NORDIMET INJ.SOL 25MG/1ML

Το Nordimet ενδείκνυται για την αντιμετώπιση:

• της ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς,

• των πολυαρθρικών μορφών της ενεργού νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (juvenile idiopathic arthritis, JIA) βαριάς μορφής, όταν η ανταπόκριση στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι ανεπαρκής,

• της μέτριας έως βαριάς μορφής ψωρίασης κατά πλάκας σε ενήλικες που είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία, καθώς και της ψωριασικής αρθρίτιδας βαριάς μορφής σε ενήλικες ασθενείς,

• επαγωγή ύφεσης σε μέτρια, εξαρτώμενη από στεροειδή, νόσο του Crohn σε ενήλικες ασθενείς, σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και για τη διατήρηση της ύφεσης, ως μονοθεραπεία, σε ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη μεθοτρεξάτη.

Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με εξειδίκευση στη χρήση μεθοτρεξάτης οι οποίοι κατανοούν πλήρως τους κινδύνους από τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται και να εκπαιδεύονται στη σωστή τεχνική ένεσης κατά την αυτοχορήγηση της μεθοτρεξάτης. Η πρώτη ένεση του Nordimet θα πρέπει να γίνεται υπό την άμεση ιατρική επίβλεψη.

Κατά τη μετάβαση από τη χρήση από του στόματος στην υποδόρια χρήση, ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση της δόσης, λόγω της κυμαινόμενης βιοδιαθεσιμότητας της μεθοτρεξάτης μετά από χορήγηση από του στόματος.

Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπληρωματικής αγωγής με φυλλικό οξύ ή φυλλινικό οξύ, σύμφωνα με τις τρέχουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ο ιατρός αποφασίζει για τη συνολική διάρκεια της θεραπείας. Δοσολογία

Δοσολογία σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 7,5 mg μεθοτρεξάτης μία φορά την εβδομάδα, χορηγούμενη υποδορίως. Ανάλογα με την εξατομικευμένη δραστηριότητα της νόσου και την ανεκτικότητα του ασθενούς, η αρχική δόση δύναται να αυξηθεί. Γενικά, η εβδομαδιαία δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg. Ωστόσο, δόσεις που υπερβαίνουν τα 20 mg ανά εβδομάδα μπορούν να συνοδεύονται από σημαντική αύξηση της τοξικότητας, ιδιαίτερα από καταστολή του μυελού των οστών. Ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να αναμένεται μετά από περίπου 4-8 εβδομάδες. Μόλις επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση συντήρησης. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, τα συμπτώματα ενδέχεται να επιστρέψουν.

Η μεθοτρεξάτη ως θεραπευτική αγωγή για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα συνιστά μια μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή.

Δοσολογία σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας και ψωριασική αρθρίτιδα

Συνιστάται η υποδόρια χορήγηση μιας δοκιμαστικής δόσης 5-10 mg, μία εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας, προκειμένου να ανιχνευθούν τυχόν ιδιοσυγκρασιακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 7,5 mg μεθοτρεξάτης μία φορά την εβδομάδα. Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, αλλά δεν θα πρέπει, γενικά, να υπερβαίνει την εβδομαδιαία δόση των 25 mg μεθοτρεξάτης. Δόσεις που υπερβαίνουν τα 20 mg ανά εβδομάδα μπορούν να συνοδεύονται από σημαντική αύξηση της τοξικότητας, ιδιαίτερα από καταστολή του μυελού των οστών. Γενικά, ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να αναμένεται μετά από περίπου 2-6 εβδομάδες. Στη συνέχεια, η θεραπεία συνεχίζεται ή διακόπτεται, ανάλογα με την κλινική εικόνα και τις μεταβολές των εργαστηριακών παραμέτρων.

Μόλις επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση συντήρησης. Σε λίγες εξαιρετικές περιπτώσεις, είναι δυνατόν να αιτιολογηθεί κλινικά μια δόση υψηλότερη από 25 mg, αλλά δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη εβδομαδιαία δόση των 30 mg μεθοτρεξάτης, καθώς η τοξικότητα θα αυξηθεί σημαντικά.

Η μεθοτρεξάτη ως θεραπευτική αγωγή για την μέτριας έως βαριάς μορφής ψωρίαση κατά πλάκας και την ψωριασική αρθρίτιδα βαριάς μορφής συνιστά μια μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή.

Δοσολογία σε ενήλικες ασθενείς με νόσο του Crohn:

Θεραπεία επαγωγής

25 mg/εβδομάδα, χορηγούμενα υποδορίως.

Αφού οι ασθενείς παρουσιάσουν επαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία συνδυασμού, η δόση των

κορτικοστεροειδών θα πρέπει να μειωθεί σταδιακά. Η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να αναμένεται μετά την παρέλευση 8 έως 12 εβδομάδων.

Θεραπεία συντήρησης

15 mg/εβδομάδα, χορηγούμενα υποδορίως, ως μονοθεραπεία, εάν ο ασθενής έχει εισέλθει σε ύφεση. Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στους ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης, λόγω της μειωμένης ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, καθώς και λόγω των χαμηλότερων αποθεμάτων φυλλικού οξέος που παρατηρούνται με την αύξηση της ηλικίας (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5, 4.8 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ως εξής:

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να χορηγείται με μεγάλη προσοχή, εάν τελικά χορηγηθεί, σε ασθενείς με υφιστάμενη ή προγενέστερη σημαντική ηπατική νόσο, ιδιαίτερα εάν αυτή οφείλεται στο αλκοόλ. Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται εάν οι τιμές της χολερυθρίνης είναι > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (βλ. παράγραφο 4.3).

