MABTHERA INJ.SOL 1600MG/13.4ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - MABTHERA 1600MG/13.4ML
Το MabThera ενδείκνυται σε ενήλικες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων και σε υποτροπή/ανθεκτικών ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ). Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με μονοκλωνικά αντισώματα συμπεριλαμβανομένου του MabThera ή σε ανθεκτικούς ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με MabThera συν χημειοθεραπεία.
Βλέπε παράγραφο 5.1 για περαιτέρω πληροφορίες.
Το MabThera θα πρέπει να χορηγείται κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου επαγγελματία της υγείας, και σε ένα περιβάλλον όπου υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα πλήρη μέσα ανάνηψης (βλ. παράγραφο 4.4).
Πριν από κάθε χορήγηση του MabThera, θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία θα αποτελείται από ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό, π.χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη.
Εάν το MabThera δεν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera για χρήση σε ενήλικες ασθενείς είναι μία υποδόρια ένεση σε σταθερή δόση των 1600 mg ανεξάρτητα από την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς.
Πριν από την έναρξη των υποδόριων ενέσεων του MabThera, όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει προηγουμένως μία πλήρη δόση MabThera με ενδοφλέβια έγχυση, χρησιμοποιώντας το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν οι ασθενείς δεν ήταν σε θέση να λάβουν μία πλήρη δόση ενδοφλέβιας έγχυσης MabThera πριν από την αλλαγή του σκευάσματος, θα πρέπει να συνεχίσουν τους επόμενους κύκλους με το ενδοφλέβιο σκεύασμα του MabThera μέχρι να χορηγηθεί με επιτυχία η πλήρης ενδοφλέβια δόση.
Επομένως, η αλλαγή στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο στον δεύτερο ή στους επόμενους κύκλους της θεραπείας.
Είναι σημαντικό να ελεγχθούν οι ετικέτες του φαρμακευτικού προϊόντος για να διασφαλιστεί ότι χορηγείται στον ασθενή το κατάλληλο σκεύασμα (ενδοφλέβιο ή υποδόριο σκεύασμα) και περιεκτικότητα, όπως έχει συνταγογραφηθεί.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και θα πρέπει να δίνεται μόνο μέσω υποδόριας ένεσης. Η περιεκτικότητα των 1600 mg προορίζεται για υποδόρια χρήση μόνο στη ΧΛΛ.
Συνιστάται η προφύλαξη με επαρκή ενυδάτωση και η χορήγηση ουρικοστατικών με έναρξη στις 48 ώρες πριν από την έναρξη της θεραπείας για τους ασθενείς με ΧΛΛ προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος συνδρόμου λύσης του όγκου. Για τους ασθενείς με ΧΛΛ, ο αριθμός λεμφοκυττάρων των οποίων είναι > 25 x 109/L, συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση 100 mg πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης λίγο πριν από τη χορήγηση του MabThera προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των οξέων αντιδράσεων στην έγχυση και/ή του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Η συνιστώμενη δόση του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τους μη προθεραπευμένους ασθενείς και τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο είναι: σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενο την Hμέρα 0 του πρώτου κύκλου θεραπείας, ακολουθούμενο από σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera ενιόμενο σε σταθερή δόση 1600 mg ανά κύκλο, την Hμέρα 1 κάθε επόμενου κύκλου (συνολικά: 6 κύκλοι).
Η χημειοθεραπεία θα πρέπει να δίνεται μετά από τη χορήγηση του MabThera.
Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του MabThera. Όταν το MabThera χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του MabThera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω).
Τρόπος χορήγησης
Υποδόριες ενέσεις
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera 1600 mg θα πρέπει να χορηγείται μόνο ως υποδόρια ένεση, σε διάστημα 7 περίπου λεπτών. Η υποδερμική βελόνα της ένεσης πρέπει να προσαρτάται στη σύριγγα αμέσως πριν από τη χορήγηση για να αποφευχθεί η πιθανή απόφραξη της βελόνας.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera θα πρέπει να ενίεται υποδορίως στο κοιλιακό τοίχωμα και ποτέ σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ερυθρό, έχει εκχυμώσεις, είναι ευαίσθητο, σκληρό ή σε περιοχές με ελιές ή ουλές.
Δεν διατίθενται δεδομένα για την πραγματοποίηση των ενέσεων σε άλλα σημεία του σώματος, επομένως, οι ενέσεις θα πρέπει να περιορίζονται στο κοιλιακό τοίχωμα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera, τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει να χορηγούνται κατά προτίμηση σε διαφορετικά σημεία.
Εάν η ένεση διακοπεί, μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια θέση ή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί άλλο σημείο, ανάλογα με την περίπτωση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε πρωτεΐνες μυϊκής προέλευσης, την υαλουρονιδάση ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Οι πληροφορίες, οι οποίες παρέχονται στην παράγραφο 4.4 αφορούν στη χρήση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera στις εγκεκριμένες ενδείξεις της Θεραπείας του μη Hodgkin’s λεμφώματος (περιεκτικότητα 1400 mg) και της Θεραπείας της Χρόνιας Λεμφοκυτταρικής Λευχαιμίας (περιεκτικότητα 1600 mg). Για πληροφορίες σχετικά με τις άλλες ενδείξεις, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Η χρήση του MabThera ενδέχεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα για κάθε νέα ή επιδεινωθέντα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Σε περίπτωση υποψίας ΠΠΛ, η περαιτέρω χορήγηση της δόσης μπορεί να διακοπεί μέχρι να αποκλειστεί το ενδεχόμενο προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Ο ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή ώστε να καθορίσει εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και εάν αυτό ισχύει, εάν αυτά τα συμπτώματα είναι πιθανό να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Η συμβουλή νευρολόγου θα πρέπει να θεωρείται ως κλινικά ενδεδειγμένη.
Εάν υπάρχουν αμφιβολίες, θα πρέπει να γίνονται περαιτέρω εξετάσεις, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με σκιαγραφικό, η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, καθώς και επαναληπτικές νευρολογικές εκτιμήσεις.
Ο ιατρός θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν ΠΠΛ, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τους συντρόφους ή τα άτομα που είναι υπεύθυνα για την παροχή φροντίδας σχετικά με τη θεραπεία τους, καθώς τα άτομα αυτά ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία ο ασθενής δεν γνωρίζει.
Εάν ο ασθενής εμφανίσει ΠΠΛ, το MabThera πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Μετά από την αποκατάσταση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ), έχει παρατηρηθεί σταθεροποίηση ή βελτιωμένη έκβαση. Παραμένει άγνωστο εάν ο πρώιμος εντοπισμός της ΠΠΛ και η διακοπή της θεραπείας με το MabThera ενδέχεται να οδηγήσουν σε παρόμοια σταθεροποίηση ή σε βελτιωμένη έκβαση.
Σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις
Το MabThera σχετίζεται με σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις, οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτταροκινών και/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών ενδέχεται να μην διακρίνεται κλινικά από τις οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Το συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, το οποίο περιλαμβάνει το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, το σύνδρομο λύσεως του όγκου και αναφυλακτικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιγράφεται στη συνέχεια. Οι αντιδράσεις αυτές δεν σχετίζονται συγκεκριμένα με την οδό χορήγησης του Mabthera και μπορούν να παρατηρηθούν με αμφότερα τα σκευάσματα.
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης του MabThera, με έναρξη η οποία κυμαίνεται μεταξύ 30 λεπτών έως 2 ωρών μετά από την έναρξη της πρώτης ενδοφλέβιας έγχυσης του MabThera. Οι αντιδράσεις αυτές χαρακτηρίζονταν από πνευμονικά συμβάντα και σε ορισμένες περιπτώσεις περιελάμβαναν την ταχεία λύση του όγκου και χαρακτηριστικά συνδρόμου λύσεως του όγκου επιπρόσθετα σε πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση, αγγειοοίδημα και άλλα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Το σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία, σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Το συγκεκριμένο σύνδρομο ενδέχεται να σχετίζεται με ορισμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσεως όγκου όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη τιμή γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), και ενδέχεται να σχετίζεται με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ενδέχεται να συνοδεύεται από συμβάματα, όπως διάμεση πνευμονική διήθηση ή οίδημα, εμφανή στην ακτινογραφία θώρακα. Το σύνδρομο συχνά εκδηλώνεται μέσα σε μία ή δύο ώρες από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με διήθηση του πνεύμονα από όγκο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο πτωχής έκβασης και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως στους ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παράγραφο 4.2) και θα πρέπει να χορηγείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων ενδέχεται να ακολουθηθεί από επιδείνωση, οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, μέχρι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η πνευμονική διήθηση να έχουν αποδράμει ή αποκλεισθεί. Μετά από την πλήρη ύφεση των σημείων και συμπτωμάτων, η περαιτέρω θεραπεία των ασθενών σπάνια έχει ως αποτέλεσμα την επανεμφάνιση σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή μεγάλο αριθμό (≥25 x 109/L) κυκλοφορούντων κακοήθων κυττάρων, όπως είναι οι ασθενείς με ΧΛΛ, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, θα πρέπει να
αντιμετωπίζονται με εξαιρετικά μεγάλη προσοχή. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής μειωμένου ρυθμού έγχυσης κατά την πρώτη έγχυση ή διαίρεση της δόσης σε δύο μέρες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και οποιωνδήποτε επακόλουθων κύκλων, εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων εξακολουθεί να είναι > 25 x 109/L.
Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, οι αληθείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονται κατά κανόνα μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα φάρμακα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, για άμεση χρήση σε περίπτωση αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του MabThera. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναφυλαξίας ενδέχεται να είναι παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (περιγράφεται πιο πάνω). Οι αντιδράσεις που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά σε σχέση με τις αντιδράσεις που αποδίδονται στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία.
Επειδή ενδέχεται να παρατηρηθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της χορήγησης του MabThera, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφυγής χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από από τη χορήγηση του ΜabThera.
Έχουν παρατηρηθεί σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των ειδών σε ποσοστό 77% των ασθενών που έλαβαν MabThera (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο σε ποσοστό 10% των ασθενών) βλ. παράγραφο
4.8. Τα συγκεκριμένα συμπτώματα είναι συνήθως αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης MabThera και τη χορήγηση ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και ενίοτε, οξυγόνου, ενδοφλέβιου φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Παρακαλείστε να διαβάσετε ανωτέρω για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών για σοβαρές αντιδράσεις.
Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε έως και το 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera σε κλινικές μελέτες. Οι αντιδράσεις, οι οποίες σημειώθηκαν σε διάστημα 24 ωρών από την υποδόρια ένεση αποτελούνταν κυρίως από ερύθημα, κνησμό, εξάνθημα και αντιδράσεις στη θέση της ένεσης όπως είναι ο πόνος, το οίδημα και η ερυθρότητα, και η φύση τους ήταν γενικά ήπια ή μέτρια (1ου ή 2ου βαθμού) και παροδική (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις ήταν πολύ συχνές στους ασθενείς που έλαβαν σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera σε κλινικές μελέτες. Τα συμπτώματα περιελάμβαναν πόνο, οίδημα, σκλήρυνση, αιμορραγία, ερύθημα, κνησμό και εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένες τοπικές δερματικές αντιδράσεις σημειώθηκαν σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από την υποδόρια χορήγηση του MabThera. Η πλειοψηφία των τοπικών δερματικών αντιδράσεων που παρατηρήθηκαν μετά από τη χορήγηση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν ήπιες ή μέτριες και υποχώρησαν χωρίς καμία ειδική θεραπεία.
Πριν από την έναρξη των υποδόριων ενέσεων του MabThera, όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει προηγουμένως μία πλήρη δόση MabThera με ενδοφλέβια έγχυση, χρησιμοποιώντας το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης σχετιζόμενης με τη χορήγηση αντίδρασης παρατηρείται γενικά στον κύκλο ένα. Η έναρξη της θεραπείας με ενδοφλέβια έγχυση MabThera θα επέτρεπε τον καλύτερο χειρισμό των αντιδράσεων χορήγησης επιβραδύνοντας ή σταματώντας την ενδοφλέβια έγχυση.
Εάν οι ασθενείς δεν ήταν σε θέση να λάβουν μία πλήρη δόση ενδοφλέβιας έγχυσης MabThera πριν από την αλλαγή του σκευάσματος, θα πρέπει να συνεχίσουν τους επόμενους κύκλους με το ενδοφλέβιο σκεύασμα του MabThera μέχρι να χορηγηθεί με επιτυχία η πλήρης ενδοφλέβια δόση.
Επομένως, η αλλαγή στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο στο δεύτερο ή τους επόμενους κύκλους της θεραπείας.
Όπως και με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης, το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον όπου υπάρχουν πλήρη μέσα ανάνηψης άμεσα διαθέσιμα και κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου επαγγελματία της υγείας. Θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία αποτελείται από ένα αναλγητικό/αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό πριν από κάθε δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera. Πρέπει να εξετάζεται, επίσης, το ενδεχόμενο χορήγησης προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα τουλάχιστον 15 λεπτών μετά από την υποδόρια χορήγηση του MabThera. Ενδέχεται να απαιτείται μεγαλύτερο διάστημα σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να επικοινωνήσουν αμέσως με τον θεράποντα ιατρό τους, εάν τα συμπτώματα είναι δηλωτικά σοβαρής υπερευαισθησίας ή εάν σημειωθεί σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών οποιαδήποτε στιγμή μετά από τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Καρδιακές διαταραχές
Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με MabThera έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και/ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιοπάθειας και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Αιματολογικές τοξικότητες
Παρόλο που το MabThera ως μονοθεραπεία δεν είναι μυελοκατασταλτικό, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησής του ως θεραπεία σε ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 109/L και/ή αιμοπεταλίων < 75 x 109/L καθώς η κλινική εμπειρία σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένη. Το MabThera έχει χρησιμοποιηθεί σε 21 ασθενείς, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών και σε άλλες ομάδες κινδύνου με ενδεχομένως μειωμένη λειτουργία του μυελού των οστών χωρίς να προκαλέσει μυελοτοξικότητα.
Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των ουδετεροφίλων και των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera.
Λοιμώξεις
Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera (βλ. παράγραφο 4.8). Το MabThera δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του MabThera σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων, οι οποίες ενδέχεται να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε σοβαρή λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B, σε ασθενείς που λάμβαναν το MabThera, συμπεριλαμβανομένων αναφορών κεραυνοβόλου ηπατίτιδας με θανατηφόρο έκβαση. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών εκτέθηκε επίσης σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Περιορισμένες πληροφορίες από μία μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με MabThera ενδέχεται επίσης να επιδεινώσει την έκβαση των πρωτοπαθών λοιμώξεων ηπατίτιδας Β. Ο έλεγχος για τον ιό της Ηπατίτιδας B (HBV) θα πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της αγωγής με MabThera. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει
τουλάχιστον ανίχνευση HBsAg και ανίχνευση HBcAb. Ο έλεγχος μπορεί να συμπεριλαμβάνει και άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με MabΤhera. Οι ασθενείς που είναι ορολογικά θετικοί για ηπατίτιδα Β (είτε για HBsAg είτε για HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΜΛ) κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης του MabΤhera στη ΧΛΛ (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει rituximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στο πλαίσιο μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εντεροϊικής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του rituximab.
Ψευδώς αρνητικός ορολογικός έλεγχος λοιμώξεων
Λόγω του κινδύνου ψευδώς αρνητικού ορολογικού ελέγχου λοιμώξεων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά διαγνωστικά εργαλεία σε περιπτώσεις ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα ενδεικτικά σπάνιας λοιμώδους νόσου π.χ. ιόυ του Δυτικού Νείλου και νευροπορρελίωσης.
Ανοσοποίηση
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς, μετά από θεραπεία με MabThera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με NHL και ΧΛΛ και ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται. Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με MabThera μπορούν να λάβουν εμβόλια μη ζώντων ιών, εντούτοις, με τα εμβόλια μη ζώντων ιών, τα ποσοστά ανταπόκρισης ενδέχεται να μειωθούν. Σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη, οι ασθενείς με υποτροπιάζον χαμηλής κακοήθειας NHL που έλαβαν μονοθεραπεία με σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, όταν συγκρίθηκαν με υγιή άτομα του σκέλους ελέγχου, τα οποία δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή, είχαν μικρότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε εμβολιασμό με αναμνηστικό εμβολιασμό με αντιγόνο τετάνου (16% έναντι 81%), και το νεοαντιγόνο Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% έναντι 69% όταν εκτιμάται για
>2 φορές αύξηση του τίτλου του αντισώματος). Για τους ασθενείς με ΧΛΛ μπορούν να υποτεθούν παρόμοια αποτελέσματα, λαμβάνοντας υπόψη τις ομοιότητες μεταξύ των δύο ασθενειών, αλλά αυτό δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες.
