Ραβδομυόλυση, οστεονέκρωση | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, νεφρίτιδα, αιματουρία |
| Μη γνωστές | Νεφρολιθίαση | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματοςκαι του μαστού | Συχνές | Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, αμηνόρροια, μηνορραγία |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Κόπωση που συμπεριλαμβάνει εξασθένιση |
1 Βλέπε παράγραφο 4.4: παγκρεατίτιδα και λιπίδια Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Cushing’s σε ασθενείς που έπαιρναν ριτοναβίρη και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη fluticasone propionate. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω του P450 3A π.χ. budesonide (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK), μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση με τους αναστολείς πρωτεασών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση έως και ασυμπτωματική ή υπολειπόμενη ευκαιριακή λοίμωξη. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά άγνωστους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία. (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η εικόνα ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο Β. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Μέχρι σήμερα, η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με lopinavir/ritonavir στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.
Τα ανεπιθύμητα κλινικά σημεία που παρατηρήθηκαν σε σκύλους περιλαμβάνουν σιελόρροια, έμεση και διάρροια/αφύσικες κενώσεις. Τα σημεία τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε επίμυς, αρουραίους ή σκύλους περιλαμβάνουν μειωμένη δραστηριότητα, αταξικές κινήσεις, απίσχνανση, αφυδάτωση και τρόμο.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με lopinavir/ritonavir. Η αντιμετώπιση της υπερβολικής λήψης lopinavir/ritonavir θα πρέπει να συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και τη παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Αν ενδείκνυται, η αποβολή μη απορροφημένης δραστικής ουσίας θα πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση έμεσης ή με πλύσεις στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την απομάκρυνση δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το lopinavir/ritonavir δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LOPINAVIR/RITONAVIR 00+25
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιϊκά για συστηματική χρήση, Αντιϊκά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR10
Μηχανισμός δράσης
H αντιϊκή δράση του lopinavir/ritonavir παρέχεται από τη λοπιναβίρη. Η λοπιναβίρη είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2. Η αναστολή των πρωτεασών του HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόμηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριμης μορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους μόλυνσης.
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αξιολογήθηκε το διάστημα QTcF σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (moxifloxacin 400 mg άπαξ ημερησίως) ελεγχόμενη με διπλά διασταυρούμενο σχεδιασμό κλινική μελέτη σε 39 υγιείς ενήλικες εθελοντές με 10 μετρήσεις κάθε 12 ώρες στην Ημέρα 3. Οι υψηλότερες μέσες διαφορές (95% ανώτερο όριο εμπιστοσύνης) στο QTcF συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,6 (6,3) και 13,1(15,8) για 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και υπερθεραπεία 800/200 mg δύο φορές ημερησίως LPV/r, αντίστοιχα. Η επιφερόμενη παράταση του διαστήματος QRS από 6 ms σε 9,5 ms με υψηλή δόση lopinavir/ritonavir (800/200 mg δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα) συμβάλει στην παράταση QT. Τα δύο σχήματα είχαν ως αποτέλεσμα εκθέσεις 1,5 και 3 φορές υψηλότερες την Ημέρα 3 εκείνων που παρατηρήθηκαν με τις συνιστώμενες μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως δόσεων LPV/r σε σταθερή κατάσταση. Ουδείς ασθενής εμφάνισε αύξηση στο QTcF ≥ 60 ms από την αρχή της θεραπείας ή διάστημα QTcF που να υπερβαίνει το ενδεχόμενα σχετιζόμενο κλινικά όριο των 500 ms.
Επίσης παρατηρήθηκε ήπια παράταση του διαστήματος PR σε άτομα που ελάμβαναν lopinavir/ritonavir στην ίδια μελέτη την Ημέρα 3. Οι μέσες αλλαγές στο διάστημα PR από την αναφορά κυμαίνονταν από 11,6 έως 24,4 ms κατά το 12ωρο διάστημα μετά τη δόση. Το μέγιστο διάστημα PR ήταν 286 ms και δεν παρατηρήθηκε καρδιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντιϊκή δράση in vitro
H αντιιική δράση της λοπιναβίρης in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές γραμμές με οξεία λοίμωξη και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 της λοπιναβίρης έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nM. Επί απουσίας και παρουσίας 50% ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 της λοπιναβίρης έναντι του HIV-1IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nM και 102 nM, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 της λοπιναβίρης ήταν 6,5 nM έναντι αρκετών κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1.