Χρήση σε ασθενείς με κατανομή υγρών στον τρίτο χώρο (υπεζωκοτικές συλλογές, ασκίτης)

Καθώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της μεθοτρεξάτης μπορεί να παραταθεί κατά 4 φορές σε σχέση με τον φυσιολογικό χρόνο σε ασθενείς με κατανομή υγρών στον τρίτο χώρο, ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση της δόσης ή, σε ορισμένες περιπτώσεις, διακοπή της χορήγησης της μεθοτρεξάτης (βλ. παραγράφους 5.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δοσολογία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών με πολυαρθρικές μορφές νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας

Η συνιστώμενη δόση είναι 10-15 mg/m² εμβαδού επιφάνειας σώματος (BSA) ανά εβδομάδα. Σε ανθεκτικές στη θεραπεία περιπτώσεις, η εβδομαδιαία δόση δύναται να αυξηθεί σε έως και 20 mg/m² BSA ανά εβδομάδα. Ωστόσο, εάν η δόση αυξηθεί, η παρακολούθηση ενδείκνυται να

πραγματοποιείται με αυξημένη συχνότητα. Η παρεντερική χορήγηση περιορίζεται σε υποδόρια ένεση. Οι ασθενείς που πάσχουν από JIA θα πρέπει να παραπέμπονται πάντοτε σε μονάδα ρευματολογίας που να είναι ειδικευμένη στην αντιμετώπιση παιδιών/εφήβων.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Nordimet σε παιδιά ηλικίας < 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Πρέπει να τονιστεί κατηγορηματικά στον ασθενή ότι το Nordimet χορηγείται μόνο μία φορά την εβδομάδα. Συνιστάται να οριστεί μια συγκεκριμένη ημέρα της εβδομάδας ως «η ημέρα για την ένεση».

Το Nordimet προορίζεται για υποδόρια χρήση (βλ. παράγραφο 6.6).

Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μία μόνο χρήση. Πριν από τη χρήση, το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή, πρακτικά ελεύθερα σωματιδίων διαλύματα.

Κάθε επαφή της μεθοτρεξάτης με το δέρμα και τους βλεννογόνους πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση μόλυνσης, οι περιοχές που έχουν έρθει σε επαφή πρέπει να ξεπλένονται αμέσως με άφθονο νερό (βλ. παράγραφο 6.6).

Ανατρέξτε στο φύλλο οδηγιών χρήσης, για οδηγίες σχετικά με τη χρήση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας ή της προγεμισμένης σύριγγας.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής εάν η χολερυθρίνη ορού είναι > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (βλ. παράγραφο 4.2).

• Κατάχρηση αλκοόλ.

• Νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

• Προϋπάρχουσες δυσκρασίες αίματος, όπως υποπλασία μυελού των οστών, λευκοπενία, θρομβοπενία ή σημαντική αναιμία.

• Ανοσοανεπάρκεια.

• Σοβαρές, οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις, όπως φυματίωση και λοίμωξη από τον ιό HIV.

• Στοματίτιδα, έλκη της στοματικής κοιλότητας και γνωστό ενεργό έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα.

• Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

• Ταυτόχρονος εμβολιασμός με εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς.

Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν σαφείς προειδοποιήσεις ότι η θεραπεία προορίζεται να χορηγείται μία φορά την εβδομάδα, και όχι καθημερινά. Η εσφαλμένη χορήγηση της μεθοτρεξάτης μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής, ακόμη και δυνητικά θανατηφόρες. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν σαφείς οδηγίες.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται με τον κατάλληλο τρόπο, προκειμένου η αναγνώριση και η αξιολόγηση των σημείων πιθανών τοξικών επιδράσεων ή ανεπιθύμητων ενεργειών να πραγματοποιούνται χωρίς καθυστέρηση. Κατά συνέπεια, η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από ιατρούς με γνώση και εμπειρία στη χρήση θεραπευτικών αγωγών με αντιμεταβολίτες ή υπό την επίβλεψή τους.

Λόγω του κινδύνου για αντιδράσεις τοξικότητας βαριάς μορφής ή ακόμη και θανατηφόρες, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ενδελεχώς από τον ιατρό σχετικά με τους κινδύνους (συμπεριλαμβανομένων των πρώιμων σημείων και συμπτωμάτων τοξικότητας) και τα συνιστώμενα μέτρα ασφάλειας. Πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την ανάγκη να αναζητήσουν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εκδηλωθούν συμπτώματα δηλητηρίασης, καθώς και σχετικά με την συνεχιζόμενη ανάγκη παρακολούθησης των συμπτωμάτων της δηλητηρίασης (συμπεριλαμβανομένων τακτικών εργαστηριακών εξετάσεων).

Δόσεις που υπερβαίνουν τα 20 mg/εβδομάδα μπορούν να συνοδεύονται από σημαντική αύξηση της τοξικότητας, ιδιαίτερα από καταστολή του μυελού των οστών.

Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή του δέρματος και των βλεννογόνων με τη μεθοτρεξάτη. Σε περίπτωση μόλυνσης, οι περιοχές που έχουν έρθει σε επαφή θα πρέπει να ξεπλένονται με άφθονο νερό.

Γονιμότητα και αναπαραγωγή

Γονιμότητα

Έχει αναφερθεί ότι η μεθοτρεξάτη προκαλεί ολιγοσπερμία, διαταραχές της εμμήνου ρύσης και αμηνόρροια στον άνθρωπο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μια σύντομη χρονική περίοδο μετά τη διακοπή της, καθώς και ότι οδηγεί σε μειωμένη γονιμότητα, επηρεάζοντας τη σπερματογένεση και την ωογένεση κατά τη χρονική περίοδο της χορήγησής της. Αυτές οι επιδράσεις φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.

Τερατογένεση – κίνδυνος στην αναπαραγωγή

Η μεθοτρεξάτη προκαλεί εμβρυοτοξικότητα, αποβολή και εμβρυϊκές ανωμαλίες στον άνθρωπο. Κατά συνέπεια, σε γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συζητούνται οι πιθανοί κίνδυνοι επίδρασης στην αναπαραγωγή, απώλειας της κύησης και συγγενών ανωμαλιών (βλ. παράγραφο 4.6). Η μη ύπαρξη κύησης πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν από τη χρήση του Nordimet. Εάν χορηγείται θεραπεία σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα, πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη θεραπεία.