Ο μέσος όρος προθεραπευτικών τίτλων αντισωμάτων έναντι μίας ομάδας αντιγόνων (πνευμονία από στρεπτόκοκκο, γρίππη A, ιός παρωτίτιδας, ιός ερυθράς, ανεμευλογιά) διατηρήθηκε για τουλάχιστον 6 μήνες μετά από τη θεραπεία με MabThera.
Δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως είναι η Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (Σύνδρομο Lyell) και το σύνδρομο Stevens-Johnson, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιου συμβάντος, όπου υπάρχει υποψία σχέσης με το MabThera, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 8,04 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 20 mL, που ισοδυναμεί με 0,6 mg/mL. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Επί του παρόντος, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τις πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το MabThera.
Στους ασθενείς με ΧΛΛ, η συγχορήγηση με MabThera δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουδαραβίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης. Επιπλέον, δεν υπήρξε καμία εμφανής επίδραση της φλουδαραβίνης και της κυκλοφωσφαμίδης στη φαρμακοκινητική του MabThera.
Οι ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ (HAMA) ή αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) ενδέχεται να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής του rituximab σε ασθενείς με εξάλειψη Β κυττάρων, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 12 μήνες μετά από τη θεραπεία με MabThera.
Κύηση
Οι IgG ανοσοσφαιρίνες είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό.
Δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές τα επίπεδα των Β κυττάρων σε ανθρώπινα νεογνά μετά από τη έκθεση της μητέρας σε MabThera. Δεν υπάρχουν επαρκή και καλά ελεγχόμενα στοιχεία από μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η παροδική εξάλειψη των Β κυττάρων και η λεμφοπενία έχουν αναφερθεί σε ορισμένα βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες, οι οποίες εκτέθηκαν στο rituximab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Γι’ αυτούς τους λόγους, το MabThera δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την απέκκριση του rituximab στο μητρικό γάλα υποδηλώνουν πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις rituximab στο γάλα (σχετική δόση βρέφους μικρότερη από 0,4%). Λίγες περιπτώσεις παρακολούθησης θηλαζόντων βρεφών περιγράφουν φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη έως και τα 2 έτη. Ωστόσο, καθώς αυτά τα δεδομένα είναι περιορισμένα και οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις των θηλαζόντων βρεφών παραμένουν άγνωστες, δε συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rituximab και βέλτιστα για 6 μήνες μετά τη θεραπεία με rituximab.
Γονιμότητα
Οι μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν επιβλαβείς επιδράσεις του rituximab ή της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης υαλουρονιδάσης (rHuPH20) στα αναπαραγωγικά όργανα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του MabThera στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, παρόλο που η φαρμακολογική δράση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα υποδεικνύουν ότι το MabThera θα μπορούσε να ασκήσει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Οι πληροφορίες, οι οποίες παρέχονται σε αυτή την παράγραφο αφορούν στη χρήση του MabThera
στην ογκολογία.
Για πληροφορίες σχετικά με τις αυτοάνοσες ενδείξεις, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Κατά τη διάρκεια του προγράμματος ανάπτυξης, το προφίλ ασφάλειας του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν συγκρίσιμο με αυτό του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης εξαιρουμένων των τοπικών δερματικών αντιδράσεων.
Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων στη θέση της ένεσης, ήταν πολύ συχνές στους ασθενείς που έλαβαν σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera. Στη φάσης 3 δοκιμή για το NHL SABRINA (BO22334), αναφέρθηκαν τοπικές δερματικές αντιδράσεις σε έως και το 20% των ασθενών που έλαβαν το υποδορίως χορηγούμενο MabThera. Οι συχνότερες τοπικές δερματικές αντιδράσεις στο σκέλος με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν ερύθημα στη θέση ένεσης (13%), άλγος στη θέση ένεσης (7%) και οίδημα στη θέση ένεσης (4%). Τα συμβάματα τα οποία παρατηρήθηκαν μετά από την υποδόρια χορήγηση ήταν ήπια ή μέτρια, εξαιρουμένου ενός ασθενούς, ο οποίος ανέφερε μία τοπική δερματική αντίδραση έντασης Βαθμού 3 (εξάνθημα στη θέση ένεσης) μετά από την πρώτη υποδόρια χορήγηση MabThera (Κύκλος 2). Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού στο σκέλος του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν συχνότερες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου υποδόριας χορήγησης (Κύκλος 2), με ακόλουθες εκείνες κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου και η επίπτωση μειώθηκε με τις επακόλουθες ενέσεις. Παρόμοια συμβάντα παρατηρήθηκαν στη μελέτη SAWYER (BO25341) για ΧΛΛ και αναφέρθηκαν σε έως και το 42% των ασθενών στο σκέλος με σκεύασμα υπόδοριας χορήγησης MabThera. Οι συχνότερες τοπικές δερματικές αντιδράσεις ήταν το ερύθημα στη θέση ένεσης (26%), το άλγος στη θέση ένεσης (16%) και το οίδημα στη θέση ένεσης (5%). Δύο ασθενείς στη μελέτη SAWYER εμφάνισαν τοπικές δερματικές αντιδράσεις 3ου Βαθμού (ερύθημα στη θέση ένεσης, άλγος στη θέση ένεσης και οίδημα στη θέση ένεσης).
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με τη χρήση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera
Ο κίνδυνος σχετιζόμενων με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera οξέων αντιδράσεων που σχετίζονταν με τη χορήγηση, εκτιμήθηκε σε τρεις κλινικές μελέτες: SparkThera και SABRINA (οι δύο μελέτες στο NHL) και μελέτη SAWYER στη ΧΛΛ.
Στη μελέτη SABRINA, σοβαρές σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις (≥3ου βαθμού) αναφέρθηκαν σε δύο ασθενείς (2%) μετά από τη χορήγηση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera. Τα συγκεκριμένα συμβάματα ήταν Βαθμού 3 εξάνθημα στη θέση ένεσης και ξηροστομία. Στη μελέτη SparkThera, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις.
Στη μελέτη SAWYER (BO25341), σοβαρές σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις (≥3ου βαθμού) αναφέρθηκαν σε τέσσερις ασθενείς (5%) μετά από την υποδόρια χορήγηση του MabThera. Τα συμβάντα αυτά ήταν θρομβοπενία 4ου Βαθμού και 3ου Βαθμού άγχος, ερύθημα στη θέση ένεσης και κνίδωση.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με τη χρήση του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera
Εμπειρία από το μη-Hodgkin λέμφωμα και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του MabThera στο μη-Hodgkin λέμφωμα και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία βασίζεται σε δεδομένα ασθενών από κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς έλαβαν αγωγή είτε με μονοθεραπεία MabThera (ως θεραπεία εφόδου ή θεραπεία συντήρησης κατόπιν αγωγής εφόδου) είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (Adverse Drug Reactions, ADRs) που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες εκδηλώθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώνεται σημαντικά με τις επακόλουθες εγχύσεις και είναι μικρότερη του 1% μετά από οκτώ δόσεις MabThera.
Περιστατικά λοιμώξεων (κυρίως βακτηριακών και ιογενών) εκδηλώθηκαν σε περίπου 30-55 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με NHL και σε 30-50 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικής δοκιμής σε ασθενείς με ΧΛΛ.
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ή παρατηρήθηκαν συχνότερα ήταν οι εξής:
-
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, του συνδρόμου λύσεως του όγκου), βλ. παράγραφο 4.4.
-
Λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.4.
-
Καρδιαγγειακές διαταραχές, βλ. παράγραφο 4.4.
Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, συμπεριλαμβάνουν την επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β και την ΠΠΛ (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που αναφέρθηκαν με το MabThera, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια εμπειρίας μετά την κυκλοφορία και για εκείνες που η συχνότητα δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί, παρατίθενται στη συνέχεια στην κατηγορία «μη γνωστές», βλέπε υποσημειώσεις.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία σε ασθενείς με NHL και ΧΛΛ, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με MabThera ως μονοθεραπεία/θεραπεία συντήρησης ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και | βακτηριακέ | σηψαιμία, | σοβαρή | προϊούσα | εντεροϊική | |
| παρασιτώσεις | ς λοιμώξεις, | +πνευμονία, | ιογενής | πολυεστιακή | μηνιγγοεγκεφ | |
| ιογενείς | +εμπύρετη | λοίμωξη2, | λευκοεγκεφαλο | αλίτιδα2,3 | ||
| λοιμώξεις,+βρογχίτιδα | λοίμωξη, +έρπης ζωστήρας,+λοίμωξη | πνευμονία απόpneumocystis | πάθεια | |||
| αναπνευστικού | jirovecii | |||||
| συστήματος, | ||||||
| μυκητιάσεις, | ||||||
| λοιμώξεις | ||||||
| άγνωστης | ||||||
| αιτιολογίας, | ||||||
| +οξεία | ||||||
| βρογχίτιδα, | ||||||
| +παραρρινοκολ- | ||||||
| πίτιδα, ηπατίτιδα | ||||||
| Β1 |
| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές | Ουδετερο- | αναιμία, | διαταραχές | παροδική | όψιμη | |
| του αίματος | πενία, | +πανκυτταροπε- | πηκτικότητας, | αύξηση των | ουδετεροπε- | |
| και τουλεμφικού | λευκοπενία,+εμπύρετη | νία,+κοκκιοκυτταρο- | απλαστικήαναιμία, | επιπέδων IgMορού4 | νία4 | |
| συστήματος | ουδετεροπε- | πενία | αιμολυτική | |||
| νία, | αναιμία, | |||||
| +θρομβοπε- | λεμφαδενο- | |||||
| νία | πάθεια | |||||
| Διαταραχές | Σχετιζόμε- | υπερευαισθησία | αναφυλαξία | σύνδρομο | οξεία | |
| του | νες με την | λύσεως του | αναστρέψιμη | |||
| ανοσοποιητι- | έγχυση | όγκου, | θρομβοπενία | |||
| κού | αντιδρά- | σύνδρομο | σχετιζόμενη | |||
| συστήματος | σεις5, | απελευθέρω- | με την | |||
| αγγειοοίδη- | σης | έγχυση5 | ||||
| μα | κυτταροκινών5, | |||||
| ορονοσία | ||||||
| Μεταβολικές | υπεργλυκαιμία, | |||||
| και | μείωση | |||||
| διατροφικές | σωματικού | |||||
| διαταραχές | βάρους, οίδημα | |||||
| περιφερικό, | ||||||
| οίδημα | ||||||
| προσώπου, | ||||||
| αυξημένη LDH, | ||||||
| υπασβεστιαιμία | ||||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | κατάθλιψη,νευρικότητα | |||||
| Διαταραχές | παραισθησία, | δυσγευσία | περιφερική | κρανιακή | ||
| του νευρικού | υπαισθησία, | νευροπάθεια, | νευροπάθεια, | |||
| συστήματος | διέγερση, αϋπνία, | πάρεση | απώλεια των | |||
| αγγειοδιαστολή, | προσωπικού | άλλων | ||||
| ζάλη, άγχος | νεύρου6 | αισθήσεων6 | ||||
| Διαταραχές του οφθαλμού | διαταραχήδακρύρροιας, επιπεφυκίτιδα | σοβαρήαπώλεια της όρασης6 | ||||
| Διαταραχές | εμβοές, ωταλγία | απώλεια | ||||
| του ωτός και | ακοής6 | |||||
| του | ||||||
| λαβυρίνθου | ||||||
| Καρδιακές | +έμφραγμα | +ανεπάρκεια | σοβαρές | καρδιακή | ||
| διαταραχές | μυοκαρδίου5και7, | αριστεράς | καρδιακές | ανεπάρκεια5και | ||
| αρρυθμία, | κοιλίας, | διαταραχές5 | 7 | |||
| +κολπική | +υπερκοιλιακ | και 7 | ||||
| μαρμαρυγή, | ή ταχυκαρδία, | |||||
| ταχυκαρδία, | +κοιλιακή | |||||
| +καρδιακή | ταχυκαρδία, | |||||
| διαταραχή | +στηθάγχη, + | |||||
| ισχαιμία | ||||||
| μυοκαρδίου, | ||||||
| βραδυκαρδία | ||||||
| Αγγειακές | υπέρταση, | αγγειίτιδα | ||||
| διαταραχές | ορθοστατική | (κατά κύριο | ||||
| υπόταση, | λόγο | |||||
| υπόταση | δερματική), | |||||
| λευκοκυτταρο- | ||||||
| κλαστική | ||||||
| αγγειίτιδα | ||||||
| Αναπνευστικέ | βρογχόσπασμος5, | άσθμα, | διάμεση | αναπνευστική | διήθηση | |
| ς, θωρακικές | αναπνευστική | αποφρακτική | πνευμονοπά- | ανεπάρκεια5 | πνεύμονα | |
| διαταραχές | νόσος, θωρακικό | βρογχιολίτιδα | θεια8 | |||
| και | άλγος, δύσπνοια, | , διαταραχή | ||||
| διαταραχές | αυξημένος βήχας, | πνεύμονα, | ||||
| μεσοθωρακίου | ρινίτιδα | υποξία |
| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γαστρεντερικ ές διαταραχές | ναυτία | έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσφαγία, στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ανορεξία,ερεθισμός του λαιμού | διόγκωση κοιλίας | γαστρεντερική διάτρηση8 | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | κνησμός, εξάνθημα,+αλωπεκία | κνίδωση, εφίδρωση, νυχτερινές εφιδρώσεις,+διαταραχήδέρματος | σοβαρές πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις, σύνδρομο Stevens-Johnson τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΣύνδρομοLyell) 8 | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικο ύ συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | υπερτονία, μυαλγία, αρθραλγία, οσφυαλγία, αυχεναλγία, άλγος | |||||
| Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος | νεφρική ανεπάρκεια5 | |||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | πυρετός, φρίκια, εξασθένιση, κεφαλαλγία | πόνος από όγκο, εξάψεις, αίσθημα κακουχίας, σύνδρομο ψύχους,+κόπωση, +ρίγη,+πολυοργανικήανεπάρκεια5 | πόνος στο σημείο της έγχυσης | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | μειωμέναεπίπεδα IgG | |||||
| Για κάθε όρο, η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε σε αντιδράσεις όλων των βαθμών (από ήπιες έως σοβαρές), εκτός των όρων που είναι σημειωμένοι με «+» όπου η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε μόνο σε σοβαρές αντιδράσεις (≥3ου βαθμού σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI). Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες1 συμπεριλαμβάνει επανεργοποίηση και πρωτογενείς λοιμώξεις. Η συχνότητα βασίζεται σε σχήμα R-FC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ2 βλ. επίσης την παράγραφο για τη λοίμωξη παρακάτω3 παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία4 βλ. επίσης την παράγραφο για τις αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω5 βλ. επίσης την παράγραφο για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις παρακάτω. Σπάνια αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά6 σημεία και συμπτώματα κρανιακής νευροπάθειας. Εμφανίστηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία έως και αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με MabThera7 παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενη καρδιακή κατάσταση και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία και σχετίστηκαν κυρίως με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.8 περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά | ||||||
Οι παρακάτω όροι έχουν αναφερθεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, αναφέρθηκαν σε παρόμοια ή μικρότερη επίπτωση στα σκέλη του MabThera συγκριτικά με τα σκέλη ελέγχου: αιματοτοξικότητα, ουδετεροπενική λοίμωξη, ουρολοίμωξη, διαταραχή αισθητικότητας, πυρεξία.
Σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 50 % των ασθενών σε κλινικές δοκιμές, οι οποίες περιελάμβαναν το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, και παρατηρήθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, συνήθως εντός μίας έως δύο ωρών. Αυτά τα συμπτώματα περιελάμβάναν κυρίως πυρετό, φρίκια και ρίγη. Άλλα συμπτώματα περιελάμβαναν έξαψη, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, έμετο, ναυτία, κνίδωση/εξάνθημα, κόπωση, κεφαλαλγία, ερεθισμό του λαιμού, ρινίτιδα, κνησμό, άλγος, ταχυκαρδία, υπέρταση, υπόταση, δύσπνοια, δυσπεψία, εξασθένιση και χαρακτηριστικά συνδρόμου λύσεως του όγκου. Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (όπως βρογχόσπασμος, υπόταση) εκδηλώθηκαν σε έως και το 12 % των περιστατικών. Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία. Σε μικρότερες ή άγνωστες συχνότητες, οι ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων όπως στηθάγχη ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρές καρδιακές διαταραχές (καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή), πνευμονικό οίδημα, πολυοργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο λύσεως του όγκου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νεφρική ανεπάρκεια και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώθηκε σημαντικά με τις επόμενες εγχύσεις και είναι <1% των ασθενών έως τον όγδοο κύκλο της θεραπείας με (που περιέχει) MabThera.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
To MabThera προκαλεί μείωση των Β κυττάρων στο 70-80% των ασθενών, αλλά σχετίστηκε με μειωμένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών ορού μόνο σε μειοψηφία των ασθενών.