Αντοχή
Επιλογή της αντοχής in vitro
Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στη λοπιναβίρη επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro με λοπιναβίρη μόνο και με λοπιναβίρη και ριτοναβίρη, σε αναλογίες συγκέντρωσης που αντιπροσωπεύουν το εύρος αναλογιών συγκέντρωσης πλάσματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lopinavir/ritonavir. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία της ριτοναβίρης, στις συγκεκριμένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε μετρήσιμο βαθμό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στη λοπιναβίρη. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισμός της φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ της λοπιναβίρης και άλλων αναστολέων πρωτεασών υποδεικνύει ότι μειωμένη ευαισθησία στη λοπιναβίρη συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στη ριτοναβίρη και στο indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir.
Ανάλυση της αντοχής σε μη προθεραπευμένους με ARV ασθενείς
Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό απομονωθέντων στελεχών που έχουν αναλυθεί, δεν έχει παρατηρηθεί επιλογή αντοχής στη λοπιναβίρη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς χωρίς σημαντική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών στην τιμή αναφοράς. Δείτε περαιτέρω τη λεπτομερή περιγραφή των κλινικών μελετών.
Ανάλυση της αντοχής σε προθεραπευμένους με PI ασθενείς
Η επιλογή της αντοχής στη λοπιναβίρη σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών χαρακτηρίστηκε μέσω ανάλυσης των εντοπισμένων στελεχών από 19 προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών ασθενείς σε 2 Φάσης ΙΙ και μία Φάσης ΙΙΙ μελέτη, οι οποίοι είτε εμφάνισαν μερική ιολογική καταστολή ή αναστροφή της ιολογικής ανταπόκρισης μετά από την αρχική απάντηση στο lopinavir/ritonavir και εμφάνισαν in vitro αύξηση της αντοχής μεταξύ της έναρξης θεραπείας και της αναστροφής της ιολογικής ανταπόκρισης (που ορίζεται ως η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων ή τροποποίηση της φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir κατά 2 φορές). Η αύξηση της αντοχής ήταν συνηθέστερη σε ασθενείς των οποίων στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν αρκετές μεταλλάξεις που συνδέονταν με αναστολείς πρωτεασών αλλά μικρότερη από 40 φορές μειωμένη ευαισθησία στη λοπιναβίρη κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις V82A, I54V και M46I εμφανίστηκαν συχνότερα. Επίσης παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις L33F, I50V και V32I σε συνδυασμό με I47V/A. Τα 19 στελέχη έδειξαν μία αύξηση της IC50 κατά 4,3 φορές συγκριτικά με τα στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας (από 6,2 έως 43 φορές συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου).
Γονοτυπικοί συσχετισμοί μειωμένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στη λοπιναβίρη σε ιούς που επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεασών. Η αντιϊκή δράση της λοπιναβίρης in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά απομονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη
θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεασών. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες μεταλλάξεις της πρωτεάσης HIV συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στη λοπιναβίρη: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και
L90M. Η διάμεση EC50 του lopinavir έναντι στελεχών με 0-3, 4-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αμινοξέων ήταν κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν μεταβολή της ευαισθησίας > 20 φορές περιείχαν όλοι μεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 μαζί με 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάμεσο
αριθμό 3 μεταλλάξεων στις θέσεις αμινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Επιπλέον των μεταλλάξεων
που περιγράφονται ανωτέρω, παρατηρήθηκαν οι μεταλλάξεις V32I και I47A σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στη λοπιναβίρη των προθεραπευμένων με αναστολείς πρωτεασών ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με lopinavir/ritonavir και οι μεταλλάξεις I47A και L76V σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στη λοπιναβίρη σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με lopinavir/ritonavir.
Συμπεράσματα σχετιζόμενα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη ή με σχήμα μεταλλάξεων υπόκεινται σε αλλαγές μετά από πρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να λαμβάνονται πάντοτε υπ’ όψιν τα τρέχοντα μεταφραστικά συστήματα για την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.