Για συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη σε άνδρες, βλ. παράγραφο 4.6. Συνιστώμενες εξετάσεις και μέτρα ασφάλειας

Πριν από την έναρξη της θεραπείας ή κατά την επανάληψή της μετά από μια περίοδο ανάπαυσης Πρέπει να διενεργούνται γενική εξέταση αίματος με λευκοκυτταρικό τύπο και αιμοπετάλια, έλεγχος ηπατικών ενζύμων, χολερυθρίνης και αλβουμίνης ορού, ακτινογραφία θώρακα, καθώς και δοκιμασίες νεφρικής λειτουργίας. Εάν υπάρχει κλινική ένδειξη, αποκλείστε τη φυματίωση και την ηπατίτιδα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Οι ακόλουθες εξετάσεις πρέπει να διενεργούνται κάθε εβδομάδα κατά τις πρώτες δύο εβδομάδες, στη συνέχεια, κάθε δύο εβδομάδες για τον επόμενο μήνα, στη συνέχεια, ανάλογα με τον αριθμό των λευκοκυττάρων και τη σταθερότητα του ασθενούς, τουλάχιστον μία φορά τον μήνα κατά τη διάρκεια των επόμενων έξι μηνών και τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες στη συνέχεια.

Κατά την αύξηση της δόσης θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πραγματοποίησης της παρακολούθησης με αυξημένη συχνότητα. Ιδιαιτέρως οι ηλικιωμένοι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται σε μικρά μεσοδιαστήματα για πρώιμα σημεία τοξικότητας.

Εξέταση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα για τυχόν μεταβολή στους βλεννογόνους. Γενική εξέταση αίματος με λευκοκυτταρικό τύπο και αιμοπετάλια

Επαγόμενη από μεθοτρεξάτη καταστολή της αιμοποιητικής δραστηριότητας ενδέχεται να εμφανιστεί αιφνίδια και με φαινομενικά ασφαλείς δόσεις. Στην περίπτωση οποιασδήποτε σημαντικής πτώσης του αριθμού των λευκοκυττάρων ή των αιμοπεταλίων, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπευτική αγωγή. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να αναφέρουν όλα τα σημεία και τα συμπτώματα που υποδηλώνουν την παρουσία λοίμωξης.

Στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αιματοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λεφλουνομίδη), η γενική εξέταση αίματος και ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας

Εάν υπάρχουν εμμένοντα ή σημαντικά παθολογικά ευρήματα σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, σε άλλες μη επεμβατικές έρευνες ηπατικής ίνωσης, ή σε βιοψίες ήπατος, τότε η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινάει ή θα πρέπει να διακόπτεται.

Παροδικές αυξήσεις των τρανσαμινασών διπλάσιες ή τριπλάσιες σε σχέση με το ανώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συχνότητα 13-20%. Εμμένουσα αύξηση των τιμών των ηπατικών ενζύμων ή/και μείωση της τιμής της αλβουμίνης στον ορό ενδέχεται να υποδεικνύουν ηπατοτοξικότητα βαριάς μορφής. Σε περίπτωση εμμένουσας αύξησης των τιμών των ηπατικών ενζύμων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας.

Οι ιστολογικές αλλαγές, η ίνωση και σπανιότερα η κίρρωση του ήπατος μπορεί να μην προηγούνται από παθολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Υπάρχουν περιπτώσεις στην κίρρωση όπου οι τρανσαμινάσες είναι φυσιολογικές. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μη επεμβατικές διαγνωστικές μέθοδοι για την παρακολούθηση της κατάστασης του ήπατος, επιπρόσθετα με τις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Η βιοψία ήπατος θα πρέπει να εξετάζεται σε ατομική βάση λαμβάνοντας υπόψη τις συννοσηρότητες του ασθενούς, το ιατρικό ιστορικό και τους κινδύνους που σχετίζονται με την βιοψία. Οι παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα περιλαμβάνουν προγενέστερη υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, εμμένουσα αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ιστορικό ηπατικής νόσου, οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών ηπατικών διαταραχών, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία και προγενέστερη επαφή με ηπατοτοξικά φάρμακα ή χημικές ουσίες, καθώς και παρατεταμένη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Δεν θα πρέπει να χορηγούνται επιπρόσθετα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, εκτός εάν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο. Θα πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση αλκοόλ (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να πραγματοποιείται στενότερη παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων.

Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη, καθώς κατά τη διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη εμφανίστηκε, σε μεμονωμένα περιστατικά, κίρρωση του ήπατος χωρίς καμία αύξηση των τρανσαμινασών.

Νεφρική λειτουργία

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται μέσω δοκιμασιών της νεφρικής λειτουργίας και ανάλυσης ούρων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3). Εάν η κρεατινίνη ορού είναι αυξημένη, η δόση θα πρέπει να μειώνεται. Καθώς η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, μπορούν να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας, οι οποίες ενδέχεται να οδηγήσουν σε ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής. Σε περιπτώσεις πιθανής νεφρικής δυσλειτουργίας (π.χ. σε ηλικιωμένους ασθενείς) απαιτείται στενότερη παρακολούθηση. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στην περίπτωση συγχορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την απέκκριση της μεθοτρεξάτης, προκαλούν νεφρική βλάβη (π.χ. ΜΣΑΦ) ή μπορούν δυνητικά να οδηγήσουν σε αιμοποιητικές διαταραχές. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ δεν συνιστάται. Η αφυδάτωση ενδέχεται επίσης να ενισχύσει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Αξιολόγηση του αναπνευστικού συστήματος

Ο ασθενής θα πρέπει να ερωτηθεί σχετικά με πιθανές πνευμονικές διαταραχές και, εάν είναι απαραίτητο, να υποβληθεί σε δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας. Ενδέχεται να εκδηλωθεί οξεία ή χρόνια διάμεση πνευμονίτιδα, η οποία συχνά συνοδεύεται από ηωσινοφιλία στο αίμα, ενώ έχουν αναφερθεί και θάνατοι. Τα συμπτώματα τυπικά είναι η δύσπνοια, ο βήχας (ιδιαίτερα ένας ξηρός, μη παραγωγικός βήχας), το θωρακικό άλγος και ο πυρετός, για τα οποία οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε κάθε επίσκεψη παρακολούθησης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο πνευμονίτιδας και να λαμβάνουν οδηγίες να επικοινωνούν αμέσως με τον ιατρό τους εάν εμφανίσουν επίμονο βήχα ή δύσπνοια.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί πνευμονική κυψελιδική αιμορραγία κατά τη χρήση μεθοτρεξάτης σε ρευματολογικές και σχετικές ενδείξεις. Αυτό το συμβάν μπορεί επίσης να σχετίζεται με αγγειίτιδα και άλλες συννοσηρότητες. Σε περίπτωση υποψίας πνευμονικής κυψελιδικής αιμορραγίας θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης διερεύνησης προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση.

Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με συμπτώματα από το αναπνευστικό, ενώ θα πρέπει να πραγματοποιείται λεπτομερής διερεύνηση (συμπεριλαμβανομένης της ακτινογραφίας θώρακα), ώστε να αποκλείεται το ενδεχόμενο λοιμώξεων και όγκων. Εάν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου εξαιτίας της μεθοτρεξάτης, θα πρέπει να ξεκινάει θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ενώ η θεραπεία με μεθοτρεξάτη δεν θα πρέπει να επαναληφθεί.

Οι παθήσεις των πνευμόνων που προκαλούνται από τη μεθοτρεξάτη δεν είναι πάντοτε πλήρως αναστρέψιμες.

Τα συμπτώματα από το αναπνευστικό απαιτούν ταχεία διάγνωση και διακοπή της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Οι παθήσεις των πνευμόνων που προκαλούνται από τη μεθοτρεξάτη, όπως η πνευμονίτιδα, μπορούν να εκδηλωθούν οξέως σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της θεραπείας, δεν ήταν πάντοτε πλήρως αναστρέψιμες, ενώ έχουν ήδη αναφερθεί για όλες τις δόσεις (συμπεριλαμβανομένων των χαμηλών δόσεων των 7,5 mg/εβδομάδα).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, μπορούν να εκδηλωθούν ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci, με ενδεχόμενη θανατηφόρα κατάληξη. Εάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα από το αναπνευστικό, θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci.

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη πνευμονική λειτουργία.

Γενικά μέτρα ασφάλειας

Λόγω της επίδρασής της στο ανοσοποιητικό σύστημα, η μεθοτρεξάτη ενδέχεται να εμποδίσει την ανταπόκριση στους εμβολιασμούς και να επηρεάσει το αποτέλεσμα των ανοσολογικών εξετάσεων. Δεν πρέπει να πραγματοποιείται ταυτοχρόνως εμβολιασμός με εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς.

Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε παρουσία μη ενεργών, χρόνιων λοιμώξεων (π.χ. έρπης ζωστήρας, φυματίωση, ηπατίτιδα B ή C), λόγω πιθανής ενεργοποίησης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης ενδέχεται να εκδηλωθούν κακοήθη λεμφώματα, οπότε στην περίπτωση αυτή, η μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται. Εάν τα λεμφώματα δεν υποχωρήσουν αυτόματα, απαιτείται η έναρξη κυτταροτοξικής θεραπείας.

Σε ασθενείς με παθολογική συσσώρευση υγρών στις κοιλότητες του σώματος (στον λεγόμενο «τρίτο χώρο»), όπως σε περιπτώσεις ασκίτη ή υπεζωκοτικών συλλογών, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της μεθοτρεξάτης από το πλάσμα είναι παρατεταμένος. Οι υπεζωκοτικές συλλογές και ο ασκίτης θα πρέπει να παροχετεύονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη.

Οι καταστάσεις που οδηγούν σε αφυδάτωση, όπως ο έμετος, η διάρροια ή η στοματίτιδα, μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης, λόγω των αυξημένων επιπέδων της δραστικής ουσίας. Στις περιπτώσεις αυτές, η χρήση της μεθοτρεξάτης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως ότου παύσουν τα συμπτώματα.

Η διάρροια και η ελκώδης στοματίτιδα μπορεί να είναι τοξικές επιδράσεις και να απαιτήσουν την προσωρινή διακοπή της θεραπείας, διαφορετικά μπορεί να παρουσιαστεί αιμορραγική εντερίτιδα και θάνατος από διάτρηση του εντέρου.

Εάν εμφανίσετε αιματέμεση, μαύρο δυσχρωματισμό των κοπράνων ή αίμα στα κόπρανα, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη, κυρίως σε συνδυασμό με άλλο ανοσοκατασταλτικό φάρμακο. Η ΠΠΛ μπορεί να είναι θανατηφόρα και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νέα έναρξη ή επιδείνωση νευρολογικών συμπτωμάτων.

Τα σκευάσματα βιταμινών ή άλλα προϊόντα που περιέχουν φυλλικό οξύ, φυλλινικό οξύ ή τα παράγωγά τους ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης.

Η χρήση σε παιδιά < 3 ετών δεν συνιστάται, καθώς υπάρχουν ανεπαρκή διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια για αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Φωτοευαισθησία

Σε ορισμένα άτομα που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη έχει παρατηρηθεί φωτοευαισθησία που εκδηλώνεται με υπερβολική αντίδραση ηλιακού εγκαύματος (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να αποφεύγεται η έκθεση σε έντονο ηλιακό φως ή υπεριώδη ακτινοβολία, εκτός εάν ενδείκνυται ιατρικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντηλιακή προστασία για να προστατεύονται από το έντονο ηλιακό φως.

Κατά τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη η επαγόμενη από ακτινοβολία δερματίτιδα και το ηλιακό έγκαυμα μπορούν να εκδηλωθούν εκ νέου («αναμνηστικές αντιδράσεις»). Οι ψωριασικές βλάβες μπορούν να επιδεινωθούν κατά την ακτινοβόληση με υπεριώδη ακτινοβολία (UV) και συγχορήγηση μεθοτρεξάτης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος, όπως η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, έχει αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις ότι προκάλεσε οξεία μεγαλοβλαστική πανκυτταροπενία.

Σε ογκολογικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μεθοτρεξάτη έχουν αναφερθεί εγκεφαλοπάθεια/λευκοεγκεφαλοπάθεια, που δεν μπορούν να αποκλειστούν κατά τη λήψη μεθοτρεξάτης για μη ογκολογικές ενδείξεις.