Υψηλότερη επίπτωση αναφέρθηκε για τοπικές λοιμώξεις Candida και έρπητα ζωστήρα σε τυχαιοποιημένες μελέτες που περιείχαν σκέλος MabThera. Αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις σε περίπου 4% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με MabThera. Συνολικά παρατηρήθηκαν υψηλότερες συχνότητες λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων 3ου ή 4ου βαθμού κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με MabThera για έως και 2 έτη όταν συγκρίθηκε με την παρατήρηση. Δεν αναφέρθηκε αθροιστική τοξικότητα αναφορικά με λοιμώξεις σε περίοδο θεραπείας 2 ετών.
Επιπλέον, με τη θεραπεία με MabThera έχουν αναφερθεί άλλες σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις είτε νέες, είτε επανενεργοποιημένες, είτε επιδεινούμενες, ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στο πλαίσιο μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Παραδείγματα αυτών των σοβαρών ιογενών λοιμώξεων είναι οι λοιμώξεις που προκαλούνται από ιούς έρπητα (Kυτταρομεγαλοϊό, ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα (Varicella Zoster Virus) και Iό Aπλού Έρπητα), ιό JC (ΠΠΛ)), εντεροϊό (μηνιγγοεγκεφαλίτιδα) και ιό ηπατίτιδας C (βλ. παράγραφο 4.4.). Σε κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί περιστατικά θανατηφόρας PML μετά από την επιδείνωση της νόσου και την επαναληπτική αγωγή. Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, η πλειοψηφία των οποίων ήταν σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία. Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ, η επίπτωση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β 3ου/4ου βαθμού (επανενεργοποίηση και πρωτοπαθής λοίμωξη) ήταν 2% στο σκέλος R-FC έναντι 0% στο σκέλος FC. Παρατηρήθηκε εξέλιξη του σαρκώματος Kaposi σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε MabThera με προϋπάρχον σάρκωμα Kaposi. Αυτά τα περιστατικά εκδηλώθηκαν στις μη εγκεκριμένες ενδείξεις και οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους θετικοί σε HIV.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε κλινικές δοκιμές με μονοθεραπεία 4 εβδομάδων με MabThera, αιματολογικές διαταραχές εκδηλώθηκαν σε μειοψηφία των ασθενών και ήταν συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες. Σοβαρή (3ου και 4ου βαθμού) ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 4,2% των ασθενών, αναιμία αναφέρθηκε στο 1,1% των ασθενών και θρομβοπενία αναφέρθηκε στο 1,7% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
συντήρησης με MabThera για έως και 2 έτη, αναφέρθηκαν λευκοπενία (5% έναντι 2%, 3ου/4ου βαθμού) και ουδετεροπενία (10% έναντι 4%, 3ου/4ου βαθμού) σε υψηλότερη επίπτωση συγκριτικά με την παρατήρηση. Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν μικρή (<1 %, 3ου/4ου βαθμού) και δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε μελέτες με MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αναφέρθηκαν συνήθως 3ου/4ου βαθμού λευκοπενία (R-CHOP 88% έναντι CHOP 79%, R-FC 23% έναντι FC 12%), 3ου/4ου βαθμού ουδετεροπενία (R-CVP 24% έναντι CVP 14%, R-CHOP 97% έναντι CHOP 88%, R-FC 30% έναντι FC 19% στη μη προθεραπευμένη ΧΛΛ), πανκυτταροπενία 3ου/4ου βαθμού (R-FC 3% έναντι FC 1% στη μη προθεραπευμένη ΧΛΛ) με υψηλότερες συχνότητες συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο. Ωστόσο, η υψηλότερη επίπτωση της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera και χημειοθεραπεία δεν σχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία μόνο. Οι μελέτες με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera σε μη προθεραπευμένη και υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ έχουν θεμελιώσει ότι σε έως και το 25% των ασθενών υπό θεραπεία με R-FC η ουδετεροπενία επιμηκύνθηκε (ορίζεται ως παραμονή του αριθμού των ουδετεροφίλων κάτω από 1x109/L ανάμεσα στην ημέρα 24 και 42 μετά από την τελευταία δόση) ή εμφανίστηκε με όψιμη έναρξη (ορίζεται ως αριθμός ουδετεροφίλων κάτω από 1x109/L μετά από 42 ημέρες μετά από την τελευταία δόση σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη παρατεταμένη ουδετεροπενία ή οι οποίοι ανέκαμψαν πριν από την ημέρα 42) μετά από θεραπεία με MabThera συν FC. Δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην επίπτωση της αναιμίας. Αναφέρθηκαν ορισμένα περιστατικά όψιμης ουδετεροπενίας, τα οποία εκδηλώθηκαν σε διάστημα μεγαλύτερο των τεσσάρων εβδομάδων μετά από την τελευταία έγχυση του MabThera. Στη μελέτη πρώτης γραμμής στη ΧΛΛ, οι ασθενείς σταδίου C κατά Binet εμφάνισαν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα στο σκέλος R-FC συγκριτικά με το σκέλος FC (R-FC 83% έναντι FC 71%). Στη μελέτη της υποτροπιάζουσας/ ανθεκτικής ΧΛΛ, 3ου/4ου βαθμού θρομβοπενία αναφέρθηκε στο 11% των ασθενών στην ομάδα R-FC συγκριτικά με το 9% των ασθενών στην ομάδα FC.
Στις μελέτες του MabThera σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα IgM ορού μετά από την έναρξη της θεραπείας, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με υπεργλοιότητα και σχετιζόμενα συμπτώματα. Η παροδική αύξηση της IgM συνήθως επέστρεφε στο αρχικό τουλάχιστον επίπεδο σε διάστημα 4 μηνών.
Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Καρδιαγγειακές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με μονοθεραπεία MabThera αναφέρθηκαν σε ποσοστό 18,8% των ασθενών με συχνότερα αναφερθέντα συμβάματα να είναι η υπόταση και η υπέρταση. Αναφέρθηκαν περιστατικά αρρυθμίας 3ου ή 4ου βαθμού (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής και της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας) και στηθάγχης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, η επίπτωση 3ου/4ου βαθμού καρδιακών διαταραχών ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με MabThera και της παρατήρησης. Καρδιακά συμβάματα αναφέρθηκαν ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένης της κολπικής μαρμαρυγής, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου) στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera συγκριτικά με το <1% των ασθενών υπό παρατήρηση. Στις μελέτες αξιολόγησης του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση των καρδιακών αρρυθμιών 3ου και 4ου βαθμού, κατά κύριο λόγο των υπερκοιλιακών αρρυθμιών όπως είναι η ταχυκαρδία και ο κολπικός πτερυγισμός/μαρμαρυγή, ήταν υψηλότερη στην ομάδα R-CHOP (14 ασθενείς, 6,9%) συγκριτικά με την ομάδα CHOP (3 ασθενείς, 1,5%). Όλες αυτές οι αρρυθμίες παρατηρήθηκαν είτε στο πλαίσιο μίας έγχυσης MabThera είτε σχετίζονταν με προδιαθεσικές καταστάσεις, όπως είναι ο πυρετός, η λοίμωξη, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή η προϋπάρχουσα αναπνευστική και καρδιαγγειακή νόσος. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων R-CHOP και CHOP αναφορικά με την επίπτωση άλλων καρδιακών συμβαμάτων 3ου και 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της νόσου του μυοκαρδίου και των εκδηλώσεων στεφανιαίας νόσου. Στη ΧΛΛ, η συνολική επίπτωση των καρδιακών διαταραχών 3ου ή 4ου βαθμού ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4% R-FC, 3% FC) όσο και στη μελέτη υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου (4% R-FC, 4% FC).
Αναπνευστικό σύστημα
Έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας, η έκβαση ορισμένων εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα.
Νευρολογικές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (φάση θεραπείας εφόδου, η οποία αποτελείται από R-CHOP για οκτώ κύκλους κατά μέγιστο), τέσσερις ασθενείς (2 %), οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με R-CHOP και εμφάνιζαν στο σύνολό τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, εμφάνισαν θρομβοεμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επίπτωση των άλλων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Αντίθετα, τρεις ασθενείς (1,5%) εμφάνισαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα στην ομάδα CHOP, τα οποία σημειώθηκαν όλα κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Στη ΧΛΛ, η συνολική επίπτωση των διαταραχών του νευρικού συστήματος 3ου ή 4ου βαθμού ήταν χαμηλή τόσο στη μελέτη πρώτης γραμμής (4% R-FC, 4% FC) όσο και στη μελέτη υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου (3% R-FC, 3% FC).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)/ συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα σημεία και συμπτώματα περιελάμβαναν οπτική διαταραχή, κεφαλαλγία, σπασμούς και μεταβολές της νοητικής κατάστασης, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση των PRES/RPLS απαιτεί επιβεβαίωση με την απεικόνιση του εγκεφάλου. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν είχαν αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για τα PRES/RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου του ασθενούς, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και/ή της χημειοθεραπείας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάτρηση του γαστρεντερολογικού σωλήνα, η οποία οδήγησε σε ορισμένες περιπτώσεις σε θάνατο έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera για τη θεραπεία του λεμφώματος μη-Hodgkin (NHL). Στην πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων, το MabThera χορηγήθηκε με χημειοθεραπεία.