Αντιιική δράση του lopinavir/ritonavir σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών
H κλινική σημασία της μειωμένης in vitro ευαισθησίας στη λοπιναβίρη εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με lopinavir/ritonavir, αναφορικά με τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με πολλαπλούς αναστολείς πρωτεασών. Η EC50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που απομονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του HIV άγριου τύπου. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με lopinavir/ritonavir, με efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, παρατηρήθηκαν ≤ 400 αντίγραφα/ml του HIV-RNA σε 93% (25/27), 73% (11/15) και 25% (2/8) των ασθενών με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir < 10 φορές, 10 έως 40 φορές και > 40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 91% (21/23), 71% (15/21) και 33% (2/6) των ασθενών με 0-5, 6-7 και 8-10 μεταλλάξεις από τις ανωτέρω μεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στη λοπιναβίρη. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουμένως λάβει lopinavir/ritonavir καθώς και efavirenz, μέρος της ανταπόκρισης μπορεί να αποδοθεί στην αντιιική δραστηριότητα του efavirenz ιδιαίτερα στους ασθενείς με υψηλή αντοχή του ιού στη λοπιναβίρη. Η μελέτη δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάμβαναν lopinavir/ritonavir.
Διασταυρούμενη αντοχή
Δραστηριότητα άλλων αναστολέων πρωτεασών σε στελέχη που ανέπτυξαν αυξημένη αντοχή στη λοπιναβίρη μετά από θεραπεία lopinavir/ritonavir σε προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών ασθενείς: Η παρουσία διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αναστολείς πρωτεασών αναλύθηκε σε 18 στελέχη που επιβίωσαν τα οποία έδειξαν ανάπτυξη αντοχής στη λοπιναβίρη κατά τη διάρκεια 3 μελετών του lopinavir/ritonavir Φάσης II και μίας Φάσης III σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών. Η μέση τιμή IC50 του lopinavir για τα 18 στελέχη στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) ήταν 6,9 και 63 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Γενικά, όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε διατήρησαν (εάν είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην έναρξη της θεραπείας) είτε ανέπτυξαν σημαντική διασταυρούμενη αντοχή στο indinavir, saquinavir και atazanavir. Παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις της δραστηριότητας του amprenavir με μία μέση αύξηση του IC50 από 3,7 έως 8 φορές στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) αντίστοιχα. Στελέχη διατήρησαν ευαισθησία στο tipranavir με μία μέση αύξηση του IC50 στην έναρξη της θεραπείας και στα στελέχη που επιβίωσαν (rebound) της τάξης του 1,9 και 1,8 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον ιό άγριου τύπου. Παρακαλούμε ανατρέξτε στη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Aptivus για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του tipranavir, συμπεριλαμβανομένης της γονοτυπικής πρόβλεψης της απάντησης, στη θεραπεία της ανθεκτικής στη λοπιναβίρη HIV-1 λοίμωξης.
Κλινικά Δεδομένα
Τα αποτελέσματα του lopinavir/ritonavir (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV-RNA πλάσματος και πληθυσμός CD4+ T-κυττάρων) διερευνήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες με lopinavir/ritonavir διάρκειας 48 έως 360 εβδομάδων.
Χορήγηση σε Ενήλικες
Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή
Η μελέτη Μ98-863 ήταν μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του lopinavir/ritonavir (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε σύγκριση με το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ημερησίως) μαζί με stavudine και lamivudine. Η μέση τιμή του πληθυσμού CD4+ T-κυττάρων ήταν 259 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,9 log10 αντίγραφα /ml (εύρος: 2,6 έως 6,8 log10 αντίγραφα/ml).