Δερματική τοξικότητα

Με τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη έχει αναφερθεί επιδερμική νέκρωση, η οποία συνοδεύεται κυρίως από λευκοπενία, θρομβοπενία και βλάβες στους βλεννογόνους (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτή η δερματική αντίδραση μπορεί να μιμηθεί κλινικά το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) ή την τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να ζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή από τον γιατρό τους όταν παρατηρούν οποιαδήποτε ενδεικτικά σημεία ή συμπτώματα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία. Έχει περιγραφεί παρέμβαση με φυλλινικό οξύ για την αντιμετώπιση της επιδερμικής νέκρωσης. Η χορήγηση της μεθοτρεξάτης δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου, εκτός εάν έχουν αποκλειστεί το SJS και το TEN.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του σαλικυλικού οξέος

Σε πειράματα σε ζώα, τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του σαλικυλικού οξέος, προκάλεσαν μείωση της σωληναριακής έκκρισης της μεθοτρεξάτης και συνεπώς αύξησαν τις τοξικές της επιδράσεις.

Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες, όπου τα ΜΣΑΦ και το σαλικυλικό οξύ ελήφθησαν ως συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια αγωγής με χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, αλλά μόνον υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Ηπατοτοξικότητα

Η τακτική κατανάλωση αλκοόλ και η χορήγηση επιπρόσθετων ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων αυξάνουν την πιθανότητα ηπατοτοξικών επιδράσεων της μεθοτρεξάτης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, η κατανάλωση αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν δυνητικά ηπατοτοτοξικά και αιματοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη (π.χ. λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη, σουλφασαλαζίνη και ρετινοειδή) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανά αυξημένη ηπατοτοξικότητα.

Αιματοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα

Η χορήγηση επιπρόσθετων αιματοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων αυξάνει την πιθανότητα

εμφάνισης των βαριάς μορφής αιματοτοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών της μεθοτρεξάτης. Η ταυτόχρονη χορήγηση μεταμιζόλης και μεθοτρεξάτης μπορεί να αυξήσει την αιματοτοξική επίδραση της μεθοτρεξάτης, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μεθοτρεξάτης, των αντισπασμωδικών φαρμακευτικών προϊόντων (μειωμένα επίπεδα μεθοτρεξάτης στο αίμα) και της 5-φθοριοουρακίλης (αυξημένος t½ της 5-φθοριοουρακίλης).

Μεταβολές στη βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης

Τα σαλικυλικά, η φαινυλοβουταζόνη, η φαινυτοΐνη, τα βαρβιτουρικά, τα ηρεμιστικά, τα αντισυλληπτικά από του στόματος, οι τετρακυκλίνες, τα παράγωγα της αμιδοπυρίνης, οι σουλφοναμίδες και το p-αμινοβενζοϊκό οξύ εκτοπίζουν τη μεθοτρεξάτη από τις θέσεις δέσμευσης στην αλβουμίνη του ορού και συνεπώς αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα (έμμεση αύξηση της δόσης). Η προβενεσίδη και τα ασθενή οργανικά οξέα ενδέχεται επίσης να μειώνουν τη σωληναριακή έκκριση της μεθοτρεξάτης και συνεπώς προκαλούν επίσης έμμεσες αυξήσεις της δόσης.

Αντιβιοτικά, όπως η πενικιλλίνη, τα γλυκοπεπτίδια, οι σουλφοναμίδες, η σιπροφλοξασίνη και η κεφαλοτίνη μπορούν, σε μεμονωμένες περιπτώσεις, να μειώσουν τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης, οπότε ενδέχεται να παρατηρηθούν αυξημένες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στον ορό, με ταυτόχρονη αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα.

Αντιβιοτικά από του στόματος, όπως οι τετρακυκλίνες, η χλωραμφαινικόλη και τα μη απορροφήσιμα αντιβιοτικά ευρέως φάσματος ενδέχεται να μειώσουν την εντερική απορρόφηση της μεθοτρεξάτης ή να παρεμποδίσουν την εντεροηπατική κυκλοφορία, λόγω της αναστολής της εντερικής χλωρίδας ή της καταστολής του μεταβολισμού των βακτηρίων.

Η χολεστυραμίνη μπορεί να αυξήσει τη μη νεφρική αποβολή της μεθοτρεξάτης μέσω της προσωρινής διακοπής της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Το ενδεχόμενο της καθυστερημένης κάθαρσης της μεθοτρεξάτης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η συγχορήγηση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, όπως η ομεπραζόλη ή η παντοπραζόλη, μπορεί να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις: η ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης και ομεπραζόλης έχει οδηγήσει σε καθυστέρηση στη νεφρική αποβολή της μεθοτρεξάτης. Στον συνδυασμό με παντοπραζόλη, έχει αναφερθεί ένα περιστατικό αναστολής της νεφρικής αποβολής του μεταβολίτη

7-υδροξυμεθοτρεξάτη, με μυαλγία και ρίγος.

Ουσίες που μπορεί να ευθύνονται για ανεπιθύμητες ενέργειες στον μυελό των οστών

Το ενδεχόμενο εκσεσημασμένων διαταραχών της αιμοποίησης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη (προ-)θεραπεία με ουσίες που μπορεί να ευθύνονται για ανεπιθύμητες ενέργειες στον μυελό των οστών (π.χ. σουλφοναμίδες, τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, χλωραμφαινικόλη, πυριμεθαμίνη).

Μεταβολισμός του φυλλικού οξέος

Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που προκαλούν ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος (π.χ. σουλφοναμίδες, τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Συνεπώς, συνιστάται επίσης ιδιαίτερη προσοχή σε υφιστάμενη ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος.

Από την άλλη μεριά, η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που περιέχουν φυλλινικό οξύ ή σκευασμάτων βιταμινών, τα οποία περιέχουν φυλλικό οξύ ή παράγωγα, ενδέχεται να εξασθενίσει την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης.