Επίπεδα IgG
Στην κλινική δοκιμή αξιολόγησης της θεραπείας συντήρησης με MabThera σε ανθεκτικό/υποτροπιάζον οζώδες λέμφωμα, τα διάμεσα επίπεδα IgG βρίσκονταν κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) (< 7 g/L) μετά από τη θεραπεία εφόδου σε αμφότερες τις ομάδες παρατήρησης και MabThera. Στην ομάδα παρατήρησης, το διάμεσο επίπεδο IgG αυξήθηκε στη συνέχεια πάνω από το LLN, αλλά παρέμεινε σταθερό στην ομάδα του MabThera. Η αναλογία των ασθενών με επίπεδα IgG κάτω του LLN ήταν περίπου 60% στην ομάδα του MabThera καθόλη τη διάρκεια θεραπείας των 2 ετών, ενώ μειώθηκε στην ομάδα παρατήρησης (36% μετά από 2 έτη).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο
Stevens-Johnson, ορισμένα εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση.
Υποπληθυσμοί ασθενών - μονοθεραπεία με MabThera
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω):
Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου όλων των βαθμών και των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού ήταν παρόμοιες σε ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με νεότερους σε ηλικία ασθενείς (κάτω των 65 ετών).
Ογκώδης νόσος:
Υπήρξε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού στους ασθενείς με ογκώδη νόσο συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο (25,6% έναντι 15,4%). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου οποιουδήποτε βαθμού ήταν παρόμοια στις δύο αυτές ομάδες.
Επαναληπτική αγωγή:
Κατά την επαναληπτική αγωγή με περαιτέρω κύκλους MabThera, το ποσοστό των ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν παρόμοιο με το ποσοστό των ασθενών
για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατά την αρχική τους έκθεση (οποιουδήποτε βαθμού και ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού).
Υποπληθυσμοί ασθενών-Θεραπεία συνδυασμού MabThera
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)
Η επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος 3ου/4ου βαθμού ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους ασθενείς μικρότερης ηλικίας (κάτω των 65 ετών), με μη προθεραπευμένη ή υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Από τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους διατίθεται περιορισμένη εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από την εγκεκριμένη δόση του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Η υψηλότερη ενδοφλέβια δόση του MabThera, η οποία έχει μελετηθεί έως σήμερα σε ανθρώπους είναι 5.000 mg (2.250 mg/m2), τα οποία μελετήθηκαν σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Δεν εντοπίστηκαν επιπρόσθετα θέματα ασφάλειας.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως την έγχυση και να παρακολουθούνται στενά.
Σε τρεις ασθενείς της μελέτης SABRINA (BO22334) του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera για το NHL, χορηγήθηκε κατά λάθος το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης μέσω της ενδοφλέβιας οδού, έως μία μέγιστη δόση ριτουξιμάμπης 2.780 mg, χωρίς δυσμενή επίδραση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας ή σφάλματος κατά τη χορήγηση της φαρμακευτικής αγωγής με MabThera, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Έχουν αναφερθεί πέντε περιστατικά υπερδοσολογίας με MabThera μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος. Για τα τρία περιστατικά δεν αναφέρθηκε ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν συμπτώματα γριπώδους συνδρομής με δόση 1,8 g rituximab και θανατηφόρος αναπνευστική ανεπάρκεια με δόση 2 g rituximab.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - MABTHERA 1600MG/13.4ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, συζεύξεις αντισωμάτων-φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FA01
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera περιέχει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20), ένα ένζυμο, το οποίο χρησιμοποιείται για την αύξηση της διασποράς και της απορρόφησης των συγχορηγούμενων ουσιών, όταν χορηγείται υποδόρια.
Μηχανισμός δράσης
Το rituximab δεσμεύεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, η οποία εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό >95 % επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β κυτταρικής σειράς.
Το CD20 εντοπίζεται τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα κακοήθη Β κύτταρα, όχι όμως και στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα προ-Β κύτταρα, τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Το συγκεκριμένο αντιγόνο δεν ενδοκυττώνεται μετά από τη δέσμευσή του με το αντίσωμα και δεν αποπίπτει από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα ως ελεύθερο αντιγόνο και, επομένως, δεν ανταγωνίζεται για τη δέσμευση με το αντίσωμα.
Το τμήμα Fab του rituximab δεσμεύεται στο αντιγόνο CD20 των Β-λεμφοκυττάρων και το τμήμα Fc μπορεί να επιστρατεύσει ανοσολογικούς δραστικούς μηχανισμούς με σκοπό τη διαμεσολάβηση στη λύση των Β κυττάρων. Πιθανοί μηχανισμοί της διαμεσολαβούμενης κυτταρικής λύσεως περιλαμβάνουν την εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (CDC) κυτταροτοξικότητα που προκύπτει από τη δέσμευση C1q, και την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταροτοξικότητα μέσω κυτταρικής ανοσίας (ADCC) που προκαλείται από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, μακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Έχει επίσης καταδειχθεί ότι η δέσμευση του rituximab στο CD20 αντιγόνο των Β λεμφοκυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ο αριθμός των περιφερικών Β κυττάρων μειώθηκε κάτω του φυσιολογικού μετά από την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης MabThera. Σε ασθενείς υπό θεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες, η ανάκαμψη των Β κυττάρων άρχισε μέσα σε 6 μήνες θεραπείας και γενικά επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 12 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας, αν και σε ορισμένους ασθενείς αυτό μπορεί να διαρκέσει περισσότερο (έως διάμεσο χρόνο ανάκαμψης 23 μηνών μετά από τη θεραπεία εφόδου). Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε άμεση εξάλειψη των Β-κυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από δύο εγχύσεις MabThera 1.000 mg μεταξύ των οποίων μεσολάβησε διάστημα 14 ημερών. Ο αριθμός των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα αρχίζει να αυξάνεται από την Εβδομάδα 24 και στοιχεία πολλαπλασιασμού των Β-κύτταρων παρατηρούνται στην πλειοψηφία των ασθενών μέχρι την Εβδομάδα 40, όταν το MabThera χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη δύο μερών, φάσης Ib, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, παράλληλων ομάδων (SAWYER BO25341), σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ, προκειμένου να διερευνηθεί η μη κατωτερότητα του φαρμακοκινητικού προφίλ, μαζί με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Ο στόχος του Μέρους 1 ήταν να επιλεγεί η δόση του υποδόριου σκευάσματος MabThera που οδήγησε σε συγκρίσιμα επίπεδα Ctrough του MabThera στον ορό συγκριτικά με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Ένα σύνολο 64 ασθενών με ΧΛΛ εντάχθηκαν σε οποιοδήποτε σημείο πριν από τον κύκλο 5, κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Η δόση των 1600 mg του υποδόριου σκευάσματος MabThera επελέγη για το Μέρος 2 της μελέτης.
Ο στόχος του Μέρους 2 ήταν να θεμελιωθεί η μη κατωτερότητα στα παρατηρηθέντα επίπεδα Ctrough ανάμεσα στην επιλεγμένη υποδόρια δόση MabThera και στην ενδοφλέβια δόση αναφοράς του MabThera.