Πίνακας 1
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-863 | ||
| Lopinavir/ritonavir(N=326) | Nelfinavir(N=327) | |
| HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml* | 75% | 63% |
| HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml*† | 67% | 52% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράςστον πληθυσμό CD4+ T- κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 207 | 195 |
* ανάλυση πρόθεσης – προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες
† p<0.001
Εκατόν δέκα τρεις ασθενείς στην ομάδα nelfinavir και εβδομήντα τέσσερις ασθενείς στην ομάδα lopinavir/ritonavir είχαν HIV-RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml κατά τη θεραπεία από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 96. Από αυτούς, απομονώθηκαν στελέχη από 96 ασθενείς της ομάδας nelfinavir και από 51 ασθενείς της ομάδας lopinavir/ritonavir, τα οποία μπορούσαν να υποβληθούν σε δοκιμή αντοχής. Αντοχή στο nelfinavir, ορισμένη ως την παρουσία μεταλλάξεων D30N ή L90M στην πρωτεάση, παρατηρήθηκε σε 41/96 (43%) ασθενείς. Αντοχή στη λοπιναβίρη, ορισμένη ως παρουσία οποιασδήποτε πρωτογενούς μετάλλαξης ή μετάλλαξης του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης (βλέπε παραπάνω), παρατηρήθηκε σε 0/51 (0%) ασθενείς. Η απουσία αντοχής στη λοπιναβίρη επιβεβαιώθηκε με ανάλυση φαινοτύπων.
Η μελέτη M05-730 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη σύγκρισης της αγωγής με lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine έναντι lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine σε 664 ασθενείς μη προθεραπευμένους με αντιρετροϊκή αγωγή. Δεδομένης της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ του lopinavir/ritonavir και του tenofovir (βλέπε παράγραφο 4.5), ενδέχεται να μην υπάρχει αυστηρή αντιστοιχία κατά την αναγωγή με τα αποτελέσματα της μελέτης όταν άλλα βασικά δοσολογικά σχήματα χρησιμοποιούνται με το lopinavir/ritonavir Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να πάρουν είτε lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 333) ή lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n = 331). Η περαιτέρω διαστρωμάτωση σε κάθε ομάδα ήταν 1:1 (δισκίο έναντι μαλακού καψακίου). Στους ασθενείς χορηγήθηκε είτε το δισκίο είτε το μαλακό καψάκιο για 8 εβδομάδες, μετά τις οποίες όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη μορφή του δισκίου μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως για το υπόλοιπο της μελέτης. Στους ασθενείς χορηγήθηκε emtricitabine 200 mg μία φορά ημερησίως και tenofovir DF 300 mg μία φορά ημερησίως. Η προσδιορισμένη από το πρωτόκολλο μη κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως συγκρινόμενη με το δοσολογικό σχήμα δύο φορές ημερησίως αποδείχθηκε όταν το χαμηλότερο όριο του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για τη διαφορά στην αναλογία των
ασθενών που ανταποκρίθηκαν (μία φορά ημερησίως μείον δύο φορές ημερησίως) εξαιρούσε το -12% κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν 39 ετών (εύρος: 19 έως 71), 75% ήταν Καυκάσιοι και 78% ήταν άντρες. Ο μέσος αριθμός CD4+ T κυττάρων προ θεραπείας ήταν 216 κύτταρα/mm3 (εύρος: 20 έως 775 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 5,0 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως 7,0 log10 αντίγραφα/ml).
Πίνακας 2
| Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών της Μελέτης την Εβδομάδα 48 και Εβδομάδα 96 | ||||||
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||||
| Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά[95% CI] | Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά[95% CI] | |
| Μη ολοκλήρωση= Αποτυχία | 257/333 (77,2%) | 251/331 (75,8%) | 1.3%[-5,1, 7,8] | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4,3%[-11,5, 2,8] |
| Παρατηρούμενα δεδομένα | 257/295 (87,1%) | 250/280 (89,3%) | -2,2%[-7,4, 3,1] | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4,9%[-10,2, 0,4] |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον αριθμό CD4+ T κυττάρων(κύτταρα/mm3) | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
Μέχρι την Εβδομάδα 96, τα αποτελέσματα δοκιμής της γονοτυπικής αντοχής ήταν διαθέσιμα από 25 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως και από 26 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως, οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως, κανένας ασθενής δεν επέδειξε αντοχή στη λοπιναβίρη, και στην ομάδα που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως, 1 ασθενής, ο οποίος είχε σημαντική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών στην τιμή αναφοράς, επέδειξε επιπλέον αντοχή στη λοπιναβίρη κατά τη μελέτη.
Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στο lopinavir/ritonavir (σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς/νουκλεοτιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης) παρατηρήθηκε επίσης σε μια μικρή μελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 360 εβδομάδες θεραπείας. Εκατό ασθενείς αρχικά θεραπεύθηκαν με lopinavir/ritonavir στη μελέτη (συμπεριλαμβάνονται 51 ασθενείς που έλαβαν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και 49 ασθενείς που έλαβαν είτε 200/100 mg δύο φορές ημερησίως είτε 400/200 mg δύο φορές ημερησίως). Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν στο lopinavir/ritonavir ανοικτής χορήγησης στη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72. Τριάντα εννέα ασθενείς (39%) διέκοψαν τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 16 (16%) διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μία εκ των οποίων συνδέθηκε με θάνατο. Εξήντα ένας ασθενείς συμπλήρωσαν τη μελέτη (35 ασθενείς έλαβαν την προτεινόμενη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως σε όλη τη διάρκεια της μελέτης).
Πίνακας 3
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 360: Μελέτη M97-720 | |
| Lopinavir/ritonavir (N=100) | |
| HIV RNA < 400 αντίγραφα/ml | 61% |
| HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml | 59% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+T- κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 501 |
Στις 360 Εβδομάδες θεραπείας, γονοτυπική ανάλυση των απομονωθέντων στελεχών διεξήχθη με επιτυχία σε 19 από 28 ασθενείς με επιβεβαιωμένη HIV RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml
αποκαλύπτοντας καμία πρωτογενή ή ενεργού σημείου μετάλλαξη στην πρωτεάση (αμινοξέα στις θέσεις 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 και 90) ή φαινοτυπική αντοχή στους αναστολείς πρωτεασών.
Ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή
Η μελέτη M06-802 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας, ανοχής και αντιιικής δράσης του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως και δύο φορές ημερησίως των δισκίων lopinavir/ritonavir σε 599 ασθενείς με ανιχνεύσιμα ιϊκά φορτία κατά τη λήψη της τρέχουσας αντιιικής θεραπείας τους. Οι ασθενείς δεν ελάμβαναν στο παρελθόν θεραπεία με lopinavir/ritonavir. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 να λάβουν είτε lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 300) είτε lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n = 299). Στους ασθενείς χορηγήθηκαν τουλάχιστον δύο νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης επιλεγμένοι από τον ερευνητή. Ο πληθυσμός που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν ασθενείς μετρίως προθεραπευμένοι με PI με περισσότερους από τους μισούς ασθενείς να μην έχουν λάβει ποτέ θεραπεία με PI και περίπου 80% των ασθενών να εμφανίζει στελέχη του ιού με λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν 41 έτη (εύρος: 21 έως 73), 51% ήταν Καυκάσιοι και 66% ήταν άντρες. Ο μέσος αριθμός CD4+ T κυττάρων προ θεραπείας ήταν 254 κύτταρα/mm3 (εύρος: 4 έως 952 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως 6,6 log10 αντίγραφα/ml). Περίπου 85% των ασθενών είχαν ιϊκό φορτίο < 100.000 αντίγραφα/ml.
Πίνακας 4
| Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών της Μελέτης την Εβδομάδα 48 της Μελέτης 802 | |||
| Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά[95% CI] | |
| Μη ολοκλήρωση = Αποτυχία | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2%[-4,8%, 11,1%] |
| Παρατηρούμενα δεδομένα | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8%[-4,3%, 11,9%] |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον αριθμό CD4+T κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 135 | 122 | |
Μέχρι την Εβδομάδα 48, τα αποτελέσματα δοκιμής της γονοτυπικής αντοχής ήταν διαθέσιμα από 75 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως και από 75 ασθενείς της ομάδας που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως, οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που ελάμβανε Μία φορά ημερησίως, 6/75 (8%) ασθενείς επέδειξαν νέες πρωτογενείς μεταλλάξεις στους αναστολείς πρωτεασών (κωδικόνια 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), όπως συνέβη και με 12/77 (16%) ασθενείς στην ομάδα που ελάμβανε Δύο φορές ημερησίως.