Η χρήση υποξειδίου του αζώτου ενισχύει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, αποδίδοντας αυξημένη τοξικότητα όπως μη προβλέψιμη μυελοκαταστολή και στοματίτιδα βαριάς μορφής. Αν και η επίδραση αυτή μπορεί να μειωθεί με τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου, η ταυτόχρονη χρήση υποξειδίου του αζώτου και μεθοτρεξάτης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Μολονότι ο συνδυασμός της μεθοτρεξάτης με σουλφασαλαζίνη ενδέχεται να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης, μέσω της σχετιζόμενης με τη σουλφασαλαζίνη αναστολής της σύνθεσης του φυλλικού οξέος, και συνεπώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, αυτές έχουν παρατηρηθεί, σε αρκετές δοκιμές, μόνο σε μεμονωμένους ασθενείς.

Άλλοι αντιρευματικοί παράγοντες

Γενικά, δεν αναμένεται αύξηση της τοξικότητας της μεθοτρεξάτης όταν αυτή χορηγείται ταυτόχρονα με άλλους αντιρευματικούς παράγοντες (π.χ. σύμπλοκα χρυσού, πενικιλλαμίνη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, αζαθειοπρίνη).

Κυκλοσπορίνη

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον από βιολογικής άποψης, είναι εύλογη η υπερβολική ανοσοκαταστολή και οι σχετικές επιπλοκές της.

Θεοφυλλίνη και καφεΐνη

Η μεθοτρεξάτη ενδέχεται να μειώνει την κάθαρση της θεοφυλλίνης. Κατά συνέπεια, σε ταυτόχρονη χορήγηση με μεθοτρεξάτη, τα επίπεδα της θεοφυλλίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η υπερβολική κατανάλωση ποτών που περιέχουν καφεΐνη ή θεοφυλλίνη (καφές, αναψυκτικά που περιέχουν καφεΐνη, μαύρο τσάι) θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με

μεθοτρεξάτη, καθώς η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης ενδέχεται να μειωθεί λόγω της πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεθοτρεξάτης και των μεθυλοξανθινών στους υποδοχείς αδενοσίνης.

Λεφλουνομίδη

Η συνδυασμένη χρήση μεθοτρεξάτης και λεφλουνομίδης ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο πανκυτταροπενίας. Η μεθοτρεξάτη αυξάνει τα επίπεδα των μερκαπτοπουρινών στο πλάσμα. Κατά συνέπεια, ο συνδυασμός αυτών των ουσιών ενδέχεται να απαιτεί προσαρμογή της δόσης.

Ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα

Ιδιαίτερα στην περίπτωση ορθοπεδικών χειρουργικών επεμβάσεων, όπου η ευαισθησία στις λοιμώξεις είναι υψηλή, ο συνδυασμός της μεθοτρεξάτης με ανοσοτροποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Ακτινοθεραπεία

Η ακτινοθεραπεία κατά τη διάρκεια της χρήσης μεθοτρεξάτης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νέκρωσης μαλακών μορίων ή οστών.

Εμβόλια

Εξαιτίας της πιθανής της επίδρασης στο ανοσοποιητικό σύστημα, η μεθοτρεξάτη μπορεί να ευθύνεται για ψευδή αποτελέσματα σε εμβολιασμούς και δοκιμασίες (ανοσολογικές διαδικασίες για την καταγραφή της ανοσιακής αντίδρασης). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να πραγματοποιούνται ταυτόχρονοι εμβολιασμοί με εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες δεν πρέπει να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για τουλάχιστον 6 μήνες στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο ανωμαλιών που σχετίζονται με τη μεθοτρεξάτη και τυχόν ύπαρξη κύησης πρέπει να αποκλείεται με βεβαιότητα, κάνοντας τις απαιτούμενες ενέργειες π.χ. ένα τεστ εγκυμοσύνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας τα τεστ εγκυμοσύνης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από οποιαδήποτε διακοπή στην αντισύλληψη). Οι γυναίκες ασθενείς με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης.

Αντισύλληψη σε άνδρες

Δεν είναι γνωστό εάν η μεθοτρεξάτη υπάρχει στο σπέρμα. Σε μελέτες σε ζώα, έχει καταδειχθεί ότι η μεθοτρεξάτη είναι γονοτοξική και συνεπώς ο κίνδυνος γονοτοξικής επίδρασης στα κύτταρα του σπέρματος δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως. Περιορισμένα κλινικά στοιχεία δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα σε χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (λιγότερο από 30 mg/εβδομάδα). Για υψηλότερες δόσεις, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εκτίμηση του κινδύνου ανωμαλιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα.

Ως προληπτικά μέτρα, οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενή και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την διακοπή της μεθοτρεξάτης. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να κάνουν δωρεά σπέρματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 3 μήνες μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης.

Κύηση

Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε μη ογκολογικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν παρουσιαστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και για έως έξι μήνες μετά από αυτήν, θα πρέπει να παρέχονται ιατρικές συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων στο παιδί, οι οποίες σχετίζονται με τη θεραπεία και θα πρέπει να διενεργούνται υπερηχογραφικές εξετάσεις για την επιβεβαίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης του εμβρύου.

Σε μελέτες σε ζώα, η μεθοτρεξάτη κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ. παράγραφο 5.3). Η μεθοτρεξάτη έχει καταδειχθεί ότι έχει τερατογόνο επίδραση στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι προκαλεί θάνατο του εμβρύου ή/και συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. κρανιοπροσωπικές, καρδιαγγειακές, του κεντρικού νευρικού συστήματος και σχετιζόμενων με τα άκρα).

Η μεθοτρεξάτη είναι ισχυρός τερατογόνος παράγοντας για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών, περιορισμού της ενδομήτριας ανάπτυξης και συγγενών ανωμαλιών σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές στο 42,5% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε χαμηλή δόση (λιγότερο από 30 mg/εβδομάδα), σε σύγκριση με αναφερόμενο ποσοστό 22,5% σε ασθενείς με αντίστοιχη πάθηση που έλαβαν θεραπεία με φάρμακα διαφορετικά από τη μεθοτρεξάτη.