Ένα σύνολο 176 ασθενών με ΧΛΛ τυχαιοποιήθηκαν στις ακόλουθες δύο ομάδες θεραπείας:
-
Υποδόριο MabThera (n= 88): 1ος κύκλος ενδοφλέβιου MabThera 375 mg/m2 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συν επόμενοι κύκλοι (2-6) υποδόριου MabThera 1600 mg σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
-
Ενδοφλέβιο MabThera (n= 88): 1ος κύκλος ενδοφλέβιου MabThera 375 mg/m2 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ακολουθούμενος από έως και 5 κύκλους ενδοφλέβιου MabThera 500 mg/m2 σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Τα ποσοστά ανταπόκρισης στην ανάλυση των 176 ασθενών στο Μέρος 2 της SAWYER
παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Αποτελέσματα της SAWYER (BO25341), σε σχέση με την αποτελεσματικότητα (Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία, Intent to Treat Population)| Μέρος 2N = 176 | |||
| Rituximab σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης (n = 88) | Rituximab σκεύασμα υποδόριας χορήγησης (n = 88) | ||
| ORRa | Εκτίμηση σημείου | 80.7% (n = 71) | 85.2% (n = 75) |
| 95% CI | [70.9%, 88.3%] | [76.1%, 91.9%] | |
| CRRa | Εκτίμηση σημείου | 31.8% (n = 28) | 27.3% (n = 24) |
| 95% CI | [22.3%, 42.6%] | [18.3%, 37.8%] | |
| PFSb | Ποσοστό με σύμβαμα στην PFS | 42.0% (n = 37) | 34.1% (n = 30) |
| 95% CI | 0.76 [0.47%, 1.23%] | ||
ORR –Ποσοστό Συνολικής Ανταπόκρισης
CRR – Ποσοστό Πλήρους Ανταπόκρισης
PFS – Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (ποσοστό με σύμβαμα, πρόοδο νόσου/υποτροπή ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία)
a – σε επίσκεψη παρακολούθησης στους 3 μήνες (Μέρος 2)
b – τη στιγμή της τελικής ανάλυσης (διάμεση παρακολούθηση 53 μήνες)
Συνολικά, τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera 1600 mg διαθέτει συγκρίσιμο προφίλ οφέλους/κινδύνου με αυτό του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera 500 mg/m2.
Ανοσογονικότητα
Τα δεδομένα από το πρόγραμμα ανάπτυξης του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης του MabThera υποδεικνύουν ότι ο σχηματισμός αντι-rituximab αντισωμάτων μετά από την υποδόρια χορήγηση είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρείται μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση.
Στη δοκιμή SAWYER (BO25341) η επίπτωση των αντι-rituximab αντισωμάτων, τα οποία επάγονται/ενισχύονται από τη θεραπεία, ήταν παρόμοια στα δύο σκέλη θεραπείας: 15% σκέλος ενδοφλέβιας χορήγησης έναντι 12% στο σκέλος υποδόριας χορήγησης. Η επίπτωση των αντι-rituximab αντισωμάτων, τα οποία επάγονται/ενισχύονται από τη θεραπεία, η οποία μετρήθηκε μόνο στους ασθενείς στο σκέλος υποδόριας χορήγησης, ήταν 12%. Κανένας από τους ασθενείς με θετική δοκιμασία για αντι-rHuPH20 αντισώματα δεν είχε και θετική δοκιμασία για αντισώματα αδρανοποίησης.
Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αντισωμάτων αντι-rituximab ή αντι-rHuPH20 μετά από τη θεραπεία με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera δεν είναι γνωστή. Δεν υπήρξε επίδραση της παρουσίας των αντισωμάτων αντι-rituximab ή αντι-rHuPH20 στην ασφάλεια, στην αποτελεσματικότητα ή στη φαρμακοκινητική του MabThera.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση MabThera στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού τυχαιοποιημένες δοκιμές, συνολικά 817 μη προθεραπευμένοι ασθενείς και 552 ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε χημειοθεραπεία FC (φλουδαραβίνη 25 mg/m2, κυκλοφωσφαμίδη 250 mg/m2, Ημέρες 1-3) κάθε 4 εβδομάδες για 6 κύκλους, είτε MabThera σε συνδυασμό με FC (R-FC). Το MabThera χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου μία ημέρα πριν από τη χημειοθεραπεία και σε δόση 500 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε επόμενου κύκλου θεραπείας. Οι ασθενείς αποκλείονταν από τη μελέτη στην υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ εάν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ή εάν ήταν ανθεκτικοί (το οποίο ορίζεται ως αποτυχία επίτευξης μερικής ύφεσης για τουλάχιστον 6 μήνες) στη φλουδαραβίνη ή σε οποιοδήποτε νουκλεοσιδικό ανάλογο.
Συνολικά 810 ασθενείς (403 R-FC, 407 FC) για τη μελέτη πρώτης γραμμής (Πίνακας 2α και Πίνακας 2β) και 552 ασθενείς (276 R-FC, 276 FC) για τη μελέτη υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου (Πίνακας 3) αναλύθηκαν για αποτελεσματικότητα.
Στη μελέτη πρώτης γραμμής, μετά από διάμεσο χρόνο παρατήρησης 48,1 μηνών, η διάμεση PFS ήταν 55 μήνες στην ομάδα R-FC και 33 μήνες στην ομάδα FC (p < 0,0001, δοκιμασία log-rank). Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης έδειξε σημαντικό όφελος της θεραπείας R-FC έναντι της μονοθεραπείας με χημειοθεραπεία FC (p = 0,0319, δοκιμασία log-rank) (Πίνακας 2α). Το όφελος σε επίπεδο PFS παρατηρήθηκε συστηματικά στις περισσότερες υποομάδες ασθενών που αναλύθηκαν ανάλογα με τον κίνδυνο της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση (δηλ. στάδια A-C κατά Binet) (Πίνακας 2β).
Πίνακας 2α Θεραπεία πρώτης γραμμής της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Επισκόπηση των αποτελεσμάτων σε σχέση με την αποτελεσματικότητα για το MabThera συν FC έναντι μονοθεραπείας με FC – διάμεσος χρόνος παρατήρησης 48,1 μηνών| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Υπολογισμός κατά Kaplan-Meier του διάμεσου χρόνου έως το σύμβαμα (μήνες) | Μείωση κινδύνου | ||
| FC(N = 409) | R-FC (N=408) | Log-Rankτιμή p | ||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη τηςνόσου (PFS) | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| Συνολική επιβίωση | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| Ποσοστό ανταπόκρισης (CR, nPR, ή PR) | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. |
| Ποσοστά CR | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. |
| Διάρκεια ανταπόκρισης* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
| Επιβίωση χωρίς νόσο (DFS)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Χρόνος έως τη νέα θεραπεία | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
Ανάλυση ποσοστού ανταπόκρισης και ποσοστών CR χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία χ τετράγωνο. NR: δεν επετεύχθη, n.a.:
δεν εφαρμόζεται
*: ισχύει μόνο για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR, nPR, PR
**: ισχύει μόνο για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR
Πίνακας 2β Θεραπεία πρώτης γραμμής της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Λόγοι κινδύνου της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ανάλογα με το στάδιο Binet (ITT) – διάμεσος χρόνος παρατήρησης 48,1 μηνών| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | Αριθμός ασθενών | Λόγος κινδύνου(95% ΔΕ) | τιμή p (δοκιμασία Wald, χωρίςπροσαρμογή) | |
| FC | R-FC | |||
| Στάδιο Α κατά Binet | 22 | 18 | 0,39 (0,15, 0,98) | 0,0442 |
| Στάδιο Β κατά Binet | 259 | 263 | 0,52 (0,41, 0,66) | <0,0001 |
| Στάδιο C κατά Binet | 126 | 126 | 0,68 (0,49, 0,95) | 0,0224 |
ΔΕ: Διάστημα εμπιστοσύνης
Στη μελέτη υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν 30,6 μήνες στην ομάδα R-FC και 20,6 μήνες στην ομάδα FC (p=0,0002, δοκιμασία log-rank). Όφελος σε επίπεδο PFS παρατηρήθηκε σε σχεδόν όλες τις υποομάδες ασθενών που αναλύθηκαν ανάλογα με τον κίνδυνο νόσου κατά την αρχική εκτίμηση. Αναφέρθηκε μικρή αλλά όχι σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση στο σκέλος R-FC συγκριτικά με το σκέλος FC.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο.
Πίνακας 3 Θεραπεία της υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας – επισκόπηση των αποτελεσμάτων σε σχέση με την αποτελεσματικότητα για το MabThera συν FC έναντι της μονοθεραπείας με FC (διάμεσος χρόνος παρατήρησης 25,3 μηνών)| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Υπολογισμός κατά Kaplan-Meier του διάμεσου χρόνου έως το σύμβαμα (μήνες) | Μείωση κινδύνου | ||
| FC(N = 276) | R-FC (N=276) | Log-Rankτιμή p | ||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| Συνολική επιβίωση | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Ποσοστό ανταπόκρισης (CR, nPR, ή PR) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| Ποσοστά CR | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| Διάρκεια ανταπόκρισης* | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Επιβίωση χωρίς νόσο (DFS)** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για τη ΧΛΛ | 34,2 | NR | 0,0024 | 35% |
Ανάλυση ποσοστού ανταπόκρισης και ποσοστών CR χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία χ τετράγωνο.