Χορήγηση σε Παιδιά
Η Μ98-940 ήταν μία ανοικτή μελέτη της υγρής μορφής του lopinavir/ritonavir σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44%) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56%). Όλοι οι ασθενείς ήταν μη προθεραπευμένοι με μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή έλαβαν
nevirapine μαζί με έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχημάτων αξιολογήθηκαν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με τη δόση 300/75 mg ανά m2. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 5 έτη (εύρος 6 μήνες έως 12 χρόνια) με 14 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ T- κυττάρων προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm3 και τα επίπεδα RNA του HIV-1 προ θεραπείας ήταν 4,7 log10 αντίγραφα/ml.
Πίνακας 5
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-940 | ||
| Μη προθεραπευμένοιασθενείς (N=44) | Με εμπειρία στηναντιρετροϊκή θεραπεία(N=56) | |
| HIV RNA < 400 αντίγραφα /ml | 84% | 75% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράςστον πληθυσμό CD4+ T- κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 404 | 284 |
Η KONCERT/PENTA 18 είναι μια προοπτική πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που αξιολόγησε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την άπαξ ημερησίως χορήγηση των δισκίων lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg που χορηγούνται κατά βάρος, ως μέρος του συνδυασμού αντιρετροϊκής θεραπείας (cART) σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά που έχουν λοίμωξη HIV-1 (n = 173). Τα παιδιά επιλέχθηκαν όταν είχαν ηλικία < 18 ετών, βάρος ≥ 15 kg, λάμβαναν cART που περιλάμβανε lopinavir/ritonavir, είχαν τιμές HIV-1 ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) < 50 αντίγραφα/ml για τουλάχιστον 24 εβδομάδες και ήταν σε θέση να καταπιούν δισκία. Την εβδομάδα 48, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως (n = 87) στον παιδιατρικό πληθυσμό που λάμβανε lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg δισκία ήταν συνεπής με ευρήματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας προηγούμενων μελετών σε ενήλικες και παιδιά που λάμβαναν lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως. Το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ιολογική υποτροπή ≥ 50 αντίγραφα/ml κατά τις 48 εβδομάδες παρακολούθησης ήταν υψηλότερο στους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν δισκία lopinavir/ritonavir άπαξ ημερησίως (12%) σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν τη δοσολογία δύο φορές ημερησίως (8%, p = 0,19), κυρίως λόγω χαμηλότερης συμμόρφωσης των μελών της ομάδας της άπαξ ημερησίως χορήγησης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που ευνοούν τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως ενισχύονται από ένα διαφορικό στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που ευνοεί σημαντικά το δοσολογικό σχήμα με δύο φορές ημερησίως χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λοπιναβίρης που χορηγήθηκαν συγχρόνως με ριτοναβίρη έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Ουσιαστικά, η λοπιναβίρη μεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Η ριτοναβίρη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοπιναβίρης, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα πλάσματος της λοπιναβίρης. Στις διάφορες μελέτες, η χορήγηση του lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως δίνει μέσες συγκεντρώσεις της λοπιναβίρης στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Τα επίπεδα πλάσματος της ριτοναβίρης είναι λιγότερο από το 7% εκείνων που λαμβάνονται μετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως. Η αντιϊκή EC50 της λοπιναβίρης in vitro είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερη από εκείνη της ριτοναβίρης. Συνεπώς, η αντιιική δράση του lopinavir/ritonavir οφείλεται στη λοπιναβίρη.
Απορρόφηση
H χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες και χωρίς περιορισμούς στα γεύματα προκάλεσε μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) της λοπιναβίρης 12,3±5,4µg/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 8,1 ± 5,7 µg/ml. Η AUC της λοπιναβίρης σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 113,2 ± 60,5 µgh/ml. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λοπιναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη στον άνθρωπο.
Επίδραση της τροφής στην από στόματος απορρόφηση
Η χορήγηση μίας δόσης δισκίων lopinavir/ritonavir 400/100 mg σε κατάσταση λήψης τροφής (υψηλά λιπαρά, 872 kcal, 56% από λιπαρά) συγκριτικά με κατάσταση νήστεως δε συνδέθηκε με σημαντικές αλλαγές των Cmax και AUCinf. Ως εκ τούτου, τα δισκία lopinavir/ritonavir μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία lopinavir/ritonavir έχουν επίσης δείξει μικρότερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε όλες τις καταστάσεις λήψης τροφής συγκριτικά με τα μαλακά καψάκια lopinavir/ritonavir.