Μείζονες γενετικές ανωμαλίες παρουσιάστηκαν σε 6,6% των ζώντων γεννήσεων σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε χαμηλή δόση (λιγότερο από 30 mg/εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε σύγκριση με περίπου 4% των ζώντων γεννήσεων σε ασθενείς με αντίστοιχη πάθηση που έλαβαν θεραπεία με φάρμακα διαφορετικά από τη μεθοτρεξάτη.

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για την έκθεση σε μεθοτρεξάτη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 30 mg/εβδομάδα, όμως αναμένονται υψηλότερα ποσοστά αυτόματων αποβολών και συγγενών ανωμαλιών.

Όταν η μεθοτρεξάτη είχε διακοπεί πριν από τη σύλληψη, οι κυήσεις που αναφέρθηκαν ήταν φυσιολογικές.

Θηλασμός

Καθώς η μεθοτρεξάτη μεταφέρεται στο ανθρώπινο γάλα και μπορεί να ευθύνεται για τοξικότητα σε παιδιά που θηλάζουν, η θεραπεία αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Σε περίπτωση που η χρήση της μεθοτρεξάτης κατά τη διάρκεια της περιόδου θηλασμού καταστεί αναγκαία, ο θηλασμός πρέπει να σταματάει πριν από τη θεραπεία.

Γονιμότητα

Η μεθοτρεξάτη επηρεάζει τη σπερματογένεση και την ωογένεση και μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα. Σε ανθρώπους, η μεθοτρεξάτη έχει αναφερθεί ότι προκαλεί ολιγοσπερμία, διαταραχές της εμμηνορρυσίας και αμηνόρροια. Οι επιδράσεις αυτές φαίνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμες μετά από διακοπή της θεραπείας.

ν

Το Nordimet έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορούν να παρατηρηθούν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), όπως κόπωση και σύγχυση.

Σύνοψη προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης είναι η καταστολή του μυελού των οστών, η πνευμονική τοξικότητα, η ηπατοτοξικότητα, η νεφρική τοξικότητα, η νευροτοξικότητα, τα θρομβοεμβολικά συμβάντα, η αναφυλακτική καταπληξία και το σύνδρομο Stevens-Johnson.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης που παρατηρούνται πιο συχνά (πολύ συχνές) είναι οι διαταραχές του γαστρεντερικού (π.χ. στοματίτιδα, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, ναυτία, απώλεια της όρεξης) και οι παθολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας [π.χ. αυξημένες τιμές της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALAT), της ασπαρτικής αμινοτρασφεράσης (ASAT), της χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης)]. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά (συχνές) είναι η λευκοπενία, η αναιμία, η θρομβοπενία, η κεφαλαλγία, η κόπωση, η υπνηλία, η πνευμονία, η διάμεση κυψελίτιδα/πνευμονίτιδα που συνοδεύεται συχνά από ηωσινοφιλία, τα στοματικά έλκη, η διάρροια, το εξάνθημα, το ερύθημα και ο κνησμός.

Η σημαντικότερη σχετιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η καταστολή του αιμοποιητικού συστήματος και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Παράθεση των ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι συχνότητες καθορίζονται με χρήση της ακόλουθης σύμβασης:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες

(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Όχι συχνές: Φαρυγγίτιδα.

Σπάνιες: Λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης μη ενεργού χρόνιας λοίμωξης), σήψη, επιπεφυκίτιδα.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Πολύ σπάνιες: λέμφωμα (βλ. την «περιγραφή» παρακάτω).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: Λευκοπενία, αναιμία, θρομβοπενία. Όχι συχνές: Πανκυτταροπενία.

Πολύ σπάνιες: Ακοκκιοκυτταραιμία, κύκλοι καταστολής του μυελού των οστών βαριάς μορφής, λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές (βλ. «περιγραφή παρακάτω»).

Μη γνωστές: Ηωσινοφιλία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες: Αλλεργικές αντιδράσεις, αναφυλακτική καταπληξία, υπογαμμασφαιριναιμία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Όχι συχνές: Πρόκληση εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές: Κατάθλιψη, σύγχυση. Σπάνιες: Μεταβολές διάθεσης.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Κεφαλαλγία, κόπωση, υπνηλία. Όχι συχνές: Ζάλη.

Πολύ σπάνιες: Άλγος, μυϊκή εξασθένιση, παραισθησία/υπαισθησία, μεταβολές στην αίσθηση της γεύσης (μεταλλική γεύση), σπασμοί, μηνιγγισμός, οξεία άσηπτη μηνιγγίτιδα, παράλυση.

Μη γνωστές: Εγκεφαλοπάθεια/Λευκοεγκεφαλοπάθεια.

Οφθαλμικές διαταραχές

Σπάνιες: Οπτικές διαταραχές.

Πολύ σπάνιες: Μείωση της όρασης, αμφιβληστροειδοπάθεια.

Καρδιακές διαταραχές

Σπάνιες: Περικαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, περικαρδιακός επιπωματισμός.

Αγγειακές διαταραχές

Σπάνιες: Υπόταση, θρομβοεμβολικά συμβάντα.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές: Πνευμονία, διάμεση κυψελίτιδα/πνευμονίτιδα που συνοδεύεται συχνά από ηωσινοφιλία. Τα συμπτώματα που υποδεικνύουν δυνητικά βαριάς μορφής κάκωση του πνεύμονα (διάμεση πνευμονίτιδα) είναι: ξηρός, μη παραγωγικός βήχας, δύσπνοια και πυρετός.

Σπάνιες: Πνευμονική ίνωση, πνευμονία από Pneumocystis jiroveci, δύσπνοια και βρογχικό άσθμα, υπεζωκοτική συλλογή.

Μη γνωστές: Επίσταξη, πνευμονική κυψελιδική αιμορραγία.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Στοματίτιδα, δυσπεψία, ναυτία, απώλεια της όρεξης, κοιλιακό άλγος. Συχνές: Στοματικά έλκη, διάρροια.

Όχι συχνές: Έλκη του γαστρεντερικού σωλήνα και αιμορραγία, εντερίτιδα, έμετος, παγκρεατίτιδα. Σπάνιες: Ουλίτιδα.