*: ισχύει μόνο για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR, nPR, PR, NR: δεν επετεύχθη n.a.: δεν εφαρμόζεται
**: ισχύει μόνο για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR
Τα αποτελέσματα από άλλες υποστηρικτικές μελέτες χρήσης του MabThera σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα (συμπεριλαμβανομένων των CHOP, FCM, PC, PCM, βενδαμουστίνης και κλαδριμπίνης) για τη θεραπεία των μη προθεραπευμένων ασθενών και/ή των ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ έχουν επιδείξει, επίσης, υψηλά ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης με όφελος σε επίπεδο ποσοστών PFS, παρά την ηπίως υψηλότερη τοξικότητα (ειδικά μυελοτοξικότητα). Οι μελέτες αυτές υποστηρίζουν τη χρήση του MabThera με οποιαδήποτε χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα σε περίπου 180 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με
MabThera έχουν δείξει κλινικό όφελος (συμπεριλαμβανομένης της CR) και υποστηρίζουν την επαναληπτική αγωγή με MabThera.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει απαλλαγεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με rituximab σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με ΧΛΛ. Βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
To MabThera στη σταθερή δόση των 1600 mg χορηγήθηκε για 5 κύκλους υποδορίως σε διαστήματα 4 εβδομάδων, μετά από τον πρώτο κύκλο του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη (FC)). Η Cmax του MabThera στον ορό στον Κύκλο 6 ήταν χαμηλότερη στο σκέλος του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης συγκριτικά με το σκέλος του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης, με γεωμετρικές μέσες τιμές (CV%) 202 (36,1) μg/mL και 280 (24,6) μg/mL με προκύπτοντα γεωμετρικό μέσο λόγο (Cmax,SC/Cmax,IV) 0,719 (90% CI: 0,653, 0,792). Ο γεωμετρικός μέσος tmax στην ομάδα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν περίπου 3 ημέρες συγκριτικά με τον tmax που παρατηρήθηκε στο τέλος ή κοντά στο τέλος της έγχυσης για την ομάδα του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές Ctrough (CV%) στον Κύκλο 5 (προ-δόση Κύκλος 6) ήταν υψηλότερες στην ομάδα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera συγκριτικά με την ομάδα του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, 97,5
µg/mL (42,6) έναντι 61,5 µg/mL (63,9) αντίστοιχα με προκύπτοντα προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο λόγο [90% CI] 1,53 [1,27-1,85]. Παρόμοια, οι γεωμετρικές μέσες τιμές AUC (CV%) στον Κύκλο 6 ήταν υψηλότερες στην ομάδα του σκευάσματος για υποδόρια χορήγηση συγκριτικά με την ομάδα του σκευάσματος για ενδοφλέβια χορήγηση: 4088 µgημέρα/mL (34,2) έναντι 3630 µgημέρα/mL (32,8) αντίστοιχα) με προκύπτοντα προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο λόγο [90% CI] 1,10 [0,98-1,24].
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της μελέτης BO25341 (SAWYER)
υπολογίστηκε μία απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 68,4%.
Κατανομή/Aποβολή
Ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera 1600mg είναι 30 ημέρες, η εκτιμώμενη κάθαρση είναι 0,22 L/ημέρα και ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος είναι 4,65 L.
Ειδικοί πληθυσμοί
Όπως συνηθίζεται με τα μονοκλωνικά αντισώματα, οι παράμετροι φαρμακοκινητικής του rituximab εξαρτώνταν από τις τιμές του μεγέθους του σώματος. Όλες οι παράμετροι για την κάθαρση και τον όγκο αυξήθηκαν με το BSA (Body Surface Area). Επιπρόσθετα, ο κεντρικός όγκος ήταν ελαφρώς (9%) χαμηλότερος στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες. Οι παράμετροι για την απορρόφηση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης μειώθηκαν με τον αυξανόμενο BMI (Δείκτη Μάζας Σώματος). Οι υπό όρους προσομοιώσεις οι οποίες συνόψισαν την επίδραση όλων των εξαρτήσεων από το μέγεθος του σώματος στην έκθεση της ριτουξιμάμπης κατέδειξαν ότι, ενώ η σταθερή υποδόρια χορήγηση οδηγεί σε μεγαλύτερες διαφορές στην έκθεση (Ctrough και AUCτ) μεταξύ ατόμων με χαμηλά και υψηλά μεγέθη σώματος συγκριτικά με την προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ενδοφλέβια χορήγηση, επιτρέπει τη διατήρηση των τιμών Ctrough και AUCτ για όλες τις ομάδες μεγέθους σώματος σε επίπεδα όχι χαμηλότερα από τα επίπεδα που επιτεύχθηκαν με την ενδοφλέβια χορήγηση, επιτυγχάνοντας επομένως τουλάχιστον τον ίδιο στόχο κορεσμού όπως η ενδοφλέβια χορήγηση. Για τα άτομα που ζύγιζαν > 90 kg, οι τιμές Ctrough ήταν ίδιες για τα σχήματα ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης. Για τα άτομα που ζύγιζαν 60-90 kg και < 60 kg, οι μέσες τιμές Ctrough μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 16% και 34% χαμηλότερες συγκριτικά με το σχήμα υποδόριας χορήγησης, αντίστοιχα.
Ομοίως, για τα άτομα στο τριτημόριο υψηλού BSA, οι τιμές Ctrough ήταν ίδιες για τα σχήματα ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης. Για τα άτομα στα τριτημόρια μεσαίου και χαμηλού BSA, οι
μέσες τιμές Ctrough μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 12% και 26% χαμηλότερες συγκριτικά με το σχήμα υποδόριας χορήγησης.
Εκτός από την εξάρτηση από το μέγεθος του σώματος, η χρονοεξαρτώμενη κάθαρση ήταν υψηλότερη σε άτομα με υψηλότερο μέγεθος όγκου κατά την έναρξη, το οποίο είναι συνεπές με τη διαμεσολαβούμενη από τον στόχο αποβολή. Η υψηλότερη χρονοεξαρτώμενη κάθαρση σε άτομα με υψηλότερο φορτίο νόσου θα οδηγούσε σε χαμηλότερη αρχική έκθεση και σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα που θα χρειαζόταν για την επίτευξη της ίδιας έκθεσης όπως σε άτομα με χαμηλότερο φορτίο νόσου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - MABTHERA 1600MG/13.4ML
Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) Ιστιδίνη
Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Διυδρική α,α-τρεαλόζη Μεθιονίνη
Πολυσορβικό 80 (E433)
Ύδωρ για ενέσιμα
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες ανάμεσα στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera και το υλικό της σύριγγας από πολυπροπυλένιο ή πολυανθρακικό ή τις βελόνες ένεσης και μεταφοράς από ανοξείδωτο ατσάλι και τα κωνικά πώματα Luer πολυαιθυλενίου.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 έτη
Μετά από το πρώτο άνοιγμα
Από τη στιγμή που θα μεταφερθεί από το φιαλίδιο στη σύριγγα, το διάλυμα του σκευάσματος για υποδόρια χορήγηση MabThera είναι φυσικά και χημικά σταθερό για 48 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C − 8 °C και στη συνέχεια για 8 ώρες στους 30°C σε διάχυτο φως.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η παρασκευή του θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί, για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο
6.3.
Άχρωμο φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα από ελαστικό βουτύλιο με μεμβράνη σφράγισης από φύλλο αλουμινίου και μπλε πλαστικό αποσπώμενο δίσκο, το οποίο περιέχει 1600 mg/13,4 mL rituximab.
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Το MabThera διατίθεται σε στείρα, ελεύθερα συντηρητικών και πυρετογόνων, φιαλίδια μίας χρήσης. Χρησιμοποιήστε αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα για να προετοιμάσετε το MabThera. Ένα αφαιρούμενο αυτοκόλλητο περιλαμβάνεται επί των φιαλιδίων, το οποίο καθορίζει την περιεκτικότητα, την οδό χορήγησης και την ένδειξη. Αυτό το αυτοκόλλητο θα πρέπει να αφαιρείται από το φιαλίδιο και να επικολλάται στη σύριγγα πριν από τη χρήση. Θα πρέπει να τηρούνται αυστηρά τα ακόλουθα σημεία αναφορικά με τη χρήση και την απόρριψη των συρίγγων και των άλλων αιχμηρών αντικειμένων ιατρικής χρήσης:
-
Οι βελόνες και οι σύριγγες ποτέ δεν θα πρέπει να επαναχρησιμοποιούνται.
-
Τοποθετήστε όλες τις χρησιμοποιημένες βελόνες και σύριγγες σε περιέκτη αιχμηρών αντικειμένων (αναλώσιμο περιέκτη ανθεκτικό στις διατρήσεις).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.