Κατανομή
Σε σταθερή κατάσταση, η λοπιναβίρη δεσμεύεται κατά 98-99% περίπου με τις πρωτεΐνες του ορού. Η λοπιναβίρη δεσμεύεται στην a-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωματίνη, ωστόσο, έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσμευση της λοπιναβίρης παραμένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων μετά από 400/100 mg lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως, και είναι παρόμοια μεταξύ υγιών και HIV οροθετικών ασθενών.
Βιομετασχηματισμός
In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι η λοπιναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η λοπιναβίρη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3A. Η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το μεταβολισμό της λοπιναβίρης και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος της λοπιναβίρης. Μία μελέτη με ραδιενεργό lopinavir 14C σε ανθρώπους έδειξε ότι το 89% της ραδιενέργειας πλάσματος μετά από εφάπαξ δόση 400/100 mg lopinavir/ritonavir οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες της λοπιναβίρης στον άνθρωπο. Το επιμερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι μεταβολίτες με αντιιική δραστικότητα, αλλά περιέχουν ελάχιστες μόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσματος. Η ριτοναβίρη έχει δειχθεί ότι επάγει τα μεταβολικά ένζυμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, και πιθανώς και του μεταβολισμού της λοπιναβίρης. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις της λοπιναβίρης πριν από τη δόση μειώνονται με το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν μετά από 10 ημέρες έως 2 εβδομάδες περίπου.
Αποβολή
Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4 ± 2,3% και 82,6 ± 2,5% της δόσης του 14C-lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Αμετάβλητη λοπιναβίρη ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2% και 19,8% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3% της δόσης της λοπιναβίρης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η πραγματική (από τη μέγιστη έως την ελάχιστη) ημιπερίοδος ζωής της λοπιναβίρης σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 5-6 ώρες και η εμφανής κάθαρση (CL/F) της λοπιναβίρης είναι 6 έως 7 l/ώρα.
Ημερήσιο δοσολογικό σχήμα: Η φαρμακοκινητική του lopinavir/ritonavir χορηγούμενου μία φορά ημερησίως έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HIV μη προθεραπευμένους με αντιρετροϊκή αγωγή. Το lopinavir/ritonavir 800/200 mg χορηγήθηκε σε συνδυασμό με emtricitabine 200 mg και tenofovir DF 300 mg ως μέρος του ημερησίου δοσολογικού σχήματος. Πολλαπλές δόσεις του lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες χωρίς περιορισμούς στα γεύματα (n = 16) προκάλεσε μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) της λοπιναβίρης 14,8 ± 3,5
±μg/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 5,5 ± 5,4 μg/ml. Η AUC της λοπιναβίρης σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 24 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 206,5 ± 89,7 μg h/ml.
Συγκρινόμενο με τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση μία φορά ημερησίως σχετίζεται με μείωση στις τιμές Cmin/Ctrough σχεδόν 50%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Η φαρμακοκινητική του πόσιμου διαλύματος lopinavir/ritonavir 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως και 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως έχει μελετηθεί σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς συνολικά, με ηλικία που κυμαινόταν από 6 μηνών έως 12 ετών. Σε μέση σταθερή κατάσταση, οι AUC, Cmax, και Cmin του lopinavir ήταν 72,6 ± 31,1 µgh/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml και 3,4 ± 2,1 µg/ml, αντίστοιχα μετά από χορήγηση πόσιμου διαλύματος lopinavir/ritonavir 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine (n=12), και ήταν 85,8 ± 36,9 µgh/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml και 3,6 ± 3,5 µg/ml, αντίστοιχα μετά από 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine (n=12). Το δοσολογικό σχήμα 230/57,5 mg/m2 δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine και το δοσολογικό σχήμα 300/75 mg/m2 δύο φορές ημερησίως με nevirapine παρείχε συγκεντρώσεις πλάσματος του lopinavir παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που ελάμβαναν το δοσολογικό σχήμα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine.