Πολύ σπάνιες: Αιματέμεση, εκσεσημασμένη αιμορραγία, τοξικό μεγάκολο.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων (βλ. παράγραφο 4.4)

Πολύ συχνές: Παθολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (αυξημένες τιμές ALAT, ASAT, αλκαλικής φωσφατάσης και χολερυθρίνης).

Όχι συχνές: Κίρρωση, ίνωση και λιπώδης εκφύλιση του ήπατος, μείωση της αλβουμίνης στον ορό. Σπάνιες: Οξεία ηπατίτιδα.

Πολύ σπάνιες: Ηπατική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: Εξάνθημα, ερύθημα, κνησμός.

Όχι συχνές: Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, τριχόπτωση, αύξηση των ρευματικών οζιδίων, έλκος δέρματος, έρπης ζωστήρας, αγγειίτιδα, ερπητοειδή δερματικά εξανθήματα, κνίδωση.

Σπάνιες: Αυξημένη μελάγχρωση, ακμή, πετέχειες, εκχυμώσεις, αλλεργική αγγειίτιδα.

Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell), υπέρχρωση των νυχιών, οξεία παρονυχία, δοθιήνωση, τελαγγειεκτασία.

Μη γνωστές: Αποφολίδωση του δέρματος/αποφολιδωτική δερματίτιδα, επιδερμική νέκρωση.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές: Αρθραλγία, μυαλγία, οστεοπόρωση. Σπάνιες: Κάταγμα από υπερβολική επιβάρυνση.

Μη γνωστές: Οστεονέκρωση της γνάθου (δευτεροπαθής μετά από λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές: Φλεγμονή και εξέλκωση της ουροδόχου κύστης, νεφρική δυσλειτουργία, διαταραχή της ούρησης.

Σπάνιες: Νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, ανουρία, διαταραχές ηλεκτρολυτών. Μη γνωστές: Πρωτεϊνουρία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές: Φλεγμονή και εξέλκωση του κόλπου.

Πολύ σπάνιες: Απώλεια της γενετήσιας ορμής, ανικανότητα, γυναικομαστία, ολιγοσπερμία, διαταραχή της έμμηνου ρύσης, κολπικό έκκριμα.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Σπάνιες: Πυρετός, μειωμένη επούλωση τραυμάτων.

Μη γνωστές: Εξασθένιση, νέκρωση της θέσης ένεσης, οίδημα. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λέμφωμα/Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Έχουν υπάρξει αναφορές μεμονωμένων περιστατικών λεμφωμάτων και άλλων λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών, ορισμένα από τα οποία υποχώρησαν μόλις διεκόπη η θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Η εμφάνιση και ο βαθμός της βαρύτητας των ανεπιθύμητων ενεργειών εξαρτώνται από το επίπεδο της δοσολογίας και τη συχνότητα της χορήγησης. Ωστόσο, καθώς ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής μπορούν να παρουσιαστούν ακόμη και σε χαμηλότερες δόσεις, είναι απολύτως απαραίτητο η παρακολούθηση των ασθενών από τον ιατρό να πραγματοποιείται σε τακτά, σύντομα μεσοδιαστήματα.

Με την υποδόρια χρήση, παρατηρήθηκαν μόνον ήπιες, τοπικές, δερματικές αντιδράσεις (όπως αισθήσεις εγκαύματος, ερύθημα, διόγκωση, δυσχρωματισμός, κνησμός, έντονη φαγούρα, άλγος), οι οποίες μειώνονταν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες τοξικότητας της μεθοτρεξάτης επηρεάζουν κυρίως το αιμοποιητικό και το γαστρεντερικό σύστημα. Στα συμπτώματα συγκαταλέγονται η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η αναιμία, η πανκυτταροπενία, η ουδετεροπενία, η καταστολή του μυελού των οστών, η βλεννογονίτιδα, η στοματίτιδα, η εξέλκωση του στόματος, η ναυτία, ο έμετος, η εξέλκωση του γαστρεντερικού και η αιμορραγία του γαστρεντερικού. Ορισμένοι ασθενείς δεν εμφάνισαν κανένα σημείο υπερδοσολογίας. Υπάρχουν αναφορές θανάτου λόγω σήψης, σηπτικής καταπληξίας, νεφρικής ανεπάρκειας και απλαστικής αναιμίας.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Το φυλλινικό ασβέστιο είναι το ειδικό αντίδοτο για την εξουδετέρωση των ανεπιθύμητων ενεργειών της τοξικότητας της μεθοτρεξάτης. Σε περίπτωση ατυχηματικής υπερδοσολογίας, θα πρέπει, εντός 1 ώρας, να χορηγείται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς μια δόση φυλλινικού ασβεστίου ίση με τη δόση της μεθοτρεξάτης που λήφθηκε ή υψηλότερη από αυτή, ενώ η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό να είναι κάτω από 10^-7 mol/l.

Σε περίπτωση πολύ μεγάλης υπερδοσολογίας, προκειμένου να αποτραπεί η κατακρήμνιση της μεθοτρεξάτης ή/και των μεταβολιτών της εντός των νεφρικών σωληναρίων, ενδέχεται να απαιτείται ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων. Δεν έχει καταδειχθεί βελτίωση της αποβολής της μεθοτρεξάτης ούτε με αιμοκάθαρση ούτε με περιτοναϊκή κάθαρση. Έχει αναφερθεί αποτελεσματική κάθαρση της μεθοτρεξάτης με οξεία, διαλείπουσα αιμοκάθαρση με χρήση συστήματος αιμοκάθαρσης

υψηλής διαβατότητας (high-flux).

Σε ασθενείς που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα, πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα ή ψωρίαση κατά πλάκας, η χορήγηση φυλλικού ή φυλλινικού οξέος ενδέχεται να μειώσει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης (συμπτώματα από το γαστρεντερικό, φλεγμονή του στοματικού βλεννογόνου, απώλεια τριχών και αύξηση των ενζύμων του ήπατος) (βλ. παράγραφο 4.5). Καθώς το φυλλικό οξύ είναι δυνατόν να καλύψει μια υφιστάμενη ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12, ιδιαίτερα σε ενήλικες ηλικίας άνω των 50 ετών, πριν από τη χρήση προϊόντων φυλλικού οξέος συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων της βιταμίνης Β12.