Φύλο, φυλή και ηλικία
Η φαρμακοκινητική του lopinavir/ritonavir δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. Δεν έχουν εντοπιστεί φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής.
Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό
Σε μια ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη, 12 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV που βρίσκονταν σε ηλικία κύησης μικρότερη των 20 εβδομάδων και υπό συνδυαστική αντιρετροϊκή αγωγή έλαβαν αρχικά lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως έως την 30η εβδομάδα κύησης. Την 30η εβδομάδα κύησης, η δόση αυξήθηκε σε 500/125 mg (δύο δισκία των 200/50 mg και ένα των 100/25 mg) δύο φορές ημερησίως μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι συγκεντρώσεις της λοπιναβίρης στο πλάσμα μετρήθηκαν σε τέσσερις περιόδους των 12 ωρών κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου (20η-24η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου πριν από την αύξηση της δόσης (30η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου μετά από την αύξηση της δόσης (32η εβδομάδα κύησης), και 8 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Η αύξηση της δόσης δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης της λοπιναβίρης στο πλάσμα.
Σε μια άλλη ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη, 19 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV έλαβαν lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως ως μέρος συνδυαστικής αντιρετροϊκής αγωγής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από πριν από τη σύλληψη. Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν πριν από τη λήψη της δόσης και κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια 12 ωρών στο 2ο και 3ο τρίμηνο, κατά τη γέννηση, και 4-6 εβδομάδες μετά τον τοκετό (σε γυναίκες που συνέχισαν την αγωγή μετά τον τοκετό) για φαρμακοκινητική ανάλυση των ολικών και μη δεσμευμένων επιπέδων των συγκεντρώσεων του lopinavir στο πλάσμα.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV-1 που λαμβάνουν δισκία lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Πίνακας 6
| Μέσες (%CV) Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Σταθερής Κατάστασης του Lopinavir σε Έγκυες Γυναίκες με Λοίμωξη HIV | |||
| Φαρμακοκινητική Παράμετρος | 2ο Τρίμηνο n = 17* | 3ο Τρίμηνο n = 23 | Μετά τον τοκετό n = 17** |
| AUC0-12 μg•hr/mL | 68.7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cπριν τη χορήγηση μg /mL | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 για Cmax** n = 16 για Cπριν τη χορήγηση | |||
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική του lopinavir/ritonavir δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, επειδή η νεφρική κάθαρση της λοπιναβίρης είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της λοπιναβίρης σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συγκρίθηκαν με εκείνες ασθενών με λοίμωξη HIV με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων με lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε αύξηση στις ολικές συγκεντρώσεις λοπιναβίρης περιορισμένη κατά 30% περίπου, η οποία δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LOPINAVIR/RITONAVIR 00+25
Περιεχόμενα δισκίου
Σορβιτάνης λαουρικός εστέρας Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Κοποβιδόνη
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Επικάλυψη
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Μακρογόλη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Τάλκης
Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Πολυσορβικό 80
2 χρόνια.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE): Μετά το πρώτο άνοιγμα, χρησιμοποιείτε εντός 120 ημερών.
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία άνω των 25°C.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία τύπου blister από OPA/Al/PVC-αλουμίνιο. Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:
− 60 (2 κουτιά των 30 ή 2 κουτιά των 30 x 1 μονάδων δόσης) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Φιάλη από HDPE με αδιαφανές λευκού χρώματος βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο με υπόστρωμα επαγωγικής συγκόλλησης αλουμινίου και αφυγραντικό υλικό. Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:
− 1 φιάλη των 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία τύπου blister από OPA/Al/PVC-αλουμίνιο. Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:
− 120 (4 κουτιά των 30 ή 4 κουτιά των 30 x 1 μονάδων δόσης) ή 360 (12 κουτιά των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Φιάλη από HDPE με αδιαφανές λευκού χρώματος βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο με υπόστρωμα επαγωγικής συγκόλλησης αλουμινίου και αφυγραντικό υλικό. Διατίθενται τα εξής μεγέθη συσκευασίας:
− 1 φιάλη των 120 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
− Πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 360 (3 φιάλες των 120) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.